CN102698284B

CN102698284B - 辅酶q10/直链淀粉包合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102698284B
Application number: CN201210174535.1A
Authority: CN
Inventors: 王齐放; 李三鸣; 王中彦; 刘洪卓
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2012-05-31
Publication date: 2014-09-10
Anticipated expiration: 2032-05-31
Also published as: CN102698284A

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物及其制备方法，将辅酶Q₁₀制成直链淀粉包合物可增强辅酶Q₁₀的稳定性、提高其溶出度。所述的包合物由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀：直链淀粉=1∶0.5～30。将其物理混合物封入安瓶置于控温加热器中，设定温度控温加热制得。鉴于辅酶Q₁₀具有长疏水侧链的特殊结构，本发明中采用单螺旋直链淀粉作为包合载体，更利于主客体之间的分子识别与组装，可获得更大的包封率及产率，并且，可使辅酶Q₁₀获得好的溶出度及稳定性。本发明采用密封控温包合技术制备辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物，制备过程中，不使用有机溶媒，后处理简单，无有机溶媒残留，对环境无污染。

Description

辅酶Q10/直链淀粉包合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物及其制备方法，将辅酶Q₁₀制成直链淀粉包合物可提高辅酶Q₁₀的溶出度，增强其稳定性，本发明属于药物制剂技术领域。

背景技术

辅酶Q₁₀(coenzymeQ₁₀)是人体细胞中具有重要生理生化作用的辅酶之一，是细胞代谢和细胞呼吸的激活剂，能增强人体非特异性免疫性，改善心肌能量代谢及其功能，保护缺血心肌，常用于冠心病、心力衰竭、心律失常等的治疗和辅助治疗（赵美法.重要的原料药辅酶Q₁₀，精细化工原料及中间体[J]. 2003, 3: 24-26；张鸿,吴玉荷. 类维生素物质—辅酶Q₁₀的研究进展, 国外医学卫生学分册 [J]. 2002, 29(6)3: 370-373；史连国,金惠铭·Co Q₁₀对血管内皮细胞及心肌细胞的保护作用[J].中国微循环杂志,2003,7(4):250-252）。由于辅酶Q₁₀分子中具有长的疏水侧链（见图1），因此导致水溶性较差，溶出度低，生物利用度差（段鹏杰,罗濛,姜同英等. 辅酶 Q₁₀ 的溶解度测定及稳定性考察[J]. 2008, 6 (6):370-373；徐铮奎．辅酶Q₁₀ 开发现状与前景展望[J]. 中国制药信息,2006, 22 (4):155-16.）。此外，辅酶Q₁₀遇光分解对热敏感，导致含量明显下降。因此，提高辅酶Q₁₀的溶出度，增强稳定性是辅酶Q₁₀在临床应用上亟待解决的首要问题。

近年来，通过将药物制成各种包合物来改善其理化性质，在药剂学的研究中极为普遍，常见的包合载体多是b-环糊精及其衍生物，例如，①在文献华西药学杂志(2008),vol.23,No.5,pp.541~542.中描述了采用饱和水溶液法制备辅酶Q₁₀的β-环糊精包合物；②世界专利WO2005/111224公开了一种新的采用搅拌法制备辅酶Q₁₀的β-环糊精包合物的方法；制备时间需20小时左右才能完成；③在文献Journal Acta Poloniae Pharmaceutical (1995),vol.52,No.5,pp.379~386和(1996),vol.53,No.3,pp.193~196中描述了采用搅拌法制备辅酶Q₁₀的γ-环糊精包合物；④美国专利6861447公开了制备γ-环糊精包合物的制备方法；⑤中国专利CN200510048010.3公开了通过γ-环糊精与甘露醇制备一种水溶性辅酶Q₁₀组合物的技术。⑥中国专利CN101053556.B公开了通过研磨法或搅拌法制备辅酶Q₁₀的羟丙基β-环糊精包合物的技术。所以采用包合技术是解决改善辅酶Q₁₀的溶解性，增强稳定性的一个极好的方法，上述报道使辅酶Q₁₀的溶解度在不同上有所改善，但也存在许多不足，比如，γ-环糊精及HP-β-环糊精的包合效果虽好，但是价格较高限制了其应用；β-环糊精虽然价格便宜，但是形成的包合物易沉淀。为了寻找一个更好、更有效的包合载体及包合技术，本发明率先以直链淀粉为包合载体，采用密封控温包合技术制备辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物。直链淀粉(amylose)是由葡萄糖分子通过1，4糖苷键结合的线形螺旋状多糖，每一螺旋由6～8个葡萄糖分子构成（见图2），相对分子质量在7′10⁴～22′10⁴，直链淀粉无毒、无刺激、无致敏性，对生物体组织、血液、免疫等系统无不良反应，直链淀粉具有的特殊分子结构能将药物分子包埋于螺旋结构中形成包合物，有望改善药物的溶解性，增强稳定性，抑制挥发和升华，调节释放速率，提高生物利用度等。主客体在包合过程，首先寻找最优构象从而达到能量最小化，鉴于辅酶Q₁₀具有长疏水侧链的特殊结构，本发明中采用单螺旋直链淀粉作为包合载体，更利于主客体之间的分子识别与组装，由图 3看出，辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物相比与辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物，直链淀粉的单螺旋结构从大小与构象上能将辅酶Q₁₀很好的包合，包合体形成稳定的平衡力场，处于能量较低的状态，使得辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物相比辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物能更好的包载药物，可获得更大的包封率及产率，并且有更好的溶出度及稳定性，此外，直链淀粉价廉易得。

