CN108026078A

CN108026078A - 1-(4-(2-((1-(3,4-二氟苯基)-1h-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐

Info

Publication number: CN108026078A
Application number: CN201680051109.5A
Authority: CN
Inventors: 安东尼·托伦斯-约韦尔; 卡门·阿尔曼萨罗萨莱斯
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2015-09-02
Filing date: 2016-09-01
Publication date: 2018-05-11
Also published as: EP3344620A1; RU2018111429A; ZA201801544B; KR20180048923A; AR105888A1; WO2017037166A1; US10640468B2; US20180251430A1; JP6893916B2; JP2018526365A; IL257671A; AU2016315396B2; ECSP18015275A; TW201713647A; CO2018002429A2; TWI752916B; MA43157A; RU2018111429A3; AU2016315396A1; EP3344620B1

Abstract

本发明涉及1‑(4‑(2‑((1‑(3，4‑二氟苯基)‑1H‑吡唑‑3‑基)甲氧基)乙基)哌嗪‑1‑基)乙酮盐，具体地涉及其盐酸盐和马来酸盐，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及其在σ受体相关疾病的治疗和/或预防中的用途。

Description

1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基) 哌嗪-1-基)乙酮盐

技术领域

本发明涉及1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐，特别涉及其卤化氢盐和简单二元羧酸盐，涉及包含它们的药物组合物，以及涉及其在σ受体相关疾病的治疗和/或预防中的用途。

背景技术

近年来，通过更好地理解与目标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构，对寻找新型治疗剂提供了极大的帮助。这些蛋白质中的一种重要类型是中枢神经系统(CNS)细胞表面受体，西格玛(σ)受体，该中枢神经系统细胞表面受体可能与烦躁不安、阿片类药物的致幻和心脏刺激效应有关。σ受体生物学和功能研究证据已经表明σ受体配体可用于治疗精神病和运动障碍(如肌张力障碍和迟发性运动障碍)，以及亨廷顿舞蹈症或图雷特综合征相关的运动障碍和帕金森氏症(Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已见报道的是，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)显示出在精神病的治疗中具有临床疗效(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1，7)。σ结合位点对某些阿片苯基吗啡类的右旋异构体具有优先亲和力，例如(+)-SKF10047、(+)-环唑辛和(+)-喷他唑辛，也对一些嗜睡症药物具有优先亲和力，例如氟哌啶醇。

σ受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药物的立体选择性异构体进行识别。SKF 10047对σ-1(σ₁)受体具有纳摩尔级亲和力，并对σ-2(σ₂)亚型具有微摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两种亚型都具有相似的亲和力。虽然孕酮已经被认为是内源性σ配体之一，但内源性σ配体是未知的。可能的σ位点介导的药物效应包括谷氨酸盐受体功能调节、神经递质响应、神经保护、行为和认知(Quirion，R.等Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究表明σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜要素。报道为选择性σ配体的药物已被鉴定为抗精神病药(Hanner，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。在CNS、免疫系统和内分泌系统中存在σ受体暗示了其作为这三个系统之间纽带的可能性。

鉴于σ受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，大量工作集中在寻找选择性配体上。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮是有前景的σ受体配体之一。该化合物及其合成被WO 2011/147910公开并要求保护。

1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)乙基酮是高选择性的σ-1(σ₁)受体拮抗剂。它在治疗和预防慢性和急性疼痛，尤其是神经性疼痛中表现出了很强的止痛活性。该化合物的分子量为364.39Da，pKa为6.37。该化合物的结构式为：

为进行其药物开发和实现其潜能，现有技术中存在对其他形式的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的需要，以促进该活性药物成分的更好的制剂的制备。

在这方面，该化合物的其它形式可以具有明显不同的性质，例如增强的热稳定性、更高纯度或改善的生物利用度(例如更好的吸收、溶解模式)。具体化合物的形式也可以促进化合物制剂的制造(例如增强的流动性)、处理和储存(例如非吸湿性、保质期长)或允许使用较低剂量的治疗药物，从而降低其潜在的副作用。因此，提供对药物用途具有改进的性质的形式很重要。

发明简述

在本发明中，对不同形式的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮进行广泛的研究后，意外地发现并证明，其一些结晶盐，特别是卤化氢盐和简单二元羧酸盐具有便于生产、处理、储存和/或治疗的特性。

因此，在第一方面，本发明涉及1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐，选自其无机酸盐、磺酸盐和有机酸盐组成的组中。

在优选的实施方式中，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐选自其盐酸盐和氢溴酸盐组成的组中。

在另一优选的实施方式中，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐选自其马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐和琥珀酸盐组成的组中。

在更优选的实施方式中，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐选自其盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和/或氢溴酸盐组成的组中。

在更优选的实施方式中，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐选自其盐酸盐和/或马来酸盐。

本发明的另一个方面包括包含1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐和至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂的药物组合物。

在另一方面，本发明涉及1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用作药物的用途，优选用作σ配体，即用于σ受体介导的疾病或病症的治疗和/或预防。

本发明的另一方面涉及治疗和/或预防σ受体介导的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗上有效量的如上限定的化合物或其药物组合物。

