CN102964403A - 天麻素化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种天麻素化合物，本发明提供的天麻素化合物为晶体，所述天麻素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为9.4°、9.9°、15.1°、15.6°、18.4°、22.5°、25.6°、27.9°、28.6°、29.1°、30.5°、30.9°、31.5°、32.6°、32.7°±0.2°处显示有特征峰。该天麻素化合物具有较高的晶格能，稳定性好，大大提高了用药安全。另外，本发明还提供了所述天麻素化合物的制备方法，以及含有该天麻素晶体的药物组合物，本发明的天麻素药物组合物储存稳定性好、安全性能更高。

Description

天麻素化合物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种天麻素化合物及其药物组合物。 

背景技术

天麻素又称天麻甙，英文名称为Gastrodin，CAS：62499-27-8，分子式：C13H18O7，分子量：286.28，英文化学名称：4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside,中文化学名称4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙，结构式为： 

天麻原料药主要产自我国云南省，是从兰科属植物天麻的干燥根块中提取的一种镇静催眠抗惊厥药物，常温下为白色结晶性粉末，天麻素用苦杏仁酶水解，可得对羟甲基苯醇苷元。可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调，具有较好的降压，镇静、催眠作用，对神经衰弱、失眠头痛有一定疗效，还能扩张血管、改善心肌微循环、缓解脑血管痉挛、增加心肌营养性血流量提高供氧能力，是中医治疗头痛眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐的主药。 

天麻素属挥发油，而挥发油的特点是遇高温极易挥发，所以天麻无论采用共煎或另煎的方法，都会因高温而失去有效成分，且煎的时间越长，其有效成分失去也越多，从而降低疗效，虽然在制药领域中将天麻素从天麻中提取出来制成各种剂型供患者使用，但天麻素因其易挥发性导致其制剂的储存稳定性差。 

申请号为CN201110380404.4的专利申请公开了一种天麻素合成方法，可有效解决天麻素的制备，以满足医药上对天麻素的需要问题，方法是，加入催化剂高氯酸，把无水葡萄糖用乙酸酐进行乙酰化，生成全乙酰糖，通入溴化氢，对全乙酰糖的半缩醛羟基溴代，生成溴代四乙酰葡萄糖，在氯仿和水中四丁基溴化铵、碳酸盐和对羟基苯甲醛，再滴加溴代四乙酰葡萄糖溶液，得4-甲酰苯-2′，3′，4′，6′-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖，以乙醇重结晶，加入雷尼镍或钯炭，通氢加压氢化，过滤，滤液中加入醇钠或氨进行脱保护基至反应完全，减压浓缩，得粗天麻素，用醇、或 醇和酯、或醇和酮溶剂对粗天麻素进行重结晶，即得，本发明原料丰富、廉价，工艺简单，溶剂可回收再利用，污染小，质量高。 

申请号为CN200910232804.3的专利申请公开了一种天麻素的制备方法,工艺步骤为:取天麻粗粉,加入60-90%乙醇渗漉,收集药材重量5-10倍量体积的渗漉液,滤过,减压回收乙醇并浓缩至干,残渣加入甲醇溶解,注入高效逆流萃取器,以水-甲醇-乙酸乙酯(1∶1∶8)溶剂系统,下相为固定相,上相为流动相,收集天麻素段,浓缩,析出结晶,分离结晶,加入甲醇-乙酸乙酯(1∶5-10)重结晶。采用本发明制备天麻素,产品纯度高,易于实现产业化放大。 

CN1907290A公开了一种天麻素鼻腔给药制剂，其中含有主要天麻素，以及药学上有效的辅料，通过鼻腔给药将天麻素靶向到脑部，经分装、灭菌制得天麻素鼻腔给药制剂。天麻素鼻腔制剂给药后，药物入脑迅速，在脑内富集，可提高脑内药物的生物利用度，提高对相应疾病的预防和治疗效果。 

CN1404823A公开了一种天麻素粉针，所述的天麻素粉针剂主要由天麻素与注射用水溶性药用辅料或者水或者注射用水溶性药用辅料和水的混合物组成,其中天麻素的含量为重量百分比的30～99.9%，其注射用水溶性药用辅料或注射用水溶性药用辅料和水的重量百分比含量为0.1-70%；当天麻素与水组合时，天麻素的重量百分比为85-99.9%，其水分的重量百分比含量为0.1-15%。该发明所述的粉针剂运输方便,贮存期长,其产品性能与水针剂产品比较,稳定性明显好,毒副作用小,使用范围广,避免了水针剂在冬天易冻结或冷凝起来且注射使人肌肉疼痛的缺陷。 

