UA124301C2 - Солі 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1h-піразол-3-іл)метоксі)етил)піперазин-1-іл)етанону - Google Patents
Солі 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1h-піразол-3-іл)метоксі)етил)піперазин-1-іл)етанону Download PDFInfo
- Publication number
- UA124301C2 UA124301C2 UAA201803348A UAA201803348A UA124301C2 UA 124301 C2 UA124301 C2 UA 124301C2 UA A201803348 A UAA201803348 A UA A201803348A UA A201803348 A UAA201803348 A UA A201803348A UA 124301 C2 UA124301 C2 UA 124301C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- nyny
- shi
- nya
- difluorophenyl
- Prior art date
Links
- COKUNRYWXTVUAH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[[1-(3,4-difluorophenyl)pyrazol-3-yl]methoxy]ethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical class C1CN(C(=O)C)CCN1CCOCC1=NN(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C=C1 COKUNRYWXTVUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 93
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 83
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- -1 1-(3,4-difluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 22
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 22
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 15
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 14
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 14
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 8
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 8
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 7
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 7
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 7
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 7
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 7
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 7
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims 3
- KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N (4s)-5-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[2-[[2-[[(1s)-3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]a Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CC1=CC=C(O)C=C1 KPYXMALABCDPGN-HYOZMBHHSA-N 0.000 claims 1
- UABIXNSHHIMZEP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(dimethylamino)methyl]phenyl]sulfanyl-5-methylaniline Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C)C=C1N UABIXNSHHIMZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 101500020117 Aedes aegypti Sialokinin Proteins 0.000 claims 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 claims 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 claims 1
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 claims 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000209117 Castanea crenata Species 0.000 claims 1
- 235000003801 Castanea crenata Nutrition 0.000 claims 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims 1
- 241000283070 Equus zebra Species 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 claims 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 claims 1
- 101100453306 Homo sapiens KRT15 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100040443 Keratin, type I cytoskeletal 15 Human genes 0.000 claims 1
- 241000557752 Khaya Species 0.000 claims 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 claims 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 claims 1
- 241001267379 Metura Species 0.000 claims 1
- 241000751119 Mila <angiosperm> Species 0.000 claims 1
- 244000064622 Physalis edulis Species 0.000 claims 1
- 235000001982 Physalis edulis Nutrition 0.000 claims 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 claims 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 claims 1
- 241000514450 Podocarpus latifolius Species 0.000 claims 1
- 241000292488 Rhizopogon roseolus Species 0.000 claims 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 claims 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940081330 tena Drugs 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 73
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 72
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 71
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 71
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 30
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 29
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 29
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 29
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 18
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 18
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical class OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 11
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 11
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001384 succinic acid Chemical class 0.000 description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 4
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- WZDPLXKNMAPWTD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O Chemical compound CC1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O WZDPLXKNMAPWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- PLDNJSIGHKEANJ-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1.C1CCCCC1 Chemical compound OC1=C(C(=O)O)C=CC=C1.C1CCCCC1 PLDNJSIGHKEANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- LCXSXBYYVYTYDY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.OC(=O)\C=C\C(O)=O LCXSXBYYVYTYDY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GYFQOSCOJCRBOZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1COCCO1 GYFQOSCOJCRBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWGBETUMZLISDL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid 1,4-dioxane Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.O1CCOCC1 OWGBETUMZLISDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILSYTMBVJDPAKS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O ILSYTMBVJDPAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGKRQAPDAQFOC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YKGKRQAPDAQFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=O ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002546 agglutinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- ROEOHFSDZDGESV-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.OC(=O)CCC(O)=O ROEOHFSDZDGESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 1
- PXWPYJUKGRSIER-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1CCCCC1 PXWPYJUKGRSIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000011157 data evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UNYMKPBCFMNKJY-UHFFFAOYSA-N heptane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCCCCCC UNYMKPBCFMNKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000944 neurotransmitter response Effects 0.000 description 1
- ZUSAAICYKOPBSX-UHFFFAOYSA-N nitric acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.O[N+]([O-])=O ZUSAAICYKOPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBREBZKIIHKIK-UHFFFAOYSA-N nitric acid;toluene Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC1=CC=CC=C1 MPBREBZKIIHKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- RYHBGVSBFUOHAE-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CNCCN1 RYHBGVSBFUOHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUVNYQTWGVGFR-UHFFFAOYSA-N piperazine;propanedioic acid Chemical compound C1CNCCN1.OC(=O)CC(O)=O LJUVNYQTWGVGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- UXSZWPCJYFEYRW-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;toluene Chemical compound CCC(O)=O.CC1=CC=CC=C1 UXSZWPCJYFEYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000005173 quadrupole mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000008337 systemic blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід належить до солей //- 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- ілуметокси)етил)піперазин-1іл)етанону, зокрема, до галогеноводневих солей і простих солей двохосновних карбонових кислот, до фармацевтичних композицій, що включають їх, і до їх застосування при лікуванні і/або профілактиці захворювань, пов'язаних із сигма-рецептором.
Рівень техніки
Пошук нових терапевтичних засобів в останні роки значно допоміг ліпшому розумінню структури білків і інших біомолекул, пов'язаних із цільовими захворюваннями. Одним важливим класом зазначених білків є сигма-рецептори (с), рецептори поверхні клітин центральної нервової системи (ЦНС), які можуть мати відношення до дисфоричних, галюциногенних і серцевих стимулюючих ефектів опіоїдів. При дослідженні біології і функції сигма-рецепторів були представлені докази того, що ліганди сигма-рецепторів можуть бути використані при лікуванні психозів і рухових розладів, таких як дистонія і пізня дискінезія, і рухових порушень, пов'язаних з хореєю Гантінгтона або синдромом Туретта, а також при хворобі Паркінсона (умаїКе", У.М. єї а!., Рпнаппасоїіодіса! Кеміему5, 1990, 42, 355). Повідомляється, що відомий ліганд сигма-рецепторів римказол клінічно проявляє ефекти при лікуванні психозів (Зпудег, 5.Н.,
І агдепі, В.С. У. Меигорзуспіаїгу 1989, 1, 7). Сайти зв'язування сигма-рецептора мають переважну афінність щодо правообертальних ізомерів деяких опіатних бензоморфанів, таких як ()5КЕ 10047, (4)циклазоцин і (ї)пентазоцин, а також до деяких нарколептиків, таких як галоперидол.
Сигма-рецептор має щонайменше два підтипи, які можуть бути розпізнані стереоселективними ізомерами цих фармакоактивних лікарських засобів. ЗКЕ 10047 володіє наномолярною афінністю щодо рецептора сигма-1 (сії) і володіє мікромолярною афінністю у відношенні ізоформи сигма-2 (сг). Галоперидол має подібну афінність у відношенні обох підтипів. Ендогенні сигма ліганди не є відомими, хоча передбачається, що прогестерон є одним з них. Можливі сигма-сайт-опосередковані ефекти дії лікарських засобів включають модуляцію функції глутаматного рецептора, нейротрансмітерну відповідь, нейропротекцію, поведінку і пізнавальну здатність (Оцігоп, К. еї аїЇ. Тгепа5 РВаптасої. Зсі., 1992, 13:85-86). Більшість досліджень має на увазі, що сайтами зв'язування сигма (рецепторами сигма) є елементи плазмалеми каскаду сигнальної трансдукції. Лікарські засоби, про які повідомлялося, що вони є
Зо селективними сигма-лігандами, були оцінені як антипсихотичні препарати (Наппег, М. еї а. Ргос.
Майн. Асад. зсі., 1996, 93:8072-8077). Присутність рецепторів сигма в ЦНС, ендокринній та імунній системах, припускає ймовірність того, що вони можуть служити як зв'язок між трьома системами.
З погляду можливого терапевтичного застосування агоністів або антагоністів рецепторів сигма, більші зусилля були спрямовані на пошук селективних лігандів. Таким чином, попередній рівень техніки розкриває різні ліганди сигма-рецепторів. 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1нН- піразол-З3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанон є одним з таких перспективних лігандів сигма- рецепторів. Сполука і її синтез описані і заявлені в МО 2011/147910. 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил) піперазин-1-іл)етанон Є високоселективним антагоністом рецептора сигма-1 (сії). Він показує сильну знеболюючу дію при лікуванні та профілактиці хронічного і гострого болю, і, зокрема, нейропатичного болю.
Сполука має молекулярну масу 364,39 Да і рКа 6,37. Структурна формула сполуки є наступною:
а ха р ринв
Ко х у й
М милій ре р ну й г х ся НЯ би
М
Ж щу ту -
Для здійснення фармацевтичної розробки і реалізації свого потенціалу, у даній галузі техніки існує необхідність пошуку додаткових форм 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, які будуть сприяти одержанню ліпших композицій на основі цього фармацевтично активного інгредієнта.
Щодо цього альтернативні форми сполуки можуть мати самі різні властивості, такі як, наприклад, підвищену термодинамічну стабільність, більш високу чистоту або поліпшену біодоступність (наприклад, краще поглинання, характер розчинення). Конкретні форми сполук можуть також полегшити виготовлення (наприклад, за рахунок поліпшеної сипкості), обробку і зберігання (наприклад, за рахунок відсутності гігроскопічності через тривалий строк зберігання) препаратів, або дозволять використовувати більш низьку дозу терапевтичного агента, тим самим знижуючи потенційні побічні ефекти. Таким чином, надання таких форм, що володіють поліпшеними властивостями для фармацевтичного застосування, є важливою проблемою.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У даному винаході, після великих досліджень різних форм 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н- піразол-З3-ілуметокси)етил) піперазин-1-іл)етанону, неочікувано виявлено і показано, що деякі його кристалічні солі і, зокрема, галогеноводневі солі і прості солі двохосновних карбонових кислот, забезпечують зручність при виробництві, обробці, зберіганні і/або забезпечують вигідні терапевтичні властивості.
Таким чином, у першому аспекті даний винахід належить до кристалічної солі 1-(4-(2-((1- (3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибраної із групи, що складається із солей неорганічних кислот, сульфонових кислот і органічних кислот.
У переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)- 1Н-піразол-3-ілуметокси)етил) піперазин-1-іл)уетанону вибрана із групи, що складається із солей хлоридної кислоти і бромідної кислоти.
В іншому переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону вибрана із групи, що складається із солей малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, малонової кислоти і бурштинової кислоти.
Зо У більш переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону вибрана із групи, що складається з гідрохлориду, малеату, фумарату, малонату, сукцинату, оксалату і/або гідроброміду.
У ще більш преважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону вибрана з гідрохлориду і/або малеату.
Ще один аспект даного винаходу включає фармацевтичні композиції, що включають кристалічну сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1- іл)етанону і щонайменше фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або наповнювач.
В іншому аспекті даний винахід спрямований на кристалічну сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3З-іл)уметокси)етил) піперазин-1-іл)летанону для застосування як лікарського засобу, переважно як сигма-ліганду, тобто для застосування при лікуванні і/або профілактиці захворювання або стану, опосередкованого сигма-рецептором.
Інший аспект даного винаходу належить до способу лікування і/або профілактики захворювання, опосередкованого сигма-рецептором, де спосіб включає введення пацієнтові, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної вище, або фармацевтичної композиції на її основі.
Ці аспекти і переважні варіанти здійснення винаходу також визначені у формулі винаходу.
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
Фігура 1: Рентгенівська порошкова дифрактограма, Приклад 0.
Фігура 2: Спектр "Н-ядерного магнітного резонансу, Приклад 0.
Фігура 3: Рентгенівська порошкова дифрактограма, Приклад 1.
Фігура 4: Спектр "Н-ядерного магнітного резонансу, Приклад 1.
Фігура 5: Термограма, отримана методом диференційно-скануючої калориметрії (05С),
Приклад 1.
Фігура 6: Спектр "Н-ядерного магнітного резонансу, Приклад 2.
Фігура 7: Рентгенівська порошкова дифрактограма, Приклад 2.
Фігура 8: Термограма, отримана методом диференційно-скануючої калориметрії (05С),
Приклад 2.
Фігура 9: Спектр "Н-ядерного магнітного резонансу, Приклад 3.
Фігура 10: Рентгенівська порошкова дифрактограма, Приклад 3.
Фігура 11: Термограма, отримана методом диференційно-скануючої калориметрії (ОС),
Приклад 3.
Фігура 12: Спектр "Н-ядерного магнітного резонансу, Приклад 4.
Фігура 13: Рентгенівська порошкова дифрактограма, Приклад 4.
Зо Фігура 14: Термограма, отримана методом диференційно-скануючої калориметрії (05595),
Приклад 4.
Фігура 15: Спектр "Н-ядерного магнітного резонансу, Приклад 5.
Фігура 16: Рентгенівська порошкова дифрактограма, Приклад 5.
Фігура 17: Термограма, отримана методом диференційно-скануючої калориметрії (ОС),
Приклад 5.
Фігура 18: Спектр "Н-ядерного магнітного резонансу, Приклад 6.
Фігура 19: Рентгенівська порошкова дифрактограма, Приклад 6.
Фігура 20: Термограма, отримана методом диференційно-скануючої калориметрії (ОС),
Приклад 6.
Фігура 21: Спектр "Н-ядерного магнітного резонансу, Приклад 7.
Фігура 22: Рентгенівська порошкова дифрактограма, Приклад 7.
Фігура 23: Термограма, отримана методом диференційно-скануючої калориметрії (ОС),
Приклад 7.
Фігура 24: Концентрація в плазмі після перорального введення, Приклад 1.
Фігура 25: Концентрація в плазмі після перорального введення, Приклад 2.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Сполука 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)етанон важко піддається кристалізації. При спробі кристалізації в різних умовах, за допомогою осадження або випарювання в декількох розчинниках, у всіх випадках була отримана олія. Ця олія дуже повільно кристалізується з використанням затравочних кристалів, і тільки через кілька днів вона утворює кристалічну форму. Труднощі кристалізації пов'язані з низькою температурою плавлення (4622). Таким чином, існує потреба в альтернативних формах 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону з температурою плавлення вище 462С, які мають ряд переваг, включаючи, серед іншого, спрощення процедури виділення, очищення і обробки.
Дійсно, після великого скринінгу солей, було виявлено, що велика кількість кислот (наприклад, сірчана кислота, бензолсульфонова кислота, оцтова кислота або І -винна кислота) не призводять до одержання твердої речовини при змішуванні з 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)- 1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил) піперазин-1-іл)етаноном, і замість цього завжди виходить олія. бо Крім того, було неочікувано виявлено, що серед кислот, придатних для одержання солі у твердій формі, сильні неорганічні монокислоти і органічні двохосновні забезпечили кращі результати з точкою зору легкості одержання, фізичної стабільності, можливості масштабування процесу, розчинності і т.п. Це особливо стосується хлоридної кислоти і малеїнової кислоти. Для того, щоб знайти нові альтернативні форми, що мають необхідні властивості для фармацевтичного застосування, повинні бути досягнуті результати, такі як збільшення температури плавлення і поліпшення деяких специфічних властивостей, таких як термодинамічні показники розчинності або поліпшення фармакокінетичних параметрів, таких як
Стах або АОС.
Таким чином, в одному переважному аспекті, даний винахід спрямований на кристалічну сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону.
В іншому переважному аспекті, даний винахід спрямований на кристалічну сіль 1-(4-(2-((1- (3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іллуетанону, вибрану із групи, що складається із солей неорганічних кислот, сульфонових кислот і органічних кислот.
В іншому переважному аспекті, даний винахід спрямований на кристалічну сіль 1-(4-(2-((1- (3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іллуетанону, вибрану із групи, що складається із солі хлоридної кислоти і солі бромідної кислоти.
В іншому переважному аспекті, даний винахід спрямований на кристалічну сіль 1-(4-(2-((1- (3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іллуетанону, вибрану із групи, що складається із солі малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, малонової кислоти і бурштинової кислоти.
В іншому переважному аспекті, даний винахід спрямований на кристалічну сіль 1-(4-(2-((1- (3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іллуетанону, вибрану із групи, що складається з гідрохлориду, малеату, фумарату, малонату, сукцинату, оксалату і/або гідроброміду.
У ще більш переважному аспекті, даний винахід спрямований на гідрохлорид 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-З3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону і малеат 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону.
Як було відзначено вище, повідомлялося, що 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл)уметокси)етил)піперазин-1-іллоетанон є високоселективним антагоністом сигма-ї (сі)
Зо рецепторів, проявляючи сильну знеболюючу дію при лікуванні та профілактиці хронічного і гострого болю, і, зокрема, нейропатичного болю (див. МО 2011/147910).
Тепер було встановлено, що кристалічні солі 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону особливо підходять для використання як лікарського засобу.
Крім того, було встановлено, що кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-
З-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей неорганічних кислот, сульфонових кислот і органічних кислот, особливо підходить для використання як лікарського засобу.
Крім того, було встановлено, що кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-
З-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей хлоридної кислоти і бромідної кислоти, особливо підходить для використання як лікарського засобу.