这些方面和其优选的实施方式也额外地在权利要求书里进行限定。

附图说明

图n°1：实施例0的X射线粉末衍射图。

图n°2：实施例0的¹H核磁共振图。

图n°3：实施例1的X射线粉末衍射图。

图n°4：实施例1的¹H核磁共振图。

图n°5：实施例1的差示扫描量热法(DSC)图谱。

图n°6：实施例2的¹H核磁共振图。

图n°7：实施例2的X射线粉末衍射图。

图n°8：实施例2的差示扫描量热法(DSC)图谱。

图n°9：实施例3的¹H核磁共振图。

图n°10：实施例3的X射线粉末衍射图。

图n°11：实施例3的差示扫描量热法(DSC)图谱。

图n°12：实施例4的¹H核磁共振图。

图n°13：实施例4的X射线粉末衍射图。

图n°14：实施例4的差示扫描量热法(DSC)图谱。

图n°15：实施例5的¹H核磁共振图。

图n°16：实施例5的X射线粉末衍射图。

图n°17：实施例5的差示扫描量热法(DSC)图谱。

图n°18：实施例6的1H核磁共振图。

图n°19：实施例6的X射线粉末衍射图。

图n°20：实施例6的差示扫描量热法(DSC)图谱。

图n°21：实施例7的¹H核磁共振图。

图n°22：实施例7的X射线粉末衍射图。

图n°23：实施例7的差示扫描量热法(DSC)图谱。

图n°24：实施例1口服给药后的血浆浓度。

图n°25：实施例2口服给药后的血浆浓度。

发明详述

化合物1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮难以结晶。在不同的条件下尝试，无论是从几种溶剂沉淀还是蒸馏，在所有情况下得到的都是油状物。这种油状物用晶种在非常缓慢的情况下结晶，几天后才会得到结晶形式。结晶困难是由于其熔点低(46℃)。因此，存在对熔点高于46℃的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮其它形式的需要，其中，其具有简化分离、纯化和处理程序的优势。

实际上，在广泛的筛选盐后，已经观察到的是，大量酸(例如硫酸、苯磺酸、乙酸或L-酒石酸)在与1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮混合时没有得到固体，相反总是得到油状物。

此外，在适合得到固体形式的盐的酸中，已经意外地发现，强无机一元酸和有机二酸在易于制备、物理稳定性、扩大生产、溶解度等方面能够提供更好的结果。特别是盐酸和马来酸。这些结果是通过得到熔点的增量和用于例如热力学溶解度或例如Cmax或AUC的药代动力学参数的的某些特殊性能值来示出的，以便找到具有用于药物用途所需性质的新型替代形式。

因此，在一优选的方面，本发明涉及1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐。

在另一优选的方面，本发明涉及1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐，选自其无机酸盐、磺酸盐和有机酸盐组成的组中。

在另一优选的方面，本发明涉及1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐，选自其盐酸盐和氢溴酸盐组成的组中。

在另一优选的方面，本发明涉及1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐，选自其马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐和琥珀酸盐组成的组中。

在另一优选的方面，本发明涉及1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐选自其盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和/或氢溴酸盐组成的组中。

在更优选的方面，本发明涉及1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐和1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的马来酸盐。

如前面所指出的，已见报道的是1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮为高度选择性σ-1(σ₁)受体拮抗剂，在治疗和预防慢性和急性疼痛，特别是神经性疼痛中表现出了很强的止痛活性(参见WO2011/147910)。

现在已经发现的是，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐特别适合用作药物。

现在已经发现的是，选自无机酸盐、磺酸盐和有机酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐特别适合用作药物。

现在已经发现的是，选自盐酸盐和氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐特别适合用作药物。

现在已经发现的是，选自马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐和琥珀酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐特别适合用作药物。

现在已经发现的是，选自盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和/或氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐特别适合用作药物。

现在已经发现的是，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐或1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮马来酸盐特别适合用作药物。

本发明因此进一步提供了包含1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐与至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂的药物或药物组合物，用于向患者给药。

本发明因此进一步提供了包含选自无机酸盐、磺酸盐和有机酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐与至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂的药物或药物组合物，用于向患者给药。

本发明因此进一步提供了包含选自盐酸盐和氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐与至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂的药物或药物组合物，用于向患者给药。

本发明因此进一步提供了包含选自马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐和琥珀酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐与至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂的药物或药物组合物，用于向患者给药。

本发明因此进一步提供了包含选自盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和/或氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐与至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂的药物或药物组合物，用于向患者给药。

本发明因此进一步提供了包含1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐或1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮马来酸盐与至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂的药物或药物组合物，用于向患者给药。

药物组合物的例子包括用于口服、局部或肠胃外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。

在优选的实施方式中，药物组合物是口服形式的固体或液体。用于口服给药的合适剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液，并且可以含有本领域已知的常规辅料，结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。

固体口服组合物可通过混合、充填和压片的常规方法来制备。反复掺混操作可以在那些大量使用填充剂的组合物中分散活性剂。这是本领域的常规操作。片剂可以通过例如湿法或干法造粒来制备，并根据在通常药物实践中公知的方法任选地包衣，特别是使用肠溶衣包衣。

该药物组合物还可适于肠胃外给药，例如适当的单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，例如膨胀剂、缓冲剂或表面活性剂。

