CN103788148B - 天麻素化合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种天麻素化合物、其制备方法及其制剂。所述天麻素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，所述制剂的剂型为片剂、胶囊、注射剂和粉针剂。本发明提供的天麻素化合物稳定性好，不易吸湿，具有更好的综合理化性能；天麻素制剂，特别是天麻素注射液储存稳定性好，不易吸湿，极大地提高了患者的用药安全、且生物利用度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种天麻素化合物及其制剂。
背景技术
天麻素：英文名称为Gastrodin，CAS：62499-27-8，分子式：C13H18O7，分子量：286.28，英文化学名称：4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside,中文化学名称4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙。
天麻素为兰科植物天麻的干燥根块提取，原料产地为云南。天麻素具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。中药天麻可治疗痛眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐。临床应用：治疗椎一基底动脉供血不足；治疗前庭神经元炎；治疗眩晕症。
公开号为CN101704855A的专利申请公开了一种天麻素的制备方法,工艺步骤为:取天麻粗粉,加入60-90%乙醇渗漉,收集药材重量5-10倍量体积的渗漉液,滤过,减压回收乙醇并浓缩至干,残渣加入甲醇溶解,注入高效逆流萃取器,以水-甲醇-乙酸乙酯(1∶1∶8)溶剂系统,下相为固定相,上相为流动相,收集天麻素段,浓缩,析出结晶,分离结晶,加入甲醇-乙酸乙酯(1∶5-10)重结晶。采用本发明制备天麻素,产品纯度高,易于实现产业化放大。
公开号为CN102964403A的专利申请公开了一种天麻素化合物，该天麻素化合物为晶体，所述天麻素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为9.4°、9.9°、15.1°、15.6°、18.4°、22.5°、25.6°、27.9°、28.6°、29.1°、30.5°、30.9°、31.5°、32.6°、32.7°±0.2°处显示有特征峰。该天麻素化合物具有较高的晶格能，稳定性好，大大提高了用药安全。另外，该发明还提供了所述天麻素化合物的制备方法，以及含有该天麻素晶体的药物组合物。
公开号为CN102250164A的专利申请一种天麻素的提纯方法。具体方法如下:(1)将天麻药材粉末用含醇液超声提取,收集提取液,浓缩至无醇;(2)浓缩液过聚酰胺树脂纯化,采用乙醇-水(0～60%)梯度洗脱,收集目标洗脱液,浓缩至小体积干法上ODS硅胶柱,甲醇-水或者乙腈-水混合溶剂洗脱,洗脱液回收溶剂,干燥得天麻素。该发明具有能耗低,制备周期短,产品纯度高的优点。
公开号为CN102988783A的专利申请公开了一种天麻素的生产方法，包括以下步骤：将天麻块茎粉碎为粒径小于0.5-1.5cm的细块；加入天麻细块重量2～4倍的80％乙醇，加热提取，温度控制在80℃，时间控制在1小时，提取2次；将提取物过滤，合并滤液；滤液减压回收乙醇，浓缩至相当于生药0.5g/ml，得到天麻素干浸膏。该发明有效成分利用率高、产品质量稳定性好和生产成本低。
公开号为CN102516329A的专利申请公开了天麻素合成方法：加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，通入溴化氢，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，在氯仿和水中四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，再滴加溴代四乙酰葡萄糖溶液，得4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，以乙醇重结晶，加入雷尼镍或钯炭，通氢加压氢化，过滤，滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基至反应完全，减压浓缩，得粗天麻素，用醇、或醇和酯、或醇和酮溶剂对粗天麻素进行重结晶，即得，该发明原料丰富、廉价，工艺简单，溶剂可回收再利用，污染小，质量高。
天麻素属挥发油，而挥发油的特点是遇高温极易挥发，所以天麻无论采用共煎或另煎的方法，都会因高温而失去有效成分，且煎的时间越长，其有效成分失去也越多，从而降低疗效，虽然在制药领域中将天麻素从天麻中提取出来制成各种剂型供患者使用，但现有技术中天麻素存在储存稳定性差以及易吸湿等缺点。
鉴于现有技术中天麻素存在的不足，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种天麻素化合物，该天麻素化合物具有非常好的综合理化性能以及生物利用度，极大地提高了用药安全以及用药效果。
本发明第二目的在于提供一种含有上述天麻素化合物的制剂，所述制剂的剂型为注射剂。
