CN113995791B - 一种能益气养血、预防和治疗贫血的平卧菊三七复方药物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种能益气养血、预防和治疗贫血的平卧菊三七复方药物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种由平卧菊三七、山楂、陈皮和血红素等制成的复方制剂的制备方法及其在制备预防和治疗多种贫血的药物中的应用。将植物平卧菊三七、山楂、陈皮中和动物血制品中的相应提取物浸膏混合后制成复方制剂，实验证明其具有较好的“疏肝通肠、滋阴养血”之功效，可明显提升多种贫血模型动物的血红蛋白、促红细胞生成素以及红细胞数量，能快速消除不同年龄的贫血志愿者头晕、乏力、困倦、面色发白等不适症状，达到了治疗贫血的效果。长期、大剂量喂养显示此复方制剂对受试动物的心、肝、脾、肾等脏器无损伤影响。本发明的治疗贫血制剂有效组分明确、疗效确定、安全无毒副作用，其涉及的提取方法易于实施，应用前景广阔。

Description

一种能益气养血、预防和治疗贫血的平卧菊三七复方药物及 其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及的是一种基于益气养血而发挥预防和治疗多种贫血的平卧菊三七复方药物及其制备方法和应用。
背景技术
贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限并出现头晕、乏力、困倦、面色发白等临床症状。如按骨髓红系增生情况，可将贫血分为增生性贫血(如溶血性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等)和增生低下性贫血(如再生障碍性贫血)。
据世界卫生组织统计：全世界中有近30亿人患有不同程度的贫血，而且每年因患贫血导致其他疾病而死亡的人数已经超过千万。到现阶段为止，我国儿童(总体贫血发生率为25.1％)和孕妇(总体贫血发生率19.9％)、老年人(老年男性的患病率为14.1％，女性为25.6％)以及特殊人群如肿瘤(总体贫血发生率49.2％；遗憾的是有高达92.8％未给予任何纠正贫血的措施和治疗)、血液病或围术期患者的贫血状况比较严峻。
目前，针对贫血，西医虽然力求寻因对症并采取相应处置，但实际治疗主要采用输血或促红细胞生成素(EPO)、低氧诱导因子稳定剂等对症处理，以及葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁合剂、琥珀酸亚铁、富马酸铁和右旋糖酐铁等铁制剂使用，但存在作用时间短、EPO抵抗、治疗花费高以及潜在的不良反应，甚至安全隐患等一系列问题。
近年来，中医治疗贫血的研究逐渐增多。中医辨证贫血属“虚劳”、“血枯”、“血虚”之范畴，还认为肾和脾分别为先天、后天之本，而肝又主藏血，指出肾、脾、肝三脏对于血的生成和运行起着十分重要的作用。因此，贫血之虚证当以肝、脾、肾三脏失调为主。即脾失健运，不能受纳运化水谷，气血无以化生，脾气亏虚，脾不统血，血溢脉外，导致失血；肝藏血功能失职，则贮藏血液减少，引起血虚，或导致各种出血；久病伤肾，肾精不足，不能化血，无法补充肝血，最终形成贫血。基于上述病因病机，通过辨证论治，在治疗上常选用具有益气活血、滋阴养血之功效的党参、鹿血、当归、熟地黄、阿胶等来防治贫血。其中著名的方药有四物汤(当归、川芎、白芍、熟地黄)、圣愈汤(熟地黄、白芍、当归、川芎、党参、黄芪)、归脾汤(白术、人参、黄芪、当归、甘草、茯苓、远志、酸枣仁、木香、龙眼肉、生姜、大枣)等。也有一些新开发的参附注射液、黄芪注射液、贞芪扶正颗粒、复方阿胶浆等对于失血性贫血、缺铁性贫血、营养性贫血有一定疗效。但从传统中医的遣方用药的规律来看，众多医家救治贫血的重点放在“补脾益肾、滋阴养血”之上，偶尔有医家佐以疏肝(换而言之，肝脏并非众医家关注的重点)。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的第一个目的在于提供一种“食药同源”且有效预防和治疗多种贫血的平卧菊三七复方药物。
本发明的第二个目的在于提供了一种上述预防和治疗多种贫血的平卧菊三七复方药物的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供了上述预防和治疗多种贫血的平卧菊三七复方药物的医药用途。
从我国贫血患病现状来分析，不管是西医还是中医，目前还缺乏一种极为有效且安全的解决办法或药物。因此，针对贫血的治疗现状与困惑，本申请发明人并不完全认同前人的“补脾益肾、滋阴养血”之治法，结合自身数十年所掌握的西医与中医学知识与治疗经验，审证求因，认为从肝肠论治贫血是十分关键的。究其理由可叙述如下：(1)正常情况下，肝脏作为机体新陈代谢的重要器官，是叶酸、维生素B12、铁剂等造血原料的储备器官，也是肾外分泌红细胞生成素的主要场所，还是凝血因子(Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ、ⅩⅢ等)的合成场所。当肝脏上述功能发生障碍，可引起叶酸、维生素B12的缺乏，导致巨幼细胞贫血；而肝功能失调引发凝血机制障碍，容易导致胃肠道、痔疮、子宫等部位出血，产生缺铁性贫血。另外，一旦身体因过量饮酒而出现酒精中毒性肝病(比如酒精中毒性肝病患者常产生酒精诱发维生素E缺乏导致红细胞膜上多种不饱和脂肪酸下降，使膜变形、对氧化剂抵抗性下降，引起红细胞寿命缩短，导致贫血)、肝硬化、重型肝炎等肝脏疾病时，体内红细胞生存期缩短，进而在肝病的基础上合并红细胞寿命缩短引起的贫血。当然，肝病患者，特别是酒精性肝病患者会因其肝脏功能下降常使得血浆铁更新率、红细胞内铁利用率、红细胞内铁更新率下降，引起骨髓造血功能降低，诱发贫血。还有部分患者因长期慢性肝病，使得其血浆容量较正常人增加约15％(相当于血液稀释)，在患者红细胞容量并不减少的情况下表现为贫血。(2)如果患者慢性肝病的发展不能得到有效控制，肝内炎症加重，诱导肝细胞老化，甚至死亡，致使肝脏出现纤维增生，引起肝脏纤维化、肝硬化，不能让血液顺利通过门静脉、肝静脉并回流到下腔静脉，导致门脉压力增高，进而胃肠、脾脏、腹部血管的回流会发生障碍。而作为门脉压力增高的结果，一方面可继发出现脾功能亢进，使血细胞在脾脏内被破坏，造成血细胞的数量减少，出现贫血。另一方面，可导致胃黏膜下静脉扩张，并在有食物刮伤破裂或自发破裂的条件下，引起消化道出血，形成失血性贫血。再者，当门脉处于高压时，肠组织氧化系统被激活，抗氧化系统受抑制，氧自由基大量生成而清除减少，其肠组织中氧自由基水平增高，引起脂质过氧反应，导致肠粘膜屏障的损害，进一步引起细菌移位率升高。当细菌或毒素侵袭导致毛细血管内皮轻微受损时，黄嘌呤脱氢酶从血管内皮细胞释出，在有氧环境中转变为黄嘌呤氧化酶。此时，腺嘌呤会通过黄嘌呤氧化酶的作用在肝内形成极难溶于水的2，8-二羟基腺嘌呤，后者经肾小球滤过，沉积在肾小管，堵塞肾小管腔而引起相应的肾小管腔呈囊状扩张。由于肾小管的堵塞，影响氮质化合物的排泄，导致氮质血症，由于毒素蓄积及电解质代谢紊乱而最终引起肾功能衰竭和合并肾性贫血。造成贫血的原因可能是进食量明显下降,红细胞生成的原料摄入不足，同时，因慢性肾功能衰竭所致的有毒性物质残存也可能抑制造血系统。更主要的贫血原因可能是由于肾脏损害破坏了EPO生成的组织结构，造成EPO生成不足，导致贫血。(3)还有，科学家们曾认为血细胞是一群特殊的造血干细胞在骨骼中专门产生的。然而，在一项来自美国哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医生学会的最新研究中，研究人员发现人体肠道可能利用它自身的造血干细胞库提供高达10％的用于人体循环的血细胞。相关研究结果于2018年10月29日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Human Intestinal Allografts Contain Functional HematopoieticStem and Progenitor Cells that Are Maintained by a Circulating Pool”。