本发明的化合物或组合物可以通过任何合适的方法给药，例如静脉内输注、口服制剂及腹膜内和静脉内给药。优选口服给药，因为利于患者及待治疗疾病的慢性特征。

本发明的化合物和组合物可以与其它药物一起使用以提供联合疗法。其它药物可以形成相同组合物的一部分，或作为单独组合物在相同时间或在不同时间给药。

根据本发明的药物组合物的辅助材料或添加剂可选自载体、辅料、支撑材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、例如糖的调味剂、抗氧化剂、结合剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂、助流剂和/或粘着剂。在栓剂的情况下，这可能包含用于肠胃外应用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选取以及用量取决于药物组合物的应用形式。

根据本发明的药物或药物组合物可以是适合于人类和/或动物的任何形式，优选的人类包括婴儿、儿童和成人，并且可以通过本领域技术人员公知的标准方法来制备。因此，根据本发明的制剂可以适合局部或全身应用，特别是用于皮肤、透皮、皮下、肌内、关节内，腹腔内、静脉内、动脉内、膀胱内、骨内、海绵体内、肺部、口腔、舌下、眼、玻璃体内、鼻内、经皮、直肠、阴道、口服、硬膜外、鞘内、心室内、脑内、脑室内、脑池内、脊柱内、脊髓内，颅内，在有或没有泵装置的情况下通过针或导管或其它路径递送。

所提到的制剂将使用标准方法，例如那些在西班牙和美国药典及类似的参考文本中描述或提及的方法来制备。

在本发明的一实施方式中，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐以治疗上有效的量使用。

在本发明的另一实施方式中，选自无机酸盐、磺酸盐和有机酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐以治疗上有效的量使用。

在本发明的另一个实施方式中，选自盐酸盐和氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐以治疗上有效的量使用。

在本发明的另一实施方式中，选自马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐和琥珀酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐以治疗上有效的量使用。

在本发明的优选实施方式中，选自盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和/或氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐以治疗上有效的量使用。

在本发明的更优选实施方式中，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐或1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮马来酸盐以治疗上有效的量使用。

通常本发明化合物的有效给药量取决于所选化合物的相对功效、所治疗病症的严重程度和患者的体重。医师将确定治疗药物的最适合的剂量，且将随给药形式和选定的具体化合物而变化，此外，其将随接受治疗的患者、患者的年龄、待治疗的疾病类型或病症而变化。当组合物口服给药时，将需要较大量的活性剂来产生与肠胃外给药较少量活性剂相同的效果。活性化合物通常将每天给药一次或多次，如每天1、2、3或4次，典型的每日总剂量在0.1至1000mg/kg/天的范围内。

特别地，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于σ受体介导的疾病或病症的治疗和/或预防。

在优选的实施方式中，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防选自由以下组成的组中的疾病：腹泻、脂蛋白紊乱、偏头痛、肥胖、关节炎、高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质成瘾，迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、压抑、癌症，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症的精神疾病、炎症和自身免疫疾病。

在更优选的实施方式中，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防疼痛，优选神经性疼痛、炎症性疼痛或其他包括触模痛和/或痛觉过敏的疼痛病症。

特别地，选自无机酸盐、磺酸盐和有机酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于σ受体介导的疾病或病症的治疗和/或预防。

在更优选的实施方式中，选自无机酸盐、磺酸盐和有机酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防选自由以下疾病组成的组中的疾病：腹泻、脂蛋白紊乱、偏头痛、肥胖、关节炎、高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆和注意力缺陷，认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质成瘾、迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、压抑、癌症、尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症的精神疾病、炎症和自身免疫疾病。

在更优选的实施方式中，选自无机酸盐、磺酸盐和有机酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防疼痛，优选神经性疼痛、炎症性疼痛或其他包括触模痛和/或痛觉过敏的疼痛病症。

特别地，选自盐酸盐和氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于σ受体介导的疾病或病症的治疗和/或预防。

在更优选的实施方式中，选自盐酸盐和氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防选自由以下疾病组成的组中的疾病：腹泻、脂蛋白紊乱、偏头痛、肥胖、关节炎、高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质成瘾、迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、压抑、癌症、尤其是抑郁、，焦虑或精神分裂症的精神疾病、炎症和自身免疫疾病。

在更优选的实施方式中，选自盐酸盐和氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于制造一种药物，其用于治疗和预防疼痛，优选神经性疼痛、炎症性疼痛或其它包括触模痛和/或痛觉过敏的疼痛。

特别地，选自马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐和琥珀酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于σ受体介导的疾病或病症的治疗和/或预防。

在更优选的实施方式中，选自马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐和琥珀酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防选自由以下疾病组成的组中的疾病：腹泻、脂蛋白紊乱、偏头痛、肥胖、关节炎、高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质成瘾、迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、压抑、癌症、尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症的精神疾病、炎症和自身免疫疾病。

在仍更优选的实施方式中，选自马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、丙二酸盐和琥珀酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防疼痛，优选神经性疼痛、炎症性疼痛或其他包括触模痛和/或痛觉过敏的疼痛病症。

特别地，选自盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和/或氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于σ受体介导的疾病或病症的治疗和/或预防。

在更优选的实施方式中，选自盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和/或氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防选自由以下疾病组成的组中的疾病：腹泻、脂蛋白紊乱、偏头痛、肥胖、关节炎、高血压、心律不齐者、溃疡、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质成瘾、迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、压抑、癌症、尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症的精神疾病、炎症和自身免疫疾病。

