CN1322850C - 盐酸尼卡地平粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是盐酸尼卡地平(NC)粉针剂以及制备NC粉针剂的方法。本发明选择新辅料2-羟丙基-β-环糊精(2-HP-β-CD)为包合材料，加入适量乙醇，注射用水和辅料，通过冷冻干燥法或喷雾干燥法将NC制成其2-HP-β-CD包合物，从而得到具良好溶解度和良好稳定性的NC粉针剂。
Description
本发明涉及的是医药技术领域，确切地说它是盐酸尼卡地平(NC)粉针剂以及制备这种粉针剂的方法。
盐酸尼卡地平(NC)为新型二氢吡啶类钙拮抗剂，其扩张心脑血管作用以及对高血压、心绞痛等的治疗作用在早期研究中已经证实。其降压作用是扩张小动脉、降低总外周血管阻力；且不影响交感神经活性。因此，对心输出量、心率、血浆、去甲肾上腺素浓度和肾上腺素活性均无明显影响。在扩张心脑血管的同时，起到显著、平稳的降压作用，且副作用少而轻微；由于它的血管选择性作用，能有效地控制麻醉中及手术期间的高血压急症，还可减少脑血管意外的缺血性损害等；且本品对冠心病、心绞痛的治疗效果优于硝苯碇及地尔硫卓，对脑血管的强力选择性、扩张作用与尼莫地平相似，比硝笨地平作用显著。因而受到心脏内外科、麻醉学家及神经内外科的广泛关注。该药也是国际心脏研究学会第11届会议推荐用于治疗心、脑血管等疾病的新型二氢吡啶类钙拮抗剂，本品在美国、日本及欧洲已普及用于治疗高血压、缺血性脑血管疾病等。
目前，国外对本品的剂型研究较多，普通片剂、缓释片剂、普通胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂等已在许多国家普遍使用，注射剂在美国、日本等国家也已普及临床，由于本品有首过效应，相比之下，注射剂比口服剂型起效更快，疗效更好。
但是，NC在水中几乎不溶，且具光敏感性，其溶液型注射剂含药浓度较低且其光稳定性比固体制剂差得多。因此，非常有必要将NC制备成具有良好溶解度和良好稳定性的粉针剂。
经对NC溶液及其固体样品稳定性的初步考察可知，NC各固体样品的稳定性明显优于液体样品；且2-HP-β-CD特性及优良溶解性能，使通过将NC制成其2-HP-β-CD包合物的方式，从而得到具良好溶解度和良好稳定性的NC粉针剂成为可能。
经文献检索，未见国内外文献对NC粉针剂的处方、制备工艺及稳定性等研究的系统报导。
本发明是提供一种盐酸尼卡地平粉针剂，并提出一种可行的制备方法，使其具有良好的溶解度和良好的稳定性。
本发明的目的是通过如下方案实现的，其特征在于：选择2-羟丙基-β-环糊精(2-HP-β-CD)为包合材料将NC制成其2-HP-β-CD包合物，其处方包含盐酸尼卡地平、2-羟丙基-β-环糊精、溶剂、注射用水，盐酸尼卡地平与2-羟丙基-β-环糊精的比例为1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一种比例。溶液为乙醇或其它有机溶液或某一pH的水溶液。可在其中加入甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以上的混合物作为辅料。按配比取2-羟丙基-β-环糊精用适量水溶解；另按配比量取盐酸尼卡地平用适量乙醇或其他适宜溶剂溶解后，在搅拌下，加入上述2-羟丙基-β-环糊精水溶液中，制成均匀溶液，然后可加入作为骨架材料或等渗调节剂的适宜辅料，搅拌或加热使成均匀溶液，并补加水至足量，然后用经灭菌的G6垂溶漏过滤，滤液检查合格后，分装于安瓶中，经冷冻干燥后无菌熔封即得；或用喷雾干燥法，所得粉末直接无菌分装或与适量辅料混匀后无菌分装即得。辅料为甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以上的混合物。
本发明的优点是：具有良好的溶解度和良好的稳定性，不但起效快、疗效好，而且保质期长，并且工艺路线稳定可靠，适合批量生产。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。
本发明选择新辅料2-羟丙基-β-环糊精(2-HP-β-CD)为包合材料。