综上所述，贫血的发生是由多种因素综合所致，其发生机理十分复杂，但与肝肠的功能失衡的关系其实非常密切。故本发明旨在从“食药同源”之原材料中，探寻一种科学组方成预防和治疗多种贫血的佳品，在保证患者长期使用期间，达到既快速舒缓患者病症，又安全可靠，且从根本上解决问题的效果。
本申请的发明人多年来一直从事肝损伤的临床治疗和植物活性成分的研究工作，并发现“食药同源”之佳品平卧菊三七(俗称为明日草、长寿草等；味甘，性平)，对炎性疼痛和肝损伤均具有很好的治疗效果，具体机制为①抗炎，降低炎症引起的疼痛反应(Anti-inflammatory and antinociceptive effects of active ingredients in theessential oils from Gynura procumbens,a traditional medicine and a new andpopular food material.Journal of Ethnopharmacology 2019,239:111916.doi.org/10.1016/j.jep.2019.111916)；②加速肝细胞内脂质代谢，消除脂肪肝，同时亦可降低毒物亚硝胺所致肝损伤反应，促进已经受损的肝组织修复。具有保肝、护肝和调节肝脏代谢等功能(Gynura procumbens reverses acute and chronic ethanol-induced liversteatosis through MAPK/SREBP-1c-dependent and-independent pathways.Journal ofAgricultural and Food Chemistry 2015,63,8460-8471；平卧菊三七提取物在制备防治肝脏损伤制剂中的应用.国家发明专利.专利号：ZL201310547821.2)；③平卧菊三七及其组分对三硝基苯磺酸引起的重症溃疡结肠炎具有显著改善效果(改善糖原累积，修复肠腺的作用，且效果优于临床常用西药柳氮磺胺吡啶的给药；平卧菊三七醇提物对溃疡性结肠炎的改善作用.现代食品科技2020,36:12-17转193)。另外，古典药籍记载山楂味酸甘，性微温，入脾、胃、肝经，具有“化瘀血而不伤新血，开郁气而不伤正气”之功效；陈皮味辛，性温，入肺、肝、脾、胃四经，其“上则泻肺邪，降逆气；中则燥脾湿，和中气；下则舒肝木，润肾命。主于顺气、消痰、去郁。”；血红素，来源于猪等动物的血液，是与血红蛋白及肌红蛋白中的卟啉结合的卟啉铁，可直接被肠粘膜上皮细胞吸收。本申请发明人基于长期探索和积累包括自身积累的中医西医学知识和治疗经验，提出对贫血防治的独特认知，并从“食药同源”之品中，选用平卧菊三七作为君药起“疏肝通腑”之功，配以山楂、陈皮、血红素等奏“滋阴养血”之效，行科学组方合力解除造成贫血之根。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术措施：
一种从植物平卧菊三七、山楂、陈皮和动物血制品中提取平卧菊三七复方制剂的方法，包括如下步骤：
(1)分别制备平卧菊三七提取物浸膏、山楂提取物浸膏、陈皮提取物浸膏以及血红素；
(2)将步骤(1)的平卧菊三七提取物浸膏、山楂提取物浸膏、陈皮提取物浸膏以及血红素，按照一定的重量比混合均匀后，粉碎，得混合浸膏粉；
(3)向步骤(2)得到的混合浸膏粉中加入其重量数倍的、由淀粉与糊精组成的混合物，混匀后，再在搅拌下，以喷雾方式向其中加入90-95v/v％乙醇水溶液，混合均匀后制成软材，然后制粒，得平卧菊三七复合制剂；
步骤(3)中所加的淀粉与糊精混合物中淀粉与糊精的重量比一定，为(3-6)：1。
进一步的，所述从植物平卧菊三七、山楂、陈皮和动物血制品中提取平卧菊三七复方制剂的方法包括如下步骤：
(1)平卧菊三七浸膏的制备
取平卧菊三七的干燥茎叶，粉碎后置入提取罐中，加入乙醇水溶液搅拌提取至少2次，合并提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到平卧菊三七浸膏；
(2)山楂浸膏的制备
取干燥的山楂，粉碎后置入提取罐中，加入乙醇水溶液搅拌提取至少2次，合并提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到山楂浸膏；
(3)陈皮浸膏的制备
取干燥的陈皮，粉碎后置入提取罐中，加入乙醇水溶液搅拌提取至少2次，合并提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到陈皮浸膏；
(4)血红素的制备
将来源于动物的血红素粗品，按一定比率，加入到适当浓度的氢氧化钠溶液进行搅拌溶解，接着离心后取上清；然后再用适当浓度的HCl将上清液酸碱度调整到一定的pH值条件下静置一段时间。随后，再将其离心后收集沉淀，并采用自创的冻融法进行脱水处理，干燥(烘干或喷雾干燥)后得到血红素精品；
(5)将步骤(1)得到的平卧菊三七浸膏、步骤(2)得到的山楂浸膏、步骤(3)得到的陈皮浸膏以及步骤(5)得到的血红素，按照(100-300)∶(50-100)∶(50-100)∶1的重量比混合均匀后，粉碎，得混合浸膏粉；
(6)向步骤(5)得到的混合浸膏粉中加入其重量1-2倍的由淀粉与糊精组成的混合物，混合物中淀粉与糊精重量比为(3-6)：1。
更进一步的，一种从植物平卧菊三七、山楂、陈皮和动物血制品中提取平卧菊三七复合制剂的方法包括如下步骤：
(1)平卧菊三七浸膏的制备
取平卧菊三七的干燥茎叶，粉碎后置入提取罐中，向其中加入40-90v/v％乙醇水溶液后在55-85℃下搅拌提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到平卧菊三七浸膏；
(2)山楂浸膏的制备
取干燥的山楂，粉碎后置入提取罐中，向其中加入40-90v/v％乙醇水溶液后在55-85℃下搅拌提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到山楂浸膏；
(3)陈皮浸膏的制备
取干燥的陈皮，粉碎后置入提取罐中，向其中加入40-90v/v％乙醇水溶液后在55-85℃下搅拌提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到陈皮浸膏；
(4)血红素的制备
将来源于动物的200g(此处以200g来具体说明，也可等比例缩小或者放大)血红素粗品(血红素含量≥50％)，按1g:100mL的比率，加入到0.4w/v％-4w/v％的氢氧化钠溶液进行搅拌溶解，接着3000-4000rpm离心5-10min后取上清；然后再用1-4M HCl(M＝mol/L，下同，权利要求书中亦同)将上清液酸碱度调整到pH4-5，并静置0.5-1h。随后，再将其3000-4000rpm离心5-10min后收集沉淀(1.01kg-1.2kg)，并采用自创的冻融法进行脱水处理，得到血红素精品。具体方法如下，在-20℃～-80℃的条件下实施冷冻1-3天后，再将其自然解冻或用自来水循环解冻，过滤，得到滤渣0.37kg-0.4kg，再添加酸性丙酮8L-10L，45-50℃搅拌提取1-2h后过滤，得到丙酮提取液。接着减压蒸发约50％的溶剂后，室温静置过夜；过滤得到的血红素晶体沉淀物，依次用与血红素晶体沉淀物固液比1:40(W/V，g/mL)的50℃水、1:20(W/V，g/mL)的50℃乙醇进行搅拌、清洗后，离心或过滤，得到干净的血红素晶体；干燥(烘干或喷雾干燥)后得到血红素精品(95g-105g，血红素含量≥95％)；
