CN108785328A - 预防或治疗实体肿瘤和血液系统肿瘤的方法及所用熊胆粉 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了预防或治疗实体肿瘤和血液系统肿瘤的方法及所用熊胆粉。熊胆粉可用于调节血脂、降低总胆固醇、预防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化，还可用于治疗或预防实体肿瘤和血液系统肿瘤；该熊胆粉的制法和该方法所得熊胆粉。本发明在制备熊胆粉过程中使物料冰晶化继而通过冷冻干燥，由此所得冷冻干燥熊胆粉在本发明中可以称之为冰晶态熊胆粉，或者可称为冰晶熊胆粉。特别是本发明可以称之为森宝熊胆粉的熊胆粉不含任何辅料和化学添加剂。还特别地发现本发明冰晶态熊胆粉不但能够更有效地调节血脂、降低总胆固醇，还能更有效地用于预防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化等，更特别地能够有效地用于预防和治疗实体肿瘤和血液系统肿瘤。
Description
技术领域
本发明属于医药健康产品的技术领域，涉及一种由特定工艺制备得到的熊胆粉，还涉及这种熊胆粉的制备方法。本发明通过在熊胆粉的制备过程中使物料冰晶化继而通过冷冻干燥，制得的熊胆粉呈现优异的技术效果，特别是例如在理化性质方面呈现优异的技术效果。特别地，本发明在制备熊胆粉时预先用少量水稀释，充以两种气体后进行深度冷冻，使熊胆汁中所含活性成分处于一种冰晶状态，接着进行升华，由此所得冷冻干燥熊胆粉在本发明中可以称之为冰晶态熊胆粉，或者可称为冰晶熊胆粉，或者可称为森宝熊胆粉。特别是本发明可以称之为新一代的森宝熊胆粉的熊胆粉不含任何辅料和化学添加剂。本发明还特别地发现本发明冰晶态熊胆粉不但能够更有效地调节血脂、降低总胆固醇，还能更有效地用于预防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化等特殊功效。更特别地是，本发明冰晶态的熊胆粉还能够用于预防或治疗胆结石疾病、以及改善胆囊功能，此外，本发明冰晶态的熊胆粉还能够用于预防或治疗肝病和肝纤维化、以及改善肝脏功能；另外，本发明冰晶态的熊胆粉还能够用于预防或治疗实体肿瘤和血液系统肿瘤。
背景技术
多版《中国药典》均收载了以熊胆和/或其分泌的胆汁的药材或包含它的制剂。例如，2005年版《中国药典》一部附录24页中收载了药材熊胆为熊科动物黑熊Selenarctosthibetanus Cuvier或棕熊Ursus arctos Linnaeus的干燥胆囊。2010年版《中国药典》一部附录27页中收载了熊胆粉为熊科动物黑熊Selenarctos thibetanus Cuvier经胆囊手术引流胆汁而得的干燥品；该版药典一部还收收载了熊胆胶囊、熊胆救心丸/丹、熊胆痔灵膏等由包括熊胆粉为原料制成的制剂。2015年版《中国药典》一部收载了熊胆胶囊、熊胆救心丸、熊胆痔灵膏、熊胆痔灵栓等由包括熊胆粉为原料制成的制剂。
目前，人工引流熊胆胆汁的干燥品已作为天然熊胆的替代品入药并审批上市，命名为熊胆粉，是国家卫生部批准的一类新药。熊胆粉为熊科动物黑熊经过胆囊手术引流胆汁而得的干燥品，性寒，味苦，入肝、胆、脾、胃、大肠经，具有清热，平肝，明目之功。现代研究发现，熊胆粉化学成分比较复杂，主要含结合型熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、胆酸(CA)、去氧胆酸(DCA)、牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)及胆固醇类、胆色素类、氨基酸类、蛋白质、肽、脂肪酸、微量元素等。其中熊去氧胆酸是重要的特征成分。目前临床上主要应用于胆结石、脂肪肝、胆囊炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎等肝胆疾病，眼睑带状疱疹，痔疮等疾病。
CN103520210A(201310523280.X，盛源堂)公开了一种熊胆粉纯化方法，包括如下顺序进行的步骤：(1)在新鲜提取的熊胆汁中加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和无菌水蒸馏水，震荡混匀，静置澄清，获得上清液；(2)在步骤(1)中所得上清液中加入2倍体积的无水乙醇，制得熊胆醇提物；(3)将步骤(2)所得熊胆提纯物加入大孔硅胶柱子，利用2倍体积75％无水乙醇分3次对硅胶柱子进行洗涤，收集洗涤液；(4)用无菌蒸馏水对步骤(3)中所得洗涤液进行稀释，使得无水乙醇的浓度为16.5％；(5)将步骤(4)中所得含有16.5％无水乙醇的熊胆汁上清液加入到纤维素粉CF11柱子中，涡旋振荡混匀，进行熊胆汁分离，5000rpm条件下，离心5min，离心结束后，在纤维素粉CF11柱子中加入等体积的无菌蒸馏水，5000rpm条件下，离心5min；(6)收集步骤(5)中所得上清液，加入1/10体积的3mol/L NaAc和等体积的异丙醇，混匀，20℃沉淀，沉淀完成后，4℃条件下，12000rpm离心30min，弃上清，收集沉淀；(7)加入75％无水乙醇对步骤(6)中收集的沉淀进行洗涤，洗涤结束后，在4℃环境下，12000rpm离心30min，弃上清，收集沉淀；(8)将步骤(7)中所得沉淀，溶于蒸馏水中，搅拌1至3小时，制成熊胆溶液，调节pH为2至8，加热至50℃并保持该温度，加入复合蛋白酶，酶解结束后，灭酶，进行超滤膜过滤，获得的上清液经喷雾干燥后即可获得熊胆粉成品。据信该发明技术所得熊胆粉，有效含量高，色素含量低，无腥味，药用价值提升。
CN105147729A(201510650516.5，甸川)公开了一种熊胆粉的制备方法，步骤包括：(A)、过滤：取新鲜引流熊胆汁，过滤，得到滤液；(B)、灭菌：在滤液中加入高浓度乙醇，乙醇加入后药液中乙醇含量为75％～85％，接着进行搅拌，静置，搅拌时间为20～40分钟，静置时间为24～72小时；(C)、浓缩：减压浓缩除去乙醇，减压浓缩在35～45℃下进行，减压浓缩后得到灭菌熊胆液；(D)、冷冻干燥：灭菌熊胆液进行冷冻干燥，所述的冷冻干燥的方法为：将灭菌熊胆液以1～2℃/min的降温速率降温至35～40℃，恒温0.5～3.5h，抽真空至1～15Pa，再以1～3℃/min的升温速率升温至室温。据信该发明利用新鲜熊胆汁为液体的特点，采用乙醇与胆汁混溶，利用乙醇对病毒、致病菌的杀灭作用，通过控制乙醇在药液中含量和时间，不破坏熊胆汁中的活性成分，杀灭各种致病菌和病毒，保证临床用药的安全性、有效性，克服了传统上熊胆粉生产的缺陷，所得熊胆粉外观为金黄色，具透明光泽，极大地提高了熊胆粉质量。
CN106386659A(201610755739.2，天佑)公开了熊胆粉工厂化生产的方法，该方法包括黑熊良种的选择、饲养、取胆、喂服中草药、超低温冷冻干燥，具体如下：(1)黑熊良种的选择：选择身体健壮、品种特征明显、采食力强、生产性能好、体质结实、肢蹄健壮、3岁以上的黑熊做培养熊；(2)饲养：对培养熊采用复合饲料进行喂养，所述复合饲料按质量比的配比为：玉米50～60份、鱼粉3～5份、大麦10～15份、炒熟的大豆10～15份、肉类3～5份、蚕蛹3～5份；喂养至黑熊体重达到90㎏及以上时开始取胆；(3)取胆：采用动物自体造管无痛引流方法采胆，具体做法是，在黑熊的腹壁和胆囊之间，利用黑熊自身的组织在腹壁端制造环形括约肌，括约肌收缩时能关闭管腔，舒张时使管腔开放，括约肌受植物性神经的支配或激素调节，利用这一特性，采胆时给黑熊喂营养液，使黑熊括约肌舒张，管腔开放，用酒精棉球消毒开放的管腔通道口，把消毒后的不锈钢空心探针探入管腔通道，胆汁即沿着空心探针自动流到接胆汁的杯子中，取胆完成后拔出探针即可；(4)喂服中草药：取胆完成后，给黑熊喂服加入糖浆水的中草药，连续喂服10天；所述中草药配方为：厚朴20～30份、青皮20～30份、肉桂20～30份、菠菜20～30份；何首乌20～30份、甘草20～30份、大青叶20～30份、板蓝根20～30份；玉米蛋白粉20～30份、黄豆粉20～30份、核桃粕20～30份、花生柏20～30份；女贞子40～50份、薏仁40～50份、陈皮5～10份、生姜5～10份；将上述中草药粉碎并混合均匀后加入糖浆水喂服黑熊；(5)超低温冷冻干燥：将取出的熊胆汁预先在-60℃温度及以下冻结，然后置于真空状态下，将其含有的水分升华，获得干燥的熊胆粉。据信该发明方法制备得到的熊胆粉品质好、产量高、且对黑熊身体没有伤害。
CN102114044A(201010617773.6，归真堂)公开了一种熊胆汁的提取方法，在熊的胆囊上切开创口，并与肌肉组织形成瘘管，扎紧；痊愈后挤动瘘口采集胆汁。该方法可用于非连续、定时定量和长期采集，而且不会对熊自身利用胆汁造成影响。本发明公开了一种优质熊胆粉及其制备方法，该熊胆粉在365nm紫外灯下呈亮黄色荧光，其在198nm下有3个色谱峰；制备方法包括将胆汁静置、分离、干燥后粉碎过筛，即得。据信该发明制备的熊胆粉外观色泽纯正，熊胆粉中牛磺熊去氧胆酸含量高，不吸潮，利于储运和加工。
CN103040869A(201310027917.6，康奥)公开了一种人工熊胆粉，它是由禽胆为原料，加入牛黄熊去氧胆酸钠制备而成，其中牛黄熊去氧胆酸钠与禽胆的重量配比为：牛黄熊去氧胆酸钠20-40份、禽胆80-60份。本发明还提供了该人工熊胆粉的制备方法。发明不仅配方科学独特、原料易得、工艺简单、成本低廉、保证质量、确保疗效、保护野生动物，而且内在质量和外观性状都与天然熊胆几乎相近，提供一条简便、经济、安全、环保，且质量和外观都与天然熊胆极为相近的人工熊胆粉，为天然熊胆的理想替代品。