为了实现本发明的目的，本发明采取如下技术方案：
一种天麻素化合物，所述天麻素化合物的结构式如下：
所述天麻素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
现有技术中，天麻素经天麻粉等植物提取而获得，天麻素具有易挥发的特性，其制剂中天麻素的含量容易因挥发而降低，从而导致其稳定性差，药效变差，另外，该活性成分的生物利用度也较差。本发明提供了一种天麻素化合物，所提供的天麻素化合物与现有技术中的天麻素相比，具有完全不同的内部固态结构，发明人通过稳定性试验和吸湿性试验获知，本发明提供的天麻素化合物相对于现有技术中的天麻素化合物，具有更好的储存稳定化，且不易吸湿，具有更好的综合理化性能，此外，发明人还对比测了本发明的天麻素和现有技术中的天麻素在人体内的生物利用度，结果表明，本发明提供的天麻素吸收好，药效显著，生物利用度高。
一种所述的天麻素化合物的制备方法，包括以下步骤：
取天麻素粗品，加入丙酮配成30-40℃饱和溶液，搅拌20-40min，调节pH至6-7，再加入体积为丙酮体积1/5-1/7的二甲亚砜，继续升温至45-55℃并保温搅拌0.5-3h，在20-30rpm的搅拌速率下缓慢加入45-55℃氯仿，氯仿的体积用量为丙酮体积的4-8倍，加完后继续以10-20rmp的速率搅拌并自然降温至室温，洗涤、干燥，即得。
所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。
譬如可以加入天麻素粗品重量0.1～0.3倍的活性碳，保温搅拌20～40min。
为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤。
本发明还提供了一种含有所述的天麻素化合物的制剂。
所述的制剂还可以包括药学上可接受的载体。
所述药学可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合。
所述的药学可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，而这种辅料种类、用量的选择无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。
所述制剂的剂型为片剂、胶囊、注射剂和粉针剂。
所述制剂的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备，而无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。
优选的，按重量份计，所述注射剂包括天麻素0.1-0.6份、注射用水1-5份。
更优选的，按重量份计，所述注射剂包括天麻素0.1份、注射用水1份，或包括天麻素0.2份、注射用水2份，或包括天麻素0.6份、注射用水5份。
本发明提供的天麻素化合物及其制剂具有如下优点：
（1）本发明的天麻素化合物稳定性好，不易吸湿，具有更好的综合理化性能；
（2）本发明的天麻素制剂储存稳定性好，不易吸湿，极大地提高了患者的用药安全；
（3）本发明的天麻素化合物及其制剂的生物利用度高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的天麻素晶体的X-粉末衍射图。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
天麻素化合物的制备
取天麻素粗品50g，加入丙酮配成40℃饱和溶液，搅拌40min，调节pH至7，再加入体积为丙酮体积1/5的二甲亚砜，继续升温至55℃并保温搅拌0.5h，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，过滤脱碳除菌；在30rpm的搅拌速率下缓慢加入45℃氯仿，氯仿的体积用量为丙酮体积的4倍，加完后继续以20rmp的速率搅拌并自然降温至室温，用丙酮洗涤3次、减压干燥2h，即得。收率64.8%，HPLC含量99.90%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。
实施例2
天麻素化合物的制备
取天麻素粗品50g，加入丙酮配成30℃饱和溶液，搅拌20min，调节pH至6，再加入体积为丙酮体积1/7的二甲亚砜，继续升温至45℃并保温搅拌3h，加入活性碳脱色，加入活性炭的量为药液总体积的0.3%g/ml，搅拌吸附30min，过滤脱碳除菌；在20rpm的搅拌速率下缓慢加入55℃氯仿，氯仿的体积用量为丙酮体积的8倍，加完后继续以10rmp的速率搅拌并自然降温至室温，用丙酮洗涤3次、减压干燥2h，即得。收率66.9%，HPLC含量99.92%。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。
实施例3
天麻素注射剂的制备
安瓿照注射剂常规清洗，先初洗后精洗（精洗时的注射用水需0.45μm微孔滤膜过滤），然后烘干、灭菌备用。分别按处方量称取天麻素，置适当无菌容器内，加入适量的注射用水，搅拌使之溶解，补加注射用水至处方量定容，混匀。加0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温下搅拌吸附20分钟，过滤脱炭。用0.22μm微孔滤膜过滤。取样，中间体检验（pH值、含量、澄明度），合格后分装于1ml安瓿中，制成1000瓶，熔封。115℃热压灭菌30分钟。灯检，包装，检验，入库。