前人制备包合物常用β-环糊精，但β-环糊精在水中溶解度较低(1.85g/100ml)。而2-HP-β-CD在水中溶解度为75g/100ml。2-HP-β-CD是β-环糊精的衍生物，系在碱性催化下，用氧化丙烯与β-环糊精缩合而得。该辅料水溶性好，是难溶性药物较理想的增溶剂，局部刺激性和溶血性低，因而可作注射剂良好的载体。
判断2-HP-β-CD与客分子药物NC通过包合技术是否已形成包合物确证方法常用X-射线衍射法、薄层色谱法、紫外可见分光光度法等。
如：X-射线衍射法：
检测条件：石墨单色器单色化CuKα辐射；管电40KV；管流20mA。
样品：盐酸尼卡地平(A)、2-羟丙基-β-环糊精(B)、盐酸尼卡地平与辅料的物理混合物或不完全包合物(C)及盐酸尼卡地平的2-羟丙基-β-环糊精包合物(D)进行X-射线衍射分析。
由X-射线衍射图谱可知：盐酸尼卡地平有明显的晶体衍射峰(A)；2-羟丙基-β-环糊精没有明显的晶体衍射峰(B)；盐酸尼卡地平与辅料的物理混合物或其不完全包合物有较明显的晶体衍射峰且显示为几个单独组份衍射峰的叠加(C)；盐酸尼卡地平的2-HP-β-CD包合物衍射图谱没有明显的晶体衍射峰(D)，说明NC晶体已经消失，2-羟丙基-β-环糊精确实已将NC包合。
在文献检索和预实验的基础上，选择投料比例分别为NC原料∶2-羟丙基-β-环糊精＝1mol∶1mol；1mol∶2mol及1mol∶3mol及包合方法选择为冷冻干燥法和喷雾干燥法；用上述X-射线衍射法鉴别所制样品是否形成包合物，以便选择理想的投料比例和包合方法。实验结果如下表。
表1 X-射线衍射法检测结果
| 包合方法 | 是否形成包合物 | ||
| 冷冻干燥法喷雾干燥法 | NC∶2-HP-β-CD1mol∶1mol是是 | NC∶2-HP-β-CD1mol∶2mol是是 | NC∶2-HP-β-CD1mol∶3mol是是 |
由表和实验得知，投科比可选择为NC原料∶2-羟丙基-β-环糊精＝1mol∶1mol；1mol∶2mol，1mol∶3mol；且用两种包合方式(冷冻干燥法和喷雾干燥法)均可制备出NC包合物。
本发明设计盐酸尼卡地平的2-羟丙基-β-环糊精包合物粉针剂处方如下：
盐酸尼卡地平 25g(4.84×10-2mol)
2-羟丙基-β-环糊精 133g(9.70×10-2mol)
乙醇 适量
注射用水 1000ml
注：1、处方中每1000ml所用NC的量可根据具体情况进行增减，范围不限。
2、处方中NC原料∶2-羟丙基-β-环糊精可选择为1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol或任何一种比例。
3、处方中乙醇可用其他适宜有机溶剂或某一PH的水溶液代替。
4、处方中可加入适宜辅料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以上的混合物)作为骨架材料或(及)等渗调节剂。
本发明建立的NC 2-羟丙基-β-环糊精包合物粉针剂制备工艺如下：
(一)基本制备工艺
取处方量的2-羟丙基-β-环糊精用适量水溶解；另取处方量的盐酸尼卡地平用适量乙醇(或其他适宜溶剂)溶解后，在搅拌下，加入上述2-羟丙基-β-环糊精水溶液中，制成均匀溶液，然后可加入作为骨架材料或等渗调节剂的适宜辅料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以上的混合物)，搅拌或(及)加热使成均匀溶液。并补加水至足量。然后用经灭菌的G6垂溶漏过滤。滤液检查合格后，分装于10ml安瓶中，经冷冻干燥后无菌熔封即得；或用喷雾干燥法，所得粉末直接无菌分装或与适量辅料(如甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等任何一种或任何两种或两种以上的混合物)混匀后无菌分装即得。
(二)冷冻干燥条件的确定：
本发明采用电阻法(利用电解质溶液在冷却过程中，达到其共熔点时，电阻受热增大的原理)测得包合物共熔点为-18±2℃。并通过多次实验得到如下较理想的冷冻干燥条件：
预冻方式：速冻法 预冻温度：-54～-55℃ 预冻时间：3h
升华干燥法：一次性升华法 真空度：20×10-3Mpa
冻干时间：26h 再干燥温度：25℃
注：本发明可采用其他方法测得包合物共熔点；冷冻干燥条件可根据具体情况作适宜调整。