CN1311002A(00102073.0，石丽霞)公开了一种精制熊胆粉及其制作方法，属药学领域普通熊胆粉易吸潮结块，有粘牙感、味极腥臭、极苦、杂质多、吸收缓慢，性质不稳定易腐败，有效成份含量低，限制了熊胆粉的应用范围，口服应用时常加入调味剂，减轻腥臭味。该发明采用乙醇提取法、乙醇提取活性炭脱色法及醋酸乙酯分离法提纯精制熊胆粉，精制后的熊胆粉色浅细腻、无粘牙感、无腥臭味、苦味轻、不易腐败、不易吸潮结块、性质稳定，有效成份含量平均提高到2倍以上。延长贮存时间，扩大应用范围，提高了药物疗效。
CN106038601A(201610368003.X，大易)公开了一种高含量、高纯度、低腥味熊胆粉的制备方法，具体方法是将熊胆粉、活性炭和助滤剂充分混合，然后将混合物用乙醇溶液提取至提取液中胆烷酸为阴性，收集乙醇提取液，浓缩并回收乙醇，收集浓缩液，干燥而得；所述助滤剂为水和醇不溶的硅酸盐矿物质。据信该发明的方法简单，更具可操作性、可控性好，制得的熊胆粉以牛磺熊去氧胆酸计的含量最高可达45％以上，回收率近100％，以重量计算回收率可达85％以上，该方法适合于工业化大规模生产，成本低，能够用于制备特殊制剂企业所需的高品质高含量、高纯度、低腥味熊胆粉。
然而，本领域仍然期待有新的方法来制备具有优良性质的熊胆粉，以及其医疗和保健的用途，例如调节血脂、降低总胆固醇、防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化等用途，以及例如本发明的发明名称所述的医疗和保健的用途。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的方法来制备具有优良性质的熊胆粉。本发明另一目的在于提供一种具有优良性质的熊胆粉。此外，本发明还提供了本发明制备的熊胆粉的应用；特别是其医疗和保健的用途，例如调节血脂、降低总胆固醇、防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化等用途，以及例如本发明的发明名称所述的医疗和保健的用途。
为此，本发明第一方面提供了一种熊胆粉，其为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，吸湿率≤2％例如≤1％，并且其在水中的溶解度大于10g/100ml，在90％乙醇中的溶解度大于1.2g/100ml，其5％水溶液的pH值在6.0～7.5范围内。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其水中的溶解度为13.6～14.2g/100ml。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其90％乙醇中的溶解度为1.25～2g/100ml。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液，在2～6℃温度处静置12小时，再进行后续操作；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内，冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(1)中加0.5～1倍量的水稀释。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(2)中充气体时是以鼓泡的方式进行充气。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(2)中充入氮气25～30min。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(2)中充入二氧化碳15～20min。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于5cm。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于2.5cm。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度为1.5～2.5cm。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-55～-45℃的冷冻干燥机内。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内，冷冻3～4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序。
根据本发明第一方面的熊胆粉，其水分含量为0.4～1％。
已经出人意料地发现，使熊胆液预先依次充以氮气和二氧化碳，不但能够显著增加所得熊胆粉的溶解度，而且所得熊胆粉中的活性成分牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)显示出更优良的稳定性，这是现有技术根本无法预见的。
此外，本发明在制备熊胆粉时预先用少量水稀释，充以两种气体后进行深度冷冻，使熊胆汁中所含活性成分处于一种冰晶状态，接着进行升华，由此所得冷冻干燥熊胆粉在本发明中可以称之为冰晶态熊胆粉。
进一步的，本发明第二方面提供了制备熊胆粉的方法，包括如下步骤：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液，在2～6℃温度处静置12小时，再进行后续操作；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内，冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(1)中加0.5～1倍量的水稀释。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(2)中充气体时是以鼓泡的方式进行充气。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(2)中充入氮气25～30min。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(2)中充入二氧化碳15～20min。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于5cm。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于2.5cm。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度为1.5～2.5cm。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-55～-45℃的冷冻干燥机内。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内。
根据本发明第二方面的方法，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内，冷冻3～4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的熊胆粉为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，吸湿率≤2％例如≤1％，并且其在水中的溶解度大于10g/100ml，在90％乙醇中的溶解度大于1.2g/100ml，其5％水溶液的pH值在6.0～7.5范围内。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的熊胆粉在水中的溶解度为13.6～14.2g/100ml。另一实施方案中，本发明熊胆粉的水分含量小于3％。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的熊胆粉在90％乙醇中的溶解度为1.25～2g/100ml。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的熊胆粉其5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内。
根据本发明第二方面的方法，其所制得的熊胆粉水分含量为0.4～1％。
进一步地，本发明第三方面提供了熊胆粉在制备用于调节血脂、降低总胆固醇、预防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化的产品中的用途；以及在制备用于预防或治疗实体肿瘤和血液系统肿瘤的产品中的用途；以及在制备用于预防或治疗实体肿瘤和血液系统肿瘤的产品中的用途。
根据本发明第三方面的用途，其中所述实体肿瘤和血液系统肿瘤选自：肺癌、白血病、肉瘤和肝癌。
