CN108670979A - 调血脂降胆固醇预防心脑血管病和动脉粥样硬化的熊胆粉 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种能够调血脂降胆固醇预防心脑血管病和动脉粥样硬化的熊胆粉。本发明公开了熊胆粉在制备用于调节血脂、降低总胆固醇、预防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化的产品中的用途。这种熊胆粉的制备方法和该方法制备得到的熊胆粉。本发明通过在熊胆粉的制备过程中使物料冰晶化继而通过冷冻干燥，由此所得冷冻干燥熊胆粉在本发明中可以称之为冰晶态熊胆粉，或者可称为冰晶熊胆粉。特别是本发明可以称之为新一代的森宝熊胆粉的熊胆粉不含任何辅料和化学添加剂。本发明还特别地发现本发明冰晶态熊胆粉不但能够更有效地调节血脂、降低总胆固醇，还能更有效地用于预防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化等特殊功效。
Description
技术领域
本发明属于医药健康产品的技术领域，涉及一种由特定工艺制备得到的熊胆粉，还涉及这种熊胆 粉的制备方法。本发明通过在熊胆粉的制备过程中使物料冰晶化继而通过冷冻干燥，制得的熊胆粉呈 现优异的技术效果，特别是例如在理化性质方面呈现优异的技术效果。特别地，本发明在制备熊胆粉 时预先用少量水稀释，充以两种气体后进行深度冷冻，使熊胆汁中所含活性成分处于一种冰晶状态， 接着进行升华，由此所得冷冻干燥熊胆粉在本发明中可以称之为冰晶态熊胆粉，或者可称为冰晶熊胆 粉。特别是本发明可以称之为新一代的森宝熊胆粉的熊胆粉不含任何辅料和化学添加剂。本发明还特 别地发现本发明冰晶态熊胆粉不但能够更有效地调节血脂、降低总胆固醇，还能更有效地用于预防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化等特殊功效。
背景技术
多届《中国药典》均收载了以熊胆和/或其分泌的胆汁的药材或包含它的制剂。例如，2005年版 《中国药典》一部附录24中收载了药材熊胆为熊科动物黑熊Selenarctosthibetanus Cuvier或棕熊Ursus arctos Linnaeus的干燥胆囊。2010年版《中国药典》一部附录27中收载了熊胆粉为熊科动物黑熊 Selenarctos thibetanus Cuvier经胆囊手术引流胆汁而得的干燥品；该版药典一部还收收载了熊胆胶囊、 熊胆救心丸/丹、熊胆痔灵膏等由包括熊胆粉为原料制成的制剂。2015年版《中国药典》一部收收载 了熊胆胶囊、熊胆救心丸、熊胆痔灵膏、熊胆痔灵栓等由包括熊胆粉为原料制成的制剂。
目前，人工引流熊胆胆汁的干燥品已作为天然熊胆的替代品入药并审批上市，命名为熊胆粉，是 国家卫生部批准的一类新药。熊胆粉为熊科动物黑熊经过胆囊手术引流胆汁而得的干燥品，性寒，味 苦，入肝、胆、脾、胃、大肠经，具有清热，平肝，明目之功。现代研究发现，熊胆粉化学成分比较 复杂，主要含结合型熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、胆酸(CA)、去氧胆酸(DCA)、牛磺熊 去氧胆酸(TUDCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)及胆固醇类、胆色素类、氨基酸类、蛋白质、肽、脂肪 酸、微量元素等。其中熊去氧胆酸是重要的特征成分。目前临床上主要应用于胆结石、脂肪肝、胆囊 炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎等肝胆疾病，眼睑带状疱疹，痔疮等疾病。
CN103520210A(201310523280.X，盛源堂)公开了一种熊胆粉纯化方法，包括如下顺序进行的步骤： (1)在新鲜提取的熊胆汁中加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和无菌水蒸馏水，震荡混匀，静置澄清，获得上 清液；(2)在步骤(1)中所得上清液中加入2倍体积的无水乙醇，制得熊胆醇提物；(3)将步骤(2)所得熊 胆提纯物加入大孔硅胶柱子，利用2倍体积75％无水乙醇分3次对硅胶柱子进行洗涤，收集洗涤液； (4)用无菌蒸馏水对步骤(3)中所得洗涤液进行稀释，使得无水乙醇的浓度为16.5％；(5)将步骤(4)中所 得含有16.5％无水乙醇的熊胆汁上清液加入到纤维素粉CF11柱子中，涡旋振荡混匀，进行熊胆汁分 离，5000rpm条件下，离心5min，离心结束后，在纤维素粉CF11柱子中加入等体积的无菌蒸馏水， 5000rpm条件下，离心5min；(6)收集步骤(5)中所得上清液，加入1/10体积的3mol/L NaAc和等体积的异丙醇，混匀，20℃沉淀，沉淀完成后，4℃条件下，12000rpm离心30min，弃上清，收集沉淀； (7)加入75％无水乙醇对步骤(6)中收集的沉淀进行洗涤，洗涤结束后，在4℃环境下，12000rpm离心 30min，弃上清，收集沉淀；(8)将步骤(7)中所得沉淀，溶于蒸馏水中，搅拌1至3小时，制成熊胆溶 液，调节pH为2至8，加热至50℃并保持该温度，加入复合蛋白酶，酶解结束后，灭酶，进行超滤 膜过滤，获得的上清液经喷雾干燥后即可获得熊胆粉成品。据信该发明技术所得熊胆粉，有效含量高， 色素含量低，无腥味，药用价值提升。
CN105147729A(201510650516.5，甸川)公开了一种熊胆粉的制备方法，步骤包括：(A)、过滤：取 新鲜引流熊胆汁，过滤，得到滤液；(B)、灭菌：在滤液中加入高浓度乙醇，乙醇加入后药液中乙醇含 量为75％～85％，接着进行搅拌，静置，搅拌时间为20～40分钟，静置时间为24～72小时；(C)、浓缩： 减压浓缩除去乙醇，减压浓缩在35～45℃下进行，减压浓缩后得到灭菌熊胆液；(D)、冷冻干燥：灭菌 熊胆液进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的方法为：将灭菌熊胆液以1～2℃/min的降温速率降温至35～ 40℃，恒温0.5～3.5h，抽真空至1～15Pa，再以1～3℃/min的升温速率升温至室温。据信该发明利用新 鲜熊胆汁为液体的特点，采用乙醇与胆汁混溶，利用乙醇对病毒、致病菌的杀灭作用，通过控制乙醇 在药液中含量和时间，不破坏熊胆汁中的活性成分，杀灭各种致病菌和病毒，保证临床用药的安全性、有效性，克服了传统上熊胆粉生产的缺陷，所得熊胆粉外观为金黄色，具透明光泽，极大地提高了熊 胆粉质量。
CN106386659A(201610755739.2，天佑)公开了熊胆粉工厂化生产的方法，该方法包括黑熊良种的 选择、饲养、取胆、喂服中草药、超低温冷冻干燥，具体如下：(1)黑熊良种的选择：选择身体健壮、 品种特征明显、采食力强、生产性能好、体质结实、肢蹄健壮、3岁以上的黑熊做培养熊；(2)饲养： 对培养熊采用复合饲料进行喂养，所述复合饲料按质量比的配比为：玉米50～60份、鱼粉3～5份、大 麦10～15份、炒熟的大豆10～15份、肉类3～5份、蚕蛹3～5份；喂养至黑熊体重达到90㎏及以上时 开始取胆；(3)取胆：采用动物自体造管无痛引流方法采胆，具体做法是，在黑熊的腹壁和胆囊之间， 利用黑熊自身的组织在腹壁端制造环形括约肌，括约肌收缩时能关闭管腔，舒张时使管腔开放，括约 肌受植物性神经的支配或激素调节，利用这一特性，采胆时给黑熊喂营养液，使黑熊括约肌舒张，管 腔开放，用酒精棉球消毒开放的管腔通道口，把消毒后的不锈钢空心探针探入管腔通道，胆汁即沿着空心探针自动流到接胆汁的杯子中，取胆完成后拔出探针即可；(4)喂服中草药：取胆完成后，给黑熊 喂服加入糖浆水的中草药，连续喂服10天；所述中草药配方为：厚朴20～30份、青皮20～30份、肉 桂20～30份、菠菜20～30份；何首乌20～30份、甘草20～30份、大青叶20～30份、板蓝根20～30份； 玉米蛋白粉20～30份、黄豆粉20～30份、核桃粕20～30份、花生柏20～30份；女贞子40～50份、薏仁 40～50份、陈皮5～10份、生姜5～10份；将上述中草药粉碎并混合均匀后加入糖浆水喂服黑熊；(5)超 低温冷冻干燥：将取出的熊胆汁预先在-60℃温度及以下冻结，然后置于真空状态下，将其含有的水分 升华，获得干燥的熊胆粉。据信该发明方法制备得到的熊胆粉品质好、产量高、且对黑熊身体没有伤 害。