Крім того, було встановлено, що кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-
З-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, малонової кислоти і бурштинової кислоти, є особливо підходящою для використання як лікарського засобу.
Крім того, було встановлено, що кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-
З-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону, вибрана із групи, що складається з гідрохлориду, малеату, фумарату, малонату, сукцинату, оксалату і/або гідроброміду, є особливо підходяЯщою для використання як лікарського засобу.
У цей час було виявлено, що гідрохлорид 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону або малеат 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)летанону є особливо підходящими для використання як лікарського засобу.
Тому даний винахід додатково надає лікарські засоби або фармацевтичні композиції для введення пацієнтові, що включають кристалічну сіль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)у'етанону разом із щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або наповнювачем.
Тому даний винахід додатково надає лікарські засоби або фармацевтичні композиції для уведення пацієнтові, що включають кристалічну сіль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- бо ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрану із групи, що складається із солей неорганічних кислот, сульфонових кислот і органічних кислот, разом із щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або наповнювачем.
Тому даний винахід додатково надає лікарські засоби або фармацевтичні композиції для введення пацієнтові, що включають кристалічну сіль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрану із групи, що складається із солей хлоридної кислоти і бромідної кислоти, разом із щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або наповнювачем.
Тому даний винахід додатково надає лікарські засоби або фармацевтичні композиції для введення пацієнтові, що включають кристалічну сіль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрану із групи, що складається із солей малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, малонової кислоти і бурштинової кислоти, разом із щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або наповнювачем.
Тому даний винахід додатково надає лікарські засоби або фармацевтичні композиції для введення пацієнтові, що включають кристалічну сіль 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрану із групи, що складається з гідрохлориду, малеату, фумарату, малонату, сукцинату, оксалату і/або гідроброміду, разом із щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або наповнювачем.
Тому даний винахід додатково надає лікарські засоби або фармацевтичні композиції для введення пацієнтові, що включають гідрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону або малеат 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- ілуметокси)етил)піперазин-1-іллуетанону разом із щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або наповнювачем.
Приклади фармацевтичних композицій включають будь-які тверді (таблетки, пігулки, капсули, гранули і т.п.) або рідкі (розчини, суспензії або емульсії) композиції для перорального, місцевого або парентерального введення.
У переважному варіанті здійснення винаходу фармацевтичні композиції представлені у формі для перорального введення або у твердій формі, або в рідкій формі. Підходящими лікарськими формами для перорального введення можуть бути таблетки, капсули, сиропи або розчини, і вони можуть включати звичайні ексципієнти, відомі в даній галузі, такі як сполучні
Ко) агенти, наприклад сироп, гуміарабік, желатин, сорбіт, трагакант або полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад лактозу, цукор, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію, сорбіт або гліцин; змащувальні речовини для таблетування, наприклад, стеарат магнію; дезінтегранти, наприклад, крохмаль, полівінілпіролідон, гліколят крохмаль натрію або мікрокристалічну целюлозу; або фармацевтично прийнятні змочувальні агенти, наприклад, такий як лаурилсульфат натрію.
Тверді композиції для перорального введення можуть бути отримані звичайними способами змішування, наповнення або таблетування. Повторні операції змішування можуть бути використані для розподілу активного агента в тих композиціях, у яких використовуються більші кількості наповнювачів. Такі операції є звичайними в даній галузі. Таблетки, наприклад, можуть бути виготовлені шляхом вологого або сухого гранулювання, і потім необов'язково покриті оболонкою, зокрема ентеросолюбільною, у відповідності зі способами, добре відомими у звичайній фармацевтичній практиці.
Фармацевтичні композиції також можуть бути адаптовані для парентерального введення і представлені, наприклад, у вигляді стерильних розчинів, суспензій або ліофілізованих продуктів у відповідній одиничній дозованій лікарській формі. Для цього можуть бути використані відповідні ексципієнти, такі як наповнювачі, буферні агенти або поверхнево-активні речовини.
Уведення сполук або композицій за винаходом може бути здійснене будь-яким підходящим способом, таким як внутрішньовенна інфузія, пероральне приймання препаратів, внутрішньоочеревинне введення і внутрішньовенне введення. Пероральне введення є переважним через зручність для пацієнта і хронічний характер захворювань, що підлягають лікуванню.
Для забезпечення комбінованої терапії сполуки і композиції за винаходом можуть бути використані з іншими лікарськими засобами. Інші лікарські засоби можуть бути представлені як частина тієї ж самої композиції, або вони можуть бути представлені у вигляді окремої композиції для одночасного введення або для введення в різний час.
Допоміжні матеріали або добавки для фармацевтичної композиції за винаходом можуть бути вибрані серед носіїв, ексципієнтів, допоміжних матеріалів, змащувальних речовин, наповнювачів, розчинників, розріджувачів, барвників, смакових добавок, таких як цукри, антиоксидантів, зв'язувальних речовин, адгезивів, дезінтегрантів, антиадгезивів, глідантів і/або бо аглютинативних речовин. У випадку супозиторіїв, вибір може передбачати використання восків або ефірів жирних кислот, або консервантів, емульгаторів і/або носіїв для парентерального застосування. Вибір цих допоміжних матеріалів і/або добавок і їх кількостей буде залежати від форми застосування фармацевтичної композиції.
Лікарського засобу або фармацевтична композиція за винаходом можуть бути в будь-якій формі, що підходить для ведення людині і/або тваринам, переважно людям, включаючи немовля, дитину і дорослого, і вони можуть бути отримані за допомогою стандартних процедур, які відомі фахівцям у даній галузі техніки. Таким чином, композиція за винаходом може бути адаптована для місцевого або системного введення, особливо для шкірного введення, трансдермального введення, підшкірного введення, внутрішньом'язового введення, внутрішньосуглобного введення, інтраперитонеального введення, внутрішньовенного введення, внутрішньоартеріального введення, внутрішньоміхурового введення, внутрішньокісткового введення, інтракавернозного введення, пульмонарного введення, букального введення, сублінгвального введення, очного введення, інтравітреального введення, інтраназального введення, крізьшкірного введення, ректального введення, вагінального введення, орального введення, епідурального введення, інтратекального введення, інтравентрикулярного введення, інтрацеребрального введення, інтрацеребровентрикулярного введення, внутрішньопорожнинного введення, інтраспінального введення, периспінального введення, внутрішньочерепного введення, за допомогою голок або катетерів, з насосом або без насоса, або іншими застосовними шляхами введення.
Зазначені препарати одержують із використанням стандартних методів, таких як методи, які описані або згадані у Фармакопеї Іспанії, Фармакопеї США і в аналогічних довідкових документах.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-З-іл)уметокси)етил) піперазин-1-іл)уетанону використовується в терапевтично ефективних кількостях.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-З-ілуметокси)етил) піперазин-1-іл)уетанону, вибрана із групи, що складається із солей неорганічних кислот, сульфонових кислот і органічних кислот, використовується в терапевтично ефективних кількостях.
Зо В іншому варіанті здійснення даного винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-З-ілуметокси)етил) піперазин-1-іл)уетанону, вибрана із групи, що складається із солей хлоридної кислоти і бромідної кислоти, використовується в терапевтично ефективних кількостях.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-З-ілуметокси)етил) піперазин-1-іл)уетанону, вибрана із групи, що складається із солей малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, малонової кислоти і бурштинової кислоти, використовується в терапевтично ефективних кількостях.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається з гідрохлориду, малеату, фумарату, малонату, сукцинату, оксалату і/або гідроброміду, використовується в терапевтично ефективних кількостях.
У ще більш переважному варіанті здійснення даного винаходу гідрохлорид 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону або малеат 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону використовується в терапевтично ефективних кількостях.
Як правило, ефективна кількість сполуки, що вводиться, за винаходом буде залежати від відносної ефективності вибраної сполуки, тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, і ваги хворого. Лікар може визначити дозування терапевтичних агентів, яке буде найбільш підходящим, і воно буде мінятися залежно від форми введення і конкретної вибраної сполуки, і, крім того, воно буде варіювати залежно від пацієнта, що піддається лікуванню, віку пацієнта, типу захворювання або стану, що підлягає лікуванню. Коли композицію вводять перорально, необхідно використовувати більшу кількість активного агента, що забезпечує такий же ефект, як менша кількість агента, що вводиться парентерально. Активну сполуку зазвичай вводять один або декілька раз у день, наприклад, 1, 2, З або 4 рази в день, зі звичайною загальною денною дозою, що становить від 0,1 до 1000 мг/кг/день.
Зокрема, кристалічні солі 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)летанону є корисними для лікування і/або профілактики захворювання або стану, опосередкованого сигма-рецептором.
У переважному варіанті здійснення винаходу кристалічні солі 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)- бо 1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил) піперазин-1-іл)уетанону використовуються для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання, вибраного із групи, що складається з діареї; ліпопротеїнових розладів; мігрені; ожиріння; артриту; гіпертензії; аритмії; виразки; дефіциту навчання, пам'яті і уваги; порушень пізнавальної здатності; нейродегенеративних захворювань; демієлінізуючих захворювань; залежності від наркотиків і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізньої дискінезії; ішемічного приступу; епілепсії; інсульту; стресу; раку; психотичних станів, зокрема, депресії, тривоги або шизофренії; запалення; або аутоїмунних захворювань.
У ще більш переважному варіанті здійснення винаходу кристалічні солі 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону використовуються /- для виготовленні лікарського засобу для лікування і/або профілактики болю, переважно невропатичного болю, запального болю або інших станів, пов'язаних з болем, включаючи алодинію і/або гіпералгезію.
Зокрема, кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей неорганічних кислот, сульфонових кислот і органічних кислот, є корисною для лікування і/або профілактики захворювання або стану, опосередкованого сигма-рецептором.
У більш переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей неорганічних кислот, сульфонових кислот і органічних кислот, використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання, вибраного із групи, що складається з діареї; ліпопротеїнових розладів; мігрені; ожиріння; артриту; гіпертензії; аритмії; виразки; дефіциту навчання, пам'яті і уваги; порушень пізнавальної здатності; нейродегенеративних захворювань; демієлінізуючих захворювань; залежності від наркотиків і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізньої дискінезії; ішемічного приступу; епілепсії; інсульту; стресу; раку; психотичних станів, зокрема, депресії, тривоги або шизофренії; запалення; або аутоіїмунних захворювань.
У ще більш переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей неорганічних кислот, сульфонових кислот і органічних кислот,
Зо використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики болю, переважно невропатичного болю, запального болю або інших станів, пов'язаних з болем, включаючи алодинію і/або гіпералгезію.
Зокрема, кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей хлоридної кислоти і бромідної кислоти, корисна для лікування і/або профілактики захворювання або стану, опосередкованого сигма-рецептором.
У більш переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей хлоридної кислоти і бромідної кислоти, використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання, вибраного із групи, що складається з діареї; ліпопротеїнових розладів; мігрені; ожиріння; артриту; гіпертензії; аритмії; виразки; дефіциту навчання, пам'яті і уваги; порушень пізнавальної здатності; нейродегенеративних захворювань; демієлінізуючих захворювань; залежності від наркотиків і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізньої дискінезії; ішемічного приступу; епілепсії; інсульту; стресу; раку; психотичних станів, зокрема, депресії, тривоги або шизофренії; запалення; або аутоїмунних захворювань.
У ще більш переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей хлоридної кислоти і бромідної кислоти, використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики болю, переважно невропатичного болю, запального болю або інших станів, пов'язаних з болем, включаючи алодинію і/або гіпералгезію.
Зокрема, кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, малонової кислоти і бурштинової кислоти, є корисною для лікування і/або профілактики захворювання або стану, опосередкованого сигма- рецептором.
У більш переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що 60 складається із солей малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, малонової кислоти і бурштинової кислоти, використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання, вибраного із групи, що складається з діареї; ліпопротеїнових розладів; мігрені; ожиріння; артриту; гіпертензії; аритмії; виразки; дефіциту навчання, пам'яті і уваги; порушень пізнавальної здатності; нейродегенеративних захворюваннях; демієлінізуючих захворювань; залежності від наркотиків і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізньої дискінезії; ішемічного приступу; епілепсії; інсульту; стресу; раку; психотичних станів, зокрема, депресії тривоги або шизофренії; запалення; або аутоїмунних захворювань.
У ще більш переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається із солей малеїнової кислоти, фумарової кислоти, щавлевої кислоти, малонової кислоти і бурштинової кислоти, використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики болю, переважно невропатичного болю, запального болю або інших станів, пов'язаних з болем, включаючи алодинію і/або гіпералгезію.
Зокрема, кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону, вибрана із групи, що складається з гідрохлориду, малеату, фумарату, малонату, сукцинату, оксалату і/або гідроброміду, є корисною для лікування і/або профілактики захворювання або стану, опосередкованого сигма-рецептором.
У більш переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається з гідрохлориду, малеату, фумарату, малонату, сукцинату, оксалат і/або гідроброміду, використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання, вибраного із групи, що складається з діареї; ліпопротеїнових розладів; мігрені; ожиріння; артриту; гіпертензії; аритмії; виразки; дефіциту навчання, пам'яті і уваги; порушень пізнавальної здатності; нейродегенеративних захворювань; демієлінізуючих захворювань; залежності від наркотиків і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізньої дискінезії; ішемічного приступу; епілепсії; інсульту; стресу; раку; психотичних станів, зокрема, депресії, тривоги або шизофренії; запалення; або аутоімунних захворювань.
Зо У ще більш переважному варіанті здійснення винаходу кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, вибрана із групи, що складається з гідрохлориду, малеату, фумарату, малонату, сукцинату, оксалату і/або гідроброміду, використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики болю, переважно невропатичного болю, запального болю або інших станів, позв'язаних з болем, включаючи алодинію і/або гіпералгезію. Більш конкретно, гідрохлорид 1-(4- (2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-З-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону або малеат 1-(4- (2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)у'етанону є корисними для лікування і/або профілактики захворювання або стану, опосередкованого сигма-рецептором. В більш переважному варіанті здійснення винаходу гідрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н- піразол-З-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону або малеат 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1 Н- піразол-З3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання, вибраного з групи, що складається із діареї; ліпопротеїнових розладів; мігрені; ожиріння; артриту; гіпертензії; аритмії; виразки; дефіциту навчання, пам'яті і уваги; порушень пізнавальної здатності; нейродегенеративних захворювань; демієлінізуючих захворювань; залежності від наркотиків і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізньої дискінезії; ішемічного приступу; епілепсії; інсульту; стресу; раку; психотичних станів, зокрема, депресії, тривоги або шизофренії; запалення; або аутоїмунних захворювань.
У ще більш переважному варіанті здійснення винаходу гідрохлорид1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону або малеат 1-(4-(2-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону використовуються /- для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або профілактики болю, переважно невропатичного болю, запального болю або інших станів, пов'язаних з болем, включаючи алодинію і/або гіпералгезію.
Наступні приклади є лише ілюстрацією деяких варіантів здійснення даного винаходу і не можуть розглядатися як обмежуючі його яким-небудь чином.
ПРИКЛАДИ
Аналітичні методи
Для ідентифікації отриманого 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- бо ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону або його різних солей у даному винаході були використані наступні методи: - Аналіз методом протонного ядерного магнітного резонансу ("Н-ЯМР)
Аналізи методом протонного ядерного магнітного резонансу виконували в дейтерованому метанолі (СОзОр) на спектрометрі Магіап Мегсигу 400, оснащеному широкосмуговим зондом
АТВ ІН/ЛО9Р/Х 5 мм. Спектри були отримані для зразків масою 5-10 мг, розчинених в 0,7 мл дейтерованого розчинника. - Аналіз методом рентгенівської дифракції на порошку (ХКРО)
Аналізи методом ХКРО здійснювали з використанням дифрактометра а РПйре5 Х'Регі з випромінювачем Си Ко з геометрією Брегга-Брентано. Система була оснащена одномірним мультисмуговим детектором, що працює у реальному масштабі часу. Дифрактограми були записані для кутів (29) від 32? до 407, при швидкості сканування 17,62 у хвилину. - Аналіз методом диференційно-скануючої калориметрії (055С2)
Аналізи ЮО5С виконували на установці Мешег Тоїєдо 050822е. Зразки масою 1-2 мг відважували в алюмінієві тиглі ємністю 40 мкл із точковим отвором у кришці, і їх нагрівали в атмосфері азоту (витрата 50 мл/хв) від температури З02С до 3002С зі швидкістю нагрівання 102С /хв. Збір даних і їх оцінку виконували з використанням програмного забезпечення 5ТАКе.
Приклад 0: Характеризація 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- ілуметокси)етил)піперазин-1-іл)етанону
Сполука Прикладу 0 може бути отримана, як описано в більш ранній патентній заявці УМО 2011/147910, і вона характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою (Фігура 1) і спектром "Н-ядерного магнітного резонансу (Фігура 2).