根据本发明第三方面的用途，其中所述产品是药品、保健食品。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，吸湿率≤2％例如≤1％，并且其在水中的溶解度大于10g/100ml，在90％乙醇中的溶解度大于1.2g/100ml，其5％水溶液的pH值在6.0～7.5范围内。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉在水中的溶解度为13.6～14.2g/100ml。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉在90％乙醇中的溶解度为1.25～2g/100ml。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液，在2～6℃温度处静置12小时，再进行后续操作；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内，冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(1)中加0.5～1倍量的水稀释。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(2)中充气体时是以鼓泡的方式进行充气。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(2)中充入氮气25～30min。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(2)中充入二氧化碳15～20min。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于5cm。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于2.5cm。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度为1.5～2.5cm。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-55～-45℃的冷冻干燥机内。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内。
根据本发明第三方面的用途，其中步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内，冷冻3～4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序。
根据本发明第三方面的用途，其中所述熊胆粉的水分含量为0.4～1％。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
熊胆为熊科动物黑熊(Selenarctos thibetanus Cuvier)或棕熊(Ursus arctosLinnaeus)的干燥胆囊。人工引流熊胆的干燥品已作为天然熊胆的替代品入药并审批上市，命名为熊胆粉，是国家卫生部批准的一类新药。熊胆粉为熊科动物黑熊(Selenarctosthibetanus Cuvier)经过胆囊手术引流胆汁而得的干燥品，性寒，味苦，入肝、胆、脾、胃、大肠经，具有清热，平肝，明目之功。现代研究发现，熊胆粉化学成分比较复杂，主要含结合型熊去氧胆酸(UDCA)、鹅去氧胆酸(CDCA)、胆酸(CA)、去氧胆酸(DCA)、牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)、牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)及胆固醇类、胆色素类、氨基酸类、蛋白质、肽、脂肪酸、微量元素等。其中熊去氧胆酸是重要的特征成分。目前临床上主要应用于胆结石、脂肪肝、胆囊炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎等肝胆疾病，眼睑带状疱疹，痔疮等疾病。
熊胆粉药理学上的保肝、利胆、溶石作用。有研究通过对雌性豚鼠的实验证明熊胆粉能降低胆固醇浓度，提高胆汁酸浓度，缓解高脂高热量饮食引起的肝脂肪变性，证明了熊胆粉有治疗和预防肝脂肪变性的作用。此外，TUDCA可能影响胆汁酸的肠肝循环，增加总胆汁酸池中UDCA的含量，减少对肝细胞有毒性的胆汁酸的含量，长期应用没有明显肝脏毒副作用。有研究通过探讨熊胆粉对二甲基亚硝胺(DMN)诱发大鼠肝纤维化的抑制作用。结果证明，熊胆粉具有较好的抑制DMN诱发大鼠肝纤维化的作用。其作用机制可能与抑制库普弗细胞(Kupffer cell，KC)，减少细胞因子的分泌，抑制肝星状细胞(hepatic satellite cell，HSC)的激活和转化，减少胶原纤维的合成和分泌有关。有研究通过对熊胆粉体外溶石、体内防石试验的各组数据对比，发现熊胆粉对胆色素结石、胆固醇结石和混合型结石有溶石作用。实验结果分析表明，熊胆粉能降低胆汁中胆固醇含量，增加总胆汁酸含量，能明显改善成石胆汁成分。有研究通过对家兔的实验研究发现，熊胆粉显著降低家兔食饵性胆固醇胆结石的发生率，降低胆汁中游离胆固醇的含量，增加总胆汁酸的含量，证明了熊胆粉有预防食饵性胆结石形成的作用。鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸可使胆汁中胆固醇含量降低，这主要通过抑制胆固醇在小肠的吸收、抑制甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性从而降低胆固醇合成而实现。
熊胆粉药理学上的抗癌作用。有研究通过用熊胆对K562、SP20肿瘤细胞和小鼠S180腹水癌抑瘤实验发现，1mg/ml浓度熊胆液对人白血病细胞株K562细胞；20μg/ml对小鼠的骨髓瘤细胞SP20有明显抑制作用，细胞崩解死亡。结果证明，熊胆粉有抑制肿瘤细胞生长、延长生存期、提高免疫功能的作用。有研究通过对小鼠体内移植性肿瘤细胞H22模型研究，发现熊胆粉各剂量组对肝癌H22的抑瘤率均在36.00％以上；各剂量组对肝癌H22小鼠的体质量、胸腺指数、脾指数及肝指数均无明显影响。结果显示，熊胆粉对小鼠肝癌H22具有明显的抑制作用。
熊胆粉药理学上的抑制血栓形成的作用。有研究通过对大鼠血栓形成和对血小板的实验证明，注射精制熊胆粉后，能抑制血栓形成，明显抑制血液流变性的异常，同时对血小板聚集也有一定的抑制作用。精制熊胆粉对脑梗死时血小板的活化具有明显的抑制作用。有研究发现，注射用熊胆粉能够明显抑制大鼠体内外血栓的形成，使血液黏度降低，抑制血小板聚集，改善血栓性缺血脑组织病变程度，降低损伤脑组织中丙二醛水平，保护超氧化物歧化酶活性，对脑缺血有保护和治疗作用。
熊胆粉药理学上的对细胞缺氧损伤的保护作用。有研究应用连二亚硫酸钠造成ECV304细胞明显损伤。结果证明，缺氧可以明显诱导ECV304细胞所致损伤，牛磺熊去氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸可明显降低该细胞损伤，有显著的抗ECV304细胞缺氧损伤的作用。熊胆粉使损伤细胞数显著减少，LDH漏出率、细胞死亡率显著下降，细胞存活率显著提高。其脑保护作用机制与其对血管内皮细胞缺氧损伤的保护作用有关。
熊胆粉药理学上的抗炎、抗菌及抗病毒作用。有研究通过使小鼠、大鼠创伤，发现熊胆珍珠痔疮膏对小鼠软组织创伤愈合程度明显加快，对小鼠耳缘肿胀明显减轻，使对角叉菜引起的大鼠足趾肿胀明显减轻，证明熊胆珍珠痔疮膏具有较好的抗炎作用。有研究发现，熊胆粉对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌均有明显的抑菌作用。有研究发现熊胆粉对6种病毒有抑制作用，其中对柯萨奇B族病4型(CoxB4)和副流感病毒I型(HVJ)有显著抑制作用，对小鼠流感性肺炎有显著抑制作用，对流感致小鼠死亡有显著的保护作用。
熊胆粉药理学上的抗过敏作用。有研究通过IgE诱导大鼠被动皮肤过敏反应(PCA)实验，发现精制熊胆粉能明显抑制大鼠PCA，能明显抑制肥大细胞脱颗粒组胺的释放、细胞内钙摄入和肿瘤坏死因子-α、白细胞介素6以及NF-κBρ65、蛋白表达。精制熊胆粉抗I型变态反应的重要机制之一是通过抑制NF-κB蛋白表达，从而阻止TNF-α、IL-6等炎症细胞因子的产生。
熊胆粉药理学上的抗疲劳作用。有研究发现，复方熊胆制剂可能通过延长游泳时间和爬杆时间来提高运动耐力，使肝糖元含量提高，使血尿素氮和血乳酸含量降低，使血乳酸脱氢酶活力提高，从而为机体提供更多的能量，延缓了疲劳的产生，进而提高对运动负荷的适应能力；复方熊胆制剂能够明显降低家兔离体十二指肠平滑肌的收缩幅度，其是通过抑制肌肉过度的收缩，解除平滑肌的痉挛来达到延缓疲劳产生的目的。
熊胆粉药理学上的镇咳、祛痰、解热、镇痛作用。有研究研究表明，熊胆贝母胶囊能够显著减少浓氨水刺激所致小鼠、豚鼠的咳嗽次数；促进小鼠气管排泌酚红及增加大鼠排痰量的作用；酵母粉所致大鼠发热试验也表明其具有解热作用。结果显示，熊胆贝母止咳胶囊具有显著的镇咳、祛痰及微弱的解热作用。有研究发现，熊胆粉能够显著降低2，4-二硝基苯酚所致大鼠发热，具有一定的解热作用，对热板及醋酸引起的疼痛有明显的镇痛作用。
熊胆粉在临床上已应用于眼科疾病。有研究对92例急性细菌性结膜炎患者采用单盲随机分组、平行对照方法，观察疗效和不良反应。复方熊胆滴眼液联合复方硫酸新霉素滴眼液46例为治疗组，复方硫酸新霉素滴眼液46例为对照组。结果，治疗组显效38例，好转6例，显效率为82.6％，总有效率为95.7％；对照组显效29例，好转8例，显效率为63.0％，总有效率为80.4％。结果，复方熊胆滴眼液联合复方硫酸新霉素滴眼液用于急性细菌性结膜炎，疗效确切。有研究对36例患者，取熊胆粉1g，加入生理盐水注射液适量，外涂于眼睑疱疹局部。一般涂药1～2天后，局部疼痛消失，红肿明显减轻，疱疹干燥结痂，脱痂后不留瘢痕。结果证明，熊胆粉治疗眼睑带状疱疹疗效确切。
熊胆粉在临床上已应用于心血管疾病。熊胆救心丸主要应用于冠心病、心绞痛等心血管疾病的治疗。有研究将558例心血管疾病的患者随机分为治疗组和对照组，治疗组419例，口服熊胆救心丸治疗；对照组139例，用速效救心丸口服治疗。通过心电图临床观察治疗组419例，显效138例，有效194例，总有效率为79.24％对照组139例，显效47例，有效56例，总有效率74.10％。结果证明，熊胆救心丸对心血管疾病疗效显著。