为了找到一种性能更为优良的天麻素药物，特提出本发明。 

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种天麻素化合物，该天麻素化合物具有较高的晶格能，稳定性好，大大提高了用药安全。 

本发明第二目的在于提供上述天麻素化合物的制备方法。 

本发明的第三目的在于提供一种含有上述天麻素化合物的药物组合物。 

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案： 

一种天麻素化合物，其特征在于，所述天麻素化合物为晶体，所述天麻素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为9.4°、9.9°、15.1°、15.6°、18.4°、22.5°、25.6°、27.9°、28.6°、29.1°、30.5°、30.9°、 31.5°、32.6°、32.7°±0.2°处显示有特征峰。 

天麻素属挥发油，而挥发油的特点是随着温度的升高极易挥发，其稳定性差，其制剂在长时间的储存过程中，制剂中的活性成分天麻素的含量降低，药效变差，。同一种化合物，不同的晶型其内部固态结构不同，其晶格能也不同，晶格能越高则对化合物分子的束缚越大，晶体结构越稳定。据于此，发明人通过反复的实验，最终制备了前面所述的绿原酸化合物晶体，其熔点为187-190℃，稳定性实验表面，与现有技术相比，本发明提供的天麻素化合物晶体具有更好的稳定性，长时间储存有关物质含量低，大大提高了患者的用药安全。 

一种前面所述的天麻素化合物的制备方法，包括以下步骤： 

（1）取处方量的天麻粉，加入40%-50%乙醇的溶液，液固比为15-20ml/g，调节pH至4-5，置于微波设备中，微波功率为300W,温度为35-40℃，提取时间为4-10分钟，过滤，将滤液浓缩成浸膏； 

（2）加入乙醚，搅拌，弃去乙醚并干燥，得天麻素粗品； 

（3）按每1mg天麻素粗品中加入3-4ml混合溶液的用量，加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶液，其中乙醇和乙酸乙酯的体积比为2-3：1，调节pH至5-6，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液进行磁处理，边搅拌边滴加乙醚，搅拌的速率为20～25rpm，乙醚的体积为混合溶液体积的3-5倍，降温至0-5℃，过滤，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥，得天麻素晶体。 

本发明提供的天麻素晶体的制备方法，先将天麻素以微波提取法从天麻粉中提取出来，利用乙醚溶解天麻素提取物中的杂质，进一步提高天麻素粗品的纯的，再通过改变重结晶的条件，最终得到了一种与现有技术中天麻素晶型不同的新晶型，该新晶型的熔点为187-190℃，而现有技术中天麻素晶体有两种，一种为白色针状结晶，熔点154～155℃，另一种为白色棱柱状丛晶,具有双熔点96～98°和145～148°，与现有技术相比，本发明提供的天麻素晶体具有较高的晶格能，其稳定性更优异。 

所述的磁处理为：将澄清溶液以7~15m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。 

所述的加入活性碳脱色为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。 

譬如可以加入天麻素粗品重量0.1～0.3倍的活性碳，保温搅拌20～40min。 

为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤。 

一种药物组合物，含有前面所述的天麻素化合物以及药学上可接受的载体。 

所述组合物为固体制剂或液体制剂。 

优选的，所述组合物包括片剂、鼻腔制剂、胶囊、软胶囊、滴丸、粉针、以及注射液。 

所述组合物的各种剂型可以参考现有技术类似剂型进行制备，而无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。 

所述的药学可接受的载体可以根据相应的剂型由本领域技术人员任意的选择，或者经过简单的实验来获得所适合的辅料，而这种辅料种类、用量的选择无需本领域技术人员付出更多的创造性劳动。 

所述药学可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合。 

优选的，所述等渗剂优选包括生理盐水或葡萄糖溶液；所述赋形剂优选包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组合。 