发明内容

为了增强酶Q₁₀的稳定性、提高辅酶Q₁₀溶出度，本发明提供一种辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物，同时提供了制备该包合物的方法。本发明采用密封控温包合技术，使用直链淀粉对辅酶Q₁₀进行分子包合，形成了辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物。密封控温包合技术的原理是将主、客分子密封于容器内，通过控制温度和时间等因素，使客分子在一定条件下熔融或升华成为气体分子进入主分子空穴中与其相互结合，当温度降低后，主客分子就以实体物质形式借助分子间范德华力、氢键或盐键等结合形成包合物，与常用的饱和溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法相比，该技术制备包合物的特点为：1. 制备过程中不需加入有机溶剂，包合物中没有有机溶媒残留，后处理方便；2.包合速度快，包合率高；3.制备工艺简便。经下述实验结果表明采用密封控温包合技术制备的辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物其稳定性、溶出度、包封率及产率均优于辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物。辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物可用于片剂、胶囊等固体制剂。目前，还未见辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物的专利文献报道。

本发明所述的辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物，它由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀：直链淀粉=1∶0.5～30。

本发明所述的辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物，它由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀：直链淀粉=1∶1～10。

本发明的制备方法，包括下述工艺步骤：

将直链淀粉放入真空干燥烘箱，70℃真空干燥3h；按上述重量比称取辅酶Q₁₀与直链淀粉适量，涡旋混合5～10 min制成物理混合物；称取物理混合物1g置入5 mL玻璃安瓶，充入N₂气，封口；将装药安瓶置于控温加热器中，设定温度45～60℃加热90～120min；将样品从安瓶取出，用少量乙醚迅速洗去游离的辅酶Q₁₀；25℃通风橱内放置6h，挥干乙醚，得辅酶Q₁₀ /直链淀粉包合物。

将本发明制备的辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物分别经粉末X-射线衍射(图4) 及DSC测试(图5)。由图4可见，辅酶Q₁₀自身的特征衍射峰为14.1^○、18.8^○、22.5^○，在辅酶Q₁₀与直链淀粉的物理混合物图谱中，在上述位置仍可清晰的观察到辅酶Q₁₀原有的特征衍射峰，而包合物中的同处没有出现辅酶Q₁₀的特征衍射峰，表明辅酶Q₁₀与直链淀粉的相互作用并非简单的物理混合，而是辅酶Q₁₀原有的晶形构造被破坏，以分子状态进入直链淀粉的螺旋结构内形成了一种新的物相，导致晶形发生变化使其原有的特征峰消失。由图5可见，在辅酶Q₁₀的DSC曲线中约55.02℃出现吸热峰，为其熔融吸热峰；在辅酶Q₁₀与直链淀粉的物理混合物DSC曲线中，在54.33℃处仍可观察到辅酶Q₁₀熔融吸热峰，由于混合使得其熔点略微下降，同时峰面积减小，而在包合物中辅酶Q₁₀熔融吸热峰完全消失，DSC结果进一步证明了辅酶Q₁₀与直链淀粉间形成了分子包合物。