在仍更优选的实施方式中，选自盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和/或氢溴酸盐组成的组的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防疼痛，优选神经性疼痛、炎症性疼痛或其他包括触模痛和/或痛觉过敏的疼痛病症。

更特别地，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐或1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮马来酸盐用于σ受体介导的疾病或病症的治疗和/或预防。

在更优选的实施方式中，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐或1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮马来酸盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防选自由以下疾病组成的组中的疾病：腹泻、脂蛋白紊乱、偏头痛、肥胖、关节炎、高血压、心律不齐者、溃疡、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质成瘾、迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、压抑、癌症、尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症的精神疾病、炎症和自身免疫疾病。

在仍更优选的实施方式中，1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐酸盐或1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮马来酸盐用于制造一种药物，其用于治疗和/或预防疼痛，优选神经性疼痛、炎症性疼痛或其他包括触模痛和/或痛觉过敏的疼痛病症。

下面的实施例仅仅是说明本发明的某些实施方式，并且不能被视为以任何方式对其限制。

具体实施方式

分析技术

本发明使用以下的技术识别得到的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮或其不同的盐：

-质子核磁共振(¹H-NMR)

质子核磁共振分析均使用配备了5mm的宽频探针ATB 1H/19F/X的瓦里安水星400光谱仪(Varian Mercury 400spectrometer)用氘代甲醇(CD3OD)记录。可通过将5-10毫克样品溶解在0.7毫升氘代溶剂来得到光谱。

-X射线粉末衍射(XRPD)表征

XRPD分析使用带有Cu靶辐射的Philips X′Pert衍射仪用Bragg-Brentano几何中进行。该系统配备有一维、实时多条探测器。衍射图从3°以每分钟17.6°的扫描速率记录到40°(2θ)。

-差示扫描量热分析

DSC分析在梅特勒-托利多(Mettler Toledo)DSC822e中记录。称重1-2毫克的样品并放在40μl带有针孔盖的铝坩埚中，并在氮气(50毫升/分钟)环境下从30℃以10℃/分钟的加热速率加热至300℃。用软件STARe完成数据收集和评估。

实施例0：1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)甲基)哌嗪-1-基)乙酮的表征

实施例0可以用先前的专利申请WO 2011/147910公开的方法来制备，并通过X射线粉末衍射(图1)和通过¹H核磁共振(图2)来表征。

可替代地，实施例0可以如下获得：

在15分钟内，在0℃，向1-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙酮(1)(16.98克，81.3毫摩尔)的四氢呋喃(150毫升)悬浮液中加入NaH(60％矿物油，8.13克，203.4毫摩尔)。将混合物搅拌10分钟，在25分钟内加入溶于四氢呋喃(200毫升)的(1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(33)(24.70克，67.8毫摩尔)。悬浮液达到室温并搅拌19小时。将混合物冷却至0℃并缓慢加入H₂O(15mL)。悬浮液达到室温并搅拌10分钟。将乙酸乙酯(350毫升)和饱和NH₄Cl水溶液(300毫升)加入到混合物中，且发生相分离。水相用乙酸乙酯(1x250毫升)萃取，且合并的有机相用饱和NaHCO₃水溶液(2×400毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。除去溶剂，由此得到的橙色油状粗产物，通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/NH₄OH 98∶2∶1-95∶5∶1)，得到橙色固体的目标化合物(LB19)(20.50克，83％产率)。

得到实施例0的盐的通用方法

之前的溶解度研究用实施例0的化合物进行。结果在表1中示出，其中示出了室温下用相应溶剂溶解固体所需的溶剂体积数。如果体积数为50时，室温下还未观察到溶解，那么将混合物加热至回流温度。

表1：实施例0化合物的溶解度

产物	实施例0
		水	50^[1]
乙腈	15
		乙醇	4
甲基异丁基酮	17
		四氢呋喃	4
二氯甲烷	3

^[1]在室温下没有观察到溶解，且包括混合物加热至回流温度没有溶解。

根据以下标准进行选择用于研究实施例0的结晶盐的酸：

-酸具有足够酸度以质子化实施例0

-酸是药学上可接受的化合物

然后从P.H.Stahl，C.G.Wemuth，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use 2002中的列表开始进行酸的选择。

选出具有足够低的pKa以和实施例0(pKa(碱)-pKa(酸)＞3)形成盐的酸并在表2中示出。

表2

尽管所选择的一些酸有两个或甚至三个(柠檬酸)酸性位置，但原则上，只有硫酸具有足够与实施例0形成二盐的第二质子酸性。总共存在24种可能形成的不同的盐。

实验部分：

通用的实验条件：

·湿磨实验：

通用方法：在2毫升的微管中，加入实施例0和1当量的相应酸。每个管中加入一滴溶剂和两个钢球，并将所得混合物在球磨机中(15分钟，30赫兹，三次)研磨并干燥。在液态酸的情况下，预先制备乙酸乙酯溶液，并将1当量酸所需体积加入到微管中。

所得结果在表3中示出。

表3

其中，MIBK代表甲基异丁基酮，MTBE代表甲基叔丁基醚，IPA代表异丙醇，THF表示四氢呋喃。

如表4所示，从上述实验和相应的DSC数据可以得出的结论是，可实现1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮(实施例0)的熔点增加，以找到具有用于药物用途所需性质的新型的替代形式。