CN102114044A(201010617773.6，归真堂)公开了一种熊胆汁的提取方法，在熊的胆囊上切开创口， 并与肌肉组织形成瘘管，扎紧；痊愈后挤动瘘口采集胆汁。该方法可用于非连续、定时定量和长期采 集，而且不会对熊自身利用胆汁造成影响。本发明公开了一种优质熊胆粉及其制备方法，该熊胆粉在 365nm紫外灯下呈亮黄色荧光，其在198nm下有3个色谱峰；制备方法包括将胆汁静置、分离、干燥 后粉碎过筛，即得。据信该发明制备的熊胆粉外观色泽纯正，熊胆粉中牛磺熊去氧胆酸含量高，不吸 潮，利于储运和加工。
CN103040869A(201310027917.6，康奥)公开了一种人工熊胆粉，它是由禽胆为原料，加入牛黄熊 去氧胆酸钠制备而成，其中牛黄熊去氧胆酸钠与禽胆的重量配比为：牛黄熊去氧胆酸钠20-40份、禽 胆80-60份。本发明还提供了该人工熊胆粉的制备方法。发明不仅配方科学独特、原料易得、工艺简 单、成本低廉、保证质量、确保疗效、保护野生动物，而且内在质量和外观性状都与天然熊胆几乎相 近，提供一条简便、经济、安全、环保，且质量和外观都与天然熊胆极为相近的人工熊胆粉，为天然 熊胆的理想替代品。
CN1311002A(00102073.0，石丽霞)公开了一种精制熊胆粉及其制作方法，属药学领域普通熊胆粉 易吸潮结块，有粘牙感、味极腥臭、极苦、杂质多、吸收缓慢，性质不稳定易腐败，有效成份含量低， 限制了熊胆粉的应用范围，口服应用时常加入调味剂，减轻腥臭味。该发明采用乙醇提取法、乙醇提 取活性炭脱色法及醋酸乙酯分离法提纯精制熊胆粉，精制后的熊胆粉色浅细腻、无粘牙感、无腥臭味、 苦味轻、不易腐败、不易吸潮结块、性质稳定，有效成份含量平均提高到2倍以上。延长贮存时间， 扩大应用范围，提高了药物疗效。
CN106038601A(201610368003.X，大易)公开了一种高含量、高纯度、低腥味熊胆粉的制备方法， 具体方法是将熊胆粉、活性炭和助滤剂充分混合，然后将混合物用乙醇溶液提取至提取液中胆烷酸为 阴性，收集乙醇提取液，浓缩并回收乙醇，收集浓缩液，干燥而得；所述助滤剂为水和醇不溶的硅酸 盐矿物质。据信该发明的方法简单，更具可操作性、可控性好，制得的熊胆粉以牛磺熊去氧胆酸计的 含量最高可达45％以上，回收率近100％，以重量计算回收率可达85％以上，该方法适合于工业化大 规模生产，成本低，能够用于制备特殊制剂企业所需的高品质高含量、高纯度、低腥味熊胆粉。
然而，本领域仍然期待有新的方法来制备具有优良性质的熊胆粉。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的方法来制备具有优良性质的熊胆粉。本发明另一目的在于提供一 种具有优良性质的熊胆粉。此外，本发明还提供了本发明制备的熊胆粉的应用。
为此，本发明第一方面提供了一种熊胆粉，其为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm 下显亮黄色荧光，吸湿率≤2％例如≤1％，并且其在水中的溶解度大于10g/100ml，在90％乙醇中的溶解 度大于1.2g/100ml，其5％水溶液的pH值在6.0～7.5范围内。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其水中的溶解度为13.6～14.2g/100ml。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其90％乙醇中的溶解度为1.25～2g/100ml。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内， 冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟 0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃， 保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程 序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(1)中加0.5～1倍量的水稀释。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(2)中充气体时是以鼓泡的方式进行充气。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(2)中充入氮气25～30min。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(2)中充入二氧化碳15～20min。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于5cm。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于2.5cm。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度为1.5～2.5cm。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-55～-45℃的冷冻 干燥机内。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻 干燥机内。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻 干燥机内，冷冻3～4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每 分钟0.3℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10～15℃，保持 4～5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其水分含量为0.4～1％。
已经出人意料地发现，使熊胆液预先依次充以氮气和二氧化碳，不但能够显著增加所得熊胆粉的 溶解度，而且所得熊胆粉中的活性成分牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)显示出更优良的稳定性，这是 现有技术根本无法预见的。
此外，本发明在制备熊胆粉时预先用少量水稀释，充以两种气体后进行深度冷冻，使熊胆汁中所 含活性成分处于一种冰晶状态，接着进行升华，由此所得冷冻干燥熊胆粉在本发明中可以称之为冰晶 态熊胆粉。