Як альтернатива, сполука Прикладу 0 може бути отримана в наступним чином: ж: я ТЕ но ММ дет
Кі її я знай
БК се ВШ й т м Ба з хм ех ТНЕ з м секр тривалість-13 год ї я
Кк ! ще
До суспензії 1-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)етанону (1) (16,98 г, 81,3 ммоль) у тетрагідрофурані (ТНЕ) (150 мл) при 020 протягом 15 хвилин додавали Ман (6095 у мінеральній олії, 8,13 г, 203,4 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин, а потім протягом 25 хвилин додавали (1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметил-4-метилбензолсульфонат (33) (24,70 г,
Зо 67,8 ммоль) у тетрагідрофурані (200 мл). Суспензію залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 19 годин. Суміш охолоджували до 02б і повільно додавали НгО (15 мл). Суспензію залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 10 хвилин. До суміші додавали етилацетат (350 мл) і насичений водний розчин МНАСІ (300 мл) і розділяли фази. Водну фазу екстрагували етилацетатом (1х250 мл), об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином Мансоз (2х400 мл), сушили над безводним Маг50О» і фільтрували. Розчинник видаляли і отриману в такий спосіб неочищену олію оранжевого кольору очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (СНгСІі/МеоОн/МН.оОНн, 98:2:1-95:5:1), одержуючи зазначену в заголовку сполуку (І В19) у вигляді твердої речовини оранжевого кольору (20,50 г, вихід 8390).
Загальний спосіб одержання солей сполуки Прикладу 0
Раніше були проведені дослідження розчинності сполуки Прикладу 0. Результати представлено в Таблиці 1, де показана кількість об'ємів відповідних розчинників, необхідних для розчинення твердої речовини при кімнатній температурі. Якщо при використанні 50 об'ємів не спостерігали розчинення при кімнатній температурі, то суміш нагрівали до температури флегми.
Таблиця 1
Розчинність сполуки Прикладу 0
ПІ При кімнатній температурі розчинення не спостерігали, тому суміш нагрівали до температури флегми.
Кислоти, використовувані для дослідження кристалічних солей сполуки Прикладу 0, були вибрані у відповідності з наступними критеріями: - кислоти з кислотністю, достатньою для протонування сполуки Прикладу 0; - кислоти, які Є фармацевтично прийнятними сполуками.
Потім вибір кислот проводили зі списку, представленого в Р.Н. еїанпі, С... УмМетшй,
Напабоок ої Ріагтасешіса! Зав: Ргорегіієх, ЗеІесіноп апа Оз5е, 2002.
Були вибрані кислоти, що мають досить низькі значення рКа, щоб утворювати сіль із сполукам Прикладу 0 (рКа (основа) - рКа (кислота) » 3), які показано в Таблиці 2.
Таблиця 2
Фосфорнакислотаї 17117111 2И5 | 1720 | 71235 (Малетновакислотаї 17719993 | 792 | 623 | - оБензолсульфоновакислотаї /-:/ | -- | 07 | - | -
Сірчанакислотаї 77777771 1711111 -1 | Сильнаї | 199 | -
Оцтовакислота.ї /-/-:/777771111111 111475 || -
Пропіоновакислотаї 17717111 487 ||. (Метансульфоновакислотаї /-/-:/ | 2 --- | 42 | - | -
Етансульфоновакислотаї /-/-:/ | - | 1205 | - | - оБензойнакислотаї /-/-:// 17771171 Ї11142 || -
Коричнакислотад /-/-:/771111111 111444 | 7-1 (Нікотиновакислотаї 77111111 485 ЇЇ. (Саліциловакислотаї 17711111 297 ||.
Каприновакислотаї//-/-:// 17111171 Ї11171498 1111-1111 (Капроновакислотаї 17117111 |1488 111-11-11.
Каприловакислотаї /-/-:/ 17717111 11489111 1111-11
Лимоннакислота.д 77777711 і 1111 ЗИЗ | 476 | 640
Фумаровакислота.ї 17111100 | 303 | 498 | - (Малоновакислотаї 77771111 100 | 283 | 570 | -
Щавелевакислотаї 11100725 | 427 | -
Бурштиновакислотаї /-/-: 171100 | 421 | 564 | - -(юЮ-виннакислотад/ 77777711 11118302 | 496 | -
Броміднакислотаї 17111100 | Сильна./ | -- | - о Азотнакислотаї 77777771 | Сильна | - | 77-71. (Хлориднакислотаї | 1994 | Сильна | -- | -
Хоча деякі з вибраних кислот мають два або навіть три (лимонна кислота) кислотних залишки, у принципі, тільки сірчана кислота має протон у другій кислотній групі з достатнім ступенем кислотності, щоб утворювати двохосновну сіль із сполукам Прикладу 0. У цілому, існує двадцять чотири різні солі, які можуть бути утворені.
Експериментальна частина:
Загальні умови експерименту:
Експерименти із вологого подрібнення:
Загальна процедура: У мікропробірку ємністю 2 мл додавали сполуку Прикладу 0 і 1 екв. відповідної кислоти. У кожну пробірку вносили одну краплю розчинника і дві сталеві кульки, потім отриману суміш подрібнювали в кульовому млині (15 хв, 30 Гц, три рази) і сушили. У випадку рідких кислот, попередньо готували розчин в етилацетаті і в мікропробірки вносили необхідний об'єм з розрахунку для 1 екв. кислоти.
Отримані результати представлені в таблиці 3.
Таблиця З
Результат аналізу ХАРО кислота
Бензолсульфонова . кислота СНнзсМ Жовта олія Аморфна речовина кислота кислота кислота речовина кислота речовина кислота речовина
Бензолсульфонова Пастоподібна тверда кислота ЕЮН-ЕБО речовина Аморфна речовина кислота речовина кислота речовина кислота речовина кислота речовина
МІВК Аморфна речовина
СНеСі» Аморфна речовина
Майже біла
Малеїнова кислота ЕЮН пастоподібна щільна! Приклад 2 речовина
Біла тверда речовина Приклад 2
Біла тверда речовина Приклад 2
Біла тверда речовина Приклад 2
МІТВЕ Біла тверда речовина Приклад 2.
МІТВЕ Біла тверда речовина) Приклад 2.
МІТВЕ Біла тверда речовина Приклад 2. (Малеїновакислота |НеО 0 |Некристалзуєтьсяї/ |: - 11 . Пастоподібна тверда
Малеїнова кислота СНзіСМ-ЕБО речовина Аморфна речовина
Біла тверда речовина Приклад 2
Біла тверда речовина Приклад З
Біла тверда речовина Приклад З
ЕЮН Жовтаоля.//-///| 77777711
Біла тверда речовина Приклад З речовина
МІВК Біла тверда речовина) Приклад 4
Таблиця З
Результат аналізу ХАРО
МТВЕ Біла тверда речовина Приклад . 4 (низька кристалічність) кристалічність)
Простий ефір Біла тверда речовина) Приклад 4
МІВК Біла тверда речовина) Приклад 4
ЕЮН Жовтаоля.у//-//Ї-- 77777711 сне Жовтапастаї /-/-/-/- Ї- 5 Щщ б Фщ (Каприновакислота |НеО 00 |Жовтуватаоля. д////- 25щДщ"еХее/г 7777 сНніІСМ Жовтуватаоліяд/ //|- 5 щ 4 б сне Жовтуватаоліяд/ //|- 5 щ 4 б
АСОЕ Жовтуватаоліяд/ //|- 4 б
МТВЕ (Коричневапаста |- 9 (Каприновакислота |Толуол. |Коричневаоля /-/- 0-2 1 2
Майже біла
Капринова кислота СсніСМ пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
ЕЮН Жовтаоля.у//-//Ї-- 77777111
НгО/АсОВи Жовтаоля.у//-//Ї-- 77777111
СНіСМ /МІВК Жовтаоля.у//-//Ї-- 77777111
СНеСі Жовтаоля.//-/-// о Ї-- 77777771 (Сірчанакислотаї ////|ЇНО 7777 |Оля////// 1-11
СсНіІСМ Оля. 1-11 (Сірчанакислота ПРА 77 |Оля./////// 1-11 (Сірчанакислотаї ////|ЇНО 7777 |Оля////// 1-11
Аморфна речовина
Аморфна речовина
МІВК Біла тверда речовина! Приклад 6
МІВК Біла тверда речовина! Приклад 6 речовина
МІВК Біла тверда речовина! Приклад 6 кристалічність)
СсніСМ Біла тверда речовина| Приклад 6
МТВЕ Біла тверда речовина! Приклад 6
АсОгї Біла тверда речовина) Приклад б
Майже біла
Бурштинова кислота ЕЮН пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
МІВК Біла тверда речовина! Приклад 6
Хаприловахнстота РО 000 (Коричневаоля 17
Каприлова кислота ГАС! Жовтаоля Гн
Каприлова кислота ГАСОЕ Жовтасля ГГ
Таблиця З
Кислота Розчинник Зовнішній вигляд Результат аналізу ХАРО
Капронова кислота Толуол Коричнева олія з
Капронова кислота Гептан Безбарвний розчин рин
Капронова кислота АсОгї Жовта олія з
Капронова кислота СНІ Коричнева олія з
Пропіонова кислота СНІ Коричнева олія рин
Пропіонова кислота АсОгї Жовта олія сни
Пропіонова кислота Толуол Коричнева олія з
Пропіонова кислота АсОгї Жовта олія сни
Пропіонова кислота Гептан Коричнева олія шиї
Фосфорна кислота Діоксан Олія Аморфна речовина
Фосфорна кислота ЕЮН Олія Аморфна речовина
Метансульфонова . ульф АсОгї Жовта олія кислота
Метансульфонова .
НесСІ Коричнева олія кислота СНесі й
Метансульфонова ульф Толуол Зеленувата паста Аморфна речовина кислота
Метансульфонова . ульф ЕБО Коричнева олія кислота
Метансульфонова . ульф АсОгї Жовта олія кислота
Метансульфонова . ульф Толуол Жовта олія кислота
Метансульфонова . ульф Гептан Коричнева олія кислота
Метансульфонова . ульф Циклогексан Жовта олія кислота
Етансульфонова . ульф Циклогексан Жовта олія кислота
Етансульфонова . ульф Гептан Коричнева олія кислота
Етансульфонова . ульф ЕБО Коричнева олія кислота
Етансульфонова .
НесСІ Коричнева олія кислота СНесі й
Етансульфонова ульф Толуол Зеленувата паста Аморфна речовина кислота
Етансульфонова . ульф АсОгї Жовта олія кислота
Етансульфонова . ульф Толуол Жовта олія кислота
Етансульфонова . ульф АсОгї Жовта олія кислота
Саліцилова кислота АсОгї Жовтувата олія сни
Саліцилова кислота СНІ Жовтувата олія з
Таблиця З
Кислота Розчинник Зовнішній вигляд Результат аналізу ХАРО
Саліцилова кислота СНІ Жовта олія з
Саліцилова кислота Толуол Червонувата олія рин
Саліцилова кислота СсніСМ Жовта олія чи . Майже біла тверда
Саліцилова кислота МТВЕ рд Аморфна речовина речовина
Саліцилова кислота АсОгї Жовта олія рин
Саліцилова кислота СНІ Червонувата олія лі?"
Саліцилова кислота Толуол Коричнева олія лі?"
Саліцилова кислота ЕЮН Жовта олія лі?" . Толуол/
Саліцилова кислота У Жовта паста Аморфна речовина
Циклогексан
Саліцилова кислота МТВЕ)/ Циклогексан | Жовта паста Саліцилова кислота
Саліцилова кислота Циклогексан Жовтувата паста Аморфна речовина
Майже біла
Саліцилова кислота Циклогексан пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
Саліцилова кислота СсніСМ Жовтувата олія лі?"
Саліцилова кислота МТВЕ Жовтувата олія лі?"
Нікотинова кислота Біла паста Нікотинова кислота
Нікотинова кислота СсніСМ Жовтувата олія лі?"
Нікотинова кислота МТВЕ Жовтувата олія лі?"
Нікотинова кислота АсОгї Жовтувата олія лі?"
Нікотинова кислота СНІ Жовтувата олія лі?"
Майже біла
Нікотинова кислота МТВЕ пастоподібна щільна)| Нікотинова кислота речовина
Нікотинова кислота СНІ Біла тверда речовина) Нікотинова кислота . Майже біла тверда),..
Нікотинова кислота ІРА РДА Нікотинова кислота речовина . Майже біла твердаї),.,.
Нікотинова кислота СсніСМ РДА Нікотинова кислота речовина . Майже біла тверда),..
Нікотинова кислота МТВЕ РДА Нікотинова кислота речовина . Майже біла тверда),..
Нікотинова кислота АсОгї РДА Нікотинова кислота речовина . Майже біла тверда),..
Нікотинова кислота СНІ РДА Нікотинова кислота речовина
Нікотинова кислота МТВЕ Біла тверда речовина! Нікотинова кислота
Аморфна й Жовта тверда рф й
Нікотинова кислота ЕЮН речовинаннікотинова речовина кислота
Нікотинова кислота СсніСМ Біла тверда речовина) Нікотинова кислота
Нікотинова кислота Біла тверда речовина! Нікотинова кислота
Лимонна кислота Толуол Жовта олія виаишти
Лимонна кислота СсніСМ Жовта олія ни
Таблиця З
Кислота Розчинник Зовнішній вигляд Результат аналізу ХАРО
Майже біла тверда
Лимонна кислота МТВЕ рд Аморфна речовина речовина
Лимонна кислота АсОЕЇ Жовта олія лі?"
Лимонна кислота СНІ Жовта олія чи
Лимонна кислота СсніСМ Коричнева олія о
Майже біла тверда
Лимонна кислота МІВК РДА Лимонна кислота речовина
Лимонна кислота ЕЮН Жовта олія лі?"
Лимонна кислота Жовтувата паста Аморфна речовина
Жовта тверда
Лимонна кислота АсОгї рда, Лимонна кислота речовина
СНнЗСМ й .
Лимонна кислота Майже біла паста Аморфна речовина /Циклогексан
Лимонна кислота СсніСМ Жовтувата олія лі?"
Лимонна кислота МТВЕ Жовтувата олія лі?"
Лимонна кислота АсОгї Жовтувата олія лі?"
Лимонна кислота СНІ Жовтувата олія лі?"
Лимонна кислота СНІ Жовта олія лі?"
Майже біла
Лимонна кислота ЕБО пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
Майже біла
Бензойна кислота МТВЕ пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
Бензойна кислота НгО/АсО Ви Жовта олія з
Бензойна кислота СНзіСМ /МІВК Жовта олія рин . Майже біла тверда
Бензойна кислота СНеіз/Голуол РАД Приклад 1 речовина
Бензойна кислота АсОгмГептан Жовта паста/Олія Аморфна речовина
Бензойна кислота СНІ Жовта олія шиї
Бензойна кислота ЕЮН Коричнева олія з
Бензойна кислота МТВЕ Коричнева олія рин
Бензойна кислота СсніСМ Жовтувата олія рин
Бензойна кислота СНФеЇз Жовтувата олія з
Бензойна кислота АсОгї Жовтувата олія рин
Майже біла
Корична кислота МТВЕ пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
Корична кислота МТВЕ Коричнева олія з
Корична кислота СНІ Коричнева олія ни
Таблиця З
Зоричакютюта ОО |Ню 000000оелувитасія 1
Зоричнанютт |сНЄМ 0000 Ковлватасля 123
Зоричнакюлюта ОН 00000 оеувиастя 17
Зоричнанютт ОфАсоЕ 0000 Ковлватсля 123
Зоричнакюолота ОО |нюйсови оо 001
Зоричнанютт ІСНомМЕК ОО (ормневоля 123 ептан
Хоричнаилот Бо 00000 жовталятаюля 100
Зоричнакютта О1БОНО0000жоаоя 00100
Броміднахююлота Шило ОО Ковтасля 123
Броміднанистюта о (толюл 0000Бесйо 000100
Броміднакислота ПРА 0000 (Жовтарідиннад/// 1-11
Броміднакислота ОО 1СНЮЄМО 000 Жовтасля 0012-00
Таблиця З
Кислота Розчинник Зовнішній вигляд Результат аналізу ХАРО
Бромідна кислота Ацетон Жовта олія нн : Майже біла тверда
Винна кислота АсОВи РДА Винна кислота речовина
Майже біла тверда
Винна кислота МІВК РДА Винна кислота речовина
Майже біла тверда
Винна кислота ЕБО РДА Винна кислота речовина
Майже біла тверда
Винна кислота Толуол Винна кислота речовина
Майже біла тверда
Винна кислота МІВК РДА Винна кислота речовина
Винна кислота СНФеЇз Жовта олія рин
Винна кислота СсніСМ Жовта олія з . Майже біла тверда
Винна кислота Діоксан рд Аморфна речовина речовина
Винна кислота Ацетон Жовта олія рин
Винна кислота СсніСМ Олія-розчинник з
Винна кислота ЕЮН Жовта олія ни
Майже біла
Винна кислота ше) пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
Майже біла
Винна кислота СсніСМ пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
Майже біла
Винна кислота ТНЕ пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
Майже біла
Винна кислота МТВЕ пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
Майже біла
Винна кислота ЕЮН пастоподібна щільна Аморфна речовина речовина
Винна кислота МІВК Жовтувата паста Аморфна речовина
Азотна кислота Толуол Без змін сни
Азотна кислота Ас Без змін Ред
Азотна кислота Циклогексан Жовта олія з
Азотна кислота СсніСМ Жовта олія рин
Азотна кислота Ацетон Жовта олія з
Оцтова кислота АсОгї Жовта олія з
Таблиця З
Результат аналізу ХАРО
Ситовахюют БЮ 00000 ренти
Оштованислот 0 (толюто 000 (Коричневаоля 0170
У таблиці: МІВК позначає метилізобутилкетон, МТВЕ позначає метил-трет-бутиловий ефір,
ІРА позначає ізопропанол і ТНЕ означає тетрагідрофуран.