实施例4
天麻素注射剂的制备
安瓿照注射剂常规清洗，先初洗后精洗（精洗时的注射用水需0.45μm微孔滤膜过滤），然后烘干、灭菌备用。分别按处方量称取天麻素，置适当无菌容器内，加入适量的注射用水，搅拌使之溶解，补加注射用水至处方量定容，混匀。加0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温下搅拌吸附20分钟，过滤脱炭。用0.22μm微孔滤膜过滤。取样，中间体检验（pH值、含量、澄明度），合格后分装于2ml安瓿中，制成1000瓶，熔封。115℃热压灭菌30分钟。灯检，包装，检验，入库。
实施例5
天麻素注射剂的制备
安瓿照注射剂常规清洗，先初洗后精洗（精洗时的注射用水需0.45μm微孔滤膜过滤），然后烘干、灭菌备用。分别按处方量称取天麻素，置适当无菌容器内，加入适量的注射用水，搅拌使之溶解，补加注射用水至处方量定容，混匀。加0.05%（g/ml）的针用活性炭，室温下搅拌吸附20分钟，过滤脱炭。用0.22μm微孔滤膜过滤。取样，中间体检验（pH值、含量、澄明度），合格后分装于5ml安瓿中，制成1000瓶，熔封。115℃热压灭菌30分钟。灯检，包装，检验，入库。
实验例1
本试验例对实施例1～2所制备的天麻素化合物中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：
表1有关物质的检验结果
| 制剂 | 丙酮 | 二甲亚砜 | 氯仿 | 其它有关物质 |
| 实施例1产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 实施例2产品 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
实验例2
本实验例比较了本发明提供的天麻素化合物的引湿性与现有技术中的天麻素化合物的引湿性。
试验方法：分别在湿度80%和90%的条件下，室温，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表2。
表2
其中：
样品1：实施例1的产品；
样品2：实施例2的产品；
样品3：参照CN102250164A中实施例1的方法制备的天麻素，HPLC为99.1%；
样品4：参照CN101704855A中实施例1的方法制备的天麻素，HPLC为99.1%。
样品5：参照CN102516329A实施例1的方法制备的天麻素，HPLC为99.95%；
样品6：参照CN102988783A实施例1的方法制备的天麻素，HPLC为99.89%；
样品7：参照CN102964403A实施例1的方法制备的天麻素，HPLC为99.90%；
从表2可知，与现有技术中的天麻素相比，本发明所制备的天麻素化合物的引湿性更小，具有显著的技术进步。
实施例3
本实验例考察了本发明提供的天麻素与现有技术中的天麻素的稳定性，本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，通过加速试验和长期实验中天麻素晶体的含量考察其稳定性，结果如下：
表3、加速试验结果
表4、长期试验结果
其中：
样品1：实施例1的产品；
样品2：实施例2的产品；
样品3：参照CN102250164A中实施例1的方法制备的天麻素，HPLC为99.1%；
样品4：参照CN101704855A中实施例1的方法制备的天麻素，HPLC为99.1%。
样品5：参照CN102516329A实施例1的方法制备的天麻素，HPLC为99.95%；
样品6：参照CN102988783A实施例1的方法制备的天麻素，HPLC为99.89%；
样品7：参照CN102964403A实施例1的方法制备的天麻素，HPLC为99.90%；
通过本实验例的加速试验和长期试验可知，样品1-2中，天麻素化合物在加速试验6个月后，或者在长期试验12个月后，外观良好，复溶后的澄明度好，特别是天麻素的含量有微小的下降，相关物质的含量变化极小；样品5在加速试验6个月后颜色变成淡黄色，样品5、6在长期试验12个月后颜色变成淡黄色，样品3-7中的天麻素的含量下降显著，相关物质的含量增加较多，与现有技术的产品相比，本发明提供的天麻素化合物具有非常好的稳定性。
现有技术中，天麻素有引湿性，稳定性差，本发明通过改变天麻素的内部固体结构，进而改善天麻素的理化性能，通过实验例2-3可知，本发明提供的天麻素在具有优异的稳定性的同时，还不易引湿，综合性能优异，具有预料不到的技术效果。
实验例4
体内平均血药浓度试验
本实验例比较了本发明提供的天麻素与现有技术中的天麻素的在人体内的平均血药浓度。
（1）仪器、药品和试剂
仪器：高效液相色谱仪:LC-10AD泵、SPD-10A紫外检测器、S IL-10A自动进样器、C lass-LC10色谱工作站(Version1.63)(均为日本岛津制作所);BP211D型分析天平(德国Sartorius公司);DL-8R型冷冻离心机(上海市离心机械研究所);XW-80A型涡旋混合器(上海医科大学仪器厂)。
受试制剂：为采用本发明制剂实施例4制备的天麻素注射剂，规格：含天麻素0.2g。