表4

实施例0的熔点：46℃

上述提到的实施例1到7可根据下面的步骤具体地得到：

实施例1：1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}甲基)哌嗪盐酸盐的合成

向1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(57.41克，157.55毫摩尔)的乙酸乙酯(900毫升)溶液中加入盐酸·乙醚(2.0M，86.7毫升，173.30毫摩尔)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发至干，加入二乙醚(300毫升)，并再次蒸发。该过程用二氯甲烷和二乙醚重复两次。如此得到的固体用己烷(400毫升)研磨并过滤，并用己烷(200毫升)和二乙醚/己烷(1∶1，100毫升)洗涤。将固体干燥以得到目标化合物(61.2g，97％产率)。

RMN-¹H(CD₃OD，400MHz，)：8.24(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；7.76(ddd，J＝11.7，7.0，2.7Hz，1H，ArH)；7.61-7.55(m，1H，ArH)；7.47-7.37(m，1H，ArH)；6.58(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)；4.71(s，2H，CH₂)；4.59(sa，1H，CH₂)；4.20-4.05(m，1H，CH₂)；3.96-3.85(m，2H，CH₂)；3.69-3.39(m，4H，CH₂)；3.24-2.99(m，2H，CH₂)；2.14(s，3H，CH₃).(图4)

EM-ESI+m/z：365(M+1-HCl).

实施例1还通过X射线粉末衍射(图3)和DSC(图5)表征。

实施例2：1-乙酰基4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}甲基)哌嗪马来酸盐的合成

向含有1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(19毫克，0.052毫摩尔)和马来酸(6毫克，0.052毫摩尔)的2毫升微量离心管加入1滴乙醇和两个不锈钢研磨球后，用莱驰(Retsch)球研磨机MM400以30赫兹(3×15分钟)的速率对其研磨45分钟。在室温真空条件下干燥后，可得到灰白色糊状固体的目标化合物，加入二乙醚(0.2mL)，在室温下搅拌2小时。所得混合物通过离心机(RT，14000转，10分钟)分离。在室温真空条件下干燥后，可得到具有良好的结晶度(17毫克，产率82％)的目标化合物(17毫克，产率82％)。

RMN-¹H(CD₃OD，400MHz，)：8.23(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；7.76(ddd，J＝11.1，7.0，2.7Hz，1H，ArH)；7.62-7.55(m，1H，ArH)；7.46-7.36(m，1H，ArH)；6.57(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；6.26(s，2H，CH＝)；4.69(s，2H，CH₂)；3.92-3.84(m，2H，CH₂)；3.84-3.70(m，4H，CH₂)；3.39-3.15(m，6H，CH₂)；2.13(s，3H，CH₃).(图6)

实施例2还通过X射线粉末衍射(图7)和DSC(图8)表征。

可选择地，实施例2的化合物可以使用以下步骤来制备：

向在45℃下含有溶于叔丁基甲基醚(1.1毫升)中的1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(109.1毫克，0.2994毫摩尔)的混浊溶液的装有磁力搅拌器的检测管中加入马来酸(35.2毫克，0.303毫摩尔)。将所得的膏状物在45℃下剧烈搅拌1小时，得到结晶固体的悬浮液。然后将所得悬浮液冷却至室温并搅拌2小时。将固体用烧结漏斗(孔隙度3)过滤并用叔丁基甲基醚洗涤(1×2体积)。在室温真空条件下干燥后，可得到的结晶固体目标化合物(109毫克，产率76％)。

实施例3：1-乙酰基4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}甲基)哌嗪富马酸盐的合成

在室温下，向含有1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(35毫克，0.1毫摩尔)和富马酸(11.7毫克，0.1毫摩尔，1当量)的装有磁力搅拌器的检测管中加入异丙醇(0.35毫升)。在室温下搅拌3小时后，过滤并用异丙醇洗涤(1x1.5体积)所得悬浮液。在室温真空条件下干燥后，可得到目标化合物的结晶固体(33毫克，产率68％)。

RMN-¹H(CD₃OD，400MHz，)：8.21(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；7.75(ddd，J＝11.1，7.0，2.7Hz，1H，ArH)；7.61-7.54(m，1H，ArH)；7.45-7.35(m，1H，ArH)；6.73(s，2H，CH＝)；6.55(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；4.64(s，2H，CH₂)；3.81-3.74(m，2H，CH₂)；3.73-3.61(m，4H，CH₂)；3.01-2.94(m，2H，CH₂)；2.94-2.87(m，2H，CH₂)；2.87-2.79(m，2H，CH₂)；2.11(s，3H，CH₃).(图9)

实施例3还通过X射线粉末衍射(图10)和DSC(图11)表征。

实施例4：1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}甲基)哌嗪丙二酸盐的合成

在室温下，向含有1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(35毫克，0.1毫摩尔)和富马酸(10毫克，0.1毫摩尔)的装有磁力搅拌器的检测管中加入甲基异丁基酮(0.3毫升)。3小时后，过滤并用甲基异丁基酮洗涤(1x1.5体积)所得悬浮液。在室温真空条件下干燥后，可得到固体(35毫克，产率75％)的目标化合物。