进一步的，本发明第二方面提供了制备熊胆粉的方法，包括如下步骤：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内， 冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟 0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃， 保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程 序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)中加0.5～1倍量的水稀释。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(2)中充气体时是以鼓泡的方式进行充气。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(2)中充入氮气25～30min。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(2)中充入二氧化碳15～20min。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于5cm。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于2.5cm。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度为1.5～2.5cm。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-55～-45℃的冷冻干 燥机内。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干 燥机内。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干 燥机内，冷冻3～4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分 钟0.3℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10～15℃，保持4～5 小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的熊胆粉为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm 下显亮黄色荧光，吸湿率≤2％例如≤1％，并且其在水中的溶解度大于10g/100ml，在90％乙醇中的溶解 度大于1.2g/100ml，其5％水溶液的pH值在6.0～7.5范围内。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的熊胆粉在水中的溶解度为13.6～14.2g/100ml。另一实施 方案中，本发明熊胆粉的水分含量小于3％。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的熊胆粉在90％乙醇中的溶解度为1.25～2g/100ml。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的熊胆粉其5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的熊胆粉水分含量为0.4～1％。
进一步地，本发明第三方面提供了熊胆粉在制备用于调节血脂、降低总胆固醇、预防心脑血管疾 病、预防动脉粥样硬化的产品中的用途。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品是药品、保健食品。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm 下显亮黄色荧光，吸湿率≤2％例如≤1％，并且其在水中的溶解度大于10g/100ml，在90％乙醇中的溶解 度大于1.2g/100ml，其5％水溶液的pH值在6.0～7.5范围内。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉在水中的溶解度为13.6～14.2g/100ml。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉在90％乙醇中的溶解度为1.25～2g/100ml。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内， 冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟 0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃， 保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程 序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(1)中加0.5～1倍量的水稀释。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(2)中充气体时是以鼓泡的方式进行充气。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(2)中充入氮气25～30min。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(2)中充入二氧化碳15～20min。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于5cm。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于2.5cm。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度为1.5～2.5cm。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-55～-45℃的冷冻干 燥机内。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干 燥机内。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干 燥机内，冷冻3～4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分 钟0.3℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10～15℃，保持4～5 小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉的水分含量为0.4～1％。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具 体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公 开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此 外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征， 只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义 与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员 公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的 术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
熊胆为熊科动物黑熊(Selenarctos thibetanus Cuvier)或棕熊(Ursus arctosLinnaeus)的干燥胆囊。人工 引流熊胆的干燥品已作为天然熊胆的替代品入药并审批上市，命名为熊胆粉，是国家卫生部批准的一 类新药。熊胆粉为熊科动物黑熊(Selenarctosthibetanus Cuvier)经过胆囊手术引流胆汁而得的干燥品， 性寒，味苦，入肝、胆、脾、胃、大肠经，具有清热，平肝，明目之功。现代研究发现，熊胆粉化学 成分比较复杂，主要含结合型熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、胆酸(CA)、去氧胆酸(DCA)、 牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)及胆固醇类、胆色素类、氨基酸类、蛋白质、肽、 脂肪酸、微量元素等。其中熊去氧胆酸是重要的特征成分。目前临床上主要应用于胆结石、脂肪肝、胆囊炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎等肝胆疾病，眼睑带状疱疹，痔疮等疾病。