优选的，所述崩解剂优选包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合。 

优选的，所述润滑剂优选包括滑石粉或硬脂酸镁。 

优选的，所述pH调节剂优选为柠檬酸盐、盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种组合。 

优选的，所述抗氧化剂优选为焦亚硫酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、抗坏血酸、亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种或多种组合。 

本发明提供的天麻素化合物及其组合物具有如下优点： 

（1）本发明的天麻素化合物稳定性好，与现有技术中已知晶型的天麻素相比挥发性小； 

（2）本发明的天麻素药物组合物储存稳定性好； 

（3）本发明的天麻素安全性能更高。 

附图说明

图1为本发明实施例1制备的天麻素晶体的X-粉末衍射图。 

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。 

实施例1 

天麻素晶体的制备： 

取天麻粉100g，加入40%乙醇的溶液，液固比为20ml/g，调节pH至4，置于微波设备中，微波功率为300W,温度为35℃，提取时间为4分钟，过滤，将滤液浓缩成浸膏；加入乙醚10ml，搅拌5min，弃去乙醚并干燥，得天麻素粗品； 

按每1mg天麻素粗品中加入3ml混合溶液的用量，向天麻素粗品中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶液，其中乙醇和乙酸乙酯的体积比为2：1，调节pH至6，再加入活性炭，活性碳的重量为天麻素粗品0.1倍，搅拌40min，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将溶液以7m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。边搅拌边滴加乙醚，搅拌的速率为20rpm，乙醚的体积为混合溶液体积的3倍，滴毕，降温至5℃，过滤，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥，得白色颗粒状天麻素晶体。以天麻素粗品计收率为80.5%。HPLC含量99.68%；mp：187~190℃；粒径为75~180μm。 

得到的天麻素晶体的X射线粉末衍射图谱在2θ为9.4°、9.9°、15.1°、15.6°、18.4°、22.5°、25.6°、27.9°、28.6°、29.1°、30.5°、30.9°、31.5°、32.6°、32.7°±0.2°处显示出特征衍射峰，参见图1。 

实施例2 

天麻素晶体的制备： 

取天麻粉100g，加入50%乙醇的溶液，液固比为15ml/g，调节pH至5，置于微波设备中，微波功率为300W,温度为35-40℃，提取时间为10分钟，过滤，将滤液浓缩成浸膏；加入乙醚15ml，搅拌10min，弃去乙醚并干燥，得天麻素粗品； 

按每1mg天麻素粗品中加入4ml混合溶液的用量，向天麻素粗品中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶液，其中乙醇和乙酸乙酯的体积比为3：1，调节pH至5，再加入 活性炭，活性碳的重量为天麻素粗品0.3倍，搅拌20min，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液以15m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。边搅拌边滴加乙醚，搅拌的速率为25rpm，乙醚的体积为混合溶液体积的5倍，降温至0℃，过滤，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥，得白色颗粒状天麻素晶体。以天麻素粗品计收率为79.2%。HPLC含量99.68%；mp：187~190℃；粒径为75~180μm。 

得到的天麻素晶体与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。 

实施例3 

天麻素分散片 

取实施例1制备的天麻素晶体100g，低取代羟丙基纤维素20g,微晶纤维素180g、交联聚乙烯吡咯烷酮30g，混匀，用95%乙醇为润湿剂制粒，60℃干燥，整粒；检查合格后，压制成1000片，分装。 

实施例4 

天麻素粉针剂 

在无菌操作室内准确称取本发明实施例1制备的无菌天麻素晶体100g，无菌甘露醇100g，将天麻素晶体和无菌甘露醇置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶含天麻素晶体0.2g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。 

实施例5 

天麻素软胶囊 

取按实施例2的方法制备的天麻素晶体100g，加入80g丙二醇以及300g聚乙二醇400，混匀，将药液与胶囊壳胶液同时接入制丸机中，制成400粒软胶囊。 

实施例6 

天麻素滴丸 

取天麻素晶体100g，聚乙二醇400为150g，，将聚乙二醇4000加热至熔融状态，加入天麻素晶体，搅匀，在85℃下保温1小时，滴入0℃的二甲基硅油中，取出，吸除冷凝液，分装，即得。 

