CN1259037C - 一种抗病毒口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗病毒口腔崩解片；它是由郁金、石菖蒲、连翘、广藿香药材的超临界萃取物的环糊精包合物，及其药渣与板蓝根、知母、芦根、生地、石膏药材的提取物以及药用辅料组成；并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂，它由30%-70%赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明，用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有剂型相比，有效成分含量更高，崩解时间更短，稳定性更好，药理作用更强。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种抗病毒口腔崩解片及其制备方法。
技术背景
抗病毒口服液(WS3-49(X-39)-92(Z))和抗病毒栓(WS3-B-2150-96)是由板蓝根、石膏、芦根、生地、郁金、知母、石菖蒲、连翘、广藿香为原料制成的。两者的提取工艺为：连翘、郁金、石菖蒲、广藿香四味药材采用水蒸气蒸馏法提取挥发油；药渣再与板蓝根等五味药材用水提醇沉法得到提取物。此工艺有下述的缺点：用水蒸气蒸馏法提取时，挥发性有效成分受热时间长、易变质，而且提取效率低，采用水煎煮时，在提出方中药物有效成分的同时，也提出了大量的淀粉、黏液质、蛋白质、树脂等的无效成分。采用乙醇沉淀法可以除去上述的大部分无效物质，但仍留有一些杂质无法除去，这些成分的存在既影响了制剂的稳定性，又增加了药物的服用量。而且在利用乙醇沉淀法除杂的过程中会造成有效成分不同程度的损失。尤其对于君药板蓝根中的主要有效成分靛玉红，其损失更大。文献报道[温博栋。板蓝根制剂提取工艺及检测方法概述。中成药，1995，17(6)：8]，板蓝根采用水提醇沉法浓缩工艺，损失率高达92.4％，主要是由于沉淀物对靛玉红的吸附和包裹造成的。
在专利检索中未发现有关抗病毒口崩片的任何报道。
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题：1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂一口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)：151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产、贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、疗效明显、制剂稳定的抗病毒口腔崩解片制剂。
在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明通过以下技术方案实现：
一、工艺制法
(1)原料药材重量配比为：
板蓝根30-40份 石膏10-20份 芦根15-20份
生地6-12份 郁金5-9份 知母5-9份
石菖蒲5-9份 连翘10-15份 广藿香5-10份
(2)原料药材最佳重量配比为：
板蓝根36份 石膏16份 芦根17份
生地9份 郁金7份 知母7份
石菖蒲7份 连翘13份 广藿香8份
(3)取郁金、石菖蒲、连翘、广藿香药材，粉碎，过20-60目筛，经超临界萃取，萃取压力为10-50Mpa，在20-70℃循环萃取1-4小时，得到超临界萃取物，药渣备用；将超临界萃取物缓慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物；
(4)将上述药渣与板蓝根、知母混合，用50％-85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用30％-80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；芦根、生地、石膏用水煎煮两次，每次加入相当于药材重量4-8倍的水；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；将水提液浓缩，用60％-80％的乙醇进行沉淀；上清液与上述乙醇洗脱液混合，50℃时浓缩至相对密度为1.15-1.30的浸膏，喷雾干燥，得到提取物；
(5)本发明的制剂处方为：包合物2-18重量份，提取物4-16重量份，崩解剂10-30重量份，填充剂40-90重量份，矫味剂1-10重量份，润滑剂0.5-3重量份；
(6)将包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
根据原料药材所含的有效成分及其理化性质，本发明采用提取效率高、温度低、提取时间短的超临界流体萃取装置提取郁金、石菖蒲、连翘、广藿香药材中的脂溶性有效成分，用环糊精进行包合，增加其稳定性；药渣与板蓝根、知母用乙醇提取，大孔吸附树脂除杂的工艺提取有效成分；芦根、生地、石膏采用水提醇沉法提取有效成分；将所得包合物、有效成分与药用辅料组合，制备成口腔崩解片。利用上述制备方法得到的抗病毒口腔崩解片，富含活性成分，杂质含量低，其中的有效成分含量显著增加，再结合新型的复方崩解剂，使得本发明的制剂能更快达到治疗效果，药效得到很大提高。
二、复合崩解剂的研究
1.崩解剂性能考察实验
实验原料：赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法：