所述血红素粗品的制备方法如下：
取血球蛋白粉(优选的，所述血球蛋白粉为猪血球蛋白粉，所述血球蛋白粉的蛋白质含量大于等于90％)，用碱性水溶液溶解制成血球蛋白粉质量百分比浓度为5-8％的混合液，并调节酸碱度至pH10.0-11.0，接着在45-55℃条件下搅拌溶解一段时间；
所述碱性水溶液为浓度(0.4-4)g/100mL的氢氧化钠溶液；调节酸碱度采用氢氧化钠溶液和/或盐酸。
然后按原料血球蛋白粉重量的0.4％-0.8％加入复合蛋白酶，所述复合蛋白酶以固液比1g:(8-12)mL的比例加50℃-55℃纯净水搅拌均匀后的水溶液形式加入，在50℃-55℃的温度下酶解2-6h；然后将其酸碱度调至pH3-4，再继续在同温度下酶解1-2h，随后将酶解液离心，得上清液和血红素富集沉淀；
向血红素富集沉淀中加入冰醋酸和氯化钠，血红素富集沉淀：冰醋酸：氯化钠用量比例为(20kg-25kg)：(80kg-100kg)：(30-35)g，三者混合，加热至90℃-100℃并维持30-60min，随后自然冷却或自来水循环降温至室温，静置过夜；离心得到血红素晶体沉淀，依次用水洗、乙醇洗，然后再离心，经过滤、喷雾干燥得血红素粗品，其中血红素含量≥50％。
(5)将步骤(1)得到的平卧菊三七浸膏、步骤(2)得到的山楂浸膏、(3)得到的陈皮浸膏以及步骤(4)得到的血红素，按照(100-300)∶(50-100)∶(50-100)∶1的重量比混合均匀后，粉碎，得混合浸膏粉；
(6)向步骤(5)得到的混合浸膏粉中加入其重量1-2倍的由淀粉与糊精组成的混合物，再在搅拌下，以喷雾方式向其中加入乙醇水溶液，混合均匀后制成软材，得到平卧菊三七复合制剂。
进一步的，本发明内容中所述粉碎均指粉碎至80-200目的粉末。
本发明还提供了上述制备方法得到的平卧菊三七复合制剂在制备预防或治疗多种贫血药物中的应用，经科学试验验证，效果显著，安全可靠。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和效果：
(1)相较于目前市场评判最好(现有的主流疗法或产品)的生血宁(由武汉联合药业有限责任公司出品；其主要副作用有胃肠道的刺激作用，表现为胃痛、胃酸、恶心、呕吐、大便次数增多，甚至因量多无法吸收，经消化后变成黑色，直接排出体外导致黑便等症状)、氯化高铁血红素胶囊(由江西国光药业有限公司出品)以及本申请所使用的血红素单品(由申请人实验室自制)，由平卧菊三七、山楂、陈皮、血红素等制成的复方药物的确具有较好的“疏肝通肠、滋阴养血”之功效，可明显提升多种贫血模型(5-氟尿嘧啶致大鼠再生障碍性贫血模型；腺嘌呤致大鼠贫血模型)动物的血红蛋白、促红细胞生成素以及红细胞数量，能快速消除不同年龄的贫血志愿者头晕、乏力、困倦、面色发白等不适症状，达到治疗贫血的效果。并且，长期大剂量的喂养显示此平卧菊三七复方制剂对受试动物的心、肝、脾、肾等脏器无损伤影响。
(2)平卧菊三七复合制剂所需原材料均取之于“食药同源”之佳品，其制备工艺简单，容易实施；其制备成本低，投放市场后竞争力强，容易被大家接受。
(3)本发明制备的平卧菊三七复方制剂集“疏肝通肠、滋阴养血”等食药同源之佳品，以疏肝通肠为重点，配以山楂、陈皮、血红素等凑“滋阴养血”之效，行科学组方合力解除造成贫血之根。
附图说明
图1为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的大鼠血红蛋白(Hb)水平的影响图(Mean±SEM，n＝8)；
注：“***”为与对照组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.001)。
图2为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的大鼠网织红细胞水平的影响图(Mean±SEM，n＝8)；
注：“***”为与对照组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.001)；“##”和“###”为与模型组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.01、0.001)。
图3为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的促红细胞生成素(EPO)水平的影响图(Mean±SEM，n＝8)。
图4为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的游泳力竭时间的影响图(Mean±SEM，n＝8)；
注：“**”为与对照组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.01)；“##”为与模型组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.01)。
图5为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对大鼠肝脏组织的影响图(A为空白组，B为平卧菊七复方制剂组)，图片中标尺为100微米。
对照组和平卧菊三七制剂组中小鼠肝组织结构无明显差别。对照组的显示肝组织结构无紊乱，肝小叶清晰完好，肝细胞索呈放射状排列，肝细胞大小基本一致，肝窦无明显淤血肿胀。肝细胞分布均匀、分界清晰，无空泡，无脂肪化。平卧菊三七制剂组中大鼠肝组织结构完整、肝细胞索呈放射状排列，无明显病理改变。
图6为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对大鼠脾脏组织的影响图(A为空白组，B为平卧菊三七复方制剂组)，图片中标尺为100微米。
对照组和平卧菊三七制剂组中大鼠脾组织结构正常无紊乱，脾窦无充血，脾小梁正常无坏死，红髓和白髓结构较清晰，给药组和对照组中大鼠脾组织均含有大量多核巨细胞，给药组与对照组之间病理学改变程度无明显差异。
图7为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对大鼠心脏组织的影响图(A为空白组，B为平卧菊三七复方制剂组)，图片中标尺为100微米。。
给药组和对照组中大鼠的心脏组织细胞排列较整齐，结构正常无紊乱，间隙大小正常。纤维中无空泡变性，横纹明显。细胞核分布居中清晰，形态完整。各组均无炎症及其他病理变化。
图8为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对大鼠肾脏组织的影响图(A为空白组，B为平卧菊三七制剂组)，图片中标尺为100微米。
对照组和给药组肾小球较清晰，肾小管和毛细血管无扩张，血管上皮细胞无明显异常，组织结构无紊乱，各组均无明显病理变化。
图9为实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的肾脏指数的影响图(Mean±SEM，n＝8)；
注：“***”为与对照组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.001)；“#”为与模型组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.05)。
图10为实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的肾脏大体观(上半部分)和其组织结构(下半部分)的影响；