(三)喷雾干燥条件的确定：
本实验通过测定高热对盐酸尼卡地平2-羟丙基-β-环糊精包合物稳定性的影响了解到，包合物在120℃、150℃、180℃条件下分别加热2h，含量没有变化，说明本品在干燥条件下是耐热的。故生产上可用喷雾干燥法制备包合物。并通过多次实验得到如下较理想的喷雾干燥条件：
进口温度：T进＝170℃ 出口温度：T出＝70～80℃
空气压力：0.8kg 甩盘转速：1.2万转
液体流速：3L/h
注：本发明所采用喷雾干燥条件可根据具体情况作适宜调整。
(四)两种包合方式(冷冻干燥法和喷雾干燥法)对所制备的NC包合物的影响比较：
为比较两种包合方式(冷冻干燥法和喷雾干燥法)对所制备的NC包合物的影响，按处方配制一批药液，分别经冷冻干燥法和喷雾干燥法制备NC包合物，并按下述NC粉针剂分析方法测定样品制备前后的含量及降解产物。结果见表2。
表2 比较两种包合方式所制备的NC包合物
| 包合方式 | 外观 | 含量(％)(X±RSD) | 降解产物(％)(X±RSD) | ||
| 制备后 | 制备前 | 制备后 | 制备前 | 制备后 | |
| 冷冻干燥法喷雾干燥法 | 浅黄色疏松固体浅黄色疏松粉末 | 100.3±0.58101.4±0.65 | 100.5±0.76102.0±0.81 | 0.61±0.0010.73±0.002 | 0.62±0.0030.68±0.002 |
结果：由表可见，经两种包合方式(冷冻干燥法和喷雾干燥法)所制备的NC包合物含量及降解产物在制备前后均无明显变化。说明两种包合方式(冷冻干燥法和喷雾干燥法)均可用于制备NC包合物。另外从NC包合物的外观、性状及制备过程可知：经冷冻干燥法制备的样品为白色疏松固体且溶解性好，但制备周期较长；经喷雾干燥法制备的样品为白色疏松粉末，溶解性、流动性均较好，且可连续化大生产，产率高。
(五)分装条件的确定：
由上述方法制备的NC包合物均可采用直接无菌分装或加适量辅料(如葡萄糖)混匀后无菌分装，为确定分装条件，本实验采用粉末吸湿法测定物料临界相对湿度，结果如下：NC包合物的临界相对湿度为68％；NC包合物与葡萄糖(1mol∶2mol)的临界相对湿度为71％。因此生产上分装室的相对湿度应控制在相应样品的临界相对湿度以下，以免药物吸潮变质。
盐酸尼卡地平粉针剂分析方法：
含量测定及杂质检查法：取粉针剂适量，用适量水完全溶解并按标示量稀释成约含盐酸尼卡地平0.1mg/ml的溶液，依照如下色谱条件测定：
色谱条件为：高效液相色谱仪LC-9A主机、LC-6A紫外检测器；ODSC18高效液相色谱柱，4.6mm×200mm；流动相为甲醇-水-三乙胺(280∶720∶0.9)(用磷酸调pH至3.0)，于236nm波长处检测。所得标准曲线为：A＝84099.11x-1894.47 r＝0.9999(x单位：μg)
NC在0.200～2.00μg范围内进样量与峰面积成良好线性关系；精密度实验和回收实验结果均良好；分离度符合规定；最低检测限约为3ng。
或流动相组成为甲醇：0.01mol/L KH2PO4水溶液(18∶7)，检测波长为254nm，或流动相为乙腈-水-三乙胺(560∶440∶0.9)(用磷酸调pH至3.0)，于236nm波长处检测。
盐酸尼卡地平粉针剂稳定性考察：
为考察盐酸尼卡地平粉针剂稳定性，本发明以冷冻干燥法所制备的NC粉针剂为例，用常规加速实验进行考察。
(一)实验方法及结果
1、影响因素实验及结果
本品分别经40℃、60℃、80℃加热实验10天；3800Lx光照实验10天，结果见表3。
2、加速实验方法及结果
本品在包装条件下，于40℃、RH75％条件下放置3个月，结果见表3。
表3 盐酸尼卡地平粉针剂稳定性考察结果
| 条件 | 时间 | 外观 | 澄明度 | 含量％ | 降解产物％ |
| 40℃60℃80℃3800Lx40℃RH75％ | 0天5天10天 | 浅黄色疏松固体浅黄色疏松固体浅黄色疏松固体 | 合格合格合格 | 100.5100.8100.1 | 0.650.640.65 |
| 5天10天 | 浅黄色疏松固体浅黄色疏松固体 | 合格合格 | 100.5100.6 | 0.700.69 | |