Із представлених вище експериментів і відповідних даних ЮО5С, показаних у Таблиці 4, можна зробити висновок, що було досягнуте збільшення температури плавлення 1-(4-(2-(1- (34-дифторфеніл)-1 Н-піразол-3-іл)метокси)етил)піперазин-1-іл)етанону (сполука Прикладу 0), що дозволило знайти нові альтернативні форми, що мають необхідні властивості для фармацевтичного застосування.
Таблиця 4
Температура
Приклад Структура кислоти Назва кислоти плавления (20) рзс 155-157
Цис-НООС-СН-СН-СООН 160-162 3 |Тране-нООС-СНАСНА-СООН 132-133 ноОС-СНо-СоОН 101-103 ноОос-сооН 160-162 6 ІнНООС-СнНеСнН.СООН 102-104 170-171
Приклад 0: Температура плавлення 4620
Зазначені вище сполуки Прикладів 1-7 можуть бути спеціально отримані відповідно із наведеними нижче процедурами.
Приклад 1: Синтез гідрохлориду /1-ацетил-4-((/1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл|метокси)метил)піперазину йде де
М я-М о; Що,
Мм- щ- рай рий та я
ТЕ Гл завоввввввавввавввовавоввоввоо фр й р АБО сл й В До триваність - 2 години ! й
Е що вихід - З795 т
Е Е
До розчину / 1-ацетил-4-((1-(3,4-дифторфеніл)-1 Н-піразол-3-Іл|метокси)етил)піперазину (57,41 г, 157,55 ммоль) в етилацетаті (900 мл) додавали НСІ-Е2гО (2,0 М, 86,7 мл, 173,30 ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш випарювали досуха, додавали етиловий ефір (300 мл) і знову випарювали. Цей процес повторювали два рази з використанням СНеоСі» і етилового ефіру. Отриману в такий спосіб тверду речовину розтирали в порошок з гексаном (400 мл) і фільтрували, промивали гексаном (200 мл) і сумішшю етиловий ефір/гексан (1:11, 100 мл). Тверду речовину висушували, одержуючи зазначену в заголовку сполуку (61,2 г, вихід 97965). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц, с): 8,24 (д, 9-2,7 Гц, 1Н, АгН); 7,76 (дд, 9У-11,7, 7,0, 2,7 Гц, 1Н,
АгН); 7,61-7,55 (м, 1Н, АгН); 7,47-7,37 (м, 1Н, АгН); 6,58 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н, АгН); 4,71 (с, 2Н, СН»); 4,59 (са, 1Н, СН»); 4,20-4,05 (м, 1Н, СН»); 3,96-3,85 (м, 2Н, СН»); 3,69-3,39 (м, 4Н, СН»); 3,24-2,99 (м, 2Н, СНУ»); 2,14 (с, ЗН, Сн). (Фігура 4)
ЕМ-Е5І т/: 365 (М-1 - НС).
Сполуку Прикладу 1 додатково охарактеризували за допомогою рентгенівської дифракції на порошку (Фігура 3) і за допомогою методу ОС (Фігура 5).
Приклад 2: Синтез малеату 1-ацетил-4-(Ц1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл|метокси)метил)піперазину де Ар дено -- М 3 У
Я- Щи а р ие ин г наос р щі СОН М и тм "м нос Ковн ї те розчинник, -А се кл й кімн. температура во й Е
У пробірку Еппендорфа ємністю 2 мл, що включає 1-ацетил-4-(Ц11-(3,4-дифторфеніл)-1 Н- піразол-З-іл|метокси)етил)піперазин (19 мг, 0,052 ммоль) і малеїнову кислоту (6 мг, 0,052 ммоль), додавали 1 краплю етанолу і дві кулі, які мелють, з нержавіючої сталі, і проводили подрібнення протягом 45 хвилин зі швидкістю 30 Гц (З3х15 хв) на кульовому млину Кеїб5сп
МІМ400. Після сушіння під вакуумом при кімнатній температурі одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді не зовсім білої щільної пастоподібної речовини, до якої додавали етиловий ефір (0,2 мл), і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Отриману суміш піддавали центрифугуванню (кімн. температура, 14000 об./хв, 10 хвилин). Після сушіння під вакуумом при кімнатній температурі одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини з гарною кристалічністю (17 мг, вихід 82965). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц, є): 8,23 (д, 9-2,7 Гц, 1Н, АгН); 7,76 (ддд, 9У-11,1, 7,0, 2,7 Гц, 1Н,
АН); 7,62-7,55 (м, 1Н, АгН); 7,46-7,36 (м, 1Н, АгН); 6,57 (д, У-2,7 Гц, 1Н, АгН); 6,26 (с, 2Н, СН); 4,69 (с, 2Н, СН); 3,92-3,84 (м, 2Н, СН»); 3,84-3,70 (м, 4Н, СН»); 3,39-3,15 (м, 6Н, СНе); 2,13 (с, ЗН,
СН). (Фігура 6)
Сполуку Прикладу 2 додатково охарактеризували за допомогою рентгенівської дифракції на
Зо порошку (Фігура 7) і за допомогою методу ОС (Фігура 8).
Альтернативно, сполука Прикладу 2 може бути отримана з використанням наступної процедури.
У пробірку, оснащену магнітною мішалкою, що включає мутний розчин 1-ацетил-4-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл|Іметокси)етил)піперазину (109,1 мг, 0,2994 ммоль) у трет- бутилметиловому ефірі (1,1 мл) при 452С, додавали малеїнову кислоту (35,2 мг, 0,303 ммоль).
Отриману пасту енергійно перемішували протягом 1 години при 452С, одержуючи суспензію кристалічної твердої речовини. Потім отриману суспензію охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Тверду речовину фільтрували за допомогою лійки з керамічним фільтром (пористість 3) і промивали трет- бутилметиловим ефіром (1х2 об.).
Після сушіння під вакуумом при кімнатній температурі одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді кристалічної твердої речовини (109 мг, вихід 76905).
Приклад З: Синтез фумарату 1-ацетил-4-(111-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл|метокси)метил)піперазину
Ас Ас -ві жк д- піни ре я ОН иа расН т Квас З у айннн г нас ї г нос
Ії вен А с кімн. температура ХАІ ше й бот
Е КЕ
У пробірку, оснащену магнітною мішалкою, що включає 1-ацетил-4-(11-(3,4-дифторфеніл)- 1Н-піразол-3-іл|метокси)етил)піперазин (35 мг, 0,1 ммоль) і фумарову кислоту (11,7 мг, 0/1 ммоль, 1 екв.), при кімнатній температурі додавали ізопропанол (0,35 мл). Через З години перемішування при кімнатній температурі отриману суспензію фільтрували і промивали ізопропанолом (1х1,5 об.). Після сушіння під вакуумом при кімнатній температурі одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді кристалічної твердої речовини (33 мг, вихід 68905). "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц, с): 8,21 (д, 9-2,7 Гц, 1Н, АгН); 7,75 (дд, 9У-11,1, 7,0, 2,7 Гц, 1Н,
АН); 7,61-7,54 (м, 1Н, АгН); 7,45-7,35 (м, 1Н, АгН); 6,73 (с, 2Н, СН); 6,55 (д, 9-2,7 Гц, 1Н, АгН); 4,64 (с, 2Н, СН»); 3,81-3,74 (м, 2Н, СнНе»); 3,73-3,61 (м, 4Н, СН»); 3,01-2,94 (м, 2Н, СН»); 2,94-2,87 (м, 2Н, СН»); 2,87-2,79 (м, 2Н, СН»); 2,11 (с, ЗН, СН). (Фігура 9)
Сполуку Прикладу З додатково охарактеризували за допомогою рентгенівської дифракції на порошку (Фігура 10) і за допомогою методу ОС (Фігура 11).
Приклад 4: Синтез малонату 1-ацетил-4-(111-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл|метокси)метил)піперазину дк вух ом С ви ш- я й нн рей и нос: ШЕ я нас соди г мік г
ЕТ м кімн. температура ж й
Е Е
У пробірку, оснащену магнітною мішалкою, що включає 1-ацетил-4-(11-(3,4-дифторфеніл)- 1Н-піразол-3-іл|метокси)етил)піперазин (35 мг, 0,1 ммоль) і фумарову кислоту (10 мг, 0,1 ммоль), при кімнатній температурі додавали метилізобутилкетон (0,3 мл). Через З години отриману суспензію фільтрували і промивали метилізобутилкетоном (1х1,5 об.). Після сушіння під вакуумом при кімнатній температурі одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини (35 мг, вихід 7595). "Н-ЯМР (СОСІз, 400 МГЦ, 5): 7,84 (д, 9-2,7 Гц, 1Н, АгН); 7,57 (ддд, У-11,1, 7,0, 2,7 Гц, 1Н,
АН); 7,41-7,34 (м, 1Н, АгН); 7,30-7,21 (м, 1Н, АгН); 6,45 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н, АгН); 4,61 (с, 2Н, СН»); 3,96-3,83 (м, 4Н, СН»); 3,81-3,73 (м, 2Н, СНе); 3,29-3,17 (м, 6Н, СН»); 3,17-3,09 (м, 2Н, СН»е); 2,11 (с, ЗН, СН). (Фігура 12)
Зо Сполуку Прикладу 4 додатково охарактеризували за допомогою рентгенівської дифракції на порошку (Фігура 13) і за допомогою методу ОС (Фігура 14).
Приклад 5: Синтез оксалату 1-ацетил-4-(111-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл|метокси)метил)піперазину р Ае о. СУ ре Б - ву
Кв носс-соон г норс-со м кю з ноос-соон ня розчинник, реа но хімн. температура ї ді
Е дО Ка
Е Кк
У пробірку Еппендорфа ємністю 2 мл, що включає 1-ацетил-4-(Ц11-(3,4-дифторфеніл)-1 Н- піразол-З-іл|метокси)етил)піперазин (25 мг, 0,068 ммоль) і щавлеву кислоту (6,9 мг, 0,077 ммоль), додавали 1 краплю трет-бутилметилового ефіру і поміщали дві кулі, що мелють, з нержавіючої сталі, потім виконували подрібнення на кульовому млині Неїзсї ММ400 протягом 45 хвилин з швидкістю 30 Гц (Зх15 хв). Після сушіння під вакуумом при кімнатній температурі одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді кристалічної твердої речовини з кількісним виходом. "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц, с): 8,22 (д, 9-2,7 Гц, 1Н, АгН); 7,76 (дд, 9У-11,7, 7,0, 2,7 Гц, 1Н,
АН); 7,61-7,55 (м, 1Н, АгН); 7,45-7,36 (м, 1Н, АгН); 6,57 (д, 9У-2,7 Гу, 1Н, АгН); 4,67 (с, 2Н, СН»); 3,92-3,85 (м, 2Н, СН»); 3,82-3,75 (м, 4Н, СН»); 3,38-3,29 (м, 4Н, СН»); 3,29-3,21 (м, 2Н, СНе); 2,13 (с, ЗН, СН). (Фігура 15)
Сполуку Прикладу 5 додатково охарактеризували за допомогою рентгенівської дифракції на порошку (Фігура 16) і за допомогою методу ОС (Фігура 17).
Як альтернатива, сполука Прикладу 5 може бути отримана з використанням наступної процедури.
У пробірку Еппендорфа, оснащену магнітною мішалкою, що включає розчин 1-ацетил-4-Ц11- (34-дифторфеніл)-1Н-піразол-З3-іл|метокси)етил)піперазину (30 мг, 0,082 ммоль) в етилацетаті (0,3 мл), при кімнатній температурі додавали щавлеву кислоту (7,5 мг, 0,083 ммоль). Через З години перемішування спостерігали утворення осаду і отриману суспензію центрифугували для виділення твердої речовини. До твердої речовини додавали етилацетат (0,2 мл) і знову центрифугували. Виділену тверду речовину сушили у вакуумі при кімнатній температурі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини (37 мг, вихід 99965).
Приклад 6: Синтез сукцинату 1-ацетил-4-(111-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл|метокси)метил)піперазину й Ас --і -- / с «и щи
К-К и щі гх
СОМ і
Кук нав им рення онко» - нос с ув розчинник, (З й кімн. темперетура Е
Е
Зо
У пробірку Еппендорфа ємністю 2 мл, що включає 1-ацетил-4-(Ц11-(3,4-дифторфеніл)-1 Н- піразол-З-іл|метокси)етил)піперазин (24,6 мг, 0,067 ммоль) і бурштинову кислоту (10 мг, 0,084 ммоль), додавали 1 краплю трет-бутилметилового ефіру і поміщали дві кулі, що мелють, з нержавіючої сталі, потім виконували подрібнення на кульовому млині Неїзсї ММ400 протягом 45 хвилин з швидкістю 30 Гц (Зх15 хв). Отриману тверду речовину сушили у вакуумі при кімнатній температурі з одержанням аморфної твердої речовини (25 мг), до якої додавали ізобутилметилкетон (0,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і отриману суспензію центрифугували. Отриману тверду речовину сушили при кімнатній температурі у вакуумі, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (15 мг, вихід 46965).
"Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц, 6): 8,20 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н, АгН); 7,75 (дд, 9У-11,7, 7,0, 2,7 Гц, 1Н,
АН); 7,60-7,54 (м, 1Н, АгН); 7,44-7,35 (м, 1Н, АгН); 6,55 (д, 9У-2,7 Гу, 1Н, АгН); 4,61 (с, 2Н, СН»); 3,72 (т, 95,5, 2Н, СН»); 3,67-3,53 (м, 4Н, СН»); 2,84-2,73 (м, 2Н, СН»); 2,73-2,65 (м, 2Н, СН»); 2,65-2,58 (м, 2Н, СнНе»); 2,56 (с, 4Н); 2,09 (с, ЗН, СН). (Фігура 18).
Сполуку Прикладу 6 додатково охарактеризували за допомогою рентгенівської дифракції на порошку (Фігура 19) і за допомогою методу ОС (Фігура 20).
Як альтернатива, сполука Прикладу б може бути отримана з використанням наступної процедури.
У пробірку Еппендорфа, оснащену магнітною мішалкою, що включає розчин 1-ацетил-4-Ц11- (34-дифторфеніл)-1Н-піразол-З3-іл|метокси)етил)піперазину (30 мг, 0,082 ммоль) в етилацетаті (0,3 мл), при кімнатній температурі додавали бурштинову кислоту (10 мг, 0,084 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом однієї ночі спостерігали утворення осаду.
Отриману суспензію центрифугували (252С, 14000 об./хв, 10 хвилин) для виділення твердої речовини. Додавали трет-бутилметиловий ефір (0,2 мл) і суміш знову центрифугували (2520, 14000 об./хв, 10 хвилин). Виділену тверду речовину сушили у вакуумі при кімнатній температурі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (36 мг, вихід 91905).
Приклад (7: Синтез гідроброміду /1-ацетил-4-(Ц11-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл|метокси)метил)піперазину і ме рак ин що
М я М «НВ : Мік ря й КІМН. Ть | температура
У пробірку Еппендорфа, оснащену магнітною мішалкою, що включає розчин 1-ацетил-4-(11- (3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-З-іл|метокси)етил)піперазину (15 мг, 0,041 ммоль) в ізобутилметилкетоні (0,3 мл), при кімнатній температурі додавали розчин НВг в ІРА (50 мкл розчину, приготовленого з 50 мкл 4895 водного розчину НВ» і 0,5 мл ІРА, 0,04 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин спостерігали утворення осаду. Отриману суспензію центрифугували і отриману в такий спосіб тверду речовину сушили у вакуумі при кімнатній температурі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини (14 мг, вихід 79965).