(1)溶解度实验：在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验：在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量：精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度，结果见表1。
(4)体积增加百分数：吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数，见表1。
表1崩解剂性能考察比较
| 崩解剂 | 溶解度W/V(37℃) | 粘度mpa.s(37℃) | 吸湿度(％) | 体积增加(％) |
| 赤藓糖醇甲壳素低取代羟丙甲基纤维素羧甲基淀粉钠交联羧甲基淀粉钠不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 | 45----- | 3.5----- | 0.0311.2914.0921.0722.1822.64 | 0.0216.5720.3622.8928.1427.62 |
结论：通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其它崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片稳定性很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
2.复合崩解剂的选择
实验原料：选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法：
(1)测定片剂的硬度：利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验：将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，
结果见表2。
(3)崩解实验：按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2实验组崩解剂的选择
| 实验组 | 硬度(kg) | 损坏率(％) | 崩解时间(s) | 口腔崩解时间(s) | 沙砾感 | 口味 |
| 1234567891011 | 4.13.92.12.22.22.12.01.91.84.64.8 | 22.121.69.3.8.68.18.69.39.610.233.936.5 | 42.143.626.325.226.126.926.835.935.654.155.6 | 51.252.932.928.326.727.427.338.639.162.962.8 | 有有很少很少很少很少很少很少很少有很多有很多 | 不好一般好好好好好好好很差很差 |
将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结果与表2的结果相近。
实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
3.制剂崩解时限测定
为了充分说明本发明抗病毒口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验：按表3的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表3制剂崩解时限测定
| 实验号 | 崩解剂 | 崩解时限(s) | |
| 组成 | 用量(g∶g) | ||
| 12345678910 | 甲壳素赤藓糖醇∶甲壳素低取代羟丙甲基纤维素赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素羧甲基淀粉钠赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠交联羧甲基淀粉钠赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 | -3∶7-4∶6-5∶5-6∶4-7∶3 | 31.618.929.118.539.316.641.516.034.414.7 |
结果：使用复合崩解剂的口腔崩解片在14.7-18.9秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在29.1-41.5秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
三、含量测定分析
1.高效液相色谱法测定抗病毒制剂中靛玉红的含量
1.1仪器与试药 高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯甲醇(北京化学试剂公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。抗病毒口服液(辽宁本溪制药厂)；抗病毒口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；靛玉红对照品(中国药品生物制品检定所)。
1.2色谱条件与系统适用性试验 色谱柱：迪马公司C18柱(5μm，150mm×4.6mm，I.D)；流动相：0.1mol/L醋酸铵-甲醇(35∶65)；流速：1.0ml/min；检测波长280nm；理论板数按靛玉红峰记算应不低于2000。