A为空白组，B为模型组，C为生血宁组，D为平卧菊三七制剂组，E为血红素组，F为血红素胶囊组。
图11为实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的血红蛋白(Hb)的影响图(Mean±SEM，n＝8)；
注：“***”为与对照组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.001)；“#”为与模型组相比，存在显著性差异(P<0.05)。
图12为实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠促红细胞生成素(EPO)的影响图(Mean±SEM，n＝8)；
注：“***”为与对照组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.001)；“#”为与模型组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.05)。
图13为实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠红细胞的影响图(Mean±SEM，n＝8)；
注：“***”为与对照组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.001)；“##”为与模型组相比，两组数据间存在显著性差异(P<0.01)。
图14为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对贫血患友Z女士不适体征的消退影响图；
蓝衣服为服用前的照片，花衣服为服用复方制剂一周后的照片；拍摄两组照片时均无美颜，无化妆。
图15为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对贫血患友Z女士血液中贫血关联指标的改善影响图；
其中，2021年9月14日的检测单是服用前的数据。其中红细胞计数为4.13×1012/L，虽为正常之区间，但接近低值；平均红细胞体积和红细胞比积分别为77.6fL、32.0％，其均低于正常水平。2021年10月13日的检测单是服用后的数据。其中红细胞计数为4.40×1012/L，较之前有所上升，并已经处于中间值；平均红细胞体积和红细胞比积分别为91.3fL、40.2％，其均较之前的有改善，并已经达到正常水平。
图16为实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对贫血患友L女士不适体征的消退影响图；
左边白衣服为服用前的照片，右边灰衣服为服用复方制剂两周后的照片；拍摄两组照片时均无美颜，无化妆。
图17为实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对贫血患友L女士血液中贫血关联指标水平的改善影响图；
其中，2021年9月14日的检测单是服用前的数据。其中红细胞计数为4.28×1012/L，虽为正常之区间，但接近低值；平均红细胞体积和红细胞比积分别为78.9fL、33.8％，其均低于正常水平。2021年10月13日的检测单是服用后的数据。其中红细胞计数为4.45×1012/L，较之前有所上升，并已经处于中间值；平均红细胞体积和红细胞比积分别为91.6fL、40.7％，其均较之前的有改善，并已经达到正常水平。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明。应理解，以下内容不应以任何方式解释为对本发明的保护范围的限制。
申请人对平卧菊三七复合制剂治疗和预防贫血进行了系列、大量的科学实验验证，确认该复方可以明显提升多种贫血模型动物(5-氟尿嘧啶致大鼠再生障碍性贫血模型；腺嘌呤致大鼠贫血模型)的血红蛋白、促红细胞生成素以及红细胞数量，能快速消除不同年龄的贫血志愿者头晕、乏力、困倦、面色发白等不适症状，达到制剂预防和治疗贫血的效果。
实施例1中，血红素粗品的制备方法如下：
步骤(1)、取血球蛋白粉10kg，用碱性水溶液溶解制成血球蛋白粉质量百分比浓度为5％的混合液，并调节酸碱度至pH10.0，接着在50℃条件下搅拌溶解1h。然后按原料血球蛋白粉重量的0.4％加入复合蛋白酶(具体是：将占血球蛋白粉重量0.4％的复合蛋白酶和50℃纯净水以固液比1g:10mL的比例混合，搅拌均匀后加入)，在50℃的温度下酶解2h；然后将其酸碱度调至pH3，再继续在50℃下酶解1h。随后将酶解液离心(3500rpm，5min)，得上清液110L和血红素富集沉淀(湿重：20kg)。
步骤(2)、取步骤(1)得到的湿重为20kg的血红素富集沉淀，加入80kg的冰醋酸、32g氯化钠，混合，加热至90℃并维持30min，随后自然冷却至室温，静置过夜；离心(3500rpm，5min)得到血红素晶体沉淀，依次加80L 50℃水、80L 50℃乙醇进行搅拌、清洗各1h。然后再离心得到血红素晶体，经过滤、喷雾干燥得180g血红素粗品(血红素含量≥50％)。
实施例2中，血红素粗品的制备方法如下：
步骤(1)、取血球蛋白粉10kg，用碱性水溶液溶解制成血球蛋白粉质量百分比浓度为8％的混合液，并调节酸碱度至pH11.0，接着在50℃条件下搅拌溶解1h。然后按原料血球蛋白粉重量的0.8％加入复合蛋白酶(具体是：将占血球蛋白粉重量0.8％的复合蛋白酶和55℃纯净水以固液比1g:10mL的比例混合，搅拌均匀后加入)，在55℃的温度下酶解6h；然后将其酸碱度调至pH4，再继续在55℃下酶解2h。随后将酶解液离心(4000rpm，10min)，得上清液190L和血红素富集沉淀(湿重：25kg)。
步骤(2)、取步骤(1)得到的湿重为25kg的血红素富集沉淀，加入100kg的冰醋酸、32g氯化钠，混合，加热至100℃并维持60min，随后自来水循环降温至室温，静置过夜；离心(4000rpm，10min)得到血红素晶体沉淀，依次加100L 50℃水、100L 50℃乙醇进行搅拌、清洗各2h。然后再离心得到血红素晶体，经过滤、喷雾干燥得200g血红素粗品(血红素含量≥50％)。
上述制备血红素粗品主要原料来源及规格介绍如下：
血球蛋白粉：襄阳维恩生物科技有限公司，蛋白质含量大于等于90％，为猪血球蛋白粉；
复合蛋白酶为下述四种酶按照碱性蛋白酶：动物蛋白水解酶：中性蛋白酶：酸性蛋白酶质量比＝2：2：2：1混合而得；
碱性蛋白酶：食品级，酶活力20万单位/克，网购自宁夏夏盛实业集团有限公司；
动物蛋白水解酶：食品级，酶活力30万单位/克，网购自陕西四海生物科技有限公司；
中性蛋白酶：食品级，酶活力20万单位/克，网购自上海利锦生物科技有限公司；
酸性蛋白酶：食品级，酶活力10万单位/克，网购自宁夏夏盛实业集团有限公司。
碱性水溶液为浓度0.4g/100mL的氢氧化钠溶液；调节酸碱度采用氢氧化钠溶液和/或盐酸，其加入量对所调对象体积的影响忽略不计。
以下实施例1和2中，酸性丙酮为向丙酮中加入其体积3％的4mol/L HCl所得溶液。
实施例1一种从平卧菊三七、山楂、陈皮和动物血制品中提取平卧菊三七复合制剂的方法，包括如下步骤：
(1)平卧菊三七浸膏的制备
取5kg平卧菊三七的干燥茎叶粉碎成80目粉末，置入提取罐中，每次向其中加入25L的40％(v/v)乙醇水溶液，在55℃下搅拌提取2次，每次1小时，合并2次的提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到平卧菊三七浸膏粉715.0g，测得此浸膏粉中绿原酸的含量为3.5wt％，备用。