熊胆粉在临床上已应用于呼吸系统疾病。有研究将84例支气管肺炎患者(年龄2个月～10岁)分为治疗组和对照组，治疗组42例，采用痰热清注射液(黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花和连翘)加抗生素联合治疗；对照组42例，单用抗生素治疗。两组疗程均为7～10天。结果，治疗组总有效率95.2％，对照组总有效率71.4％。结果证明，痰热清注射液治疗支气管肺炎疗效显著。有研究将76例呼吸道感染患者(年龄6个月～3岁52例，3～7岁13例，7～14岁11例)随机分为治疗组和对照组，治疗组38例，采用将痰热清注射液0.25～4mL/kg/d加入5％葡萄糖液100mL中静滴；对照组38例，采用将双黄连注射液1mL/kg/d加入5％葡萄糖液100mL中静滴，两组均治疗7天。结果，治疗组总有效率94.74％，对照组总有效率65.79％。结果证明，痰热清注射液治疗小儿呼吸道感染安全有效，值得广泛应用。
熊胆粉在临床上已应用于痔疮。有研究为观察复方熊胆痔疮霜的疗效，将入选病例随机分为治疗组和对照组，治疗组97例，内痔45例，外痔24例，混合痔28例；对照组68例，内痔38例，外痔12例，混合痔18例。治疗组外用复方熊胆痔疮霜，对照组以1：5000KMnO4，趁热先熏后坐浴。结果，治疗组内痔、外痔、混合痔的总有效率分别为97.78％、95.83％、96.43％；对照组内痔、外痔、混合痔的总有效率分别为84.21％、66.67％、61.11％，显示复方熊胆痔疮霜的疗效显著。
本发明人在一些临床试验中，将242例胆囊炎胆石症患者随机分成两组：本发明实施例1所得熊胆粉(其在本发明中可简称为森宝熊胆粉)治疗组和利胆排石颗粒对照组。其中治疗组187例，对照组55例，治疗组口服熊胆粉(一次200mg，一日2次)60日，对照组口服利胆排石颗粒(符合中国药典2015年版一部971页利胆排石颗粒规范，一次2袋，一日2次)60日。结果，治疗组治愈31例，显效80例，有效62例，无效14例，总有效率达92.5％。治疗组治疗胆囊结石有效率达89.7％，治疗胆囊炎有效率为95.6％。上述临床观察发现证实，本发明熊胆粉治疗胆囊炎、胆结石疗效显著。
熊胆粉在临床上已应用于肝胆疾病。有研究采用熊胆胶囊治疗慢性乙型肝炎(CHB)33例，并用同期住院患者20例作对照，观察两组患者黄疸消退情况。结果，加用熊胆胶囊治疗可促使黄疸迅速消退、肝功能得到改善，且对血象及肾功能均无不良影响。有研究报道了脱氧熊胆酸治疗慢性乙型肝炎，顽固型黄疸有明显疗效。本发明人参考刘振义文献(刘振义等，北京中医药，2016年3月第35卷第3期)，在一些临床试验中，针对68例平均年龄51.3岁的慢性乙型肝炎患者(男48例、女20例)，他们的肝纤维化严重程度为：s1期18例、s2期23例、S3期14例、S4期13例；每天服用本发明实施例1所得熊胆粉(一次200mg，一日2次)6个月；试验前后测定血清肝纤维化指标：透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、III型前胶原(III-PC)、IV型胶原(IV-C)，结果显示68例患者四个指标均值由治疗前变为治疗后分别为：243.6mg/L变为75.2mg/L、265.3μg/L变为109.8μg/L、183.2μg/L变为91.3μg/L、103.7μg/L变为57.6μg/L，各组治疗HA和LN治疗前后有非常显著差异(p<0.01)，III-PC和IV-C治疗前后有显著差异(p<0.05)；临床疗效方面：显效27例(39.7％)，有效38例(55.9％)，无效3例(4.4％)，总有效率95.6％。68例患者治疗前后中医证候积分比较：治疗前中医症证积分(31.43±5.68)分，治疗后为(9.74±4.35)分，差异有统计学意义(P<0.05)。
常见的血液肿瘤主要包括各类白血病、多发性骨髓瘤以及恶性淋巴瘤。急性白血病占常见恶性肿瘤的第八位，淋巴瘤也是在前十位，并且发病率逐年升高，多发性骨髓瘤的整个发病率在血液恶性肿瘤里面占10％。西方国家的统计数字表明这三类肿瘤目前发病率都排在恶性肿瘤的前十位。
本发明提供的熊胆粉呈现优良的性能例如呈现优良的理化性能；此外，本发明提供的熊胆粉呈现优良的医疗和保健功能，例如如本文所述的，其能够更有效地调节血脂、降低总胆固醇，还能更有效地用于预防心脑血管疾病、预防动脉粥样硬化等特殊功效，更特别地还能够更有效地用于预防或治疗胆结石疾病、以及改善胆囊功能，更特别地还能够更有效地用于肝病和肝纤维化及改善肝功能；更特别地还能够更有效地用于预防或治疗实体肿瘤和血液系统肿瘤。这些技术效果在本发明说明书中得以证实。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
吸湿率和水分含量的测定方法：取供试品2g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm，精密称定；打开瓶盖在100～105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量；再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含有水分的百分数，计算样品的吸湿率和水分含量。
实施例1：制备熊胆粉
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加0.75倍量的水稀释，得熊胆液，在2～6℃温度处静置12小时，再进行后续操作；
(2)以鼓泡的方式，向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气27min，接着充入二氧化碳18min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中(液层深度1.5～2.5cm)，立即置于预先冷冻至-50℃的冷冻干燥机内，冷冻3.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-22℃，保持1小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-3℃，保持2.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10℃，保持4.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至32℃，保持2.5小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
本实施例所得熊胆粉，为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.30％)，
在水中的溶解度在13.6～14.2g/100ml范围内(13.97g/100ml)，
在90％乙醇中的溶解度在1.25～2g/100ml范围内(1.84g/100ml)，
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内(pH值6.65)，
水分含量小于3％(0.62％)。
实施例2：制备熊胆粉
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加0.5倍量的水稀释，得熊胆液，在2～6℃温度处静置12小时，再进行后续操作；
(2)以鼓泡的方式，向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气30min，接着充入二氧化碳15min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中(液层深度1.5～2.5cm)，立即置于预先冷冻至-55℃的冷冻干燥机内，冷冻3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-23℃，保持1.5小时；接着以每分钟0.25℃的速度升温至-2℃，保持2小时；接着以每分钟0.25℃的速度升温至12℃，保持5小时；接着以每分钟0.25℃的速度升温至30℃，保持3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
本实施例所得熊胆粉，为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.51％)，
在水中的溶解度在13.6～14.2g/100ml范围内(14.06g/100ml)，
在90％乙醇中的溶解度在1.25～2g/100ml范围内(1.34g/100ml)，
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内(pH值6.26)，
水分含量小于3％(0.49％)。
实施例3：制备熊胆粉
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加1倍量的水稀释，得熊胆液，在2～6℃温度处静置12小时，再进行后续操作；
(2)以鼓泡的方式，向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气25min，接着充入二氧化碳20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中(液层深度1.5～2.5cm)，立即置于预先冷冻至-45℃的冷冻干燥机内，冷冻4小时；接着以每分钟0.35℃的速度升温至-20℃，保持1.2小时；接着以每分钟0.35℃的速度升温至-2℃，保持3小时；接着以每分钟0.34℃的速度升温至15℃，保持4小时；接着以每分钟0.35℃的速度升温至35℃，保持2小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
本实施例所得熊胆粉，为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.44％)，