Коо) "Н-ЯМР (СОзО0, 400 МГц, 6): 8,24 (д, 9-2,7 Гц, 1Н, АтН); 7,76 (дд, 9У-11,7, 7,0, 2,7 Гц, 1Н,
АгН); 7,62-7,55 (м, 1Н, АтН); 7,47-7,37 (м, 1Н, АН); 6,58 (д, 9-25 Гц, 1Н, АгН); 4,70 (с, 2Н, СН»); 4,59 (са, 1Н, СН»); 4,11 (са, 1Н, СН»); 3,96-3,85 (м, 2Н, СН»); 3,74-3,49 (м, 2Н, СН»); 3,49-3,41 (м, 2Н, СН»); 3,26-2,98 (м, 2Н, СН»); 2,14 (с, ЗН, СН). (Фігура 21).
Сполуку Прикладу 7 додатково охарактеризували за допомогою рентгенівської дифракції на порошку (Фігура 22) і за допомогою методу ОС (Фігура 23).
Альтернативно, сполука Прикладу 7 може бути отримана з використанням наступної процедури.
У пробірку, оснащену магнітною мішалкою, що включає розчин 1-ацетил-4-(1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл|метокси)етил)піперазину (47 мг, 0,129 ммоль) в ізобутилметилкетоні (0,7 мл), при кімнатній температурі додавали розчин НВг в ізопропанолі (140 мкл розчину, приготовленого з 150 мкл 4895 водного розчину НВкг і 1,5 мл ізопропанолу, 0,13 ммоль). Через З години перемішування осаду не спостерігали. Тому в розчин вносили запал отриманої раніше сполуки, після чого спостерігали появу осаду. Через 2 години перемішування при кімнатній температурі отриману суспензію фільтрували і промивали ізобутилметилкетоном (0,5 мл). Після сушіння під вакуумом при кімнатній температурі одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді кристалічної твердої речовини (37 мг, вихід б5обв).
Приклад 8: Термодинаміка розчинності
Загальний протокол для дослідження термодинаміки розчинності при рН 74 і рна2
А) Термодинаміка розчинності при рн 7,4
Буферний розчин
Фосфатний буфер для рн 7,4 (25 мм) одержували наступним чином:
Готували 25 мМ розчин МагНРО. 12Н2О (на 1 л води наважка 8,96 г).
Готували 25 мМ розчин КНеРоОх (на 1 л води наважка 3,4 г).
Змішували розчин динатрійфосфату (812 мл) і розчин фосфату калію (182 мл), перевіряли рН, щоб значення становило 7,4.
Устаткування - Прецизійні аналітичні ваги Мешег Тоїєдо АТ20. - Аналітичні ваги МешШег Тоїєдо РУЗОО. - Рідинний хроматограф У/аїег5 АПапсе 2695. - Мішалка Тнептотіхег Сопіго! Еррепаоїї, що працює при 252С і 1250 об./хв. - вимірник рН з комбінованим напівмікро-електродом.
Процедура
Випробувана речовина
Приблизно 4 мг сполуки розчиняли в 1 мл буферного розчину у флаконі для НРІ С (ВЕРХ) (у двох повторах). Після перемішування в системі Тпегтотіхег Сопіго!Ї при 252С протягом 24 годин для досягнення термодинамічної рівноваги розчин центрифугували при 3000 об./хв протягом 15 хвилин.
Верхній шар, що утворився, збирали за допомогою скляної піпетки і переносили у флакони для НРІ С для наступного введення проб (10 мкл) безпосередньо в прилад НРІ С.
Стандарти
Стандарти готували в метанолі, щоб гарантовано забезпечити повну розчинність сполуки.
Препарати стандартів для калібрування показані нижче.
Розчин А: 4 мг в 1 мл метанолу (4000 г/мл)
Розчин В: 0,5 мл розчину А доводили до об'єму 5 мл метанолом (400 мкг/мл)
Розчин С: 1 мл розчину В доводили до об'єму 10 мл метанолом (40 мкг/мл)
Розчин 0: 5 мл розчину С доводили до об'єму 50 мл метанолом (4 мкг/мл)
Розчин Е: 4 мл розчину О доводили до об'єму 10 мл метанолом (1,6 мкг/мл)
Калібрувальну криву одержували за результатами аналізу стандартів об'ємом 10 мкл,
Зо починаючи з більш розведеного стандарту. Порожні проби (контролі) також піддавали аналізу для контролю наявності/відсутності забруднень.
Випробувану сполуку вводили в об'ємі 10 мкл у двох повторах і отриману середню площу піка інтерполювали за калібрувальною кривою (див. Таблиці для Прикладів, наведені нижче).
Умови проведення хроматографічного аналізу
Колонка: Хьгідде С18 (або аналогічна), 2,5 мкм 4,6х50 мм
Температура: ЗБ(С
Рухома фаза: АСМ/бікарбонат амонію 10 мм
Градієнт: 0-3,5 хв: від 1595 АСМ до 9595 АСМ 3,5-5 хв: 9595 АСМ 5-6 хв: від 9595 АСМ до 1595 АСМ 6-8 хв: 1595 АСМ
Витрата: 1,5 мл/хв
Детектування: довжина хвилі поблизу максимуму в Уф-ділянці.
В) Термодинаміка розчинності при рН 2
Зазначена вище процедура була виконана з 0,01 Н розчином НСІ замість буферного розчину. 8.1 Термодинаміка розчинності для сполуки Прикладу 1
Відповідно із описаним вище протоколом сполука Прикладу 1 повністю розчинялася і її розчинність була вище 4000 мкг/мл (рН-7,4). (Див. Таблицю 5 і Таблицю 6).
Таблиця 5
ЗРАЗКИ
Час Об'єм, утри- : Й що й
Проби Умови |Флаконі му- Дата і час Розве аналді- Детекту. Площа Висота аналізу | дення вання піка піка вання зу-
ВТ ється
Приклад 1, Детектор 1Іпроба рНрн7м | 44 | 22 пня і 10 |РОА, (4351307 1096492 7,4 (1 І 290,0 нм
Приклад 1, Детектор 2|проба рНрн7д | 44 | 22 пня і 10 РОА, / |4230788|1078515 7,4 (1 І 290,0 нм
Приклад 1, Детектор
ЗІпроба рНрн7д | 45 | 22 пиччНи і 10 РОА, (4757240) 1203806 7,4 (2 І 290,0 нм
Приклад 1, Детектор 4|Іпроба рНрн7д4 45 | 22 пичечНи і 10 |РОА, (4804788 1214183 7,4 (2 І 290,0 нм
Таблиця 6 11111111 | Концентр. | Одиниці | Номеррезультату | Номеркалібровки | Наважка 3928 13370 13347
Зв17 и 13371 13347 4301,5 13372 13347 43453 13373 13347 4097976 |... зво | 65 | ЇЇ Її 1 чь В5О - відносне стандартне відхилення, 90 8.2 Термодинаміка розчинності сполуки Прикладу 2
Відповідно із вищеописаним протоколом сполука Прикладу 2 повністю розчинилася і її розчинність була вище 4000 мкг/мл (рнН-7 4). (Див. Таблицю 7 і Таблицю 8).
Таблиця 7
ЗРАЗКИ уои- Роз-| Об'єм,
Проби Умови Фла- ман- Дата і час | веде що Детекту- Площа Висота кон ня аналізу н- | аналізу- вання піка піка вт ня ється
Приклад 1, 15/04/ Детектор 1 |проба рНІірн 7,4) 11 2,8 , 1 10 РОА,290,0 14533277 |1173198 2015 13:33 74 нм
Приклад 1, 15/04/ Детектор 2 |проба рНІірн 7,4) 11 2,8 , 1 10 РОА,290,0 14355437 |1154617 2015 13:42 74 нм
Приклад 1, 15/04/ Детектор
З |проба рНІірн 7,4| 12 2,8 2015 13:51 1 10 РОА, 4288239|1131879 7,4 (2 І 290,0 нм
Приклад 1, 15/04/ Детектор 4 |проба рНІрнН 7,4| 12 2,8 2015 14:00 1 10 РОА, 447539811174356 7,4 (2 І 290,0 нм
Таблиця 8 77111111. | Концентр | Одиниці | Номер результату | Номер калібровки | Наважка
Середнє | 4468,706 | /|/ / її зев5О 1126 ЇЇ чь В5О - відносне стандартне відхилення, 90
Приклад 9: Фармакокінетичні параметри Стах і АОС
Фармакокінетику сполук Прикладів 1 і 2 визначали з використанням наступного протоколу.
Тварини
Використовували самців щурів Умізїаг вагою 250-300 г (ї20), що поставляються фірмою
Напіап. Доступ до води і корму був без обмежень протягом усього дослідження.
Матеріали 11111111 Постачальник |Номер за каталогомі
Введення і відбір проб
У досліджень фармакокінетики при пероральному введенні використовували двох щурів (К1 і К2).
Одну дозу сполуки, що тестується, вводили перорально через зонд |10 мг/кг у вигляді вільної основи (Приклад 0)| в 0,595 розчині гідроксипропілметилцелюлози (1 мг/мл). У кожного щура відбирали серійні зразки крові в моменти часу 15 хвилин, 30 хвилин, 1 година, 2 години, З години, 5 годин, 7 годин і 24 години.
Кров обрали з підшкірних вен у гепаринізовані пробірки. Плазму одержували центрифугуванням крові при 42С і 2280 д протягом 10 хвилин, і зберігали при -802С до аналізу.
Обробка проб
Концентрацію випробуваних сполук у зразках плазми визначали методом найменших квадратів для лінійної регресії з використанням калібрувальної кривої з десяти точок.
Калібрувальну криву одержували з використанням чистої плазми з робочого розчину 1 мг/мл в рм598.
Зразки відтавали при кімнатній температурі в день проведення аналізу. Після осадження білків плазми в зразках і стандартах для калібрування за допомогою ацетонітрилу (1:4,3 об./06.), отриману суміш перемішували і центрифугували (4"С, при 16090 д протягом 10 хвилин). Аліквоти отриманого супернатанту розводили 1/10 водою (0,196 мурашиною кислотою) перед аналізом.
Аналітичний метод
Концентрації випробуваних сполук у плазмі визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з потрійною квадрупольною мас-спектрометрією (НРІС-М5/М5) за наступною методикою.
Колонка: колонка АйапіїбФ ТЗ (2,1х100 мм, З мкм) (Умаїегв5).
Рухома фаза:
А: 0,015595 мурашина кислота у воді
В: 0,015595 мурашина кислота в ацетонітрилі
Промивання дозатора проб:
розчинник 1: ацетонітрил розчинник 2: 595 ацетонітрилунк9595 води
Фармакокінетичний аналіз
Стандартні фармакокінетичні параметри, такі як площа під кривою (АОС), пікові концентрації в плазмі (Стах), час досягнення пікової концентрації (Ттах), біодоступність при пероральному прийманні (ЕР), загальний плазмовий кліренс (СІ), об'єм розподілу в стаціонарному стані (мМ55), середній час утримання (МКТ) і час напівжиття (1/2), визначали за допомогою аналізу без компартменталізації кривих залежності концентрації в плазмі у часі (Рпоепіх м. 6.2.1.51,
РПагзідні, СА). 9.1 Фармакокінетичні параметри для сполуки Прикладу 1
Таблиця 9
Концентрація в плазмі після однократного перорального введення дози 10 мг/кг самцям щурів Умізіаг (Фігура 25) (год) 24 « Под « Под 7 12,8 11,5 5 49,6 46,9
З заг3,1 233,1 2 722,8 673,9 1 1066,8 1045,9 0,5 1301,9 741,6 0,25 1310,9 534,9
Под (нижня межа кількісного виявлення): 2 нг/мл
Таблиця 10
Фармакокінетичні параметри після однократного перорального введення дози 10 мг/кг самцям щурів Умієїаг год нг/мл год нггод/мл /о)а 1111111717111109 рр 1311 | 025 | 2950. (| 66 77771772 ......1.7.ю.ю.09 рю 1046 | 00 | 2340. | 53
Середяіє | 09 | 1178 | 063 | 2645 | 60 (Станд.відхил.ї | 00 2 | 187 | 053 | 4382 | 9 а для розрахунку Е використовували середнє значення ЛИС після внутрішньовенного введення
Таким чином, можна зробити наступні висновки: - Після перорального введення щуру сполуки Прикладу 1 у дозі 10 мг/кг пікова концентрація в плазмі досягає величини приблизно 1000 нг/мл через 0,6 години після введення (Таблиця 9) і сполука показує гарну біодоступність при пероральному введенні (6095) (Таблиця 10). - Час напівжиття дуже короткий (« 1 години). Цей час напівжиття пов'язаний з високим кліренсом у плазмі (7095 кровотоку печінки). - Сполука Прикладу 1 показує об'єм розподілу вище, ніж загальний об'єм води в організмі (1,2 проти 0,6 л/кг). Цей результат дозволяє припустити, що сполука Прикладу 1 здатна проходити через клітинні мембрани і/або вона має спорідненість із компонентами тканини.
Коли об'єм розподілу вище, ніж загальний об'єм води в організмі, то вважається, що сполука має гарне поширення в організмі, і можна чекати гарного впливу на терапевтичну мішень. 9.2 Фармакокінетичні параметри для сполуки Прикладу 2
Таблиця 11
Концентрація в плазмі після однократного перорального введення дози 10 мг/кг самцям щурів У/ізїаг (Фігура 26)
Час Концентрація в плазмі (нг/мл) (год) 1251 1039 1386 1002
Под (нижня межа кількісного виявлення): 2 нг/мл
Таблиця 12
Фармакокінетичні параметри після однократного перорального введення дози 10 мг/кг самцям щурів Умієїаг
Її» Стах Їтах АОС Е 1386 2227 1039 1768 1213 1997 а для розрахунків Е використовували середнє значення АШС після внутрішньовенного введення
Таким чином, можна зробити наступні висновки: - Після перорального введення щуру сполуки Прикладу 2 у дозі 10 мг/кг пікова концентрація в плазмі досягає величини приблизно 1213 нг/мл через 0,4 години після введення (Таблиця 11) - Час напівжиття є помірним (1,5 години) (Таблиця 12).
Пік концентрації в плазмі досягається через 0,63 години (Приклад 1) і 0,38 години (Приклад 2) після введення, що припускає швидке поглинання і, отже, можна чекати швидкого початку дії.
Щоб забезпечити бажану активність сполуки, високий рівень впливу є переважним. Після введення дози 10 мг/кг площа під кривою (АС), що відображує рівень впливу, при пероральному прийманні становить приблизно 2600 нг'"год/мл (Приклад 1) і 2000 нг"год/мл (Приклад 2), і такі величини можуть розглядатися як досить високі.
Біодоступність (ЕР) являє собою частину дози, яка попадає в системну циркуляцію крові без змін. Отримані високі значення (6095 для Прикладу 1 і 4595 для Прикладу 2) дозволяють вважати, що можна забезпечити досить високий рівень впливу, а також уникнути ризику високої мінливості концентрації сполуки в крові від пацієнта до пацієнта, як у випадку сполук із низкою біодоступністю.
Даний винахід належить до солей //- 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3- іл)уметокси)етил)піперазин-1-іл)уетанону, зокрема, до гідрохлориду і до малеату, до фармацевтичних композицій, що включають їх, і до їх застосування в терапії і/або при профілактиці захворювань, пов'язаних із сигма-рецептором.
Claims (10)
1. Кристалічна сіль 1-(4-(2-(1-(3,4-дифторфеніл)-1Н-піразол-3-іл)уметоксі)етил)піперазин-1- іл)етанону, де вказана сіль вибрана з: гідрохлориду, який характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, як показано на фіг. З,
малеату, який характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, як показано на фіг. 7, малонату, який характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, як показано на фіг. 13, сукцинату, який характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, як показано на фіг. 19, оксалату, який характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, як показано на фіг. 16 і/або гідроброміду, який характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, як показано на фіг. 22.
2. Кристалічна сіль за п. 1, де сіль являє собою гідрохлорид 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1Н- піразол-З-іл)уметоксі)етил)піперазин-1-іл)етанону.
3. Кристалічна сіль за п. 1, де сіль являє собою сіль малеїнової кислоти і 1-(4-(2-((1-(3,4- дифторфеніл)-1Н-піразол-З3-іл)метоксі)етил)піперазин-1-іл)етанону.
4. Фармацевтична композиція, що містить щонайменше кристалічну сіль за будь-яким із пп. 1-3.
5. Застосування кристалічної солі за будь-яким із пп. 1-3 для отримання лікарського засобу.
6. Застосування кристалічної солі за будь-яким із пп. 1-3 для отримання лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання або стану, опосередкованого сигма-рецептором.
7. Застосування кристалічної солі за будь-яким із пп. 1-3 для отримання лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання, вибраного із групи, що складається з діареї; ліпопротеїнових розладів; мігрені; ожиріння; артриту; гіпертензії; аритмії; виразки; дефіциту навчання, пам'яті і уваги; порушень пізнавальної здатності; нейродегенеративних захворювань; демієлінізуючих захворювань; залежності від наркотиків і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізньої дискінезії; ішемічного нападу; епілепсії; інсульту; стресу; раку; психотичних станів, зокрема депресії, тривоги або шизофренії; запалення або аутоїмунних захворювань.