(2)山楂浸膏的制备
取干燥的山楂2.5kg粉碎成80目粉末置入提取罐中，每次向其中加入25L的40％(v/v)乙醇水溶液，在55℃下搅拌提取2次，每次1小时，合并2次的提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到山楂浸膏粉476g，测得其中山楂黄酮含量为5.9wt％，备用。
(3)陈皮浸膏的制备
取干燥的陈皮2.5kg粉碎成80目粉末置入提取罐中，每次向其中加入25L的40％(v/v)乙醇水溶液，在55℃下搅拌提取2次，每次1小时，合并2次的提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到陈皮浸膏粉315g，测得其中的橙皮苷含量为3.2wt％，备用。
(4)血红素的制备
将200g血红素粗品，加入到20L的0.4％(W/V，g/mL)氢氧化钠溶液中进行搅拌溶解，接着3000rpm离心5min后取上清；然后再用1M HCl将上清液酸碱度调整到pH4，并静置0.5h。随后，再将其3000rpm离心5min后收集沉淀(1.01kg)，并采用自创的冻融法进行脱水处理。具体方法如下，在-20℃的条件下实施冷冻1天后，再将其自然解冻，过滤，得到滤渣0.37kg，再添加酸性丙酮8L，50℃搅拌提取1h后过滤，得到丙酮提取液，接着减压蒸发约50％的溶剂后，室温静置过夜；过滤得到的血红素晶体沉淀物，依次用1:40(W/V，g/mL)的50℃水、1:20(W/V，g/mL)的50℃乙醇进行搅拌、清洗后，离心，得到干净的血红素晶体；干燥(喷雾干燥)后得到血红素精品(95g，血红素含量≥95％)，备用。
(5)取步骤(1)得到的平卧菊三七浸膏粉100g、步骤(2)得到的山楂浸膏粉50g、步骤(3)得到的陈皮浸膏粉50g和步骤(5)得到的血红素精品粉1g进行混合，混合均匀后粉碎成80目粉末，得混合浸膏粉；
(6)向步骤(5)得到的混合浸膏粉中加入其等重量的、由淀粉与糊精组成的混合物(混合物中淀粉与糊精重量比6∶1)，混匀后，在搅拌下，再以喷雾方式，向其中加入95％(v/v)乙醇水溶液，混合均匀制成软材，再采用压缩颗粒机制粒，并装盘入60℃烘箱中干燥24小时，得平卧菊三七复方颗粒剂，即平卧菊三七复合制剂。
实施例2一种从平卧菊三七、山楂、陈皮和动物血中提取平卧菊三七复合制剂的方法，包括如下步骤：
(1)平卧菊三七浸膏的制备
取5kg平卧菊三七的干燥茎叶粉碎成200目粉末，置入提取罐中，每次向其中加入25L的90％(v/v)乙醇水溶液，在85℃下回流搅拌提取2次，每次2小时，合并2次的提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到平卧菊三七浸膏粉985.0g，测得此浸膏粉中绿原酸的含量为3.7wt％，备用。
(2)山楂浸膏的制备
取干燥的山楂2.5kg粉碎成200目粉末置入提取罐中，每次向其中加入25L的90％(v/v)乙醇水溶液，在85℃下搅拌提取2次，每次2小时，合并2次的提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到山楂浸膏粉692g，测得其中山楂黄酮含量为6.7wt％，备用。
(3)陈皮浸膏的制备
取干燥的陈皮2.5kg粉碎成200目粉末置入提取罐中，每次向其中加入25L的90％(v/v)乙醇水溶液，在85℃下搅拌提取2次，每次2小时，合并2次的提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到陈皮浸膏粉390.2g，测得其中的橙皮苷含量为3.9wt％，备用。
(4)血红素的制备
将200g血红素粗品，加入到20L的4％(W/V，g/mL)氢氧化钠溶液进行搅拌溶解，接着4000rpm离心10min后取上清；然后再用4M HCl将上清液酸碱度调整到pH5，并静置1h。随后，再将其4000rpm离心10min后收集沉淀(1.2kg)，并采用自创的冻融法进行脱水处理。具体方法如下，在-80℃的条件下实施冷冻3天后，再将其用自来水循环解冻，过滤，得到滤渣0.4kg，再添加酸性丙酮10L，50℃搅拌提取2h后过滤，得到丙酮提取液。接着减压蒸发约50％的溶剂后，室温静置过夜；过滤得到的血红素晶体沉淀物，依次按照与血红素晶体沉淀物的固液比用1:40(W/V，g/mL)的50℃水、1:20(W/V，g/mL)的乙醇进行搅拌、清洗后，过滤，得到干净的血红素晶体；干燥(烘干)后得到血红素精品(105g，血红素含量≥95％)，备用。
(5)取步骤(1)得到的平卧菊三七浸膏粉300g、步骤(2)得到的山楂浸膏粉100g、步骤(3)得到的陈皮浸膏粉100g和步骤(5)得到的血红素精品粉1g进行混合，混合均匀后粉碎成80目粉末，得混合浸膏粉。
(6)向步骤(5)得到的混合浸膏粉中加入其重量2倍的、由淀粉与糊精组成的混合物(混合物中淀粉与糊精重量比3∶1)，混匀后，在搅拌下，再以喷雾方式，向其中加入95％(v/v)乙醇水溶液，混合均匀制成软材，再采用压缩颗粒机制粒，并装盘入60℃烘箱中干燥24小时，得平卧菊三七复方颗粒剂，即平卧菊三七复合制剂。
以下实施例中：
生血宁由武汉联合药业有限责任公司出品；
血红素胶囊为由江西国光药业有限公司出品的氯化高铁血红素胶囊。
实施例3实施例1制备的平卧菊三七复合制剂对模型大鼠血红蛋白水平的影响
受试动物为SPF级SD(6周龄)大鼠48只(由辽宁长生生物技术股份有限公司提供)。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。
本例的血红素为由实施例1步骤(4)所得血红素精品。
(1)分组与给药
将48只大鼠均分为6组：空白对照组、模型组、生血宁组、平卧菊三七复方制剂组、血红素组及血红素胶囊组。大鼠尾静脉注射造模，除空白对照组给予生理盐水外，其余造模组给予5-氟尿嘧啶(150mg/kg)(一次性尾静脉注射就能成模，下同)。大鼠灌胃给药，空白对照组及模型组给予等量生理盐水，平卧菊三七复方制剂组给予平卧菊三七复方制剂灌胃(0.2528g/kg/d，直接以平卧菊三七复方制剂重量计量)，生血宁组给予生血宁片(0.15g/kg/d)，血红素组给予血红素(1.027mg/kg/d)，血红素胶囊组给予血红素胶囊(0.0925g/kg/d)，给药体积为1ml/100g。所用平卧菊三七复方制剂为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂；用生理盐水分散后给药，1次/天，连续21天。
(2)大鼠血红蛋白含量测定
最后一次给药30min后，在大鼠尾部的1/3-2/3处使用手术刀割尾取15μL静脉血，使用血红蛋白仪测定血红蛋白，记录读数。
(3)实验结果
连续21天给药后，对模型大鼠血红蛋白水平进行测定，结果如图1所示。图1数据表明，与空白组相比，模型组大鼠血红蛋白(Hb)水平明显下降，而受试药物中仅给予平卧菊三七复方制剂处置的模型大鼠Hb水平有回升。
实施例4实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的大鼠网织红细胞水平的影响
受试动物为SPF级SD(6周龄)大鼠48只(由辽宁长生生物技术股份有限公司提供)。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。
本例的血红素为由实施例1步骤(4)所得血红素精品。
(1)分组与给药