在水中的溶解度在13.6～14.2g/100ml范围内(13.73g/100ml)，
在90％乙醇中的溶解度在1.25～2g/100ml范围内(1.35g/100ml)，
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内(pH值6.42)，
水分含量小于3％(0.54％)。
实施例4：制备熊胆粉
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加0.6倍量的水稀释，得熊胆液，在2～6℃温度处静置12小时，再进行后续操作；
(2)以鼓泡的方式，向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气30min，接着充入二氧化碳10min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中(液层深度1.5～2.5cm)，立即置于预先冷冻至-52℃的冷冻干燥机内，冷冻2小时；接着以每分钟0.25℃的速度升温至-23℃，保持1.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至0℃，保持2.3小时；接着以每分钟0.24℃的速度升温至13℃，保持4.2小时；接着以每分钟0.27℃的速度升温至32℃，保持2.5小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
本实施例所得熊胆粉，为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.52％)，
在水中的溶解度在13.6～14.2g/100ml范围内(13.68g/100ml)，
在90％乙醇中的溶解度在1.25～2g/100ml范围内(1.92g/100ml)，
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内(pH值6.34)，
水分含量小于3％(0.45％)。
实施例5：制备熊胆粉
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加0.8倍量的水稀释，得熊胆液，在2～6℃温度处静置12小时，再进行后续操作；
(2)以鼓泡的方式，向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20min，接着充入二氧化碳20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中(液层深度1.5～2.5cm)，立即置于预先冷冻至-48℃的冷冻干燥机内，冷冻5小时；接着以每分钟0.32℃的速度升温至-23℃，保持1小时；接着以每分钟0.35℃的速度升温至-5℃，保持2.6小时；接着以每分钟0.33℃的速度升温至12℃，保持4.8小时；接着以每分钟0.34℃的速度升温至34℃，保持2.8小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
本实施例所得熊胆粉，为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.49％)，
在水中的溶解度在13.6～14.2g/100ml范围内(13.91g/100ml)，
在90％乙醇中的溶解度在1.25～2g/100ml范围内(1.75g/100ml)，
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内(pH值6.54)，
水分含量小于3％(0.80％)。
分别参照实施例1-实施例5的方法，不同的仅是步骤(1)中不加水稀释，而是直接将熊胆汁原液进行后续操作，由此得到的五批样品呈现暗黄色或棕黄色，未见玻璃样光泽，其余参数包括吸湿率、水中溶解度、乙醇中溶解度、pH值、水分含量与实施例1-实施例5所得熊胆粉基本相同。这表明，在冷冻干燥闪加少量水有助于改善产品外观，得到呈玻璃样光泽的粉末，可以推断本发明熊胆粉由于添加了水在预先深冻后形态冰晶，因此本发明熊胆粉亦可称为冰晶熊胆粉或者冰晶态熊胆粉。
实施例11：制备熊胆粉
分别参照实施例1-实施例5的方法，不同的仅是步骤(2)中不充氮气，得到五批熊胆粉。
本实施例所得熊胆粉，为浅黄棕色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.84～1.35％)，
在水中的溶解度在8.6～9.2g/100ml范围内，
在90％乙醇中的溶解度在0.83～0.96g/100ml范围内，
5％水溶液的pH值在6.2～6.7范围内，
水分含量小于3％(0.82～1.03％)。
实施例12：制备熊胆粉
分别参照实施例1-实施例5的方法，不同的仅是步骤(2)中不充二氧化碳，得到五批熊胆粉。
本实施例所得熊胆粉，为浅黄棕色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.81～1.31％)，
在水中的溶解度在8.8～9.8g/100ml范围内，
在90％乙醇中的溶解度在0.87～0.93g/100ml范围内，
5％水溶液的pH值在6.2～6.7范围内，
水分含量小于3％(0.88～1.03％)。
实施例13：制备熊胆粉
分别参照实施例1-实施例5的方法，不同的仅是步骤(2)中不充氮气亦不充二氧化碳而是直接进行下一步骤，得到五批熊胆粉。
本实施例所得熊胆粉，为浅黄棕色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，其
吸湿率≤2％(0.94～1.21％)，
在水中的溶解度在9.3～9.7g/100ml范围内，
在90％乙醇中的溶解度在0.94～0.98g/100ml范围内，
5％水溶液的pH值在6.26～6.75范围内，
水分含量小于3％(0.84～1.03％)。
另外，从市售途径得到的五批熊胆粉(国药准字Z19991061、Z20000030、Z20000026、Z20000055、Z20000031，其中Z20000026熊胆粉可本发明中可简称为Z26或Z26熊胆粉，其它四批亦可用类似方式表述)，测定它们的相关理化性质参数，结果如下：吸湿率≤2％(均在0.57～1.73％范围内)，在水中的溶解度均在8.3～10.1g/100ml范围内，在90％乙醇中的溶解度均在0.84～1.17g/100ml范围内，5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内，水分含量小于3％(均在0.51～1.66％范围内)。
采用CN102114044B之[0180]至[0183]所记载的方法制备熊胆粉，测定它们的相关理化性质参数，结果如下：吸湿率1.42％，在水中的溶解度9.7g/100ml，在90％乙醇中的溶解度0.82g/100ml，5％水溶液的pH值6.4，水分含量1.47％；该批熊胆粉在本发明中称为044#。
采用CN105147729A之[0022]至[0024]所记载的方法制备熊胆粉，测定它们的相关理化性质参数，结果如下：吸湿率1.17％，在水中的溶解度8.9g/100ml，在90％乙醇中的溶解度0.68g/100ml，5％水溶液的pH值6.7，水分含量1.26％；该批熊胆粉在本发明中称为729#。
采用CN1311002A之说明书“乙醇提取方法一”所记载的方法制备熊胆粉，测定它们的相关理化性质参数，结果如下：吸湿率1.86％，在水中的溶解度10.2g/100ml，在90％乙醇中的溶解度0.91g/100ml，5％水溶液的pH值6.6，水分含量1.37％；该批熊胆粉在本发明中称为002#。
从以上结果可见，本发明实施例1至实施例5的方法制得的熊胆粉显示出显著更高的溶解度。
试验例1：熊胆粉的质量检测
1、性状：实施例1至实施例5各样品为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末；味苦、微腥。
实施例11至实施例13各样品以及五批市售熊胆粉、044#、729#、002#均为浅黄棕色粉末；味苦、微腥。
2、鉴别(1)：取本品内容物适量(相当于熊胆粉0.06g)，加乙醇5ml使溶解，滤过，滤液蒸干，残渣加10％氢氧化钠溶液5ml，置水浴上加热水解8小时(或120℃水解2小时)，放冷，滴加盐酸调节pH值至2～3，用乙酸乙酯振摇提取2次，每次10ml，合并乙酸乙酯液，蒸干，残渣加乙醇5ml使溶解，静置，取上清液作为供试品溶液。另取熊去氧胆酸对照品、鹅去氧胆酸对照品和胆酸对照品，加乙醇制成1ml各含0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2015年版四部通则0502)试验，吸取上述两种溶液各4ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异辛烷-异戊醚-正丁醇-冰醋酸-水(10：5：3：5：1)的上层溶液(临用配制)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。一般要求，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。结果：实施例1至实施例5各样品、实施例11实施例13各样品以及五批市售熊胆粉、044#、729#、002#均在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
3、鉴别(2)：取供试品，照本试验例〔含量测定〕项下的方法试验。一般要求，供试品色谱中，应呈现与对照品主峰保留时间相同的色谱峰。结果：实施例1至实施例5各样品、实施例11实施例13各样品以及五批市售熊胆粉、044#、729#、002#均呈现与对照品主峰保留时间相同的色谱峰。