1.3对照品混合溶液配制 精密称取靛玉红对照品4.0mg，置50mL量瓶中，加入氯仿，超声使溶解，再加氯仿至刻度，摇匀，即得。
1.4标准曲线制备 精密吸取上述对照品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml置25ml量瓶中，用氯仿稀释至刻度。在上述测定条件下进样测定。结果表明，靛玉红在0.064μg～0.320μg范围内进样量与峰面积呈良好线性关系，线性方程为Y＝62174X-3418，r＝0.9997。
1.5供试品溶液的制备 取供试品10片，精密称定，研细，取1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入氯仿20ml，称定重量，超声处理40min，放冷，再称定重量，用氯仿补足减失的重量，摇匀，取上清液过滤，取续滤液，即得。
1.6测定法 精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表4。
表4制剂中靛玉红含量比较
| 组别 | 靛玉红*(μg) |
| 抗病毒口服液抗病毒口腔崩解片 | 3.865.24 |
*表示一次服用量
注：本品一次4粒，一日3次。儿童酌减。
2.高效液相色谱法测定抗病毒制剂中连翘苷的含量
2.1仪器与试药高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯乙腈(德国默克公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。抗病毒口服液(辽宁本溪制药厂)；抗病毒口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；连翘苷对照品(中国药品生物制品检定所)。
2.2色谱条件与系统适用性试验色谱柱：迪马公司C18柱(5μm，150mm×4.6mm，I.D)；流动相：乙腈-水(30∶70)；流速：1.0ml/min；检测波长277nm；理论板数按连翘苷峰记算应不低于2000。
2.3对照品混合溶液配制 精密称取连翘苷对照品约3.0mg，置50ml量瓶中，加入甲醇，超声使溶解，再加甲醇至刻度，摇匀，即得。
2.4标准曲线制备 精密吸取上述对照品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度。在上述测定条件下进样测定。结果表明，连翘苷在0.030μg～0.156μg范围内进样量与峰面积呈良好线性关系，线性方程为Y＝3.1749×106X-34520，r＝0.9999。
2.5供试品溶液的制备取供试品10片，精密称定，研细，取1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20ml，称定重量，超声处理40min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，取上清液过滤，取续滤液，即得。
2.6测定法 精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表5。
表5制剂中连翘苷含量比较
| 组别 | 连翘苷*(μg) |
| 抗病毒口服液抗病毒口腔崩解片 | 34.8638.77 |
*表示一次服用量
3.树脂吸附-薄层扫描法测定抗病毒制剂中菝葜皂甙元含量
3.1仪器与试药 CS-9000型薄层扫描仪(日本岛津公司)；大孔树脂D101(天津树脂厂)。硅胶G(青岛海洋化工厂)。试剂均为分析纯。抗病毒口服液(辽宁本溪制药厂)；抗病毒口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；菝葜皂甙元对照品(中国药品生物制品检定所)。
3.2对照品溶液制备 精密称取菝葜皂甙元4mg，置5ml量瓶中，用苯溶解并稀释至刻度、摇匀、备用。
3.3标准曲线制备 精密吸取菝葜皂甙元对照品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0μl，分别点于薄层板上，展开，显色，在λ＝445nm，SX＝3，狭缝1.25×1.25mm2条件下反射式锯齿扫描测定峰面积，经回归分析，回归方程Y＝1.475×10-4X+0.198；相关系数r＝0.9991。结果显示，在0.8～4.8μg内，线性关系良好。
3.4供试品溶液的制备 取供试品10片，精密称定，研细，取2.0g，精密称定，置50ml具塞三角瓶中，加入95％乙醇20.0ml，超声波振荡提取30min，静置后取上清液10.0ml于100ml圆底烧瓶中，加入浓盐酸5ml及蒸馏水40ml，沸水浴回流2h，放置至室温，用滤纸过滤，烧瓶用少量水多次洗涤，过滤，蒸馏水洗至滤液无色，滤纸100℃干燥1h后，置索氏提取器中用氯仿回流提取3h，提取液回收氯仿至剩余少量，转移至具塞离心管中，挥去氯仿至干。用氯仿-乙醇(1∶1)混合液定量即得抗病毒口腔崩解片供试品溶液。精密量取抗病毒口服液50.0ml，置大孔树脂柱上，先用100ml蒸馏水洗去糖等干扰物质，再用75％乙醇100ml洗脱，收集洗脱液，将洗脱液置100ml圆底烧瓶中，回收乙醇。残渣按上述方法提取定容，即得抗病毒口服液供试品溶液。
3.5样品测定 将供试品溶液与菝葜皂甙元对照品溶液随行点于同一硅胶G板上，展开，显色后扫描测定，按外标二点法计算含量。结果见表6。
表6制剂中菝葜皂甙元含量比较
| 组别 | 菝葜皂甙元*(mg) |
| 抗病毒口服液抗病毒口腔崩解片 | 36.8839.43 |
*表示一次服用量