RMN-¹H(CDCl₃，400MHz，)：7.84(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；7.57(ddd，J＝11.1，7.0，2.7Hz，1H，ArH)；7.41-7.34(m，1H，ArH)；7.30-7.21(m，1H，ArH)；6.45(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；4.61(s，2H，CH₂)；3.96-3.83(m，4H，CH₂)；3.81-3.73(m，2H，CH₂)；3.29-3.17(m，6H，CH₂)；3.17-3.09(m，2H，CH₂)；2.11(s，3H，CH₃).(图12)

实施例4还通过X射线粉末衍射(图13)和DSC(图14)表征。

实施例5：1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}甲基)哌嗪草酸盐的合成

向含有1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(25毫克，0.068毫摩尔)和草酸(6.9毫克，0.077毫摩尔)的2毫升微量离心管中加入1滴叔丁基甲基醚和两个不锈钢研磨球，用莱驰(Retsch)球研磨机MM400以30赫兹(3×15分钟)的速率对其研磨45分钟。在室温真空条件下干燥后，可以定量的产率得到结晶固体的目标化合物。

RMN-¹H(CD₃OD，400MHz，)：8.22(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；7.76(ddd，J＝11.7，7.0，2.7Hz，1H，ArH)；7.61-7.55(m，1H，ArH)；7.45-7.36(m，1H，ArH)；6.57(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；4.67(s，2H，CH₂)；3.92-3.85(m，2H，CH₂)；3.82-3.75(m，4H，CH₂)；3.38-3.29(m，4H，CH₂)；3.29-3.21(m，2H，CH₂)；2.13(s，3H，CH₃).(图15)

实施例5还通过X射线粉末衍射(图16)和DSC(图17)表征。

可选择地，实施例5的化合物可以使用以下步骤来制备：

在室温下，向含有溶于乙酸乙酯(0.3毫升)的1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(30毫克，0.082毫摩尔)溶液的装有磁力搅拌器的微量离心管中加入草酸(7.5毫克，0.083毫摩尔)。搅拌3小时后，可观察到沉淀，并将所得悬浮液离心以分离出固体。将乙酸乙酯(0.2毫升)加入到固体中，并再次离心。回收的固体在室温下真空干燥，以得到结晶固体的目标化合物(37毫克，产率99％)。

实施例6：1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基)甲基)哌嗪琥珀酸盐的合成

向含有1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(24.6毫克，0.067毫摩尔)和琥珀酸(10毫克，0.084毫摩尔)的2毫升微量离心管中加入1滴叔丁基甲基醚和两个不锈钢研磨球后，用莱驰(Retsch)球研磨机MM400以30赫兹(3×15分钟)的速率对其研磨45分钟。将所得固体在室温真空条件下干燥，以得到无定形固体(25毫克)，加入异丁基甲基酮(0.2毫升)。将混合物在室温下搅拌16小时，并将所得悬浮液离心。得到的固体在室温真空条件下干燥，以得到固体的目标化合物(15毫克，产率46％)。

RMN-¹H(CD₃OD，400MHz，)：8.20(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；7.75(ddd，J＝11.7，7.0，2.7Hz，1H，ArH)；7.60-7.54(m，1H，ArH)；7.44-7.35(m，1H，ArH)；6.55(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；4.6l(s，2H，CH₂)；3.72(t，J＝5.5，2H，CH₂)；3.67-3.53(m，4H，CH₂)；2.84-2.73(m，2H，CH₂)；2.73-2.65(m，2H，CH₂)；2.65-2.58(m，2H，CH₂)；2.56(s，4H)；2.0.9(s，3H，CH₃).(图18).

实施例6还通过X射线粉末衍射(图19)和DSC(图20)表征。

可选择地，实施例6的化合物可以使用以下步骤来制备：

在室温下，向含有溶于乙酸乙酯(0.3毫升)中的1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(30毫克，0.082毫摩尔)溶液的装有磁力搅拌器的微量离心管中加入琥珀酸(10毫克，0.084毫摩尔)。在室温下搅拌一晚后，可观察到沉淀。将所得悬浮液离心(25℃，14000转，10分钟)以分离出固体。加入甲基叔丁基醚(0.2毫升)，并再次将混合物离心(25℃，14000转，10分钟)。回收的固体物在室温真空条件下干燥，以得到固体的目标化合物(36毫克，产率91％)。

实施例7：1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}甲基、)哌嗪氢溴酸盐的合成

在室温下，向含有溶于异丁基甲基酮(0.3毫升)中的1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(15毫克，0.041毫摩尔)溶液的装有磁力搅拌器的微量离心管中加入溶于异丙醇的HBr溶液(50微升由50微升48％HBr水溶液和0.5毫升异丙醇制备的溶液，0.04毫摩尔)。搅拌2小时后，可观察到沉淀。将所得悬浮液离心且由此得到的固体在室温真空条件下干燥，以得到结晶固体的目标化合物(14毫克，产率79％)。

RMN-¹H(CD₃OD，400MHz，)：8.24(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)；7.76(ddd，J＝11.7，7.0，2.7Hz，1H，ArH)；7.62-7.55(m，1H，ArH)；7.47-7.37(m，1H，ArH)；6.58(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)；4.70(s，2H，CH₂)；4.59(sa，1H，CH₂)；4.11(sa，1H，CH₂)；3.96-3.85(m，2H，CH₂)；3.74-3.49(m，2H，CH₂)；3.49-3.41(m，2H，CH₂)；3.26-2.98(m，2H，CH₂)；2.14(s，3H，CH₃).(图21).