熊胆粉药理学上的保肝、利胆、溶石作用。有研究通过对雌性豚鼠的实验证明熊胆粉能降低胆固 醇浓度，提高胆汁酸浓度，缓解高脂高热量饮食引起的肝脂肪变性，证明了熊胆粉有治疗和预防肝脂 肪变性的作用。此外，TUDCA可能影响胆汁酸的肠肝循环，增加总胆汁酸池中UDCA的含量，减少 对肝细胞有毒性的胆汁酸的含量，长期应用没有明显肝脏毒副作用。有研究通过探讨熊胆粉对二甲基 亚硝胺(DMN)诱发大鼠肝纤维化的抑制作用。结果证明，熊胆粉具有较好的抑制DMN诱发大鼠肝纤 维化的作用。其作用机制可能与抑制库普弗细胞(Kupffer cell，KC)，减少细胞因子的分泌，抑制肝星 状细胞(hepaticsatellite cell，HSC)的激活和转化，减少胶原纤维的合成和分泌有关。有研究通过对熊胆粉体外溶石、体内防石试验的各组数据对比，发现熊胆粉对胆色素结石、胆固醇结石和混合型结石 有溶石作用。实验结果分析表明，熊胆粉能降低胆汁中胆固醇含量，增加总胆汁酸含量，能明显改善 成石胆汁成分。有研究通过对家兔的实验研究发现，熊胆粉显著降低家兔食饵性胆固醇胆结石的发生 率，降低胆汁中游离胆固醇的含量，增加总胆汁酸的含量，证明了熊胆粉有预防食饵性胆结石形成的 作用。鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸可使胆汁中胆固醇含量降低，这主要通过抑制胆固醇在小肠的吸收、 抑制甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性从而降低胆固醇合成而实现。
熊胆粉药理学上的抗癌作用。有研究通过用熊胆对K562、SP20肿瘤细胞和小鼠S180腹水癌抑瘤 实验发现，1mg/ml浓度熊胆液对人白血病细胞株K562细胞；20μg/ml对小鼠的骨髓瘤细胞SP20有明 显抑制作用，细胞崩解死亡。结果证明，熊胆粉有抑制肿瘤细胞生长、延长生存期、提高免疫功能的 作用。有研究通过对小鼠体内移植性肿瘤细胞H22模型研究，发现熊胆粉各剂量组对肝癌H22的抑瘤 率均在36.00％以上；各剂量组对肝癌H22小鼠的体质量、胸腺指数、脾指数及肝指数均无明显影响。 结果显示，熊胆粉对小鼠肝癌H22具有明显的抑制作用。
熊胆粉药理学上的抑制血栓形成的作用。有研究通过对大鼠血栓形成和对血小板的实验证明，注 射精制熊胆粉后，能抑制血栓形成，明显抑制血液流变性的异常，同时对血小板聚集也有一定的抑制 作用。精制熊胆粉对脑梗死时血小板的活化具有明显的抑制作用。有研究发现，注射用熊胆粉能够明 显抑制大鼠体内外血栓的形成，使血液黏度降低，抑制血小板聚集，改善血栓性缺血脑组织病变程度， 降低损伤脑组织中丙二醛水平，保护超氧化物歧化酶活性，对脑缺血有保护和治疗作用。
熊胆粉药理学上的对细胞缺氧损伤的保护作用。有研究应用连二亚硫酸钠造成ECV304细胞明显 损伤。结果证明，缺氧可以明显诱导ECV304细胞所致损伤，牛磺熊去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸可明 显降低该细胞损伤，有显著的抗ECV304细胞缺氧损伤的作用。熊胆粉使损伤细胞数显著减少，LDH 漏出率、细胞死亡率显著下降，细胞存活率显著提高。其脑保护作用机制与其对血管内皮细胞缺氧损 伤的保护作用有关。
熊胆粉药理学上的抗炎、抗菌及抗病毒作用。有研究通过使小鼠、大鼠创伤，发现熊胆珍珠痔疮 膏对小鼠软组织创伤愈合程度明显加快，对小鼠耳缘肿胀明显减轻，使对角叉菜引起的大鼠足趾肿胀 明显减轻，证明熊胆珍珠痔疮膏具有较好的抗炎作用。有研究发现，熊胆粉对金黄色葡萄球菌和大肠 杆菌均有明显的抑菌作用。有研究发现熊胆粉对6种病毒有抑制作用，其中对柯萨奇B族病4型(CoxB4) 和副流感病毒I型(HVJ)有显著抑制作用，对小鼠流感性肺炎有显著抑制作用，对流感致小鼠死亡有显 著的保护作用。
熊胆粉药理学上的抗过敏作用。有研究通过IgE诱导大鼠被动皮肤过敏反应(PCA)实验，发现精 制熊胆粉能明显抑制大鼠PCA，能明显抑制肥大细胞脱颗粒组胺的释放、细胞内钙摄入和肿瘤坏死因 子-α、白细胞介素6以及NF-κBρ65、蛋白表达。精制熊胆粉抗I型变态反应的重要机制之一是通过抑 制NF-κB蛋白表达，从而阻止TNF-α、IL-6等炎症细胞因子的产生。
熊胆粉药理学上的抗疲劳作用。有研究发现，复方熊胆制剂可能通过延长游泳时间和爬杆时间来 提高运动耐力，使肝糖元含量提高，使血尿素氮和血乳酸含量降低，使血乳酸脱氢酶活力提高，从而 为机体提供更多的能量，延缓了疲劳的产生，进而提高对运动负荷的适应能力；复方熊胆制剂能够明 显降低家兔离体十二指肠平滑肌的收缩幅度，其是通过抑制肌肉过度的收缩，解除平滑肌的痉挛来达 到延缓疲劳产生的目的。
熊胆粉药理学上的镇咳、祛痰、解热、镇痛作用。有研究研究表明，熊胆贝母胶囊能够显著减少 浓氨水刺激所致小鼠、豚鼠的咳嗽次数；促进小鼠气管排泌酚红及增加大鼠排痰量的作用；酵母粉所 致大鼠发热试验也表明其具有解热作用。结果显示，熊胆贝母止咳胶囊具有显著的镇咳、祛痰及微弱 的解热作用。有研究发现，熊胆粉能够显著降低2,4-二硝基苯酚所致大鼠发热，具有一定的解热作用， 对热板及醋酸引起的疼痛有明显的镇痛作用。
熊胆粉在临床上已应用于肝胆疾病。有研究采用熊胆胶囊治疗慢性乙型肝炎(CHB)33例，并用同 期住院患者20例作对照，观察两组患者黄疸消退情况。结果，加用熊胆胶囊治疗可促使黄疸迅速消退、 肝功能得到改善，且对血象及肾功能均无不良影响。有研究报道了脱氧熊胆酸治疗慢性乙型肝炎，顽 固型黄疸有明显疗效。有研究将265例胆囊炎胆石症患者随机分成黑宝熊胆胶囊治疗组和利胆排石片 对照组。其中治疗组214例，对照组51例，治疗组口服黑宝熊胆胶囊，对照组口服利胆排石片。结果， 治疗组治愈34例，显效82例，有效79例，无效19例，总有效率达91.12％。治疗组治疗胆囊结石有 效率达88.34％，治疗胆囊炎有效率为96.35％。临床观察证实，黑宝熊胆胶囊治疗胆囊炎、胆结石疗 效显著。
熊胆粉在临床上已应用于眼科疾病。有研究对92例急性细菌性结膜炎患者采用单盲随机分组、平 行对照方法，观察疗效和不良反应。复方熊胆滴眼液联合复方硫酸新霉素滴眼液46例为治疗组，复方 硫酸新霉素滴眼液46例为对照组。结果，治疗组显效38例，好转6例，显效率为82.6％，总有效率 为95.7％；对照组显效29例，好转8例，显效率为63.0％，总有效率为80.4％。结果，复方熊胆滴眼 液联合复方硫酸新霉素滴眼液用于急性细菌性结膜炎，疗效确切。有研究对36例患者，取熊胆粉1g， 加入生理盐水注射液适量，外涂于眼睑疱疹局部。一般涂药1～2天后，局部疼痛消失，红肿明显减轻， 疱疹干燥结痂，脱痂后不留瘢痕。结果证明，熊胆粉治疗眼睑带状疱疹疗效确切。
熊胆粉在临床上已应用于心血管疾病。熊胆救心丸主要应用于冠心病、心绞痛等心血管疾病的治 疗。有研究将558例心血管疾病的患者随机分为治疗组和对照组，治疗组419例，口服熊胆救心丸治 疗；对照组139例，用速效救心丸口服治疗。通过心电图临床观察治疗组419例，显效138例，有效 194例，总有效率为79.24％对照组139例，显效47例，有效56例，总有效率74.10％。结果证明，熊 胆救心丸对心血管疾病疗效显著。
