CN109180659A - 一种葛根素糖精的共无定形物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可显著提高难溶性药物葛根素溶出度的葛根素糖精共无定形物。该共无定形物是一种完全不同于葛根素晶体的无定形态，与葛根素晶体的熔点、粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱均不同。使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰。其玻璃化转变温度约为65.2℃。溶出实验结果表明，该共无定形物能使葛根素的特性溶出速率提高约3.8倍。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及葛根素与糖精按摩尔比1∶1结合形成的葛根素糖精的共无定形物及其制备方法。
背景技术
葛根素(Puerarin)，化学名为8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羟基异黄酮，化学结构如下：
葛根素为异黄酮类化合物，药理作用广泛，具有抗心律失常、抗心肌缺血、扩张血管、改善微循环、降血脂、降血糖、增加脑血流量、抗脑缺血-再灌注损伤、保护脑神经细胞、抗氧化、抗酒精中毒、调控骨代谢、降低眼压作用等。目前唯一的临床给药途径为静脉注射，病人顺应性差并伴随长期注射引起的不良反应。口服固体制剂可提高顺应性，且可避免注射引起的不良反应。研究表明葛根素属于生物药剂学分类系统中的IV类药物，溶解度小、渗透性低，使其口服生物利用度低，限制了其口服固体制剂的开发。
邻苯甲酰磺酰亚胺(Saccharin)，俗称糖精，是一种不含有热量的甜味剂。属于FDA批准的GRAS (Generally Recognized as Safe)小分子辅料，广泛用于药品及食品行业。
申请号为201711414869.0的发明专利曾将葛根素与烟酰胺制成共无定形，用于提高葛根素原料的溶出度。我们经大量实验研究发现，葛根素可以与糖精制成共无定形，使葛根素的溶出度与原料药相比得到了显著改善，从而为葛根素口服制剂的开发提供了更多的物质基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种葛根素糖精的共无定形物。
本发明的葛根素糖精的共无定形物，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Bruker，Germany)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
结果表明：葛根素糖精的共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Netzsch DSC 204 F1 Phoenix差示扫描热分析仪(Netzsch，Germany)
范围：晶体及晶体物理混合物为50-250℃，无定形物为0-250℃。
升温速度：10℃/min
葛根素在82.9℃处的宽峰为其脱水吸热峰，208.7℃处为吸热熔融峰。
糖精在226.9℃处为吸热熔融峰。
葛根素糖精的共无定形物的玻璃化转变温度在65.2℃。
3、红外光谱
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific，USA)
葛根素糖精共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3292.3、3091.9、2936.8、2680.7、 1734.2、1630.7、1589.6、1514.8、1444.7、1391.6、1335.4、1251.5、1212.5、1176.7、1112.5、1080.6、 1056.5、1011.7、888.5、834.2、795.4、750.8、720.2、703.9、675.0、631.8、591.6、520.7cm-1。
本发明的另一目的在于提供制备葛根素糖精的共无定形物的方法。
一种所述葛根素糖精共无定形物的制备方法，它包括将葛根素和糖精溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，于35-70℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥。
所述有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合溶剂，优选甲醇或乙醇。
糖精的用量是葛根素的0.5～2倍摩尔当量，优选1倍摩尔当量。
减压旋转蒸发溶剂的温度为35-70℃，优选温度45-55℃。
本发明中公开的葛根素糖精共无定形物与已有专利报道的葛根素晶体和糖精晶体的粉末X射线衍射图谱、DSC图谱、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的葛根素和糖精的形态。
附图说明
图1是葛根素晶体的粉末X射线衍射图。
图2是糖精晶体的粉末X射线衍射图。
图3是葛根素和糖精的晶体物理混合物的粉末X射线衍射图。
图4是葛根素糖精的共无定形物的粉末X射线衍射图。
图5是葛根素晶体的DSC图。
图6是糖精的DSC图。
图7是葛根素和糖精的晶体物理混合物的DSC图。
图8是葛根素糖精的共无定形物的DSC图。
图9葛根素晶体的红外光谱图。
图10是糖精晶体的红外光谱图。
图11是葛根素和糖精的晶体物理混合物的红外光谱图。
图12是葛根素糖精的共无定形物的红外光谱图。
图13是葛根素晶体、葛根素糖精的共无定形物在水中葛根素的特性溶出速率曲线对比。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Bruker，Germany)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406A
管压：40KV
管流：40mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
结果表明：葛根素糖精的共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Netzsch DSC 204 F1 Phoenix差示扫描热分析仪(Netzsch，Germany)
范围：晶体及晶体物理混合物为50-250℃，无定形物为0-250℃。