8. Застосування кристалічної солі за будь-яким із пп. 1-3 для отримання лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання, де захворювання являє собою біль, переважно невропатичний біль, запальний біль або інші стани, пов'язані з болем, включаючи алодинію Зо і/або гіпералгезію.
9. Застосування гідрохлоридної солі за п. 2 для отримання лікарського засобу для лікування іМабо профілактики захворювання, де захворювання являє собою біль, переважно невропатичний біль, запальний біль або інші стани, пов'язані з болем, включаючи алодинію і/або гіпералгезію.
10. Застосування малеатної солі за п. 5 для отримання лікарського засобу для лікування і/або профілактики захворювання, де захворювання являє собою біль, переважно невропатичний біль, запальний біль або інші стани, пов'язані з болем, включаючи алодинію і/або гіпералгезію. Я - ! ! Казав фер БРІЗ-ЗОК хаті і жо БЮ ше . . ши у ня щей і й ев Ко Я видні нд еко ов сю що Енн нини зон зитннн пня пін нин пня пня миня п пи п ВИ Б чо ТБ 5 25 0 5 я СЮ
Я ТЕЖ укоси х - ЩА І яка ат. М КРТБ; льна соснова о СМС ОО МВ МВ Я ї НЯ : : 3 : Н ІЕЕ : у 3 : ЕД Я ї КОМ : ї їх аа Я ї х : і НУ : й ; КТ жов : ї т й ся Я І їх : їх Я ї : : КЕ : ї й Н ЯК ї У -й ї во : ї І ї їх Я : ї її и : й ще Е Ба : її" Ї : Н В І пон к ї х г ї Е : СО В : і Н і ЯК Я ке У КУ : - - «у М Я ї ї М я : 1 Е в ЯВОВ : НЕ Е й Я ї 5 ї ї ж; : їі і Б НЮ : ії Н В : і Ї Е : і і Мозааи Я ї І іву ВИ : : Е і; Я ї ї Колаж : : ; і НО : : Н і КЕ Я ї ї ї ї К акулу : Е Е і ! ! чщю : : і ї і її Я х У Мол : ; Н Е НКЮ : ї - хі ї Не Я : х їх г ІЗ її кох : : ЩЕ і ШЕ ще Я У х Ж х Є їх (Я Я 5 у х МЕ «х х з н З х І: МО. ЩО х п шини нижче сююлалюхххй М Мом ххккюкн о ММ а и Ех: То жур в ке рух реж ове В : 1 31 х 5 х х. ож : хо хх х хх Ух . Бо нео ІЕБОКОКУ ТЕКУ МЕТ КІТ УТя прут Тш ІЕДУУІЗАДНЧІ ОУУТУЖТ ІЕЕ ЗО Кх ЗЕМНИМ ЗиВИИЖит Ж. ТТЕЛАШЕТЕТУ ЦТК ІИ х «й ї Я Я г ча Ко ч ЖК. Ко сх Я С ей т ще ща БЖ а я я щ-ї ж ж а ЕІ за ЩЕ пає х Мах
ФІГ. Ж
Н . І -- : І і ї і Н ї ї Н ї ї Н 1 1 400 4 я і Н гої І : пої : я її : і Мі : -т оз : МЕ : Ж ї го 1 СХ Н Ії : ж т З ! Ух х ее ї -йї і її ! їх 200 - шк Я ї Н ї ЩО : 3 : ї ї пок і в - : : пли . Н Ж Я ! ї ПОВИ Я : - ї ї АННУ : і 5 КТЗ ї НИ ШЕНЬ : і; : ; т ї : ї Що пОжІ і 1 ї Н : п я НЯ пе Об ші ТІ: ї рН Н х : х - й (ПОЛО ФІЛ А І ТИ 1 Н «и їі МА НИ З А ДЕН ЕНН ЕМ ПИ З ОН Е іон ке ін за 1 о і аз ЗЕ КО а і ШК ХХ і ОА хи ЕМ ЕІ і ЕІ пептид І ОПО І я да. «т ни М Км п т ПН В В ПО ЕК СЕНС : х ї Н ІЗ У 5 НЕ тв КІ 5 Зо а ср Бан 4 їі Ї
Вхк. З
Е ї : ї х Ї х : Н х ї Н х В Н х ї Н Ж З 1 Ж ї 1 х ї ІЯ х ї ї ї ї ї ї А 1 КУ 3 З В Я З ЗЕ З 3 ну Я і І і у ї З її З ГЕ Е 3 їх У Н хз : Н НУ і Н НЕ - й ще 3 вк Ме. 1 ЕКО : ія -щ ек я Ок ! жа п Її ТЕ се ЗИ ШЕ ЗНИН ї і ЩЕ ЩЕ ї дк в'я 3: г: і Я БК ВСЯ Її їж І: ї ШЕ М я ЕЕ БК: 3 ї ш- «Еячожтх, нс МО СК: ШЕУ ї й ве КЕ ОО Ж ї 2 г 1: Ох хх ї ІЗ хі: ет ж шої г: Хо ї І: її ї ТЕ ж гії 3; ї М її: м КО СИН Х: ї : Ті: ї КІ г и НЕ У ІЗ Н 15: Її Кк КК їх; х ОВО ІЗ я. х хг: х. і ті Н КІ СИ ЗЕ ЯН ї в Зх КУ зх я ох їх КУ їх х ї її ї 1: ї І ї І: х 1 ї їх ї їх ї 1 ї Ії ї 1 ї ЕН ї 1: ї ЕН ї : 3 5 ї Х ї ї ї ї : х х х ї ї І Х І ї Е 3 ї 3 ї І Е 3 : З ї х ї Е ЕК і їх ва ї ре КН ЕК ЗОН ЗА МНН Я оожетюн Мо в с по о нн и п о в о сс сю с со нс во всю ч ; - я з ж ж я в : в В й З Ж : з ко памих в меламін ру ке зах Термічний иа На Кл ВН ТКУ ЕН я Я Я Н : Я Н Я Я В : НН ПЕ : : : Я Я ни : : Н : У 1 ї ї ї у Я к: : І В ї У 1 ї 1 Н М ї Кок, ж ІЗ її Кі Я : і ! : І пах Уа ї ї 5. У ї : : 1 Я КЕ ї : : ї Киї 1 Я : : Я Я : ї : В : у Кк Я 1 ї Н Я В ї : : І я їі Я : і : Я : Я : В оо К Я 1 М ї Н Н 1 : т КО НИ ї Токсмінмо АХ зчя Е ї : Н її їі Я і1МжБоЖ ее ї : : ше 11 ен ск КАН НН НН АН її Я : : Я ОК З : Не НЕ їі Я : і З Я М туди ско и її ЕН и пн п п ОЗ ЗВ її ї 1 : ! Я Масові ІЗ НІ ше ЕН І п п СИ ЗІ х НИ. ї : 1 1 Я хуй ї НН і У : НИ Я ї Н М ч ТУ ї МЕ ї о : Кк Я В І Н : т Н Ка : І хі ІН 1 Я : і 1 : ї Я Н ІЗ НУ НААН НН НН: тн, НВ й шина ШЕ нини ник нин нн пи п нн п нн нини ни Ж м Ен нн по и п спи с по о и МЕ : її : : : В Ох : Н Н НН : о ї : 1 Н Н НЕ ИН : Н ї НУ І Кк ї Її Н ' ОК р ї : : І НИ ІЗ Кі ч М : ї Я не М Н Н ї її : її ї ї : ї ч Н я ї : Н : У х НУ ї : Н ї ОК ох у «ук зх Н І НУ им и ни нн п ПО о: хв ЗНМ М її ї ї Н ї га ; ї : Н ї м я НИ : : Н 3 ж : 3 Н Н : НУ х НУ 7 : 1 ЧИ жо и еВ хи Н І НУ СУ її ї ї : зи ХХ хо Я Я ї Ті 1 ї : : ЕН ЗМ : Іі - її : : : Кк і : Її : Н ї ві Ж Ше ї ї гої : : Її : Н Н і сх її ї : НИ 7 Н : : Н . У ня її ї : 1 Я : : : : : У о ЕХ вигнанні он ин пін нні ним ни мини нен в т її: ї ї кі ї ї : : : Н ї КУ Ех її ї ож В Я : їх : : І ІН Е її ї ри Н Ї : Н Я : ї і ру І Ї З ї ї : : : і хі т ПЕ ї ГНН Н : : : Я Я ї ті кс ТННЕ ом : З ї : А Я і і ЖІ ярі ої Я Е у : НИШЕ НН БУ 11 мі : ї ї : : Н Н 1 же Її РОН : ї ї : ї Я : і 14 т КИШЕ Га Н Н : їх : : ! її КИ я х Н : ї : : Н 1 РР, Н : ї ї : : і хі и Н Н ї ї ї Н 1 хі тіж Н : Н ї : : : і 14 Ка ї Н : : Н : : і їі мк; ІН НН М ИН НИ Е 1 ИН г Й : Н ї Я : : : : їі ГУ Я і : Н : Н ї : 1 їз ГІ Н Н Н : ї : : 1 ви ІН : Н Н Н і В Н : 1 її в ре т оз м жкт ут Я ВЕ ВВ ОЗОВ 350 40 МО яа а ЯУе З ДОВ сеукхе т ди ТМ Темні БЕ НТ ТКДЯ ЖУКА ХМК ХМК КК ММК крук ик Я КК В МАКИ КЕКВ ни а вв В ДН кг. х ї ї ї : 1 1 1 ї ї ї Н Н І Н : ІЗ І Ід: Н В їх ї фнх 3 3 че ХЕ : ї 3 : Її ! КЗ ї 3 3 у ї і і й ма З Б НІ Ї і ї цпХ У ї х ї Же ЕЖЯ ї І Е зе Е 7 : 1 я Й : З ї ЩО во ЖЕ: і і і ! т МВВ БЖ Її гі : ! т Почни ої і ї : : КЗ : : : : і і : Її Мк и І І х : гі Гі їі ! : і Ті; ЩЕ 33 : : Н НКУ ї х КН З х х КОЖ х ї-а Ух ях . 1 Е 1 ї : ї І Е Е : ! ї І : х Е ; | Е ї : : ї ІЗ Я ї ї їх Я ї ЕІ ІЗ Е Е З Н : А 1 Е ІЗ і їх СУ Я їх: ІЗ Я КУ Ж З. Е В ЗА 3 й попи ян я АН саду узи ут КАК КІ МАДАМ Кк нт Аді кланнння нок ом и а п КК нн ма о ВК аа вою ЗКУ рей т. Ку х од зе з з. ци ож жо ех Я ех в Ж й вай 75 зб 85 аб Ба Ве 5 Я За Зо яв жа я Я Б
ЖЖ. я з Н ї: : Н НН і м 2: Н ЕІ: НІ Н КЕ ТІ Н в с І 14 Н Ж - г; ЦЕ 1 Н і пі т: ! 1 р р Н ра Н 1: І ла 4 її : т 1 - З Ще : НІ : Ця Н пої : 13 Н Май І її : її Н хі 1 п Н п Н ї- ва -- пої : пої Н КЗ Н Б : ЕНН Н -Е Н «1 : Те Н щ ! ОЇ і щу Н р Н ОЇ м п Н о що : ЩІ Ж РИ пі Н в Н : ї ОВ пл, Н щ Н : ра ОТ: пл і ря Н : Го БІх ОО пи ! « ; 4 о: БОЇ пощш Не Н НЕ: Ой ШОЕ і ! шщ ШНЕА М ен НА Н ЩО Оп ра ФО пПОї й : Н хо ПОЛО КО І1 ПФТНОГІ їх 1:14 ї Н е У и ШЕ ВАНН ШИ НН НАХ НН НЕ Ек І ЕН і М МН і МО м КУ В о ш ІМОХУ 12 і Її Зоя МИМО Вік В ЖЖ ки НЕ А. кп ско 4 ве ов В в о М ЗВ А ВОВК СОН ке ММ ІВ у ОК мА й і : з ТО ЖТХ БОКУ Ж ГОМКу Б БО Шк хе З БЕЗ Сх АК. залив ААЛАДЮ В Я АЖ Ж ВВА ВАААААААААА ВХ АЛААААААЛДАААА ВВ ВВ АД ААААААААА А ВАВ ВВ АК ДААААААААААДАЖАЛАЮАХ Я А КА ААААААААМЮ ВА ЖЖ ЛАВКА АКААА АКА Я ЖЖ ЖЖ ВКА АЛ АТАК нання гу) Шо Н ВЗ ї ВУ ї в ї п ї у ї ло ї п з Тел йХ 2 НУ ЕХ:
Х, пі ФМ: лем Єимім В н щи тоже ЗОНІ На жеткови Кекие нт вх пре фетру ше пи п і по п о пох ВИ: В ! З ї : : З В ї : і Ї І і 3 ї Н і 3 І К ї Н 3 ї КН А З ї ! Н ЇХ ее і | : й і Я Н хо ж ва і ї му х. Яку пи Ж ї 0001 бака ЗБК зба МН р і Кі їі Н : Н 1 Я Н : 0 ож уцно ї Ті Н 1 Я Н Н Плов хе МЖК І : і ї 1 З Н Ї фо лі ї М У НЕ ПИ НИ Люка ПВХ І. : ї ! і ІЕКК ПЗ | : рі Її 1 Я Н Н х : : ї і | ї ря нн нн нн мен нн оно нн пен нн нок мн рі ї 1 1 і ; і ї ї і : БРВ Я і Н ке НН Н БР і МЗС. Н ; і : З Я Н : тм акА і : Н Н і Я і і ТУ ВВА Н Н і Н і Ї ! А | ї Н ! : їі ї 3 Я Н Н і 1 ї Н 1 ї НН ї Н Я і Н ЕІ ї ї і | : Кожне нн нн нн нн нн нн нн п нн нн нн М Е Ї Ї З і ее ин ї ї : и ще ПИ Ї ккене БО і Е ; і Н ші ка Е : Н : 1 ї : Н МЕМ Е Н ни и п НН НЕ НИ НИ Й їі Її 1 ' Н 1 її ї ї ї ! ї 11 ї 1 Н Н : 5 І ї ї Н ї м і І пах лам хо х І ї І Н 3 ї В а БУВ ХВ Ко інн нн ВО В 3 т т 7 СЕН каві ЧЕ 1 ї х ї : 1 З ! Н Хан ре кнюначай : М щі ни МЕ НЕ ПИ НЕ ННЯ па зливна ЩІ КУ Рі Н 1 ї Н НИК ! ї і тк Б Іі : Я ї : НИ 1 ; : ! Н щш рі ії 1 ! Н Таб Н Я ї і : Кк Я Н ме Н Н 1 ї Н ї ЕН НИ и Пи ПИ А ЗВ ПИ МИ ПИ ЧИ : кі ДИНИ МИ ПИ ДИ А НН АК АН КА АН А МИ клин и и в и Ж Н Е о Н і З : і : - і ї 1 РОН Н і і Я ї | ї де Ті Ї 1 ШИ Н 3 1 І Е Н ї Ку 1. ї 1 що Н : Н : Я ї Н ї у ; ї 3 КУ Н : ' ї Н ї КУ ті ї ж : : і : Я ї Н ї х 11 ї З Н ї Н ї ! Е Н ї ТІ і іл : ї 3 : ї ї Н : вне шин ши и и о ни п п п п о НИ р їі і КЗ ї : ІЗ ї ї ї ї Н 1 ї ЖЕ ЕН то ї : : Н ї ї Н і 1 ї ш сс пен уст ним ним мин ним панни нини нини х пеени Ех ї х ї : Н З З З ї А ши ШЕ нн по п п п по Н ж ше Ше ни Нм пе п по п пн о Н Я 1 Е : І ї ї Н 3 ї їі Н ї : Е Н : ї ! 1 3 ї Іі Н Н Я Н Н Н Н : і Н ї їх і ї ї ї ї ї ї Н М ї ї їй і : ї : ї ї ї ' Н : : НН і ї ї ї ї : : : і 3 : мер 1 1 ї У х 3 ч КІ х і. ї ге ха Кіа ом зно змо змо сі зване мання мами оман: манки и ЕН і З : Я Ї Її Н ї Н і Н ї НЕ і Н : Я І В : : і і З : зва дефект кн а а а а х - і і; З. Е 5, ще 54 5 Тв Іа БО ЖщЕО ЯО БО ЗБО ЗО Ж ХО ла я Я гер мила. Тена тура МДОУ ую важку нат т тн КК КУТ УК в ВЕ В В КК В ВО КЕ ово ил п о а а ЖЖ В і ! ! Н : і і і і і і Н Н й КИ щих Н ех ТЕО І мя що Н і те Н ; : х ї х о З тк З ; ща і ак : і : х і і і : ; ще т ЩЕ Н ї 2 : - вря; їв в ; ТЕ ТЕ гум зв е дл ік НЯ ку і ее Уч т вна : й аа З Тед Н Геяеое че тр х А : МУ ж Ві ЗК ї -т нй : м ще ше ! ії її Н т тя шо 1 3 ї 7 й Ге Н її ті і хе ї ї ї їі і : ок їх Н НЕ ЕК ; ї Ї : ІН Н ті ІЩЕ Н Ї 2 ; З її і З ї Її ї ІК 3 її: З Н ЩІ 4 2 Я А З ЕЕ 33 ї ; В ї Ї ї Е І ІЗ Е ї х І ІЗ ІЗ ї Ї хЕ ї х ї ї ї КУ х х ї З ІЗ х їх х їх 7 х ї З т Ж хЕ їх ї ! Н х Ж х ї ї З х ї Ж І і І ї Е х 5 г з У їх ї ї ї х ГУ ГУ ї ї ІЗ ІЗ З Я 5 3 ГУ ЗЕ х с І ї ї ї їх і : їх їх Ч ї : ; | | | о. і ї З х Ж х Я Я Е МУ гу х: Я й пише ши хх Ше ЕН З НН Ух и и с нен все ВЕ вс м по Зх ЗА ас кн в а ок кас ва За ака а ка всі ми і орі ві: ВИМ ВИ і; М вн зе ока рі мкл жн вісн о 85 85а Та 70 ва 5 «о ее За Б жа а За 85 зе я: я та 76 855 ва 55 Ба 5 яв З З 5 М В за ох с