熊胆粉在临床上已应用于呼吸系统疾病。有研究将84例支气管肺炎患者(年龄2个月～10岁)分为 治疗组和对照组，治疗组42例，采用痰热清注射液(黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花和连翘)加抗生素 联合治疗；对照组42例，单用抗生素治疗。两组疗程均为7～10天。结果，治疗组总有效率95.2％， 对照组总有效率71.4％。结果证明，痰热清注射液治疗支气管肺炎疗效显著。有研究将76例呼吸道感 染患者(年龄6个月～3岁52例，3～7岁13例，7～14岁11例)随机分为治疗组和对照组，治疗组38例， 采用将痰热清注射液0.25～4mL/kg/d加入5％葡萄糖液100mL中静滴；对照组38例，采用将双黄连注 射液1mL/kg/d加入5％葡萄糖液100mL中静滴，两组均治疗7天。结果，治疗组总有效率94.74％， 对照组总有效率65.79％。结果证明，痰热清注射液治疗小儿呼吸道感染安全有效，值得广泛应用。
熊胆粉在临床上已应用于痔疮。有研究为观察复方熊胆痔疮霜的疗效，将入选病例随机分为治疗 组和对照组，治疗组97例，内痔45例，外痔24例，混合痔28例；对照组68例，内痔38例，外痔 12例，混合痔18例。治疗组外用复方熊胆痔疮霜，对照组以1：5000KMnO4，趁热先熏后坐浴。结 果，治疗组内痔、外痔、混合痔的总有效率分别为97.78％、95.83％、96.43％；对照组内痔、外痔、混 合痔的总有效率分别为84.21％、66.67％、61.11％，显示复方熊胆痔疮霜的疗效显著。
本发明提供的熊胆粉呈现优良的性能例如呈现优良的理化性能。在这本发明说明书中得以证实。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。 本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和 修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明 目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
吸湿率和水分含量的测定方法：取供试品2g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm， 精密称定；打开瓶盖在100～105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称 定重量；再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失 的重量，计算供试品中含有水分的百分数，计算样品的吸湿率和水分含量。
实施例1：制备熊胆粉
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加0.75倍量的水稀释，得熊胆液；
(2)以鼓泡的方式，向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气27min，接着充入二氧化碳18min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中(液层深度1.5～2.5cm)，立即置于预先冷冻至-50℃的 冷冻干燥机内，冷冻3.4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-22℃，保持1小时；接着以每分钟 0.3℃的速度升温至-3℃，保持2.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至12℃，保持4.5小时；接 着以每分钟0.3℃的速度升温至32℃，保持2.5小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
本实施例所得熊胆粉，为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.31％)，
在水中的溶解度在13.6～14.2g/100ml范围内(13.92g/100ml)，
在90％乙醇中的溶解度在1.25～2g/100ml范围内(1.83g/100ml)，
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内(pH值6.63)，
水分含量小于3％(0.63％)。
实施例2：制备熊胆粉
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加0.5倍量的水稀释，得熊胆液；
(2)以鼓泡的方式，向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气30min，接着充入二氧化碳15min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中(液层深度1.5～2.5cm)，立即置于预先冷冻至-55℃的 冷冻干燥机内，冷冻3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25℃，保持1.5小时；接着以每分钟 0.25℃的速度升温至-2℃，保持2小时；接着以每分钟0.25℃的速度升温至10℃，保持5小时；接 着以每分钟0.25℃的速度升温至30℃，保持3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
本实施例所得熊胆粉，为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.53％)，
在水中的溶解度在13.6～14.2g/100ml范围内(14.12g/100ml)，
在90％乙醇中的溶解度在1.25～2g/100ml范围内(1.32g/100ml)，
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内(pH值6.23)，
水分含量小于3％(0.51％)。
实施例3：制备熊胆粉
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加1倍量的水稀释，得熊胆液；
(2)以鼓泡的方式，向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气25min，接着充入二氧化碳20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中(液层深度1.5～2.5cm)，立即置于预先冷冻至-45℃的 冷冻干燥机内，冷冻4小时；接着以每分钟0.35℃的速度升温至-20℃，保持1.25小时；接着以每分 钟0.35℃的速度升温至-3℃，保持3小时；接着以每分钟0.35℃的速度升温至15℃，保持4小时； 接着以每分钟0.35℃的速度升温至35℃，保持2小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
本实施例所得熊胆粉，为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.45％)，
在水中的溶解度在13.6～14.2g/100ml范围内(13.68g/100ml)，
在90％乙醇中的溶解度在1.25～2g/100ml范围内(1.33g/100ml)，
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内(pH值6.44)，
水分含量小于3％(0.57％)。
实施例4：制备熊胆粉
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加0.6倍量的水稀释，得熊胆液；