将48只大鼠均分为6组：空白对照组、模型组、生血宁组、平卧菊三七复方制剂组、血红素组及血红素胶囊组。大鼠尾静脉注射造模，除空白对照组给予生理盐水外，其余造模组给予5-氟尿嘧啶(150mg/kg)。大鼠灌胃给药，空白对照组及模型组给予等量生理盐水，平卧菊三七复方制剂组给予平卧菊三七复方制剂灌胃(0.2528g/kg/d，直接以平卧菊三七复方制剂重量计量)，生血宁组给予生血宁片(0.15g/kg/d)，血红素组给予血红素(1.027mg/kg/d)，血红素胶囊组给予血红素胶囊(0.0925g/kg/d)，给药体积为1ml/100g。所用平卧菊三七复方制剂为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂；用生理盐水分散后给药，1次/天，连续21天。
(2)大鼠网织红细胞含量测定
最后一次给药30min后，在大鼠尾部的1/3-2/3处使用手术刀割尾取20μL静脉血，采用显微镜试管法测定网织红细胞含量。于装有20μL静脉血的1.5ml离心管中加入10g/L煌焦油蓝染色液20μL，混匀，置于37℃下15-20min，取一小滴制成薄血涂片，自然干燥，在低倍镜下选择红细胞分布均匀的部位观察，在高倍镜下计数至少1000个红细胞中的网织红细胞数，计算百分比。
(3)实验结果
连续21天给药后，对模型大鼠网织红细胞水平进行测定，结果如图2所示。图2数据表明，与空白组相比，模型组大鼠网织红细胞水平急剧上升，而生血宁、平卧菊三七复方制剂、血红素以及血红素胶囊处置的模型大鼠网织红细胞水平相较模型组明显下降了，其中平卧菊三七复方制剂和血红素胶囊处置的效果较好。
实施例5实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的促红细胞生成素(EPO)水平的影响
受试动物为SPF级SD(6周龄)大鼠48只(由辽宁长生生物技术股份有限公司提供)。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。
本例的血红素为由实施例1步骤(4)所得血红素精品。
(1)分组与给药
将48只大鼠均分为6组：空白对照组、模型组、生血宁组、平卧菊三七复方制剂组、血红素组及血红素胶囊组。大鼠尾静脉注射造模，除空白对照组给予生理盐水外，其余造模组给予5-氟尿嘧啶(150mg/kg)。大鼠灌胃给药，空白对照组及模型组给予等量生理盐水，平卧菊三七复方制剂组给予平卧菊三七复方制剂灌胃(0.2528g/kg/d，直接以平卧菊三七复方制剂重量计量)，生血宁组给予生血宁片(0.15g/kg/d)，血红素组给予血红素(1.027mg/kg/d)，血红素胶囊组给予血红素胶囊(0.0925g/kg/d)，给药体积为1ml/100g。所用平卧菊三七复方制剂为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂；用生理盐水分散后给药，1次/天，连续21天。
(2)大鼠血清EPO水平测定
最后一次给药30min后，在大鼠尾部的1/3-2/3处使用手术刀割尾取0.5mL静脉血，使用低温离心机1000rpm离心5min，取上层血清。使用酶联免疫分析法，按照试剂盒说明书测定大鼠血清EPO水平。
(3)实验结果
连续21天给药后，对模型大鼠EPO水平进行测定，结果如图3所示。图3数据表明，与空白组相比，模型组以及生血宁和平卧菊三七复方制剂处置的模型大鼠EPO水平均有增高，以平卧菊三七复方制剂组的大鼠EPO为最高。
实施例6实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的负重游泳力竭时间的影响
受试动物为SPF级SD(6周龄)大鼠48只(由辽宁长生生物技术股份有限公司提供)。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。
本例的血红素为由实施例1步骤(4)所得血红素精品。
(1)分组与给药
将48只大鼠均分为6组：空白对照组、模型组、生血宁组、平卧菊三七复方制剂组、血红素组及血红素胶囊组。大鼠尾静脉注射造模，除空白对照组给予生理盐水外，其余造模组给予5-氟尿嘧啶(150mg/kg)。大鼠灌胃给药，空白对照组及模型组给予等量生理盐水，平卧菊三七复方制剂组给予平卧菊三七复方制剂灌胃(0.2528g/kg/d，直接以平卧菊三七复方制剂重量计量)，生血宁组给予生血宁片(0.15g/kg/d)，血红素组给予血红素(1.027mg/kg/d)，血红素胶囊组给予血红素胶囊(0.0925g/kg/d)，给药体积为1ml/100g。所用平卧菊三七复方制剂为实施例1制备的平卧菊三七复方制剂；用生理盐水分散后给药，1次/天，连续21天。
(2)大鼠负重游泳力竭时长测定
最后一次给药30min后，在大鼠尾根绑上石头，让大鼠负重游泳(负重量为体重的5％-10％)。将大鼠放入水深大约60cm的光滑水桶中，强迫游泳，若出现漂浮则用小木棒搅动强迫其游泳，大鼠沉入水中5-10s可判断为力竭，记录大鼠游泳时长。
(3)实验结果
连续21天给药后，对模型大鼠游泳力竭时间进行测定，结果如图4所示。图4数据表明，与模型组相比，生血宁、血红素和平卧菊三七复方制剂处置的模型大鼠游泳时间均有延长，且以平卧菊三七复方制剂组的大鼠游泳时间为最长。
实施例7实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对大鼠的毒性影响
受试动物为SPF级SD(6周龄)大鼠16只(由辽宁长生生物技术股份有限公司提供)。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。
(1)分组与给药
将16只大鼠均分为2组：空白对照组、平卧菊三七复方制剂组。空白对照组给予等量生理盐水，平卧菊三七复方制剂组给予实施例1制备的平卧菊三七复方制剂灌胃(1.264g/kg/d，直接以平卧菊三七复方制剂重量计量)；用生理盐水分散后给药，1次/天，连续90天。
(2)HE常规染色
当药物用量过大或用药时间过长时可能会对机体的器官、组织产生功能性甚至是器质性的损伤改变，引起一系列不良反应，这也就是大家平时熟知的药物毒性反应。当然，评估药物毒性的方法和手段有不少，但其中的组织病理学检测是众多方法和手段中最为可靠的“金标准”。因此，在本发明中采用了组织病理学中最为常规的HE染色。给药结束后，各组大鼠采用二氧化碳法将其处死，立即取大鼠心、肝、脾、肾；将各脏器用纱布包裹，置于福尔马林溶液中固定24h后；组织流水冲洗0.5h左右；取组织厚度为3mm；将所取组织放入脱水机中脱水；石蜡包埋后制得组织蜡块。HE常规染色。
(3)生化指标检测
连续给药90天后，大鼠通过摘眼球收集血液，使用低温离心机1000rpm离心5min，取上层血清，用全自动生化分析仪分析大鼠肝功能、血脂等生化指标，检测大鼠血清GOT、GPT、TCHO、TG、TP水平(表1)。
(4)实验结果
通过连续90天给药，检测大剂量平卧菊三七制剂对大鼠的肝、脾、心脏和肾的影响，结果如图5-8所示。
表1.给予平卧菊三七复方制剂90天后大鼠血清肝功能、血脂等生化指标水平。
Figure BDA0003398818970000191
实施例8实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的肾脏指数及其大体观的影响
受试动物为SPF级Wistar(6周龄)大鼠48只(由辽宁长生生物技术股份有限公司提供)。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。
本例的血红素为由实施例2步骤(4)所得血红素精品。
(1)分组与给药