4、检査猪胆：取猪去氧胆酸对照品，加乙醇制成1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2015年版四部通则0502)试验，吸取鉴别(1)项下的供试品溶液和上述对照品溶液各4ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异辛烷-异戊醚-正丁醇-冰醋酸-水(10：5：3：5：1)的上层溶液(临用配制)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。一般要求，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，应不得显相同颜色的荧光斑点。结果：实施例1至实施例5各样品、实施例11实施例13各样品以及五批市售熊胆粉、044#、729#、002#均未显相同颜色的荧光斑点。
5、含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-磷酸二氢钠溶液(0.03mol/L)(68：32)(用磷酸调节pH值为4.4)为流动相；检测波长为210nm；柱温为40℃。理论板数按牛磺熊去氧胆酸峰计算应不低于2500。
对照品溶液的制备：取牛磺熊去氧胆酸钠对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，即得(相当于牛磺熊去氧胆酸0.9578mg)。
供试品溶液的制备：取装量差异项下的本品内容物，研细，混匀，取适量(相当于熊胆粉0.12g)，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理(功率300W，频率50kHz)10分钟，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～10ul，注入液相色谱仪，测定，即得。
一般要求，熊胆粉中的牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)不得少于30％。
结果：实施例1至实施例5各样品中的牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)含量均在35～38％范围内，例如实施例1中的牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)含量为37.3％；实施例11至实施例13各样品以及五批市售熊胆粉、044#、729#、002#各样品中的牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)含量均在23～32％范围内，有些含量大于30％，有些小于30％，例如实施例11参照实施例1方法所得熊胆粉中的牛磺熊去氧胆酸(C26H45NO6S)含量为27.0％。
以上结果表明本发明所得熊胆粉具有较高含量的典型活性物质牛磺熊去氧胆酸。
试验例2：熊胆粉的稳定性
使熊胆粉样品置于40℃恒湿条件下避光密封保存6个月，照试验例1的方法测定0月和6月时样品中的牛磺熊去氧胆酸含量，对于某批样品，照下式计算其经此高温处置后样品中的牛磺熊去氧胆酸残余率：
残余率％＝[6月牛磺熊去氧胆酸含量÷0月牛磺熊去氧胆酸含量]×100％
结果：实施例1至实施例5各样品中的牛磺熊去氧胆酸残余率均在97～100％范围内，例如实施例1样品牛磺熊去氧胆酸残余率为99.4％；实施例11至实施例13各样品中的牛磺熊去氧胆酸残余率均在88～91％范围内，例如实施例11参照实施例1方法所得熊胆粉样品牛磺熊去氧胆酸残余率为90.4％；五批市售熊胆粉、044#、729#、002#各样品中的牛磺熊去氧胆酸残余率均在87～93％范围内，例如729#熊胆粉样品牛磺熊去氧胆酸残余率为89.6％。这些结果表明本发明所得熊胆粉具有更加优良的化学稳定性。
试验例3：熊胆粉调节血脂试验研究
近年来，我国居民患高脂血症人数不断上升，且呈年轻化趋势，这与膳食结构中动物性食物摄入量增加，植物性食物摄入量相对减少有关。医学研究证实，高脂血症是诱发动脉粥样硬化及心脑血管疾病的重要危险因素。对高脂血症的预防，对控制心脑血管疾病的发生有重大意义。参考池莉平文献(海峡预防医学杂志，2007年第13卷第2期)公开的方法，测定熊胆粉的调节血脂的作用。
试验用熊胆粉分别为：实施例1熊胆粉、实施例2熊胆粉、实施例3熊胆粉、实施例13参照实施例1方法所得熊胆粉、Z26熊胆粉、002#熊胆粉。
熊胆粉推荐成人日服用量为1g，折算成日摄入量为每公斤体重20mg，按人体推荐量的12倍设置给药组，即120mg/kg，另设空白对照组、高脂对照组，各组动物随机分组，每组12只，每天给药一次，共30天，试验后依法测定三项血脂水平。结果显示，空白对照组、高脂对照组、各给药试验组动物之间的体重变化基本相同，无明显差异。
对动物TC的影响：给熊胆粉30d后，空白对照组TC(均值1.46mmol/L)明显低于高脂组(均值2.63mmol/L，P<0.01)，表示模型成立；给药组TC与高脂对照组比较，给予熊胆粉试样后显著下降(p<0.01)，表明样品对TC指标的影响为阳性，与高脂对照组比较给予熊胆粉试样后TC降低百分数，各给药试验组结果分别为：实施例1熊胆粉为21.5％、实施例2熊胆粉为22.8％、实施例3熊胆粉为20.5％、实施例13参照实施例1方法所得熊胆粉为10.8％、Z26熊胆粉为11.2％、002#熊胆粉为9.7％。这些结果表明实施例1-3熊胆粉比其它熊胆粉能够更明显地降低TC。
对TG水平的影响：给熊胆粉30d后，空白对照组TG(均值0.88mmol/L)较高脂组低(均值1.41mmol/L，P<0.05)，提示模型成立；给药组TG与高脂对照组比较，给予熊胆粉试样后显著下降(p<0.01)，表明样品对TG指标的影响为阳性，与高脂对照组比较给予熊胆粉试样后TG降低百分数，各给药试验组结果分别为：实施例1熊胆粉为39.9％、实施例2熊胆粉为38.2％、实施例3熊胆粉为41.7％、实施例13参照实施例1方法所得熊胆粉为24.4％、Z26熊胆粉为26.7％、002#熊胆粉为24.1％。这些结果表明实施例1-3熊胆粉比其它熊胆粉能够更明显地降低TG。
对HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)的影响：给熊胆粉30d后，各给药试验组的HDL-C与高脂对照组类似。表明熊胆粉对血清HDL-C指标的影响为阴性，给药试验组与高脂对照组的HDL-C均在1.38～1.44mmol/L范围内。
上述研究可见，熊胆粉可使动物TC(血清总胆固醇)及TG(甘油三酯，反映血脂水平)水平降低，与高脂对照组比较，差异均有统计学意义。依据卫生部《保健食品检验与评价技术规范》判定标准判断，熊胆粉的动物功能实验具有调节血脂的作用，还具有降低总胆固醇的作用。脂类代谢与心脑血管疾病密切相关，心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，高血脂则是引发动脉粥样硬化(AS)的主要原因之一，特别是TC水平增高，是致AS的危险指标。从这个意义上讲，本发明熊胆粉将有助于预防心脑血管疾病和动脉粥样硬化。
试验例4：熊胆粉溶解胆结石、改善胆囊功能以及保护肝脏功能的效果试验
1.试验材料
动物：新西兰大白兔，体重2.5～3kg，广东省医学实验动物中心提供，动物许可证scxk(粤)2003-0002，粤监证字2007A001。
药品及试剂：
甲基叔丁醚：分析纯。
人胆固醇结石：某医院提供，经红外光谱检测为含胆固醇95％以上的结石。血肌酐测试盒、尿酸测试盒(南京建成生物)、尿素氨测试盒(中生北控)、AST、ALT测试盒(四川迈克)、GGT测试盒(金泰尔)。
2.动物试验
取健康新西兰大白兔，雌雄各半，按体重随机分组，每组6只，组别为：
空白对照组(生理盐水)、
对照组(甲基叔丁醚)、
试验组A(甲基叔丁醚加实施例1熊胆粉)、
试验组B(甲基叔丁醚加实施例13参照实施例1方法所得熊胆粉)、
试验组C(甲基叔丁醚加Z26熊胆粉)、
试验组D(甲基叔丁醚加002#熊胆粉)。
熊胆粉用水溶解制成2g/100ml的溶液，用于动物试验。
实验时，给各实验兔耳沿静脉注射3％戊巴比妥钠麻醉(1ml/kg)后，固定于兔固定器上，使其仰卧，手术游离气管并进行气管插管以防止其窒息死亡，从剑突下腹正中切口五厘米，逐层分离进入腹腔，充分暴露胆囊，用无齿组织镊提起胆囊，用小剪刀在胆囊颈上端剪一小口，等胆汁排净后往胆囊里置入一颗称好重量的胆结石，从切口插入气囊导管，缝合开口。以胆囊颈切口插入气囊导管，缝合开口。同样在胆囊底开一小口，置入导管后缝合。往导管注入生理盐水，确认缝合处无渗漏后，经胆囊底导管注入生理盐水2毫升，冲洗胆囊。然后照如下方式给药：
对照组往胆囊内注入生理盐水2毫升，每隔30分钟一次，持续10小时；
甲基叔丁醚组在用生理盐水冲洗胆囊后，往胆囊注射空气，将胆囊里的生理盐水排出，然后往胆囊内注入甲基叔丁醚1毫升和生理盐水1毫升，每隔30分钟灌注一次，持续10小时；
各药物实验组在用生理盐水冲洗胆囊后，往胆囊注射空气，将胆囊里的生理盐水排出，然后往胆囊内注入甲基叔丁醚1毫升和熊胆粉溶液1毫升，每隔30分钟灌注一次，持续10小时。
上述动物在往胆囊里注入生理盐水或药物后，用动脉夹夹紧进出导管管口，以使得胆囊保持充盈状态，每隔30分钟观察动物的呼吸、心跳。实验结束后，处死动物，剪开胆囊，观察结石溶解情况，计算溶石率。胆囊用生理盐水冲洗干净，观察胆囊壁损伤情况，并将胆囊及胆囊附近肝组织用10％甲醛溶液保存，制作切片，光镜下观察胆囊壁的损伤情况。上述动物实验前后分别颈动脉取血，冷冻离心分离血清，测量血尿酸含量、尿素氮、血肌酐含量、丙氨酸氨基转移酶活性、γ-谷氨酰基转移酶活性、天冬氨酸氨基转移酶活性、以及AST/ALT值。