(2)以鼓泡的方式，向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气30min，接着充入二氧化碳10min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中(液层深度1.5～2.5cm)，立即置于预先冷冻至-52℃的 冷冻干燥机内，冷冻2小时；接着以每分钟0.25℃的速度升温至-23℃，保持1.5小时；接着以每分钟 0.3℃的速度升温至0℃，保持2.2小时；接着以每分钟0.25℃的速度升温至13℃，保持4.3小时； 接着以每分钟0.27℃的速度升温至32℃，保持2.3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
本实施例所得熊胆粉，为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.54％)，
在水中的溶解度在13.6～14.2g/100ml范围内(13.66g/100ml)，
在90％乙醇中的溶解度在1.25～2g/100ml范围内(1.94g/100ml)，
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内(pH值6.37)，
水分含量小于3％(0.46％)。
实施例5：制备熊胆粉
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加0.8倍量的水稀释，得熊胆液；
(2)以鼓泡的方式，向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20min，接着充入二氧化碳20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中(液层深度1.5～2.5cm)，立即置于预先冷冻至-48℃的 冷冻干燥机内，冷冻5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-24℃，保持1小时；接着以每分钟0.35℃ 的速度升温至-5℃，保持2.8小时；接着以每分钟0.35℃的速度升温至12℃，保持4.8小时；接着以 每分钟0.34℃的速度升温至34℃，保持2.7小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
本实施例所得熊胆粉，为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.48％)，
在水中的溶解度在13.6～14.2g/100ml范围内(13.85g/100ml)，
在90％乙醇中的溶解度在1.25～2g/100ml范围内(1.76g/100ml)，
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内(pH值6.57)，
水分含量小于3％(0.82％)。
分别参照实施例1-实施例5的方法，不同的仅是步骤(1)中不加水稀释，而是直接将熊胆汁原液进 行后续操作，由此得到的五批样品呈现暗黄色或棕黄色，未见玻璃样光泽，其余参数包括吸湿率、水 中溶解度、乙醇中溶解度、pH值、水分含量与实施例1-实施例5所得熊胆粉基本相同。这表明，在 冷冻干燥闪加少量水有助于改善产品外观，得到呈玻璃样光泽的粉末，可以推断本发明熊胆粉由于添 加了水在预先深冻后形态冰晶，因此本发明熊胆粉亦可称为冰晶熊胆粉或者冰晶态熊胆粉。
实施例11：制备熊胆粉
分别参照实施例1-实施例5的方法，不同的仅是步骤(2)中不充氮气，得到五批熊胆粉。
本实施例所得熊胆粉，为浅黄棕色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.83～1.32％)，
在水中的溶解度在8.6～9.4g/100ml范围内，
在90％乙醇中的溶解度在0.82～0.94g/100ml范围内，
5％水溶液的pH值在6.2～6.8范围内，
水分含量小于3％(0.82～1.04％)。
实施例12：制备熊胆粉
分别参照实施例1-实施例5的方法，不同的仅是步骤(2)中不充二氧化碳，得到五批熊胆粉。
本实施例所得熊胆粉，为浅黄棕色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.81～1.34％)，
在水中的溶解度在8.9～9.7g/100ml范围内，
在90％乙醇中的溶解度在0.85～0.91g/100ml范围内，
5％水溶液的pH值在6.2～6.6范围内，
水分含量小于3％(0.88～1.01％)。
实施例13：制备熊胆粉
分别参照实施例1-实施例5的方法，不同的仅是步骤(2)中不充氮气亦不充二氧化碳而是直接进行 下一步骤，得到五批熊胆粉。
本实施例所得熊胆粉，为浅黄棕色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.93～1.23％)，
在水中的溶解度在9.4～9.9g/100ml范围内，
在90％乙醇中的溶解度在0.92～0.98g/100ml范围内，
5％水溶液的pH值在6.24～6.7范围内，
水分含量小于3％(0.82～1.07％)。
另外，从市售途径得到的五批熊胆粉(国药准字Z19991061、Z20000030、Z20000026、Z20000055、 Z20000031)，测定它们的相关理化性质参数，结果如下：吸湿率≤2％(均在0.57～1.73％范围内)，在水 中的溶解度均在8.3～10.1g/100ml范围内，在90％乙醇中的溶解度均在0.84～1.17g/100ml范围内，5％ 水溶液的pH值在6.0～7.0范围内，水分含量小于3％(均在0.51～1.66％范围内)。
采用CN102114044B之[0180]至[0183]所记载的方法制备熊胆粉，测定它们的相关理化性质参数， 结果如下：吸湿率1.42％，在水中的溶解度9.7g/100ml，在90％乙醇中的溶解度0.82g/100ml，5％水溶 液的pH值6.4，水分含量1.47％；该批熊胆粉在本发明中称为044#。
采用CN105147729A之[0022]至[0024]所记载的方法制备熊胆粉，测定它们的相关理化性质参数， 结果如下：吸湿率1.17％，在水中的溶解度8.9g/100ml，在90％乙醇中的溶解度0.68g/100ml，5％水溶 液的pH值6.7，水分含量1.26％；该批熊胆粉在本发明中称为729#。
采用CN1311002A之说明书“乙醇提取方法一”所记载的方法制备熊胆粉，测定它们的相关理化 性质参数，结果如下：吸湿率1.86％，在水中的溶解度10.2g/100ml，在90％乙醇中的溶解度0.91g/100ml， 5％水溶液的pH值6.6，水分含量1.37％；该批熊胆粉在本发明中称为002#。
从以上结果可见，本发明实施例1至实施例5的方法制得的熊胆粉显示出显著更高的溶解度。
试验例1：熊胆粉的质量检测
1、性状：实施例1至实施例5各样品为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末；味苦、微腥。
实施例11实施例13各样品以及五批市售熊胆粉、044#、729#、002#均为浅黄棕色粉末；味苦、 微腥。
2、鉴别(1)：取本品内容物适量(相当于熊胆粉0.06g)，加乙醇5ml使溶解，滤过，滤液蒸干，残 渣加10％氢氧化钠溶液5ml，置水浴上加热水解8小时(或120℃水解2小时)，放冷，滴加盐酸调节 pH值至2～3，用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇5ml使溶 解，静置，取上清液作为供试品溶液。另取熊去氧胆酸对照品、鹅去氧胆酸对照品和胆酸对照品，加 乙醇制成1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2015年版四部通则 0502)试验，吸取上述两种溶液各4ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异辛烷-异戊醚-正丁醇-冰醋 酸-水(10:5:3:5:1)的上层溶液(临用配制)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃ 加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。一般要求，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的 位置上，显相同颜色的荧光斑点。结果：实施例1至实施例5各样品、实施例11实施例13各样品以 及五批市售熊胆粉、044#、729#、002#均在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