将48只大鼠均分为6组：空白对照组、模型组、生血宁组、平卧菊三七复方制剂组、血红素组及血红素胶囊组。造模大鼠参照Yokozawa方法，将25％的腺嘌呤(250mg/kg/d)给大鼠灌胃，空白对照组给予等体积生理盐水，给药体积为1ml/100g，连续30天。空白对照组给予等量生理盐水，平卧菊三七复方制剂组给予实施例2制备的平卧菊三七复方制剂灌胃(0.2528g/kg/d，直接以平卧菊三七复方制剂重量计量)，生血宁组给予生血宁片(0.15g/kg/d)，血红素组给予血红素(1.027mg/kg/d)，血红素胶囊组给予血红素胶囊(0.0925g/kg/d)，给药体积为1ml/100g；用生理盐水分散后给药，1次/天，连续30天。
(2)大鼠肾脏指数测定
给药30天后，各组大鼠采用二氧化碳处死，立即取大鼠肾脏；将肾脏冲洗干净，称重，计算大鼠的肾脏指数。
(3)实验结果
连续30天给药后，对模型大鼠肾脏指数进行测定，结果如图9所示。图9数据表明，与空白组相比，模型组大鼠肾脏指数异常升高，而生血宁、平卧菊三七复方制剂、血红素以及血红素胶囊处置的模型大鼠肾脏指数水平下降，其中平卧菊三七复方制剂处置的效果最好。再者，连续30天给药后，对模型大鼠肾脏大体观进行了比较，结果如图10所示。图10数据表明，与空白组相比，模型组大鼠肾脏接近苍白，而生血宁、平卧菊三七复方制剂、血红素以及血红素胶囊处置的模型大鼠肾脏的颜色则转红润，其中平卧菊三七复方制剂处置的效果最好。进一步的病理检测结果(HE染色镜下检测数据)表明：①空白组大鼠肾小球数量及大小正常，肾小管结构完整清晰，肾小球和肾小管无明显病变，间质未见纤维组织增生，无腺嘌呤结晶；②模型组大鼠的肾小球数量明显减少。其肾实质内可见肾小管扩张，管腔内口见数量较多、大小不一的黄褐色结晶，形成异物肉芽肿，可见蛋白管型，伴炎细胞浸润，肾小管上皮细胞变性、坏死；且肾间质内大量纤维组织不规则增生，已形成了肾间质纤维化。③相比较模型组，各给药组大鼠肾脏组织病变轻，但仍可见黄褐色腺嘌呤结晶，肾小管、肾小球囊腔中度扩张等不同程度的病理改变。其中，平卧菊三七复方制剂组大鼠肾组织可见肾小球数量最多，腺嘌呤结晶沉积明显少很多，肾小管管腔扩张较小，这些都表明平卧菊三七复方制剂的救治效果最好。
实施例9实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的血红蛋白的影响
受试动物为SPF级Wistar(6周龄)大鼠48只(由辽宁长生生物技术股份有限公司提供)。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。
(1)分组与给药
将48只大鼠均分为6组：空白对照组、模型组、生血宁组、平卧菊三七复方制剂组、血红素组及血红素胶囊组。造模大鼠参照Yokozawa方法，将25％的腺嘌呤(250mg/kg/d)给大鼠灌胃，空白对照组给予等体积生理盐水，给药体积为1ml/100g，连续30天。空白对照组给予等量生理盐水，平卧菊三七制剂组给予实施例2制备的平卧菊三七制剂灌胃(0.2528g/kg/d，直接以平卧菊三七制剂重量计量)，生血宁组给予生血宁片(0.15g/kg/d)，血红素组给予血红素(1.027mg/kg/d)，血红素胶囊组给予血红素胶囊(0.0925g/kg/d)，给药体积为1ml/100g；用生理盐水分散后给药，1次/天，连续30天。
(2)大鼠血红蛋白含量测定
最后一次给药30min后，在大鼠尾部的1/3-2/3处使用手术刀割尾取15μL静脉血，使用血红蛋白仪测定血红蛋白，记录读数。
(3)实验结果
连续30天给药后，对大鼠血红蛋白进行测定，结果如图11所示。图11数据表明，与空白组相比，模型组大鼠血红蛋白(Hb)水平明显下降，而生血宁、平卧菊三七复方制剂以及血红素处置的模型大鼠血红蛋白(Hb)水平有所回升，其中平卧菊三七复方制剂和血红素处置的效果较好。
实施例10实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠的促红细胞生成素(EPO)的影响
受试动物为SPF级Wistar(6周龄)大鼠48只(由辽宁长生生物技术股份有限公司提供)。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。
(1)分组与给药
将48只大鼠均分为6组：空白对照组、模型组、生血宁组、平卧菊三七复方制剂组、血红素组及血红素胶囊组。造模大鼠参照Yokozawa方法，将25％的腺嘌呤(250mg/kg/d)给大鼠灌胃，空白对照组给予等体积生理盐水，给药体积为1ml/100g，连续30天。空白对照组给予等量生理盐水，平卧菊三七复方制剂组给予实施例2制备的平卧菊三七复方制剂灌胃(0.2528g/kg/d，直接以平卧菊三七制剂重量计量)，生血宁组给予生血宁片(0.15g/kg/d)，血红素组给予血红素(1.027mg/kg/d)，血红素胶囊组给予血红素胶囊(0.0925g/kg/d)，给药体积为1ml/100g；用生理盐水分散后给药，1次/天，连续30天。
(2)大鼠血清EPO水平测定
最后一次给药30min后，在大鼠尾部的1/3-2/3处使用手术刀割尾取0.5mL静脉血，使用低温离心机1000rpm离心5min，取上层血清。使用酶联免疫分析法，按照试剂盒说明书测定大鼠血清EPO水平。
(3)实验结果
连续30天给药后，对模型大鼠促红细胞生成素(EPO)水平进行测定，结果如图12所示。图12数据表明，与空白组相比，模型组大鼠促红细胞生成素(EPO)水平明显下降，而生血宁、平卧菊三七复方制剂、血红素以及血红素胶囊处置的模型大鼠促红细胞生成素(EPO)水平均有所回升，其中平卧菊三七复方制剂处置的效果最好。
实施例11实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对模型大鼠红细胞的影响
受试动物为SPF级Wistar(6周龄)大鼠48只(由辽宁长生生物技术股份有限公司提供)。自由饮水饮食，饲养间室温保持在25±1℃，明暗周期为12小时。
(1)分组与给药
将48只大鼠均分为6组：空白对照组、模型组、生血宁组、平卧菊三七制剂组、血红素组及血红素胶囊组。造模大鼠参照Yokozawa方法，将25％的腺嘌呤(250mg/kg/d)给大鼠灌胃，空白对照组给予等体积生理盐水，给药体积为1ml/100g，连续30天。空白对照组给予等量生理盐水，平卧菊三七制剂组给予实施例2制备的平卧菊三七制剂灌胃(0.2528g/kg/d，直接以平卧菊三七制剂重量计量)，生血宁组给予生血宁片(0.15g/kg/d)，血红素组给予血红素(1.027mg/kg/d)，血红素胶囊组给予血红素胶囊(0.0925g/kg/d)，给药体积为1ml/100g；用生理盐水分散后给药，1次/天，连续30天。
(2)大鼠红细胞含量测定
最后一次给药30min后，在大鼠尾部的1/3-2/3处使用手术刀割尾取10μL静脉血，加入2ml枸橼酸钠缓冲液，混匀后,用移液枪(装入20μL的枪头)吸取10μL的红细胞悬液，遂将红细胞悬液充入计数池，一次性充满计数室，防止产生气泡，充入量以不超过计数室台面与盖玻片之间的矩形边缘为宜。充池后静置2-3min后计数。先在低倍镜下找，到计数室所在位置后再转换高倍镜下观察。依次计数中央大方格内四角和正中共5个中方格内的红细胞数，对压线细胞按“数上不数下、数左不数右”的原则进行计数(计算红细胞数/L＝5个中方格内红细胞数×5×10×106×200式中：×5为5个中方格换算成1个大方格；×10为1个大方格容积为0.1μL，换算成1.0μL；×200为血液的稀释倍数为200倍)。
(3)实验结果
连续30天给药后，对模型大鼠红细胞水平进行测定，结果如图13所示。图13数据表明，与空白组相比，模型组大鼠红细胞水平明显下降，而生血宁、平卧菊三七复方制剂、血红素以及血红素胶囊处置的模型大鼠红细胞水平均有所回升，其中平卧菊三七复方制剂处置的效果最好。
实施例12实施例1制备的平卧菊三七复方制剂对贫血患友不适体征的消退影响(1)治疗方法