ЖЕК. СЯ
: ї і Н ї і : ї ' 800 | Е пі : | Е : ї ; Е Н 3 ї : х ї : ее : ї ї : ше Ї КУ і і - ву Ті ; Р : ЕЕ ї і й Е ме пої ї 1 ка ща ї ЕН З Н 25 : ЕН ї І й : хх В ! -ХВ : ГУ ї жд ТЕ пог їх : Е ПЕ х І Я : под й і - 00 По ше і ж 00 о ої їх пої ї п : ш І Ок х її Н зе пок х п ї Е 4 З 1) Е НЯ Я ; : ї пок ї п Н ! : : 15 НН. М Е ! до кл, : ї й Кот ї ТІЇ і їх Н ОО їз : Ех х НА А Я Я 1 ше х 1 ЕН НЕ В Й Я ї ПЕ КЕ змен МО: У У М І ї Ма її 111: 5 мог ГО й й ; ї МЕ ща ВЕ: НК НЕ г: Еш Іі Ї Як КЗ ве: шен 5 ШИ НН й х с х їх БУ СІК гг х с А У м схожа ДЯ кої - Ж пустою «ВАН Ж жук м ЗК ую Ж Ку о еВ жо кою Ж ен ВА Ин Шн г ши и в : ; : : : : ї т ї ї ї КІ х г : 15 и «5 в З 5 ЕЕ не ІІ
ЕХ. Я о й пн Же г ех Зх еоао щра зНе се ще Тенемеий нан насе ре БЖ утри я В Я ї Ї : ї : В ра Н Н Я : 1 Н Н ї : : : : м ин А о он ж НИ п МЕН КІ : : : Н БК КУМ Я : : НУ Н : Н тобою лк КТК Я : А тини и и М ВВ кт : Н Н ! Н Я : : і ! : В и ни нн п п З З по по о п ЕН: НУ Ї Н р НИ ! Н : і і : : НИ : : ! ві Я Н ї : ! : Н ПУ ї : Я : ї ї Н ї ї Я : ї і ї ! ї Я Н ! 1 Я ї ; Н Н ІН Ї Н Н КІ ! Й ї Н Н ! Н і ї : В Кі : ! Н Я ій ро І ї : ! : : ! Н ї ї : Н Н ї ї ї Н Н Н Н Н 1 1 і Н З Н НУ Ї Н Н Ек З ! Н Ї : НУ : : Н ОБ иквВ ко ї Я : Н з НУ Н : і То бра КМ МЕ Н се ен І: : Н ї : І ме Бо ТЯ Зоо і і У В : В НЕ Я ї Я Те ! : НЯ : В Ксенія ин м сн нн меш нини ЕН я а В ї ї Н Н опор жашааувто Н і Н Н ї НУ ї Н ї В їх ха ЖК ех й З Е ! і НУ ї : Н НКУ й ї ї : : : Н шо НУ : : : НИ : : і : Н ж и нн НЕ Ес с НЕ ШИ ВЕН 7 КІ ї ї х Є х ї МУ: р Н п ї т хх І І : : Ж з МО: Н ! Н і 5 ї ї : Н Н і; Я 3 Н : В БО ріня ЗЯБННЄ Я КЗ У хи ! : ї Н ї на о З я ВИНИ В В В ВИ : ши зо ев ек Ши ШИ НН Ж НН ПЕ М боже КМ ! : ! Ж ІЧ г се хя У ; ї ї 1. Н ща НУ тд ДІМ ї Я Е | Е ! Я КЗ Н І Н КІ Н і Н : і Я ї х 8.3 ї : Блін винної Как нн ї й і ї Е ! : ! ОТ : : Н ми ЕНН ї : : : : х БР ОЇ ж йквах о ЗШ : ШЕ їі ж І ї Ти тпм й : В : ї Е НУ ї ЕН Ж Н І Її : ! : В НН Е йо пуху ву Ї В ! : Н З НУ оо МАЦІЇ Н ї ї і Н Н
5. о бух ні З ї Я 1 В ! Н су ЩЕ Кі еВ Н вд ннян ж кмин кн НИ КИМ ї ї : : ! ! ! ТОР од о Жякокок ЗАЗ ї Н У ї Н : : шини шк ши нм ни ен ник нн по о п по Н жо : ' с У ї Н : : : : ї НК ЩЕ : і ! 1 І Н ! : Я : Н Н х з х ї А Н : ' ї Н ї Н т : : : ї НО : ї ' : ї Я Н ї : : : ї Ер : 1 Я ї : : : : Н і пн і А НН, Кен а вн а в он - і в х й . КУ х - ї с Кк ЗИ ЩО Ви ВО З89 0 За На Зо ЗБ ля БО 25 у зх (ПЕ Тавнеретура я чинни задо Кудла аа аЛАН У п пет т де не МКМ ВЖИ МКК ВИ КК ЗТИКНКУ де ня ВИвеХ КОКИК М жу Н яюху : Н Е : Е і : М Її : : Н : к : ї сх : : М Я х х Кен ї ще ЩЕ с ех ж У І Зх СЯ Кун Кия ї : У Б 5 Її сх УА п Е: Же М р : ТКА МД ї Ї пунк М ах г 5. ї сх пу «їх ї їх ї ТЕ 5 її: ї ї - 3 Р: і ї т РОШеКУ х 3 1 ї ВТ бче : І СУ ї х ї ГКУ Її і КЕ В ї о КО - ККУ їх 5 Ку ї 5 ке -к З ї І І с, х х Е ІЗ ї х ї ІЗ т. х : : ї : : ІЗ : : ІЗ 8 Ех 8 Ех
8. Ех х х ІЗ ї ІЗ ї ІЗ х і: ї х Е ІЗ В: Кк ї ІЗ Е З х Я т х Я Кк : : 1 ІЧ х ІЧ х ї х ї х Її х ІЗ х ІЗ х ІЗ х : Е: . : Ї ; : Н « ї ї 4 ЕЗ Н КУ х І ї ї 5 х Н ї КЕ ї Н їх х їх ї Щ ії ї гу ї х х пе В ї Як ВИ її Її Я НУК І Ес ; 5 й НЯ Ех Ух Я Н х. Хо Я КМ іх В ХМ, Сея Ще : а конс он В нини нини и о о ов нон м а 8о 75 то 85 80 55 56 55 «й 38 30 25 58 з5 30 55
ІК. ЗХ пана а а а а а а а КК ОО А В В В А В ОО ОО В В ВО пненннннннни ; : ху : ! І : : Н Н ї ї І Я ї І ї Н - ї : ї : ї ї : В ї ї ! І 1 і і сину І х ї ї ІЧ І: ї У З 3 і - ї 3 ї -ї- їх ї ї ї Це ГУ ї Н х х її ї ї ю хі ї ї 2 В - кі ІЗ ї о хх ї ї те ГУШКУ й Н К хх ї ї щ ШЕ: : й : її й хо: ї х Н х ї ї « ру ї СУ Н кої ї У З х ї Б г и ї м й З Я Ж ЕІ ї їй Н -К й ЕЕ: х В Н Н по х 5 В Н ї пої ГУ її З Ї коайОї х її і -і ; ай х я їі одної НЯ п ї їі їмо х її пі ї: п 1 ТІ ее НН НИ поп З НЕК шо ГЕ ОБЖ пої, вой 1 х -у 5 ож ВО ТРІО МОМ, 3 ШЕ ОО БОБІВ Зх: ОЗ БО .ІМЕ ФР: с 3 АХ ОКО по ВЕ ВЕ ФИдД ІІ ї ї х щире ЩОБ йо дю Ка МОЗ ХЕ ї іч М: х ЩЕ НИ І З а МОУ В НИ В ИН : і ї у СБК мк и Не У ЗИ ха й За ек З 3 зскцвех кжнї БИ пок ЕВ ОБ иа іі й ен вв В В НН КОМ НН ПВ ВЕ ЕЕ сі я Лебржнева 2 я й Ш е: І Н Її ї Ж ї х ї Н ї ї Ї ! і і ! ! В і р Е 15 о ох м БУ. КУТ дру ОХ ІБ; ї БЕ жк. їЗ зим Здет елвічне знане ма уеуановіВ ЕК Тереіе, ввів на захановн РЕК КН юн де он нн зн нн нн нн ЗВ Н : : Я Н шк ши ни І п НН Н І Н Том Кн з. 4 : І Н Н ІЗ рі | : З пк «ВН ШЕ : : ! : НН Н ї к щи и ї ї Н ' : рі Й і Полная лах ТЕ і 3 : і і : ї ! ї ї ї Н Ї п с: : ї Н ї пока ї т І В о нн У Н Н : : ' І в: мин яні ї Н Н : і і : ! Н : Н ї р Н і і : : : : і : НИ ! НЕ 1 Е : НИ І ! : : ї Н ї : Н ї : ! : НИ НН: нини нн нн и В: КК: : Н 1 Н : : Н : : неї : ї 1 у Н : : ї : нена : : Н У : Н Н : Н Роси мі У і В Н : 1 Н Її : Н ФК нія Н Р ; АК: о нн в в, ї ї З Ян перев і ! ? Е Гой Ї : Е : : : у ї и ії НОЯ : : Н І В КЕ: : І ї ! Н 1 п І Н ' : КК: : Н їх ' Н : де Н : : ' : : ше ши ше ни о НЕ о НЕ і З Н Н : х З : КН Н : : Н ї ! нини ши ши ши ши НИ НЕ ро. пе они ши ни шнш. Н Не ї Н 1 п а и А КН -х : х нн и и и хо Н ї у Н : У арен ге ГОМ : і : : і ї ран Н ї у 3 : й : : ї Н Н Н ї я Рі : : НУ Ти ї : Н З : В : : нн нн и ЕЕ рої У : : Ч І ЕОМ Н Н Н : Н Н : нини шиши шили ро х ВИ: МИ Б щен: КУН НЕ НН НИ:
х . ПУ КУ Н : : у : : ГАННА Е ен ня 3 оннннфннтнян нання дення дани нн мннтнлярнннняї Б нн но а но у : : ї Н Н : ВОД ГК 3 Н Н : ! : : і Н що Н Н Тож ї Н : : : : : ! : Б Н Н ЕНН Ї зму : Н : : Н Н : і Н Ж нищим МЖК и : : Н : Я В ! Н Ти бревуа о : ї В : Я : У ОО Ж вану грн рф: : НИ де ши Ше М З З З З В Є м ШИ: З Н Ком ї ї" : : Н : : ' І ХЕ ' ож : і У : : Н : : і днчнчий, Ж ! Ті дк ЗВ он ля онннлднлннноннянннія ні ан Ка сх ЕЕ В : Н : Н Н ї ЗВ ни НК УМХ їх Я Н : : Н : ре Н Кк ї Н 1 ї : : ї І Н Н ї ож ї видко : : : Н : Н І ро ї Ка : : І Н Н Н Н Ну їОЕ Коя : : : Н Н ' ше: ШЕ миши ние МИ: НЕ З Н : Н : : Н : і : ! : ДИНИ НИНЕ НЕ пи ни ни и и но КН Н : : : і : : Н Н Н Мої КІ Н ї 1 ї : Н ти фунт яри тт филиилитя кн. ом а нн нн аа она и І Н : Я ВЕ ! І Ко: : Н і Ї оладлфлклкукун й 5 : ц В : рень оте се 25 « шин нн ння Хкклалякь що яв Іа З я що 4 ха хх За ди Вб 65 а 0 968 383 й сермдоумо С Текперян еккттт вет у КН ее В ПОХА КЖУММЯХ ГУ: пове в о КК В ЕВ Ма КЕ ЕХ нн ванн,
ІК. 15 і : ї Н Н : : ї І : І з ї 3 Н 3 Її ї Її : ї і і Е і 5 Н ї ї ; Н ї і Е ї В Н : ВЕ ї ЗВ і виз ня ї їх пи ок ї Е У и У : ШЕУ Б ї їв Так їдЗ Ах ІК данкя 7 СЯ ТТУХ сх са і ! і ї с ЕВ з Код й ек її ї х я ТВ т Ку їі Ї ї З її ї Ж: ї т Е: ЩІ КОРЖ Ох. ! і и г У Уха Мих КК їі й Б Й х 5 т ЗЕ у хг і : й ТЕ Н 2 : Іі ГУ Н ї УМ КУ з т М Її Е ЕН і ія я Я ку - ц Е ї ї їі й : Н ' Е ї її і НЕ : ЕЕ : ЕЕ Її їх їх ї Я ї : І : : , ї - ї Н З: ї ЕЙ : Е У 8 ї
; 3. КЗ х ї щ НЕ і й гсесссососєс, ІЗ ТТ х М на ен ї і З є а. и ни ен УТ Пе р ижатя і й. ц учи пачку уч нич Чий СЮ жиУ КУ КтгКу и прутик рУтику Ш й г в ие ЕК ДЕК лщ в а о з мох й : щ З З вн НЕ СуУ их у ух жу юу : : я - : вк же 75 72 85 50 55 50 45 Я4о 35 Зб 2 ве во тя то 8. ук. 38 і ду АЛАНА і у : : Н ї і : : - І і: Н і і Ї : Н ЩІ Я В стю ВИ Ії ї : - і М ї : во ї іх 3 : «ее я ЕІ :х 4 : і їй і 3 і У В : хе ї : Екя Н М ї ї ї Е ІЗ сей : С їх їх В що ї і Е х х : і і : ЖЕ 5 х ї тк Н : ОО хОЖ х Н Б - В Н щі хо х ї ї ї Ії ЩІ ОО ц ї ії 0 5 РО х ї що Н ЩЕ РОБ ВО ї Ї Ку - її І У НЕ БУ : ї й ї ш УШЕУ ЗК " Н ї ії ОО ї ї ІВ В ІН ї ї -пЕ А КЕ ї ща М М ї ї і х х ї ВУ її: и їх ї хх ї ЩІ. пт: ій х ї йо й Е БЕН Кк МІВ з В НЯ Я зай п 7 ЩІ ее ше Є 1 ї й ГО ЕЕ 2 Еш : ФБР ЛО Б О ІК ай їх НІШ ШЕ ЖЕ КЕШ ШЕ: ВЕ шишки ші ШЕ ! ух Фа Ех НЕ Ії : КЕ КЕ ЕТ І
5.01 ви З БЮ вок ЧЕ ЯЗ РУКИ З пи У МДЕ НЕ ЗІ МОЗ ЖИТІ щит Н ній вн ні ув хе ! а ро Ж КЕ ОТ ЕС Ба у пев У : Н себто тити Ух 7 і о ЖУ щ; - х я ; 7 о А и Я УМ ів ай ; Е Я ! ї пен нн нн нини нини ій ча Б З я ку ле х ех. лу шу Я В ЖЖ хе й Тезжемний знали на установці Беж бік вир КВТ Ревтекниах НИ : і : ї : їі ! Н шорт НЕ Н Н Н Н : НЕ хуя І ! ї КІ і : : 3 1 у ЯК НІХ В В І менше нин нн нн С ОМ ре ДИ ШЕ и и п и нн нн нн пн НІШ Н Н : ї Н : і ; Її А Н НИ : і : З : : Я Н : Е і рі Н Н : і Н : Н Н ї і Її РІ 3 і і Н : : : Н ї Н Н пеки ше нин: Я Щі рн ння : З Н В ; Н : З года 3 Е АХ вена СИ ї : 3 ; НЕ : і : Н : пон сок пок ЗОН МН : рі і і : З : ож еВЕВю : І НН : Н Н : : : помада її Н Н : Н : Ге Диса пк І ї: і! Н і Н Н З ЛУК мх на яко Н і В Н З і БЕ ах ЕМ : ї и а М : Пе В КК: А 3 і НЕ НЕ ни ИН п хви Ж КК: Н : Н ї Н Н ї рАКе ї ї нку. п ши нин ни ни НЕ М РОБ І і Н ї Н Н : БО АК і Ї фу рф іннннфанннтюфннння Кв КЗ Ук ФК рі Я В нини нини: МНМА Е о песфосснннй ; ин НИ НЕ ЕНН: Ше зм КУ КІ І Н : Н : Я Н тав 3 х рі і Н : Н БОЯЬІ Н Баня З З її Н : 1 Н : ва Н : ж я Е НЕ і і Н і НИК й Пе З М Зам 3 Н : Н ї хх І Ж ХЕ й Зв п нн я пе З Щ ще КЕ Ж о ПГпю«нає і КІ КУ КБ МО щ іо со ДК Н : ОЗ ша т ан о о Н Ш х НЕ г п ї у кзкачщ Н : і : ни шо шк ! КД тен он пи нн и в ее ШЕ м Ви ПИ пе ве в п ПО ВОНО ЕУ НН Ж вс в МШН і М І а: ден с ни шшишиши ши ше х каккомівв ж ІК НЯ по Н Н ї : : їй Хакікчаннх КК йо я СКАН : і Н : Е і дом СЗМНЯН Пн. З ПЖХ Н Н ї : ї зни нн Б і ДН НЯ : Ів. сей! нон нини мн пек наван Біо ще ши шш аа ши ш НК : Н Н у 1 : Н І Е : : ИН Н Н Н ї І Н Н Н х Кк Н ї а Н : Ї Я : : і і ї і : ДЕ ринви Ї Я : Н і : Ї і Н МІ ! ' Беневннифренереновеневнянве Н Н Н РО | ї ! ї : : В : Кипненневння ЗВ до да їла 38 а а ану : З КК В й Ме осо ве й В Я ММ ЗО Ж Б М ХХ ут температури с по У не ЕЛуКИМмиом: УК ахеМиюти Кук укахн ки ли МК и п вил жа я г ЩЕ зм Я Я Ух КО ї І : їі: ІЗ я ЩЕ | В їі і У і : 1: ї ї К і гу У і ВЕ ОЇ і і ВО ; З У її у З х Уч ї ке З НУ х НЯ ПЕ їз ; її. НН її З у Св пи ЕМ 1 ї щ- ще ЩЕ р ПЕШЩЕ Ії с Ук ат хх ї ї її ї 3 1: т Я Ко е пк х 3: ;: НУ ТОЇ ! р ші і 1 і і ПЕ и і ЕНН ї КЕ і ЕН і ії з і і НИ; ї РЕ і ТІ КУ й ж ХЕ ж ї ях їх і: 1: 3 3 Я 5 3 і З ї Ні ц ці ц ї ї ї ї Її ї : : ї Н ї і 1 ; : ї і ІЗ Е; У і ! ї Е їв св їх і З ВІ У Я Аж с. поненинн Я ЕЯ г ше ши м Мини Ен НН НН ттУжтуКиетруу ситу ую неи кури ву етери З г З - я шодо ше Ук в: З х За 855 805 75 70 85 83 55 5 838 50 35 306 5 З 35 з0 05