3、鉴别(2)：取供试品，照本试验例〔含量测定〕项下的方法试验。一般要求，供试品色谱中， 应呈现与对照品主峰保留时间相同的色谱峰。结果：实施例1至实施例5各样品、实施例11实施例 13各样品以及五批市售熊胆粉、044#、729#、002#均呈现与对照品主峰保留时间相同的色谱峰。
4、检査猪胆：取猪去氧胆酸对照品，加乙醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄 层色谱法(中国药典2015年版四部通则0502)试验，吸取鉴别(1)项下的供试品溶液和上述对照品溶液 各4ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异辛烷-异戊醚-正丁醇-冰醋酸-水(10:5:3:5:1)的上层溶液(临 用配制)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫 外光灯(365nm)下检视。一般要求，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应不得显相同颜色 的荧光斑点。结果：实施例1至实施例5各样品、实施例11实施例13各样品以及五批市售熊胆粉、 044#、729#、002#均未显相同颜色的荧光斑点。
5、含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-磷酸二氢钠溶液 (0.03mol/L)(68：32)(用磷酸调节pH值为4.4)为流动相；检测波长为210nm；柱温为40℃。理论板数 按牛磺熊去氧胆酸峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备：取牛磺熊去氧胆酸钠对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含1mg的溶 液，即得(相当于牛磺熊去氧胆酸0.9578mg)。
供试品溶液的制备：取装量差异项下的本品内容物，研细，混匀，取适量(相当于熊胆粉0.12g)， 精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理(功率300W，频率50kHz)10分钟，放冷，用甲醇 稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
一般要求，熊胆粉中的牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)不得少于30％。
结果：实施例1至实施例5各样品中的牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)含量均在34～38％范围内， 例如实施例1中的牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)含量为37.6％；实施例11实施例13各样品以及五批 市售熊胆粉、044#、729#、002#各样品中的牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)含量均在23～33％范围内， 有些含量大于30％，有些小于30％，例如实施例11参照实施例1方法所得熊胆粉中的牛磺熊去氧胆 酸(C26H45NO6S)含量为27.5％。
以上结果表明本发明所得熊胆粉具有较高含量的典型活性物质牛磺熊去氧胆酸。
试验例2：熊胆粉的稳定性
使熊胆粉样品置于40℃恒湿条件下避光密封保存6个月，照试验例1的方法测定0月和6月时 样品中的牛磺熊去氧胆酸含量，对于某批样品，照下式计算其经此高温处置后样品中的牛磺熊去氧胆 酸残余率：
残余率％＝[6月牛磺熊去氧胆酸含量÷0月牛磺熊去氧胆酸含量]×100％
结果：实施例1至实施例5各样品中的牛磺熊去氧胆酸残余率均在97～100％范围内，例如实施例 1样品牛磺熊去氧胆酸残余率为99.6％；实施例11实施例13各样品中的牛磺熊去氧胆酸残余率均在 88～92％范围内，例如实施例11参照实施例1方法所得熊胆粉样品牛磺熊去氧胆酸残余率为90.2％； 五批市售熊胆粉、044#、729#、002#各样品中的牛磺熊去氧胆酸残余率均在87～93％范围内，例如729# 熊胆粉样品牛磺熊去氧胆酸残余率为89.6％。这些结果表明本发明所得熊胆粉具有优良的化学稳定性。
试验例3：熊胆粉调节血脂试验研究
近年来，我国居民患高脂血症人数不断上升，且呈年轻化趋势，这与膳食结构中动物性食物摄入 量增加，植物性食物摄入量相对减少有关。医学研究证实，高脂血症是诱发动脉粥样硬化及心脑血管 疾病的重要危险因素。对高脂血症的预防，对控制心脑血管疾病的发生有重大意义。参考池莉平文献(海 峡预防医学杂志，2007年第13卷第2期)公开的方法，测定熊胆粉的调节血脂的作用。
试验用熊胆粉分别为：实施例1熊胆粉、实施例2熊胆粉、实施例3熊胆粉、实施例13参照实施 例1方法所得熊胆粉、Z20000026熊胆粉、002#熊胆粉。
熊胆粉推荐成人日服用量为1g，折算成日摄入量为每公斤体重20mg，按人体推荐量的12倍设置 给药组，即120mg/kg，另设空白对照组、高脂对照组，各组动物随机分组，每组12只，每天给药一 次，共30天，试验后依法测定三项血脂水平。结果显示，空白对照组、高脂对照组、各给药试验组动 物之间的体重变化基本相同，无明显差异。
对动物TC的影响：给熊胆粉30d后，空白对照组TC(均值1.46mmol/L)明显低于高脂组(均值 2.63mmol/L，P<0.01)，表示模型成立；给药组TC与高脂对照组比较，给予熊胆粉试样后显著下降 (p<0.01)，表明样品对TC指标的影响为阳性，与高脂对照组比较给予熊胆粉试样后TC降低百分数， 各给药试验组结果分别为：实施例1熊胆粉为20.7％、实施例2熊胆粉为22.4％、实施例3熊胆粉为 19.2％、实施例13参照实施例1方法所得熊胆粉为11.2％、Z20000026熊胆粉为11.2％、002#熊胆粉 为9.7％。这些结果表明实施例1-3熊胆粉比其它熊胆粉能够更明显地降低TC。
对TG水平的影响：给熊胆粉30d后，空白对照组TG(均值0.88mmol/L)较高脂组低(均值 1.41mmol/L，P<0.05)，提示模型成立；给药组TG与高脂对照组比较，给予熊胆粉试样后显著下降 (p<0.01)，表明样品对TG指标的影响为阳性，与高脂对照组比较给予熊胆粉试样后TG降低百分数， 各给药试验组结果分别为：实施例1熊胆粉为39.4％、实施例2熊胆粉为38.6％、实施例3熊胆粉为 40.2％、实施例13参照实施例1方法所得熊胆粉为23.7％、Z20000026熊胆粉为26.7％、002#熊胆粉 为24.1％。这些结果表明实施例1-3熊胆粉比其它熊胆粉能够更明显地降低TG。
对HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)的影响：给熊胆粉30d后，各给药试验组组HDL-C与高脂对照 组类似。表明熊胆粉对血清HDL-C指标的影响为阴性，给药试验组与高脂对照组的HDL-C均在 1.38～1.46mmol/L范围内。