深圳31岁生产两孩子的Z女士；生产第二胎后明显感到平时长期伏案工作中一般在下午4点后精力不佳、乏力，头发脱落数量较多，面色略显白色；自2021年9月14日开始服用实施例1制备的平卧菊三七复方制剂(经素片形式压片，0.5g/片)，一天2次、一次2片。于服用一周后每天拍照记录；于服用前以及一个月后去医院检测血液指标。
(2)治疗结果
如图14所示，服用实施例1制备的平卧菊三七复方制剂一星期后，Z女士同事反馈其脸色变得红润了。其本人也感觉不适体征有改善：1)脱落头发数量明显有减少；2)一周下来感觉精力大有改善，没那么疲惫了；3)皮肤颜色，特别是面部颜色明显变得红润。图15所示，服用平卧菊三七复方制剂前后的血液中贫血关联指标检测结果表明红细胞计数、平均红细胞体积以及红细胞比积等水平均有改善。
实施例13实施例2制备的平卧菊三七复方制剂对贫血患友的消退影响
(1)治疗方法
深圳28岁未婚L女士；平素来生理前，胸乳部、少腹处有明显的胀痛；生理期间，月经量偏少，且颜色偏暗，同时面色略显白色；自2021年9月15日开始服用实施例2制备的平卧菊三七复方制剂(经素片形式压片，0.5g/片)，一天2次、一次2片。于食用一周后每天拍照记录；于服用前以及一个月后去医院检测血液指标。
(2)治疗结果
如图16所示，服用实施例2制备的平卧菊三七复方制剂两星期后L女士自觉其脸色变得红润了。不适体征有改善：1)两周下来，恰逢生理期，胸乳部、少腹处虽还有些胀，但不觉疼痛；2)月经量比之前有所增加，其颜色略微鲜红；3)皮肤颜色，特别是面部颜色明显变得红润。图17所示，服用平卧菊三七复方制剂前后的血液中贫血关联指标检测结果表明红细胞计数、平均红细胞体积以及红细胞比积等水平均有改善。

Claims (11)

1.一种由平卧菊三七、山楂、陈皮和动物血制品提取物制备的用于预防和治疗多种贫血的平卧菊三七复方制剂，制备所述复方制剂活性成分的原料由重量比为（100-300）∶（50-100）∶（50-100）∶1的平卧菊三七提取物浸膏、山楂提取物浸膏、陈皮提取物浸膏和血红素组成；
所述平卧菊三七提取物浸膏为平卧菊三七茎叶的40-90v/v％乙醇水溶液提取物；
所述山楂提取物浸膏为山楂的40-90v/v％乙醇水溶液提取物；
所述陈皮提取物浸膏为陈皮的40-90v/v％乙醇水溶液提取物；
所述血红素中血红素含量≥95%。
2.根据权利要求1所述的平卧菊三七复方制剂，其特征在于：制备所述复方制剂的原料还包括药用辅料。
3.根据权利要求2所述的平卧菊三七复方制剂，其特征在于：
所述平卧菊三七提取物浸膏的制备方法如下：
取平卧菊三七的干燥茎叶，粉碎后置入提取罐中，向其中加入40-90v/v％乙醇水溶液后在55-85℃下搅拌提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到平卧菊三七提取物浸膏；
所述山楂提取物浸膏的制备方法如下：
取干燥的山楂，粉碎后置入提取罐中，向其中加入40-90v/v％乙醇水溶液后在55-85℃下搅拌提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到山楂提取物浸膏；
所述陈皮提取物浸膏的制备方法如下：
取干燥的陈皮，粉碎后置入提取罐中，向其中加入40-90v/v％乙醇水溶液后在55-85℃下搅拌提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，过滤后减压浓缩、真空冷冻干燥得到陈皮提取物浸膏。
4.根据权利要求2所述的平卧菊三七复方制剂，其特征在于，所述血红素的制备方法如下：
将血红素粗品，按1g:100mL的固液比加入到（0.4-4）g/100mL的氢氧化钠溶液中搅拌溶解，接着离心后取上清液；然后用1-4 M HCl将上清液调整到pH4-5，静置0.5-1 h；随后，离心收集沉淀，用如下冻融法对沉淀进行脱水处理：在-20℃~-80℃的条件下实施冷冻1-3天后，自然解冻或用自来水循环解冻，过滤，得到滤渣，再添加酸性丙酮，滤渣和酸性丙酮的比例为（0.37 -0.4）kg：（8-10） L，45-50℃搅拌提取1-2 h后过滤，得到丙酮提取液，接着减压蒸发45-55%的溶剂后，室温静置过夜；过滤得到的血红素晶体沉淀物，依次用50℃的水和乙醇搅拌清洗，离心或过滤，得到干净的血红素晶体；烘干或喷雾干燥后得到精品血红素，其中血红素含量≥95%；
所述酸性丙酮为向丙酮中加入其体积的3%的4M HCl所得溶液。
5.根据权利要求4所述的平卧菊三七复方制剂，其特征在于，所述血红素粗品的制备方法如下：
取血球蛋白粉，用碱性水溶液溶解制成血球蛋白粉质量百分比浓度为5-8%的混合液，并调节酸碱度至pH10.0-11.0，接着在45-55℃条件下搅拌溶解一段时间；
然后按原料血球蛋白粉重量的0.4%-0.8%加入复合蛋白酶，所述复合蛋白酶以固液比1g:（8-12）mL的比例加50℃-55℃纯净水搅拌均匀后的水溶液形式加入，在50℃-55℃的温度下酶解2-6 h；然后将其酸碱度调至pH3-4，再继续在同温度下酶解1-2 h，随后将酶解液离心，得上清液和血红素富集沉淀；
向血红素富集沉淀中加入冰醋酸和氯化钠，血红素富集沉淀：冰醋酸：氯化钠用量比例为（20 kg- 25 kg）：（80 kg- 100 kg）：（30-35）g，三者混合，加热至90℃-100℃并维持30-60 min，随后自然冷却或自来水循环降温至室温，静置过夜；离心得到血红素晶体沉淀，依次用水洗、乙醇洗，然后再离心，经过滤、喷雾干燥得血红素粗品，其中血红素含量≥50%；
所述复合蛋白酶为碱性蛋白酶：动物蛋白水解酶：中性蛋白酶：酸性蛋白酶质量比=2：2：2：1的混合物。
6.根据权利要求5所述的平卧菊三七复方制剂，其特征在于：所述碱性蛋白酶的酶活力20-150万单位/克；所述动物蛋白水解酶的酶活力10-100万单位/克；所述中性蛋白酶的酶活力5-40万单位/克；所述酸性蛋白酶的酶活力5-80万单位/克。
7.根据权利要求6所述的平卧菊三七复方制剂，其特征在于：
所述碱性蛋白酶的酶活力为20万单位/克；
所述动物蛋白水解酶的酶活力为30万单位/克；
所述中性蛋白酶的酶活力为20万单位/克；
所述酸性蛋白酶的酶活力为10万单位/克。
8.一种权利要求1-7中任一所述的平卧菊三七复方制剂的制备方法，其步骤如下：
（1）将平卧菊三七提取物浸膏、山楂提取物浸膏、陈皮提取物浸膏和血红素，按照（100-300）∶（50-100）∶（50-100）∶1的重量比混合均匀后，粉碎，得混合浸膏粉；
（2）向步骤（1）得到的混合浸膏粉中加入其重量1-2倍的、由淀粉与糊精组成的混合物，混匀后，再在搅拌下，以喷雾方式向其中加入乙醇水溶液，混合均匀后制成软材，然后制粒。
9.权利要求1-7中任一所述的平卧菊三七复方制剂在制备预防或治疗贫血的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述贫血为再生障碍性贫血或腺嘌呤致贫血。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述再生障碍性贫血为5-氟尿嘧啶所致。
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Address before: Room 1303, Building 5, Xijia District, No. 182 Minzu Avenue, Hongshan District, Wuhan City, Hubei Province, 430074

Patentee before: Tang Hebin

Country or region before: China