实施例7还通过X射线粉末衍射(图22)和通过DSC(图23)表征。

可选择地，实施例7的化合物可以使用以下步骤来制备：

在室温下，向含有溶于异丁基甲基酮(0.7毫升)中的1-乙酰基-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]甲氧基}乙基)哌嗪(47毫克，0.129毫摩尔)溶液的装有磁力搅拌器的检测管中加入HBr的异丙醇溶液(140微升由150微升48％HBr水溶液和1.5毫升异丙醇制备的溶液，0.13毫摩尔)。搅拌3小时后未能观察到沉淀。因此将该溶液用先前化合物接种并出现沉淀。在室温下搅拌2小时后，过滤所得悬浮液并用异丁基甲基酮(0.5毫升)洗涤。在室温真空条件下干燥后，可得到结晶固体的目标化合物(37毫克，产率65％)。

实施例8：热力学溶解度

对在pH7.4和pH2下的热力学溶解度的通用方案进行说明。

A)在pH值为7.4时的热力学溶解度

缓冲溶液

pH7.4(25毫摩尔)的磷酸盐缓冲液制备如下：

制备25mM的Na₂HPO₄·12H₂O(对1升的水，重量为8.96克)的溶液。

制备25mM的KH₂PO₄(对1升水，重量为3.4克)的溶液。

将磷酸二钠溶液(812毫升)和磷酸钾(182毫升)溶液混合，且pH检查为7.4。

设备

-精密分析天平梅特勒-托莱多(Mettler Toledo)AT20

-分析天平梅特勒-托莱多PJ300

-液相色谱Waters Alliance 2695

-微量离心管在25℃ 1250转的搅拌器恒温控制

-合并半微量电极的pH计

程序

测试物质

大约4毫克的化合物在HPLC小瓶(重复)中溶解在1mL缓冲溶液中。在25℃在热混合器舒适系统(Thermomixer Comfort system)搅拌24小时，以达到热力学平衡，溶液以3000转离心15分钟。

所得上层用玻璃吸管收集并转移到HPLC小瓶中以将它们(10微升)直接注入到HPLC仪器中。

标准液

标准液是在甲醇中制得的以确保化合物的整体溶解度。标准校准液的制备如下所示：

溶液A：在1mL甲醇中有4毫克(4000微克/毫升)

溶液B：将0.5毫升溶液A溶解于5ml甲醇(400微克/毫升)

溶液C：将1毫升溶液B溶解于10ml甲醇(40微克/毫升)

溶液D：将5毫升溶液C溶解于50mL甲醇(4微克/毫升)

溶液E：将4毫升溶液D溶解于10ml甲醇(1.6微克/毫升)

标准曲线通过注射10μL标准液创建，以更稀释的标准液开始。也注射空白溶液，以检测是否存在污染。

重复注射10微升受试物质，且平均峰面积内插在校准曲线中(见下文的实施例表格)。

色谱条件

色谱柱：XBridge C18(或类似)2.5微米4.6×50毫米

温度：35℃

流动相：乙腈/碳酸氢铵10mM。

梯度：0-3.5分钟：从15％CAN到95％CAN

3.5-5分钟：95％ACN

5-6分钟：95％至15％ACN

6-8分钟：15％ACN

流速：1.5毫升/分钟

检测：大约最高紫外线波长。

B)在pH值为2时的热力学溶解度

用HCl0.01N代替缓冲液进行之前相同的程序。

8.1实施例1的热力学溶解度

根据所描述的方案，将实施例1完全溶解，因此溶解度高于4000微克/毫升(pH值＝7.4)(见表5和表6)。

表5

表6

	结果	单位	登记Id	计算Id	样品重量
						1	3928	微克/毫升	13370	13347	1
2	3817.1	微克/毫升	13371	13347	1
						3	4301.5	微克/毫升	13372	13347	1
4	4345.3	微克/毫升	13373	13347	1
						平均	4097.976
％RSD	6.5

8.2实施例2的热力学溶解度

根据所描述的方案，将实施例2完全溶解，因此溶解度高于4000微克/毫升(pH值＝7.4)(见表7和表8)。

表7

表8

	结果	单位	登记Id	计算Id	样品重量
						1	4593.8	微克/毫升	2800	2784	1
2	4408.7	微克/毫升	2801	2784	1
						3	4338.8	微克/毫升	2802	2784	1
4	4533.6	微克/毫升	2803	2784	1
						平均	4468.706
％RSD	2.6

实施例9：药代动力学参数Cmax和AUC

实施例1和2的药代动力学使用以下方案进行测试：

动物

使用由Harlan提供的重250到300克(±20)的雄性Wistar大鼠。水和食物在整个研究过程中可随意提供。

材料

给药和样品采集

两只大鼠(R1和R2)在药物动力学口服研究中使用。

溶于0.5％羟丙基甲基纤维素(1毫克/毫升)的测试化合物的单剂量通过口腔灌食给药[10毫克/千克的游离碱(实施例0)]。对每个大鼠，一系列血液样品在15和30分钟、1、2、3、5、7和24小时收集。