对照品1：先参照CN102964403A实施例1的方法制备天麻素，将制备的天麻素按实施例4的方法制成注射剂，该注射剂的制备方法以及所含有的辅料与受试制剂完全相同，唯一不同的是活性成分为参照CN102964403A实施例1的方法制备天麻素，规格：每瓶含天麻素0.2g。
对照品2：先参照CN101704855A实施例1的方法制备天麻素，将制备的天麻素按实施例4的方法制成注射剂，该注射剂的制备方法以及所含有的辅料与对受试制剂完全相同，唯一不同的是活性成分为参照CN101704855A实施例1的方法制备天麻素，规格：每瓶含天麻素0.2g。
试剂：间苯三酚对照品(纯度≥99.0%,美国S igma-Aldrich公司)；乙腈为色谱纯；去离子水；三氟乙酸(TFA)为分析纯。
（2）色谱条件
色谱柱:KromasilC18(150mm×4.6mm,5μm)；柱温：30℃；流动相：乙腈-0.1%三氟乙酸溶液(4：96)；流速：1.0ml/min；波长220nm；进样量：20μl。
（3）实验设计
健康志愿者45名，汉族，年龄分布22-47岁，体重分布48-79kg，身高分布156-181cm。无急、慢性疾病及家族遗传史，试验前2周内未服用其他药物，3月内未曾参加其他药物试验，试验前2周及试验期间禁烟酒。试验前经血尿常规、肝功、肾功、血压、心电图等检查结果均正常。试验前签署知情同意书。
健康志愿者45名禁食过夜后，随机分成三组，第一组于早上7：00每人注射受试制剂1瓶，第二组于早上7：00每人注射对照品1的注射剂1瓶，第三组于早上7：00每人注射对照品2的注射剂1瓶，注射药物2h后可以饮水，4h后进食统一低脂餐。于给药后的0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、8.0、12.0、16.0、20.0小时取肘静脉血3mL，肝素抗凝，3500r／rain(离心半径7cm)离心10rain后，分取血浆，于-20℃冰箱保存待测，采血及离心过程中注意避光，测定血浆中天麻素浓度。
（4）天麻素平均血药浓度-时间数据
45名志愿者注射天麻素注射剂后血药浓度均值（mg/L）-时间（h）数据见表5。
表5
| 时间/h | 受试制剂 | 对照品1 | 对照品2 |
| 0.25 | 25.4±1.35 | 22.8±1.32 | 22.1±1.28 |
| 0.5 | 30.2±1.40 | 26.5±1.44 | 25.9±1.46 |
| 1.0 | 35.0±2.21 | 29.1±2.36 | 28.6±2.37 |
| 1.5 | 29.6±2.22 | 27.3±1.27 | 27.4±1.28 |
| 2.0 | 15.6±1.20 | 14.0±0.21 | 14.1±1.17 |
| 3.0 | 10.3±1.19 | 9.4±0.19 | 9.3±0.21 |
| 5.0 | 7.1±0.19 | 6.2±0.17 | 6.5±0.18 |
| 8.0 | 5.6±0.15 | 4.7±0.17 | 4.2±0.19 |
| 12.0 | 4.1±0.16 | 3.5±0.18 | 3.1±0.15 |
| 16.0 | 2.2±0.04 | 1.8±0.04 | 1.7±0.05 |
| 20.0 | 1.2±0.02 | 0.98±0.02 | 0.85±0.03 |
由表5可知，受试制剂在给药后在人体内的平均血药浓度值高于对照品1与对照品2，由此可知本发明提供的天麻素化合物在人体内的吸收好，药效好，生物利用度高。
另外，本发明还测定了其它实施例制备的天麻素制剂与现有技术的天麻素制剂（同一组的受试制剂与对照品的区别在于天麻素的晶型不同，其制备方法以及辅料均相同）在健康人体的平均血药浓度-时间曲线，获得的结果和上述实验例4的结果一致。
Claims (5)
1.一种天麻素化合物晶体，其特征在于，所述天麻素化合物的结构式如下：
所述天麻素化合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的天麻素化合物晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取天麻素粗品，加入丙酮配成30-40℃饱和溶液，搅拌20-40min，调节pH至6-7，再加入体积为丙酮体积1/5-1/7的二甲亚砜，继续升温至45-55℃并保温搅拌0.5-3h，在20-30rpm的搅拌速率下缓慢加入45-55℃的氯仿，氯仿的体积用量为丙酮体积的4-8倍，加完后继续以10-20rmp的速率搅拌并自然降温至室温，洗涤、干燥，即得。
3.一种含有权利要求1所述的天麻素化合物晶体的制剂。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂、胶囊、注射剂或粉针剂。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，按重量份计，所述注射剂包括权利要求1所述的天麻素化合物晶体0.1-0.6份和注射用水1-5份。
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| 天麻素及其类似酚性糖甙的化学合成工艺研究;戴晓畅,等;《云南民族大学学报（自然科学版）》;20040430;第13卷(第2期);第83-85 * |
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