结论：以上含量测定实验说明，本发明抗病毒口腔崩解片中的有效成分靛玉红、连翘苷、菝葜皂甙元的含量均有所提高，且本发明抗病毒口腔崩解片生物利用度更高，充分说明本发明的制备工艺具有实际意义。
四、药理实施例
抗病毒口腔崩解片和抗病毒口服液对流感病毒作用的比较
实验方法：采用半体内法作抗病毒作用试验
实验试药：抗病毒口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)，每2片相当于生药4.285g；抗病毒口服液(辽宁本溪制药厂)，每10ml相当于生药4.285g；甲型流感病毒(A/京防/44/89)、乙型流感病毒(乙/京防/3/91)，来源于广东省卫生防疫站病毒室。
(1)对甲型流感病毒的影响：实验采用半体内法，抗病毒口腔崩解片三个剂量组3.0、1.5、0.5g/L，阳性对照组抗病毒口服液3.0、1.5、0.5g/L，正常对照组及病毒对照组，将不同浓度的药物分别与病毒直接作用，立即接种于鸡胚尿囊腔中，用石蜡封接种孔，置37℃孵箱培养48h，收取每胚之尿液，用0.5％鸡红血球凝集试验，判断药物的抗病毒活性，结果见表5。
(2)对乙型流感病毒的影响：接种方法、药物剂量同甲型流感病毒实验。结果见下表5。
表5两种制剂对流感病毒的作用比较
| 组别 | 剂量(g/L) | 甲型流感病毒 | 乙型流感病毒 |
| 抗病毒口腔崩解片 | 3.01.50.5 | --- | --+ |
| 抗病毒口服液 | 3.01.50.5 | -+++ | -++++ |
| 病毒对照 | - | +++ | +++ |
| 正常对照 | - | - | - |
注：-代表无病毒生长，+代表少量病毒生长，++代表较多病毒生长，+++代表大量病毒生长
结果表明，抗病毒口腔崩解片和抗病毒口服液对甲、乙型流感病毒均有一定的抗病毒作用，并且前者抗病毒作用优于后者。
以上药理实验证明，用新工艺制备的抗病毒口腔崩解片比抗病毒口服液具有更好的治疗效果。
五、制备实施例
实施例1
(1)原料药材重量为：
板蓝根30g 石膏20g 芦根15g
生地12g 郁金7g 知母9g
石菖蒲5g 连翘11g 广藿香7g
(2)取郁金、石菖蒲、连翘、广藿香药材，粉碎，过40目筛，经超临界萃取，萃取压力为15Mpa，在30℃循环萃取2小时，得到超临界萃取物0.42g；药渣备用；将超临界萃取物缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物3.4g；
(3)将上述药渣与板蓝根、知母混合，用85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量8倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用6倍量的水洗，再用35％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；芦根、生地、石膏用水煎煮两次，每次加入相当于药材重量6倍的水；第一次提取2小时，第二次提取1小时；将水提液浓缩，用80％的乙醇进行沉淀；上清液与上述乙醇洗脱液混合，50℃时浓缩至相对密度为1.17的浸膏，干燥，得到提取物14.2g；
(4)制剂处方为：
包合物 3.4g
提取物 14.2g
纳米微晶纤维素 62g
赤藓糖醇 5.0g
低取代羟丙甲基纤维素 13.2g
硬脂酸镁 2.0g
(5)将包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片300片。
实施例2
(1)原料药材重量为：
板蓝根35g 石膏14g 芦根15g
生地8g 郁金6g 知母8g
石菖蒲6g 连翘12g 广藿香6g
(2)取郁金、石菖蒲、连翘、广藿香药材，粉碎，过30目筛，经超临界萃取，萃取压力为36Mpa，在65℃循环萃取3小时，得到超临界萃取物0.88g；药渣备用；将超临界萃取物缓慢加入β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物7.42g；
(3)将上述药渣与板蓝根、知母混合，用70％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量10倍的溶剂；第一次提取1小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用4倍量的水洗，再用50％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；芦根、生地、石膏用水煎煮两次，每次加入相当于药材重量4倍的水；第一次提取3小时，第二次提取1小时；将水提液浓缩，用75％的乙醇进行沉淀；上清液与上述乙醇洗脱液混合，50℃时浓缩至相对密度为1.23的浸膏，喷雾干燥，得到提取物12.6g；
(4)制剂处方为：
包合物 7.4g
提取物 12.6g
微晶纤维素 49g
赤藓糖醇 12g
羧甲基淀粉钠 17.4g
滑石粉 1.6g
(5)将包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片300片。
实施例3
(1)原料药材重量为：
板蓝根36g 石膏16g 芦根17g
生地9g 郁金7g 知母7g
石菖蒲7g 连翘13g 广藿香8g
(2)取郁金、石菖蒲、连翘、广藿香药材，粉碎，过30目筛，经超临界萃取，萃取压力为48Mpa，在27℃循环萃取2小时，得到超临界萃取物1.27g；药渣备用；将超临界萃取物缓慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物10.6g；