从隐静脉将血液收集到肝素化管中。血浆通过在4℃和2280xg的情况下血液离心10分钟得到并在-80℃下保存直至分析。

样品处理

血浆样品中的测试化合物的浓度通过最小二乘线性回归法使用10个点的标准曲线来确定。校准曲线用在DMSO中1毫克/毫升工作溶液的空白血浆制备。

样品在分析当天在室温下解冻。在样品的血浆蛋白沉淀后，校准标准液与乙腈(1∶4.3；V/V)混合，将混合物涡旋并离心(4℃和16090×g下10分钟)。最后，将所得的上清液的等分试样在分析前用水(0.1％甲酸)稀释到1/10。

分析方法

测试化合物的血浆浓度由高效液相色谱-三重四极杆质谱法(HPLC-MS/MS)通过下面的方法确定：

色谱柱： T3柱(2.1x 100mm，3μm)(Waters)。

流动相：A：0.0155％甲酸水

B：0.0155％甲酸乙腈

自动进样器清洗：溶剂1：乙腈

溶剂2：5％乙腈+95％水

药代动力学分析

如曲线(AUC)、血浆浓度峰值(C_max)、达到浓度峰值的时间(T_mmax)、口服生物利用度(F)、总血浆清除率(CL)、在稳定状态的分布容积(Vss)、平均保留时间(MRT)和终末半衰期(T1/2)的标准药代动力学参数是由血浆浓度-时间曲线的非隔室分析(Phoenixv.6.2.1.51，Pharsight，CA))测定。

9.1实施例1的药代动力学参数

表9.雄性Wistar大鼠单次口服给药10毫克/千克后的血浆浓度(图25)

表9

LLOQ：2ng/ml

表10.雄性Wistar大鼠单次口服给药10毫克/千克后的药代动力学参数

表10

*静脉注射给药后平均AUC用于计算F

因此可以得出结论的是：

-大鼠口服给药10mg/kg后，实施例1在给药0.6小时后，达到血浆浓度峰值约1000ng/ml(表9)，表明了良好的口服生物利用度(60％)(表10)。

-终末半衰期很短(＜1小时)。此终末半衰期涉及高血浆清除率(70％肝脏血流量)。

-实施例1示出体积分布比全身水分体积(1.2VS 0.6l/kg)高。此结果表明，实施例1能够穿过细胞膜和/或对组织成分具有亲和力。

当体积分布比全身水分高时，则认为该化合物是广泛分布，并可以预期呈现出良好的治疗靶标暴露。

9.2实施例2的药代动力学参数

表11.雄性Wistar大鼠单次口服给药10毫克/千克后的血浆浓度(图26)

表11

LLOQ：2ng/ml

表12.雄性Wistar大鼠单次口服给药10毫克/千克后的药代动力学参数

表12

*静脉注射给药后平均AUC用于计算F

因此可以得出结论的是：

-大鼠口服给药10mg/kg后，实施例2在给药0.4小时后，达到大约1213ng/ml的血浆峰值浓度(表11)。

-终末半衰期是适度的(1.5小时)(表12)。

在给药0.63h(实施例1)和0.38h(实施例2)后达到峰值血浆浓度，表明了快速的吸收，因此可以预期能快速见效。

优选高摄入，以保证化合物所需的活性。给药10毫克/千克后，曲线下的面积(AUC)给出约2600(实施例1)和约2000(实施例2)ng·h/ml的摄入值，被认为足够高了。

生物利用度(F)是到达全身循环不改变的剂量的分数。所发现的良好的值(实施例1的60％和实施例2的45％)被认为可以刺激足够高的摄入，也有效避免低生物利用度的化合物的血液浓度的患者到患者变化很大的风险。

Claims

1.1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐。

2.根据权利要求1所述的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐，其中所述盐选自无机酸盐、磺酸盐和有机酸盐组成的组中。

3.根据权利要求1所述的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐，其中所述盐选自盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、草酸盐和/或氢溴酸盐。

4.根据权利要求1所述的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐，其中所述盐是1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的盐酸盐。

5.根据权利要求1所述的1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的结晶盐，其中所述盐是1-(4-(2-((1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮的马来酸盐。

6.包含至少一种根据权利要求1至5中任一项所述结晶盐的药物组合物。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶盐，用作药物。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶盐，用于治疗和/或预防σ受体介导的疾病或病症。

9.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶盐，用于治疗和预防选自由以下疾病组成的组中的疾病：腹泻、脂蛋白紊乱、偏头痛、肥胖、关节炎、高血压、心律不齐、溃疡、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁的药物和化学物质成瘾、迟发性运动障碍、缺血性中风、癫痫、中风、压抑、癌症、尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症的精神疾病、炎症和自身免疫疾病。

10.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶盐，用于治疗和/或预防一种疾病，其中所述疾病是疼痛，优选神经性疼痛、炎症性疼痛或其他包括触模痛和/或痛觉过敏的疼痛病症。

11.根据权利要求4所述的盐酸盐，用于治疗和/或预防疾病，其中所述疾病是疼痛，优选神经性疼痛、炎症性疼痛或其他包括触模痛和/或痛觉过敏的疼痛病症。

12.根据权利要求5的马来酸盐，用于治疗和/或预防疾病，其中所述疾病是疼痛，优选神经性疼痛、炎症性疼痛或其他包括触模痛和/或痛觉过敏的疼痛病症。