上述研究可见，熊胆粉可使动物TC(血清总胆固醇)及TG(甘油三酯，反映血脂水平)水平降低，与 高脂对照组比较，差异均有统计学意义。依据卫生部《保健食品检验与评价技术规范》判定标准判断， 熊胆粉的动物功能实验具有调节血脂的作用，还具有降低总胆固醇的作用。脂类代谢与心脑血管疾病 密切相关，心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，高血脂则是引发动脉粥样硬化(AS)的主要原因之一， 特别是TC水平增高，是致AS的危险指标。从这个意见上讲，本发明熊胆粉将有助于预防心脑血管 疾病和动脉粥样硬化。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明的权利范围，因此依本 发明申请专利范围所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。
Claims (10)
1.熊胆粉在制备用于调节血脂、降低总胆固醇、预防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化的产品中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中所述产品是药品、保健食品。
3.根据权利要求1的用途，其中所述熊胆粉为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，吸湿率≤2％例如≤1％，并且其在水中的溶解度大于10g/100ml，在90％乙醇中的溶解度大于1.2g/100ml，其5％水溶液的pH值在6.0～7.5范围内；例如，所述熊胆粉在水中的溶解度为13.6～14.2g/100ml；例如，所述熊胆粉在90％乙醇中的溶解度为1.25～2g/100ml；例如，所述熊胆粉5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内；例如，所述熊胆粉的水分含量为0.4～1％。
4.根据权利要求1的用途，其中所述熊胆粉是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内，冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
5.根据权利要求4的用途，其中：步骤(1)中加0.5～1倍量的水稀释；步骤(2)中充气体时是以鼓泡的方式进行充气；步骤(2)中充入氮气25～30min；步骤(2)中充入二氧化碳15～20min；步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于5cm；步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于2.5cm；步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度为1.5～2.5cm；步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-55～-45℃的冷冻干燥机内；步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内；步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内，冷冻3～4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序。
6.一种熊胆粉，其为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，吸湿率≤2％例如≤1％，并且其在水中的溶解度大于10g/100ml，在90％乙醇中的溶解度大于1.2g/100ml，其5％水溶液的pH值在6.0～7.5范围内；其水分含量为0.4～1％。
7.根据权利要求6的熊胆粉，其水中的溶解度为13.6～14.2g/100ml；其90％乙醇中的溶解度为1.25～2g/100ml；其5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内。
8.根据权利要求6的熊胆粉，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内，冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
9.根据权利要求8的熊胆粉，其中：步骤(1)中加0.5～1倍量的水稀释；步骤(2)中充气体时是以鼓泡的方式进行充气；步骤(2)中充入氮气25～30min；步骤(2)中充入二氧化碳15～20min；步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于5cm；步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于2.5cm；步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度为1.5～2.5cm；步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-55～-45℃的冷冻干燥机内；步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内；步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内，冷冻3～4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序。
10.制备熊胆粉的方法，包括如下步骤：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内，冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得，
其中：
步骤(1)中加0.5～1倍量的水稀释；步骤(2)中充气体时是以鼓泡的方式进行充气；步骤(2)中充入氮气25～30min；步骤(2)中充入二氧化碳15～20min；步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于5cm；步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于2.5cm；步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度为1.5～2.5cm；步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-55～-45℃的冷冻干燥机内；步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内；步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内，冷冻3～4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序；
其所制得的熊胆粉为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，吸湿率≤2％例如≤1％，并且其在水中的溶解度大于10g/100ml，在90％乙醇中的溶解度大于1.2g/100ml，其5％水溶液的pH值在6.0～7.5范围内，熊胆粉水分含量为0.4～1％；
其所制得的熊胆粉在水中的溶解度为13.6～14.2g/100ml；其所制得的熊胆粉在90％乙醇中的溶解度为1.25～2g/100ml；其所制得的熊胆粉其5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内。
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