3.检测指标
(1)溶石率：上述动物完成试验后，剪下各实验动物胆囊，剪开胆囊，取出剩余结石和残渣，用滴灌加生理盐水洗干净，烘干，称重。溶石率按以下公式计算：
溶石率＝(原结石重量-剩余结石重量)/原结石重量×100％
(2)血生化指标检测：上述动物在实验前后分别经颈动脉取血2～4毫升，冷冻离心，分离血清，用于相关生化指标的检测。
(3)血尿素氮含量检测：检测方法为酶两点动力法，样品为动物试验前后血清，测定步骤如下：标准浓度为7.14mmol/L，测定波长：主波长340nm，副波长405nm
混匀后，30秒开始测定吸光度A1，再过20～60秒测定吸光度A2。
计算：
ΔA标准＝(A1-A2)标准-(A1-A2)空白
ΔA样品＝(A1-A2)样品-(A1-A2)空白
尿素氮浓度＝ΔA样品/ΔA标准×标准浓度(mmol/L)
(4)血尿酸含量测定：
按试剂盒说明，用自动生化仪检测。
(5)血肌肝含量测定：
用血肌肝含量测定试剂盒进行测定，取血清0.2ml加入试剂盒配置的试剂二2ml，充分混匀，3000rpm离心10min，取上清液按下表进行测定：
| 测定管 | 标准管 | 空白管 | |
| 血清蛋白滤液/稀释尿液(ml) | 1.6 | - | - |
| 试剂一(10μmol/L)肌肝标准品(ml) | - | 1.6 | - |
| 蒸馏水(ml) | - | - | 1.6 |
| 试剂三(ml) | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 试剂四(ml) | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
混匀，37℃水浴10min，取出后流水冷却，1cm光径，510nm小长，蒸馏水调零，测定各管吸光度值。
计算公式：
血清肌肝(μmol/L)＝测定管吸光度×标准管浓度(10μmol/L)×11/标准管吸光度
(6)血AST活性检测：
用血AST活性检测用试剂盒进行测定，测定方法为一步法。
工作液的配制：根据测定所需试剂量取R1和R2试剂按4：1比例混合即为工作液。测定波长：主波长340nm，副波长405nm。
混匀，37℃水浴1min，测定初始吸光度，然后准确测定平均每分钟吸光度变化率ΔA/min。
计算：样品AST活力(U/L)＝ΔA/min×F(F理论值＝-4180)
(7)血ALT活性检测：
用血ALT活性检测用试剂盒进行测定，测定方法为一步法。
工作液的配制：根据测定所需试剂量取R1和R2试剂按4：1比例混合即为工作液。测定波长：主波长340nm，副波长405nm。
| 测定(U) | 校准(C) | 工作液(B) | |
| 样品(μl) | 40 | - | - |
| 校准(μl) | - | 40 | - |
| 蒸馏水(μl) | - | - | 40 |
| 工作液(μl) | 1000 | 1000 | 1000 |
混匀，37℃水浴1min，测定初始吸光度，然后准确测定平均每分钟吸光度变化率ΔA/min。
计算：样品ALT活力(U/L)＝ΔA/min×F(F理论值＝-4180)
(8)血GGT活性检测：
用血GGT活性检测用试剂盒进行测定，检测方法为速率法。
测定操作法《标准操作法》以日立7250为标准，测定波长：主波长405nm，副波长505nm。
计算：
样品浓度＝样品吸光度×标准浓度/标准吸光度
4.形态学指标
实验结束后，用生理盐水冲洗干净胆囊，观察胆囊壁情况，在10％甲醛液中保存，做病理切片，光镜下观察胆囊壁损伤情况。
统计方法：对实验前后检测的血液生化指标的差值采用单因素方差分析，两两比较采用q检验；胆囊壁操作的比较采用秩和检验。检验水准a＝0.05。p<0.05时，差异有统计学意义即有显著差异，p<0.1时，有统计学意义的差异。
5.实验结果
(1)对甲基叔丁醚溶解胆结石溶石率的影响——预防或治疗胆结石疾病的效果
实验结束后得到剩余结石，烘干称重，计算溶石率。与生理盐水组相比，甲基叔丁醚组、甲基叔丁醚加熊胆组均有升高，但升程度不同，结果见下表。
| 组别 | 溶石率(％) |
| 空白对照组(生理盐水) | 0.84±0.49 |
| 对照组(甲基叔丁醚) | 38.63±5.66 |
| 试验组A(甲基叔丁醚加实施例1熊胆粉) | 85.32±10.62 |
| 试验组B(甲基叔丁醚加实施例13参照实施例1方法所得熊胆粉) | 54.28±8.93 |
| 试验组C(甲基叔丁醚加Z26熊胆粉) | 58.37±12.47 |
| 试验组D(甲基叔丁醚加002#熊胆粉) | 49.57±9.41 |
试验组A与甲基叔丁醚对照组相比有显著性差异，p<0.05；试验组B、C、D与甲基叔丁醚对照组相比均有差异，p<0.1；实施例1熊胆粉显著优于其它熊胆粉。
(2)胆囊病理检查——改善和保护胆囊功能的效果
实验后取下动物胆囊，用生理盐水冲洗，肉眼观察。
生理盐水组动物胆囊光滑完整，未见粘膜脱落和损伤；
甲基叔丁醚组粘膜糜烂脱落，表面有散在的出血点，无粘液样物质覆盖；
甲基叔丁醚加实施例1熊胆粉组动物胆囊光滑完整，未见粘膜脱落和损伤，表面有一层明显的粘液物质覆盖；
试验组B、试验组C、试验组D三组动物胆囊完整，未见明显的粘膜脱落和损伤，表面未见有明显的粘液物质覆盖，但是三组动物均偶见个别出血点。
上述结果表明，熊胆粉具有保护和改善胆囊功能的显著效果，避免甲基叔丁醚对胆囊的损伤；另外，试验组A比之于试验组B、试验组C、试验组D三组具有更加显著的效果，特别是在胆囊表面产生的粘液物质覆盖能够保护胆囊并改善胆囊功能的效果。
根据上述(1)对甲基叔丁醚溶解胆结石溶石率的影响的结果以及(2)胆囊病理检查的结果可见，本发明熊胆粉比之于现有的熊胆粉或者现有技术制备的熊胆粉，具有更加显著的溶解胆结石或者促进溶解胆结石的效果，并且具有改善和保护胆囊功能的效果，这种比之于现有的熊胆粉或者现有技术制备的熊胆粉的效果，其产生原因可能是由于通过本发明方法所得熊胆粉具有与现有的熊胆粉或者现有技术制备的熊胆粉不同的理化性质。从这个意义上讲，本发明熊胆粉预期将可有效用于预防或治疗胆结石疾病以及保护和改善胆囊功能。
丙氨酸转氨酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT或称为GGT)以及AST/ALT值是肝功能的重要检测指标，上述酶类升高可从不同角度反映肝脏功能的损伤。下面对上述酶类指标的试验和结果进行详述。
(3)实验前后血AST活性比较——对肝脏的效果
实验前后血AST活性比较，各组与该组试验前相比：生理盐水空白对照组试验后无差异，甲基叔丁醚对照组试验后有显著升高(p<0.05)，试验组A(甲基叔丁醚加实施例1熊胆粉)试验后无差异，试验组B、试验组C、试验组D试验后有明显升高(p<0.1)但不及甲基叔丁醚对照组显著。具体结果见下表(n＝6，均值±s)：
| 组别/血AST活性 | 实验前(U/L) | 实验后均值增加值(U/L) |
| 空白对照组(生理盐水) | 16.23±1.42 | 0.38 |
| 对照组(甲基叔丁醚) | 15.51±1.76 | 3.42 |
| 试验组A(甲基叔丁醚加实施例1熊胆粉) | 16.64±1.57 | -0.17 |
| 试验组B(甲基叔丁醚加实施例13参实施例1所得熊胆粉) | 15.78±1.46 | 1.33 |
| 试验组C(甲基叔丁醚加Z26熊胆粉) | 14.96±1.18 | 1.18 |
| 试验组D(甲基叔丁醚加002#熊胆粉) | 16.84±1.95 | 1.47 |
(4)实验前后血ALT活性比较——对肝脏的效果
实验前后血ALT活性比较，各组与该组试验前相比：生理盐水空白对照组试验后无差异，甲基叔丁醚对照组试验后有显著升高(p<0.05)，试验组A(甲基叔丁醚加实施例1熊胆粉)试验后无差异，试验组B、试验组C、试验组D试验后有明显升高(p<0.1)但不及甲基叔丁醚对照组显著。具体结果见下表(n＝6，均值±s)：
| 组别/血ALT活性 | 实验前(U/L) | 实验后均值增加值(U/L) |
| 空白对照组(生理盐水) | 54.42±14.64 | 1.24 |
| 对照组(甲基叔丁醚) | 52.78±17.14 | 16.73 |
| 试验组A(甲基叔丁醚加实施例1熊胆粉) | 57.13±15.15 | 1.68 |
| 试验组B(甲基叔丁醚加实施例13参实施例1所得熊胆粉) | 53.52±16.44 | 8.37 |
| 试验组C(甲基叔丁醚加Z26熊胆粉) | 54.38±12.27 | 6.42 |
| 试验组D(甲基叔丁醚加002#熊胆粉) | 56.41±14.33 | 6.75 |
(5)实验前后血GGT(γ-谷氨酰转移酶)活性比较——对肝脏的效果
实验前后血GGT活性比较，各组与该组试验前相比：生理盐水空白对照组试验后无差异，甲基叔丁醚对照组试验后有升高但无显著性(p<0.1)，试验组A(甲基叔丁醚加实施例1熊胆粉)试验后无差异，试验组B、试验组C、试验组D试验后有升高但不及甲基叔丁醚对照组明显。具体结果见下表(n＝6，均值±s)：
| 组别/血GGT活性 | 实验前(U/L) | 实验后均值增加值(U/L) |
| 空白对照组(生理盐水) | 9.32±1.46 | 0.07 |
| 对照组(甲基叔丁醚) | 8.96±1.06 | 0.57 |
| 试验组A(甲基叔丁醚加实施例1熊胆粉) | 8.85±1.53 | 0.02 |
| 试验组B(甲基叔丁醚加实施例13参实施例1所得熊胆粉) | 9.13±1.21 | 0.31 |
| 试验组C(甲基叔丁醚加Z26熊胆粉) | 9.26±1.63 | 0.28 |