升温速度：10℃/min
葛根素糖精的共无定形物的玻璃化转变温度在65.2℃。
3、红外光谱
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific，USA)
葛根素糖精共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3292.3、3091.9、2936.8、2680.7、 1734.2、1630.7、1589.6、1514.8、14447、1391.6、1335.4、1251.5、1212.5、1176.7、1112.5、1080.6、1056.5、1011.7、888.5、834.2、795.4、750.8、720.2、703.9、675.0、631.8、591.6、520.7cm-1。
实施例1：葛根素糖精共无定形物的制备
将2.0g葛根素和0.88g糖精加入50mL甲醇中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于35℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥12h，得到白色粉末2.54g。
实施例2：葛根素糖精共无定形物的制备
将3.0g葛根素和1.32g糖精加入100mL乙醇中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于50℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥12h，得到白色粉末3.75g。
实施例3：葛根素糖精共无定形物的制备
将2.5g葛根素和1.1g糖精加入75mL甲醇-乙醇(50∶50，v/v)混合溶剂中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于65℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥12h，得到白色粉末3.05g。
特性溶出速率测定
将葛根素晶体、葛根素糖精的共无定形物过100目筛，分别精密称取上述固体粉末250mg，用液压机压在同一压力下制成直径为13mm致密规整的药片。将药片的底面和侧面用蜂蜡模型包裹，使其只有一个圆形表面与溶出介质接触。对于葛根素晶体，接触介质面的表面积为1.3273cm2。溶出试验方法按照《中国药典》2015年版通则0931第二法(桨法)，测定介质为水，介质体积500mL，转速50rpm，溶出介质温度37℃。试验开始后，分别在2、5、10、15、20、40、60、90、120min取样，每次取样3mL，并补充3mL溶出介质。取出的溶液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液进行HPLC分析。
高效液相色谱的色谱条件如下：
仪器：Shimadzu LC-2010AHT高效液相色谱仪
色谱柱：Inertsil ODS-SP C18柱(4.6mm×150mm，5μm)
流动相：甲醇-水＝35∶65(V/V)
流速：1.0mL/min
柱温：30℃
检测波长：250nm
对照品溶液的配制：精密称取葛根素对照品10.0mg，置10mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液1.0mL置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀即得。
特性溶出速率通过溶出量(mg·cm-2)-时间(min)回归曲线的斜率计算而得。结果见附图13。
在特性溶出试验过程中，葛根素晶体从片子表面缓慢溶出，直至试验结束裸露面仍为完整的圆形；而葛根素糖精共无定形物的溶出非常快，在15min内片子基本全部溶完。
与原葛根素晶体相比，该共无定形物使葛根素的特性溶出速率提高约3.8倍。
Claims (5)
1.一种葛根素糖精的共无定形物，其特征在于，是由葛根素与糖精按摩尔比1∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3292.3、3091.9、2936.8、2680.7、1734.2、1630.7、1589.6、1514.8、1444.7、1391.6、1335.4、1251.5、1212.5、1176.7、1112.5、1080.6、1056.5、1011.7、888.5、834.2、795.4、750.8、720.2、703.9、675.0、631.8、591.6、520.7cm-1处有吸收峰；其玻璃化转变温度约为65.2℃。
2.根据权利要求1所述的葛根素糖精共无定形物的制备方法，其特征在于，是将葛根素和糖精按照摩尔比为1∶1溶解于有机溶剂中，于35-70℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，即得葛根素糖精共无定形物。
3.如权利要求2所述的葛根素糖精共无定形物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合溶剂。
4.如权利要求3所述的葛根素糖精共无定形物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂优选为甲醇或乙醇。
5.如权利要求2所述的葛根素糖精共无定形物的制备方法，其特征在于，所述减压旋转蒸发溶剂的优选温度为45-55℃。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111848594A (zh) * | 2020-08-04 | 2020-10-30 | 中国药科大学 | 葛根素无水物球形晶体及其制备方法和应用 |
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| CN104059061A (zh) * | 2014-07-04 | 2014-09-24 | 中国药科大学 | 一种难溶性药物的共无定形物 |
| CN107987065A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-05-04 | 中国药科大学 | 一种葛根素烟酰胺的共无定形物 |
-
2018
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