产率及包封率实验及结果：分别取适量按本发明所采用的技术制得的辅酶Q₁₀ /直链淀粉包合物及辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物（参比物），先用DMF溶解，再用甲醇稀释适当倍数，取20 μL，注入SPD-10A VP高效液相检测器。色谱柱：Diamonsil^TM ODS C₁₈ （250×4.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇-水（90:10 v/v）；柱温：25℃；流速：1.0 mL/min；测定波长：275 nm。包封率及产率的测定结果见表1。由于辅酶Q₁₀ 与直链淀粉的主客体之间结构匹配，使得所列举的四个比例下，辅酶Q₁₀ /直链淀粉包合物的产率和包封率均高于按同一方法制备的辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物。

稳定性实验及结果：辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物及辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物（参比物）各50mg分装至2 mL无色安瓿中，置于4500 lx照度下进行光解实验，定时取样，应用 HPLC 法测定辅酶 Q₁₀ 含量变化。结果如表2。结果表明辅酶Q₁₀ /直链淀粉包合物的光照稳定性明显好于现有的辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物。

溶出度实验及结果：精密称取辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物及辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物（参比物）适量，按照2010年版《中华人民共和国药典》所述溶出度测定方法，定时取样5mL，用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液适当稀释，应用 HPLC 法测定辅酶 Q₁₀含量并计算溶出度，结果如表3。表明辅酶Q₁₀ /直链淀粉包合物的溶出度明显好于现有的辅酶Q₁₀/β-环糊精包合物（参比物）。

附图说明

图1为辅酶Q₁₀的化学结构。

图2为直链淀粉的化学结构。

图3为包合物示意图。其中(a) 辅酶Q10 /直链淀粉包合物；(b) 辅酶Q10/β-环糊精包合物。

图4为辅酶Q10与直链淀粉系统在2q 为5～45○内的X-射线衍射图谱。其中a-辅酶Q10; b-辅酶Q10；辅酶与直链淀粉的物理混合物；c-Q10/直链淀粉包合物。

图5为辅酶Q₁₀与直链淀粉系统的DSC测试图谱。其中a-辅酶Q10； b-辅酶Q10；辅酶与直链淀粉的物理混合物；c-Q10/直链淀粉包合物。

具体实施方式

实施例1

本发明所述的辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物，由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀：直链淀粉=1:30；

将直链淀粉放入真空干燥烘箱，70℃真空干燥3 h；按上述重量比称取直链淀粉与适量辅酶Q₁₀，涡旋混合5～10 min制成物理混合物；称取物理混合物1g注入5mL玻璃安瓶，充入N₂气，封口；将装药安瓶置于控温加热器中，设定温度45～60℃加热90～120min；将样品从安瓶取出，用少量乙醚迅速洗去游离的辅酶Q₁₀；25℃通风橱内放置6h，挥干乙醚，得辅酶Q₁₀ /直链淀粉包合物。

实施例2

本发明所述的辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物，由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀：直链淀粉=1:10；

除上述重量比取各种物料外，其他同实施例1。

实施例3

本发明所述的辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物，由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀：直链淀粉=1:2；

除上述重量比取各种物料外，其他同实施例1。

实施例4

本发明所述的辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物，由下述原料按重量比组成，辅酶Q₁₀：直链淀粉=1:0.5；

除上述重量比取各种物料外，其他同实施例1。

实施例5

按实施例2的制备方法，制得的辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物，可直接压制成片剂，工艺为取上述包合物1000g，按每片重0.3g直接压片，即得。

实施例6

按实施例2的制备方法，制得的辅酶Q₁₀/直链淀粉包合物，可灌制胶囊，工艺为取上述包合物1000g，按每粒重0.3g灌制胶囊，即得。

Claims

1. 辅酶Q10/直链淀粉包合物，其特征在于，辅酶Q10与直链淀粉重量比为1∶0.5～10,并通过如下方法制备：

（1）直链淀粉真空干燥；

（2）制备直链淀粉与辅酶Q10的物理混合物；

（3）将步骤（2）的物理混合物置入5mL玻璃安瓶，充入氮气，封口；

（4）将装药安瓶置于控温加热器中，设定温度、时间；

（5）取出样品，乙醚洗涤游离药物；

（6）25℃ 通风橱内放置6h，挥干乙醚，得包合物。

2. 根据权利要求1所述的辅酶Q10/直链淀粉包合物，其特征在于，将其物理混合物置入安瓶，充入氮气封口；控制温度为45～60℃，时间为90～120min。