| 试验组D(甲基叔丁醚加002#熊胆粉) | 8.92±1.35 | 0.26 |
(6)胆囊附近肝脏组织检查——对肝脏的效果
取胆囊附近肝脏组织，生理盐水冲洗干净，肉眼观察，肝组织颜色红润，各组动物未发现明显差异。在光学显微镜下观察：生理盐水空白对照组动物肝细胞紧密无炎症细胞浸润，甲基叔丁醚对照组动物肝组织可见少量中性粒细胞浸润，试验组A动物肝细胞紧密无炎症细胞浸润，试验组B、试验组C和试验组D各组不同动物肝组织偶见少量中性粒细胞浸润且各组多数动物未见有中性粒细胞浸润。
以上就ALT、AST、GGT以及肝脏组织检查，结果表明，熊胆粉具有保护和改善肝脏功能的显著效果，避免甲基叔丁醚对肝脏的损伤；另外，试验组A比之于试验组B、试验组C、试验组D三组具有更加显著的效果，特别是在ALT、AST、GGT和胶囊组织方面能够保护肝脏并改善肝脏功能的效果。
根据上述(3)～(6)对肝酶影响的结果以及(2)肝脏病理检查的结果可见，本发明熊胆粉比之于现有的熊胆粉或者现有技术制备的熊胆粉，具有更加显著的改善和保护肝脏功能的效果，这种比之于现有的熊胆粉或者现有技术制备的熊胆粉的效果，其产生原因可能是由于通过本发明方法所得熊胆粉具有与现有的熊胆粉或者现有技术制备的熊胆粉不同的理化性质。从这个意义上讲，本发明熊胆粉预期将可有效用于预防或治疗肝脏疾病例如肝纤维化以及保护和改善肝脏功能。
试验例5：熊胆粉抑制小鼠移植性肿瘤的药效学试验
1、试验材料
药物：
试验用熊胆粉分别为：实施例1熊胆粉(其在本文中可称为E1)、实施例13参照实施例1方法所得熊胆粉(其在本文中可称为E13c1)、Z20000026熊胆粉(其在本文中可称为Z26)、002#熊胆粉(其在本文中可称为002#)；熊胆粉成人日用量600mg，试验前用温开水调匀(40mg/ml)，试验过程中置4℃保存。注射用环磷酰胺购自上海华联。动物：清洁级NIH小鼠许可证SCXK(军)2002-004号；清洁级C57BL/6N小鼠许可证SCXK(军)2002-003；清洁级DBA/2小鼠许可证SCXK(京)2000-0006。瘤种：小鼠移植性肿瘤Lewis肺癌、P388白血病、S180肉瘤和H22肝癌购自中国医学科学院药物研究所肿瘤室。
2、试验方法
(1)小鼠Lewis肺癌：
实验共用体重18～22g的C57BL/6N小鼠180只，其中，雌性120只，雄性60只。实验分3批重复进行，每批试验用小鼠60只，性别一致。
将小鼠随机分6组，每组10只，分别设为生理盐水对照组、环磷酰胺对照组、熊胆粉E1组、熊胆粉E13c1组、熊胆粉Z26组、熊胆粉002#组。
颈部脱臼处死Lewis肺癌皮下接种生长12d的C57BL/6N荷瘤小鼠，无菌取新鲜肿瘤组织，以组织研磨器制成细胞匀浆，用生理盐水调整活细胞含量至2～3×107/mL，接种于C57BL/6N小鼠右侧腋部皮下，每只接种0.1mL。
给药剂量和方法：生理盐水，灌胃，每日0.1mL/10g体重/天，每日1次，共11次；环磷酰胺，腹腔注射，总剂量80mg/kg，20mg/kg体重/次，间日1次，共4次；各种熊胆粉，灌胃，200mg/kg体重/天，每日1次，共11次。
接种第2天开始给药，末次给药后24h，处死动物，称体重及瘤块重量，按下式计算瘤重抑制率：
瘤重抑制率(％)＝(1-试验组瘤重/生理盐水对照组瘤重)×100％。
三批试验合并统计，以SPSS10.0软件进行统计分析，体重和肿瘤重量的实验数据以x±s表示，以单因素方差分析比较各给药组与生理盐水对照组的差异。
(2)小鼠P388白血病
无菌取P388白血病腹腔接种生长8d的DBA/2小鼠腹水，以生理盐水稀释瘤细胞含量至1～2×107/mL，接种于DBA/2小鼠右侧腋部皮下，每只接种0.1mL。给药周期11d，分组及给药情况、统计方法与小鼠Lewis肺癌试验相同。
(3)小鼠S180肉瘤
无菌取S180肉瘤腹腔接种生长8d的小鼠腹水，以生理盐水稀释瘤细胞含量至3～4×107/mL，接种于实验小鼠右侧腋部皮下，每只接种0.1mL。给药周期11d，分组及给药情况、统计方法与小鼠Lewis肺癌试验相同。
(4)小鼠H22肝癌
取H22肝癌腹腔接种生长9d的小鼠腹水，以生理盐水稀释至瘤细胞含量为5～6×107/mL接种NIH小鼠。给药周期11d，分组及给药情况、统计方法与小鼠Lewis肺癌试验相同。
3、试验结果
(1)对小鼠移植性肿瘤的抑制结果
阳性对照药环磷酰胺对4种瘤株的生长均有明显的抑制作用，在总剂量为80mg/kg时，对小鼠Lewis肺癌、P388白血病、S180肉瘤和H22肝癌四者的瘤重抑制率分别为82.4％、65.7％、69.3％和52.5％；熊胆粉E1、E13c1、Z26、002#四者对Lewis肺癌的瘤重抑制率分别为45.7％、25.3％、31.6％和22.4％；熊胆粉E1、E13c1、Z26、002#四者对P388白血病的瘤重抑制率分别为57.2％、35.1％、28.9％和31.6％；熊胆粉E1、E13c1、Z26、002#四者对S180肉瘤的瘤重抑制率分别为44.2％、31.2％、38.9％和35.4％；熊胆粉E1、E13c1、Z26、002#四者对H22肝癌的瘤重抑制率分别为51.4％、29.6％、36.3％和31.7％。由这些结果可见，熊胆粉E1比之于其它熊胆粉针对多种肿瘤具有明显更好的抑瘤作用。这种更优良的抑瘤效果可能是由于本发明特定的制备方法赋予熊胆粉优异性能。
(2)对荷瘤小鼠的毒副作用
在小鼠移植性肿瘤的治疗试验中，各种熊胆粉均未导致小鼠体重增长明显减慢，未见动物死亡和其它不良反应，这表明本发明熊胆粉具有优良的安全性。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明的权利范围，因此依本发明申请专利范围所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。
Claims (10)
1.一种熊胆粉，其为玻璃样光泽的亮金黄色或鲜黄色粉末，在365nm下显亮黄色荧光，吸湿率≤2％例如≤1％，并且其在水中的溶解度大于10g/100ml，在90％乙醇中的溶解度大于1.2g/100ml，其5％水溶液的pH值在6.0～7.5范围内。
2.根据权利要求1的熊胆粉，其：
水中的溶解度为13.6～14.2g/100ml；
90％乙醇中的溶解度为1.25～2g/100ml；
5％水溶液的pH值在6.0～7.0范围内；
水分含量为0.4～1％。
3.根据权利要求1的熊胆粉，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液，在2～6℃温度处静置12小时，再进行后续操作；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内，冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
4.根据权利要求1的熊胆粉，其中：
步骤(1)中加0.5～1倍量的水稀释；
步骤(2)中充气体时是以鼓泡的方式进行充气；
步骤(2)中充入氮气25～30min；
步骤(2)中充入二氧化碳15～20min。
5.根据权利要求1的熊胆粉，其中：
步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于5cm；
步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度小于2.5cm；
步骤(3)中熊胆液倾于物料盘中，液层深度为1.5～2.5cm。
6.根据权利要求1的熊胆粉，其中：
步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-55～-45℃的冷冻干燥机内；
步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内。
7.根据权利要求1的熊胆粉，其中：
步骤(3)中，使物料盘立即置于预先冷冻至-50～-45℃的冷冻干燥机内，冷冻3～4小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.3℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序。
8.制备熊胆粉的方法，包括如下步骤：
(1)将无管引流法采集的熊胆汁过滤，得到滤液，加水稀释，得熊胆液，在2～6℃温度处静置12小时，再进行后续操作；
(2)向步骤(1)所得熊胆液内充入氮气20～30min，接着充入二氧化碳10～20min；
(3)将经上述操作处理的熊胆液倾于物料盘中，立即置于预先冷冻至-45℃以下的冷冻干燥机内，冷冻2～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-25～-20℃，保持1～1.5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至-5～0℃，保持2～3小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至10～15℃，保持4～5小时；接着以每分钟0.25～0.35℃的速度升温至30～35℃，保持2～3小时，结束冷冻干燥程序；
(4)将物料盘内的干燥块状物粉碎成可通过50目筛的细粉，即得。
9.权利要求1-7任一项的熊胆粉在制备用于预防或治疗实体肿瘤和血液系统肿瘤的产品中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述产品是药品、保健食品；和/或所述实体肿瘤和血液系统肿瘤选自：肺癌、白血病、肉瘤和肝癌。
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