| 5天10天 | 浅黄色疏松固体浅黄色疏松固体 | 合格合格 | 99.8100.1 | 0.680.80 | |
| 5天10天 | 浅黄色疏松固体浅黄色疏松固体 | 合格合格 | 99.899.0 | 0.720.71 | |
| 1月2月3月 | 浅黄色疏松固体浅黄色疏松固体浅黄色疏松固体 | 合格合格合格 | 100.7100.4100.5 | 0.610.720.65 |
(二)结果与讨论
1、本品分别经40℃、60℃、80℃加热实验10天，未见明显质量改变，分解产物没有明显增加，说明本品对高热稳定。
2、本品经3800Lx光照实验10天，分解产物没有明显增加，说明本品对光较稳定。
3、三批样品在40℃、RH75％条件下放置3个月，分解量小于1％，其它各项指标均符合质量标准要求，按照规定可以初步确定本品的有效期为两年。
实施例1：盐酸尼卡地平粉针剂的制备(冷冻干燥法)
处方：
盐酸尼卡地平 25g(4.84×10-2mol)
2-羟丙基-β-环糊精 66.5g(4.84×10-2mol)
乙醇 适量
甘露醇 50g
注射用水 1000ml
制备工艺：
取处方量的2-羟丙基-β-环糊精用适量水溶解；另取处方量的盐酸尼卡地平用适量乙醇溶解后，在搅拌下，加入上述2-羟丙基-β-环糊精水溶液中，制成均匀溶液，然后加入作为骨架材料或等渗调节剂的辅料甘露醇，搅拌及水浴加热使成均匀溶液。并补加水至足量。然后用经灭菌的G6垂溶漏过滤。滤液检查合格后，分装于10ml安瓶中，经冷冻干燥后无菌熔封即得。
实施例2：盐酸尼卡地平粉针剂的制备(喷雾干燥法)
处方：
盐酸尼卡地平 25g(4.84×10-2mol)
2-羟丙基-β-环糊精 133g(9.70×10-2mol)
乙醇 适量
甘露醇 50g
注射用水 1000ml
制备工艺：
取处方量的2-羟丙基-β-环糊精用适量水溶解；另取处方量的盐酸尼卡地平用适量乙醇溶解后，在搅拌下，加入上述2-羟丙基-β-环糊精水溶液中，制成均匀溶液，并补加水至足量。然后用经灭菌的G6垂溶漏过滤。滤液检查合格后，经喷雾干燥法，所得粉末与处方量葡萄糖混匀后无菌分装即得。
Claims (3)
1、盐酸尼卡地平粉针剂，其特征在于：选择2-羟丙基-β-环糊精2-HP-β-CD为包合材料，将盐酸尼卡地平制成其2-HP-β-CD包合物，其包合物包含盐酸尼卡地平、2-羟丙基-β-环糊精、乙醇、注射用水及辅料，盐酸尼卡地平与2-羟丙基-β-环糊精的比例为1mol∶1mol；1mol∶2mol；1mol∶3mol，按配比取2-羟丙基-β-环糊精用水溶解；另按配比量取盐酸尼卡地平用乙醇溶解后，在搅拌下，加入上述2-羟丙基-β-环糊精水溶液中，制成均匀溶液，然后加入作为骨架材料或等渗调节剂的辅料，搅拌或加热使成均匀溶液，并补加水至足量，然后用经灭菌的G6垂溶漏过滤，乙醇检查合格后，分装于安瓶中，经冷冻干燥后无菌熔封即得；或用喷雾干燥法，所得粉末直接无菌分装或与甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠任何一种或任何两种或两种以上辅料混匀后无菌分装即得。
2、根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平粉针剂，其特征在于：在其中加入甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠任何一种或任何两种或两种以上的混合物作为辅料。
3、一种如权利要求1所述盐酸尼卡地平粉针剂的制备方法，其特征在于：按配比取2-羟丙基-β-环糊精用水溶解；另按配比量取盐酸尼卡地平用乙醇溶解后，在搅拌下，加入上述2-羟丙基-β-环糊精水溶液中，制成均匀溶液，然后加入作为骨架材料或等渗调节剂的辅料，搅拌或加热使成均匀溶液，并补加水至足量，然后用经灭菌的G6垂溶漏过滤，乙醇检查合格后，分装于安瓶中，经冷冻干燥后无菌熔封即得；或用喷雾干燥法，所得粉末直接无菌分装或与甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠任何一种或任何两种或两种以上辅料混匀后无菌分装即得。
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