(3)将上述药渣与板蓝根、知母混合，用65％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6倍的溶剂；第一次提取3小时，第二次提取2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用5倍量的水洗，再用65％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；芦根、生地、石膏用水煎煮两次，每次加入相当于药材重量8倍的水；第一次提取2小时，第二次提取2小时；将水提液浓缩，用70％的乙醇进行沉淀；上清液与上述乙醇洗脱液混合，50℃时浓缩至相对密度为1.28的浸膏，喷雾干燥，得到提取物8.4g；
(4)制剂处方为：
包合物 10.6g
提取物 8.4g
纳米微晶纤维素 52g
赤藓糖醇 7.1g
甲壳素 14.3g
甜菊苷 6.0g
十二烷基硫酸镁 1.4g
(5)将包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片300片。
实施例4
(1)原料药材重量为：
板蓝根40g 石膏10g 芦根19g
生地11g 郁金9g 知母8g
石菖蒲9g 连翘15g 广藿香10g
(2)取郁金、石菖蒲、连翘、广藿香药材，粉碎，过20目筛，经超临界萃取，萃取压力为27Mpa，在40℃循环萃取4小时，得到超临界萃取物1.73g；药渣备用；将超临界萃取物缓慢加入β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物15.7g；
(3)将上述药渣与板蓝根、知母混合，用55％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量8倍的溶剂；第一次提取2小时，第二次提取1小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；芦根、生地、石膏用水煎煮两次，每次加入相当于药材重量5倍的水；第一次提取2小时，第二次提取2小时；将水提液浓缩，用60％的乙醇进行沉淀；上清液与上述乙醇洗脱液混合，50℃时浓缩至相对密度为1.20的浸膏，喷雾干燥，得到提取物6.6g；
(4)制剂处方为：
包合物 15.7g
提取物 6.6g
微晶纤维素 59g
赤藓糖醇 6.5g
交联聚乙烯吡咯烷酮 9.7g
甜菊苷 1.6g
硬脂酸镁 1.0g
(5)将包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片300片。
Claims (3)
1.一种抗病毒口腔崩解片，其特征在于它是由郁金5-9重量份、石菖蒲5-9重量份、连翘10-15重量份、广藿香5-10重量份的超临界萃取物的环糊精包合物，和郁金、石菖蒲、连翘、广藿香经过超临界萃取剩余的药渣与板蓝根30-40重量份、知母10-20重量份、芦根15-20重量份、生地6-12重量份、石膏10-20重量份的提取物以及药用辅料组成，药用辅料组成为崩解剂10-30重量份、填充剂40-90重量份、矫味剂1-10重量份、润滑剂0.5-3重量份；其特征还在于崩解剂是由赤藓糖醇和选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成的复合崩解剂，其中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其制备方法为：
(1)原料药材重量配比为：
板蓝根30-40份 石膏10-20份 芦根15-20份
生地6-12份 郁金5-9份 知母5-9份
石菖蒲5-9份 连翘10-15份 广藿香5-10份；
(2)取郁金、石菖蒲、连翘、广藿香药材，粉碎，过20-60目筛，经超临界萃取，萃取压力为10-50MPa，在20-70℃循环萃取1-4小时，得到超临界萃取物，药渣备用；将超临界萃取物缓慢加入β-CD或HP-β-CD水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，过滤，得到包合物；
(3)将上述药渣与板蓝根、知母混合，用50％-85％的乙醇提取两次；每次加入相当于药材重量6-10倍的溶剂；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；合并乙醇提取液，过滤，滤液浓缩至无醇味；上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用30％-80％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液；芦根、生地、石膏用水煎煮两次，每次加入相当于药材重量4-8倍的水；第一次提取1-3小时，第二次提取1-2小时；将水提液浓缩，用60％-80％的乙醇进行沉淀；上清液与上述乙醇洗脱液混合，50℃时浓缩至相对密度为1.15-1.30的浸膏，喷雾干燥，得到提取物；
(4)将包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
3.根据权利要求2所述的口腔崩解片，其中原料药材重量配比是：
板蓝根36份 石膏16份 芦根17份
生地9份 郁金7份 知母7份
石菖蒲7份 连翘13份 广藿香8份。
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