实施例7 

天麻素注射液 

将纯化水进行4次蒸馏制备无菌注射用水；取实施例2的方法制备的天麻素晶体100g加入1800ml注射用水，搅拌至完全溶解，再加入醋酸-醋酸钠缓冲液20ml，混合均匀后，补加注射用水700ml，向澄明溶液中加入液体量的0.2%的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及一次除菌滤器过滤，二次终端除菌滤过滤，过滤的微孔滤膜孔径为0.22μm，所得滤液至药液瓶内，检查合格后灌装，压塞即得。装量为5ml∶200mg。 

实施例8 

天麻素鼻腔制剂 

取实施例2的方法制备的天麻素晶体100g，聚乙二醇4005g，冰片7g，β环糊精15g，将聚乙二醇400与冰片溶于蒸馏水500ml中，再加入天麻素晶体，溶解后灌装于喷雾瓶内，即得。 

实验例1 

本试验例对实施例1~2所制备的天麻素晶体中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIXF药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1： 

表1有关物质的检验结果 

制剂	乙醇	乙醚	乙酸乙酯	其它有关物质
					实施例1产品	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
实施例2产品	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定

实验例2 

本实验例考察了本发明提供的天麻素的稳定性，本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，通过加速试验和长期实验中天麻素晶体的含量考察其稳定性，结果如下： 

表2、加速试验结果 

0个月

1个月

3个月

6个月

9个月

[0079] 

1	99.74%	99.72%	99.65%	99.54%	99.31%
						2	99.73%	99.71%	99.63%	99.52%	99.29%
3	99.81%	99.76%	99.56%	99.24%	98.54%
						4	99.75%	99.70%	99.53%	99.10%	98.26%

表3、长期试验结果 

	0个月	3个月	6个月	9个月	15个月	24个月
							1	99.74%	99.73%	99.63%	99.55%	99.33%	99.10%
2	99.73%	99.73%	99.63%	99.54%	99.32%	99.12%
							3	99.81%	99.74%	99.52%	99.21%	98.68%	97.81%
4	99.75%	99.71%	99.50%	99.14%	98.57%	97.75%

样品1为实施例1的产品； 

样品2为实施例2的产品； 

样品3为按照专利申请CN 102516329 A中实施例1的方法提取制备的天麻素，HPLC为97.5%； 

样品4为按照专利申请CN 101704855 A中实施例1的方法提取制备的天麻素，HPLC为98.1%。 

通过本实验例的加速试验和长期试验可知，与现有技术相比，本发明提供的天麻素的稳定性更好。 

Claims (8)

1.一种天麻素化合物，其特征在于，所述天麻素化合物为晶体，所述天麻素化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为9.4°、9.9°、15.1°、15.6°、18.4°、22.5°、25.6°、27.9°、28.6°、29.1°、30.5°、30.9°、31.5°、32.6°、32.7°±0.2°处显示有特征峰。

2.一种权利要求1所述的天麻素化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）取处方量的天麻粉，加入40%-50%乙醇的溶液，液固比为15-20ml/g，调节pH至4-5，置于微波设备中，微波功率为300W,温度为35-40℃，提取时间为4-10分钟，过滤，将滤液浓缩成浸膏；

（2）加入乙醚，搅拌，弃去乙醚并干燥，得天麻素粗品；

（3）按每1mg天麻素粗品中加入3-4ml混合溶液的用量，加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶液，其中乙醇和乙酸乙酯的体积比为2-3：1，调节pH至5-6，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液进行磁处理，边搅拌边滴加乙醚，搅拌的速率为20～25rpm，乙醚的体积为混合溶液体积的3-5倍，降温至0-5℃，过滤，依次用乙醇、乙醚洗涤，干燥，得天麻素晶体。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的磁处理为：将澄清溶液以7~15m/s的速度流动通过0.5T的直流磁场，磁场方向与溶液流动方向垂直。

4.一种药物组合物，含有权利要求1所述的天麻素化合物以及药学上可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为固体制剂或液体制剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括片剂、鼻腔制剂、胶囊、软胶囊、滴丸、粉针、以及注射液。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述等渗剂优选包括生理盐水或葡萄糖溶液；所述赋形剂优选包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组合；所述崩解剂优选包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合；所述润滑剂优选包括滑石粉或硬脂酸镁；所述pH调节剂优选为柠檬酸盐、盐酸、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种组合；所述抗氧化剂优选为焦亚硫酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、抗坏血酸、亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种或多种组合。

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