Фк. З «аа Мн нн нн мн Ж зас Н Н Я і Н І Н : : Е й ї ! Н ї Н Н ї ; зо ий : ї і шо і : Н ї : пе Н ї Е т ї р ; «ЖЕ - Е Не ї ї и і : х но жо 1 го Н Я ї: ОВ С : В : її КО: моз і ШЕ ЕЕ З й р ї подо ї: В і ї ГОРОХ Од хх Н х ТОЇ ОпЯ Олі їх ї : пої Оп опи ло. 7 п пощо пл йо х ї 1. І: х мої Е і ї ОВ око Н до же і з БОЦІ ОО Н «А чо і й Фото 0 рої Н -о4д4 Не ВТО пд ЯКІ: : Ї : НЕ ВННЕННННИ фо : ! І-Й 1х я ОД ТІ : прог : ї шоп ше п БІ УЕ ТІК Дт ЕК: - ; ї син ЕК: ТО ВЕУ ККУ НЯ ТІїїши Ж Кк Я ї НИ «ІМ сю ЕД ПОМІЖ З СТЕ щ ду ей х х ї ОСС ВЕ НН НН НН В НН 2. 4 Ж. Її М НУ М М БО Си паж і ух пр ВИ ВЖК ше ноу : ! не КОСИМИХ і ТО Б БІ І З ща 7 ВЖК ЕЕ Моз В і Н : й 3 ї і Ч пд то її що НК 3
ЖЖ. ЯЗ жк, ний знала ка т анов бек них т ВаюиНЕ ВнВИВ Кале анов Текіла шо им урн руни Борн кує куту У ї : ї Н Ї ! я Ї г т : 3 : ї Н Н ї ї Н ї ! В їх ; ; і Н 1 Н Н ї І і Н по обкеае ї Н Я і Н Н ї ЇК долу КВК Я ї Н х шин Ес З в: С ВИ ШИ ШЕ : Мирні нених нин нини: і у ї З Ї ь меми ши шк: ши ши НЕ в о я о НН ІН Н ї : У і Н : Н ! : : Н шини ши ник п нн и ЗМ КЕ КИ ї г ние шк ни є п и Б І Е Н : ! Н Н : Н й З дов ля І і 5 х нн нн нини ин нн нн ни НИК Я Ес зм мн мин зав ї : х : Н ї : НЕ : ві ї ї : Н Н 3 ї : ! : миті ї КІ х : : ! Н 1 Ї Н ! То : І Кі Н 3 ї Н Н ї ї Н ' Вод : ; і : Ї і ! Н Б Н ї і у І рі Н :ї В у Н ї ї ї Я їі. ІЗ Н І Н ї х Н Н З Я Н Я 5 : Н НН Ї 3 З Я Н ї н Я ЄМ НН ! З сон и а п : ї Йде т мері у 7 : ГУ Ї Н ВОСТІ : Н Я і Н Н : і ОЇ Н Е к І ї Н ї кі х ї х БІ ї СУ ї ї ГУ Н ШЩН Н ї : Н ї 1 : Ти З Н Н ; ж ие Ше: НИ НИ ни НИ св НЕ МИ " ві Ї ГЕ і ; Обі ИН ї ІН Є Ї В ' Н ї У Н Я ї р ї о хі ї 1 В і ин а в Дт ниви ж пон п песо ни Еш СЯ НН Е 10 Жіеюа «Ка щю : З і : с У Н ї й ЗУ МУ : : ' З ї І х рі Е Н Зк КІ Н ї Н Е : в Ті ї ! МЕВКИЛи МН : і З ! Н КУ Н : БУ 1 : : Н : : НН ни ШЕ, ВИ Є М в З їй З щі і дляяняі нн и в М ВВ З інн нини ши ТЕН : : : | і ї ! Ж І ї 3 т -ї Н Н : : Н Н : Н
В. НН Н З Кт км Н ї Н Н : З ЩІ НИ НЕ Я З ЗБ ВСО М НЕ ШИ г НН: , дин нн І НЕ я р-н вва папи БОР КЗ К ТВ суха ї Н ! 1 ; : ЕЗ НН Ї Кя ЗУ х УЮ В : : ї Н і Н КУ ві КОЖ: ї му ка сту: : Н ! і : : Бої 0 Я: ПН: в НК ОЗ : ПЕ ПИ о ММК оре В Ї роми і | Н : : В ї як а ех і ; Н ; Н А Н РКО Вк вка хват ММ Н Ї Н ! Н ! : як ДЗВІН В ЗИ В п НИ І я Н : І Н Я ї Н : й жали Я Н : ї Н Я Ще КИШКУ зві КО Я со ни ни и Я ння ня нн оно ння т : і : Я ї Її Н : перх ТіК Н ї х у і Дехемеюкіх чних Х ВЕБ на а а ка кн 4 ча Кл УК дує» с - т ха щи оц "жав б Бо НК ОЇЛе ЗА ЗВО ЗВО ЗО 20 За ЗБВ І я а ше КК І кеамовраткна г сн ОО и І В ІК ВЕ МК ОХ Прурин Х ТЕМЕЖКК КИ ММК до ВЖИ. ХДМА КК ОВ ях зір. В : і І з ї я ї М
Н я. : Н Ії я ! ї : ї ; Н і ї 1 Н : : і : ї Н : : Н ї ї : : ї ї і Н Н і Е ї Ї Е 1 : Ї ї Е і : га Е ї НО ке ії : І У 1 1 Кох, Е : ке ВИ і ї КВ х ще ї ! реп в НИ ; ї с Туя т ї КЕ Ах Ух Її Ї Ж со 2 ї ще» Се Ї З : ЕН Н З соя ще : НК ї З У ше шо ї РЕ ТЕ Я Я Е п: СЕ Її ї і щХ ВИБИК зам що її і:45 і : бо щи ра 5:18; і ї їх Ж їх 7 Н г Кік т КЕ і Б; і Б ; А Я Ї Я Я З ЕІ; 4 5 і ї У КЕ Н її СІНА НЕ - ї І Б НУ жк Ко і й ке - :З ї КЕ Ї Еї Її хх і кі : : У ї : ії 1 ї х 3 х ї ї ї ї х 3 і КІ і т КУ ї : ї я і і ; -ї : : і : ї : ї ї хі ї Н Її ї Кк Х ї х хх ї ї я і у тк ох ! ї і ВЕ : х х ї І КМ ж Х ! ШЕ : зе: ше ши ї СК Е ери й т їй оеутуутиюя Гкнннкннннннкнннні дення М ЗК одстеттнте ка орто У нене к ж и о м ке с и ЯМОК си сни с: шк оз в жен и Вк о ех кв Кн Мо |: Ї В жетгужтгУтутуЄтТу титру Її Ї В : за 5 в вх : пише с. З Е. х ; з 5 сеї кА й Ї : г шк ж з ; КК; К 3. й фрак ж г: х З: Я 35 За 25 « в вв Ва 75 70 85 бо й 50 ад 45 І Ух. Х ни м ' : ід ую сек ПЕВ м ; 1 ; : Назви фанлу; ЗВО О ИН Е - ; ї : " ві ї - : і Воб ї ї 1 і І і ї ї 1 - ї І : : Н і ї і Н ї і І т ї нд ж : і ї- ї ї і ке Її ї ї пола ї ї ІЗ - 7 ї А В: ї і ж І І Н х Н ї : а і : ї ; Ж ї ї п ї 00 і . ' - : : Ї . ї : її ї ї ї н т ї ж і і ї. УНН : Сх В : : ЕЕ : ке і ї в: шо ї ї щ і В Є З Ж ОЖи ї : роя й і ї ї в коли ї ї : ОО : ; БО НЕ і І їх : їх ї т т. ї їх х . Е ; : В БО ЕМ ще ШЕ ШИ Бі їх ї Ой по ПОМ 1100005 Ж ОЛпаДИ Й 1 п КЕ х Її по МОЖ 2110 ПОМОІЦЕЖ т. х м . ї ' ЕН ВАНЯ НЕ пк т 2 ЖІ УК В Же: хо вежі ЗК ЗАКО НОК еВ У аю 5 ОБОХ Ю фр ОО МАХ КВ кові дні кі ї ї т а ка жжькикижья пен сини ев зни зи пн зон свиня ЗИ пня Зм нн вне зни пи пи : ї ї ї І: й ї І і тину ЕВ Є ТтВщі
ФІГ. ЖЕ Яаомічний пизні налив Сен ЗЕМНИМ КМЗ Нар УК ок В ще г : Н ' 1 Н : ї ї ї ' | Н їі Н 1 Я ї. ї ї т ї ї Н ї а м В Н ' : у Її жк а як» Н 1 Н МЕ нин ние о нн Ж Я С ДИ ШИ НЕ НИ ото 1 фБрусала БМК. Ті : Н В : ї 151 і І : і Н ни нин п нм п и п по зн МИ І : Н ' : : ЖК ї Ії Н 4 ЕЕ : Н і : : ШЕ Н Ії Н ! їі : Н ' : Н КІ ї і : Н вні і Бенечяної я Ки и З НЕ НИ у меш ними и пн нини ЗИ Зак и пови заанн зонам і її : Н ; : : ЕК ї ї : і! х ши ж п п по п в и п по о НЕ МК о Її ! Н : : УМЕ ЕНН Н Н : шк і ником НИ ни І з о ПИ З ЗИ -й і пОшшшнишненни ІН и МЕН і о нн он пон нн нн ен дя пн нн нини нн і м х ! ! : Н В: Кот Я і Н її : Н Н : ї їв: Ти ї і Н В її ї Н Й : : І КК і : і і й мин нин п о У В о и М МИ С ТІ Її | Н : Н : | і Н Н і : Одді ов ох омом зоани ин нанн ки : Н ; : Я Пе В і 1 о її т Н Н : Н Нова в ВЛ ' їх її : Н Н Н Н КУ ; : і Н і ї а ри ї Н ! : Год З паю : і : з НЕ НИ НЕ : р лем 111 Ж зебри ниття лннлтя тові КЕ МАМ оон ння ФО ї ть они пи спи и и ВВ Мет ура ра ники НИ НН шоро ж ОО Ко ше ря її : Н Н я Н по мамі : Н КУ ЕН Н Н рот Он М : і Н їх її : Н НЕ У 5 х Ж : Н Н Ж ЕК ї Я і Н ж «ТЕН Н : З ві Її : НІШ : Н У Її Н Н «Ж Кон зо пін Ма і вин а за пнів ів знанні зів вававн Тит С її: : мі : Н ї ї Н і Н ! ї х їх Е ї НЯ я. 1. ї ї ї їх ї Є ч Хх її : У р й н 1 1 : ї : : ї її В КУ Я : : І ї ї І Н і Н КУ її : са Н Н ї : ї ї ї Н 1 : о її ок Я : : Я 1 Н і Н і ! - КЕ. р ' ї : ї ї ї і Н 1 Н сх ї і Я : : : З Її Н Н і Н Ко іни нн нн нини пон нн нин пон нення нин нан нин мин НК Н і ї : Її Н : І : і Н ННЯ НИ пи З и І рі НН ним п и п п п и Чи рої жі ! Я : : ї 3 : Н : і Н їй : Н 1 ї Н Н : ї Н : : Я щі : Н 1 ї : ї ї і 3 : 3 : Астон ни нн п нн нн нн нн нн пн нн Ті : | ! : : : ї : і Й і ! МИ : : у ї Н Е ! Н Н ! Я ! З ЩЕ в: ТЕО 5 Вб сов В ек ХВО ХВ ЗИ Я Ба М У аж ЗО ЗВ ЗОВ с ей ВВ ХВ Темпернтуав ТК о АН НА АН нн нич кант І" Зх хх і хУх КК М КК КИ КУМ У МКМ М поки ПКУ ДИ ЛА З а ехт. Ха
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15382436 | 2015-09-02 | ||
| PCT/EP2016/070604 WO2017037166A1 (en) | 2015-09-02 | 2016-09-01 | 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1h-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl) piperazin-1-yl)ethanone salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124301C2 true UA124301C2 (uk) | 2021-08-25 |
Family
ID=54106287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201803348A UA124301C2 (uk) | 2015-09-02 | 2016-09-01 | Солі 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1h-піразол-3-іл)метоксі)етил)піперазин-1-іл)етанону |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10640468B2 (uk) |
| EP (1) | EP3344620B1 (uk) |
| JP (1) | JP6893916B2 (uk) |
| KR (1) | KR20180048923A (uk) |
| CN (1) | CN108026078A (uk) |
| AR (1) | AR105888A1 (uk) |
| AU (1) | AU2016315396B2 (uk) |
| CA (1) | CA2997359A1 (uk) |
| CO (1) | CO2018002429A2 (uk) |
| EC (1) | ECSP18015275A (uk) |
| IL (1) | IL257671A (uk) |
| MA (1) | MA43157A (uk) |
| MX (1) | MX2018002435A (uk) |
| RU (1) | RU2727974C2 (uk) |
| TW (1) | TWI752916B (uk) |
| UA (1) | UA124301C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017037166A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201801544B (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3336085A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-20 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Process and intermediate for the preparation of 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1h-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethanone |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10259406A1 (de) * | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Milde Detergensgemische |
| ES2396421T3 (es) * | 2004-08-27 | 2013-02-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Inhibidores del receptor sigma |
| WO2007094916A2 (en) * | 2006-01-19 | 2007-08-23 | Ambrx, Inc. | Non-natural amino acid polypeptides having modulated immunogenicity |
| RU2559325C2 (ru) * | 2009-11-25 | 2015-08-10 | Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. | Соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина |
| EP2395003A1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-12-14 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors |
| MA41177A (fr) * | 2014-12-15 | 2017-10-24 | Esteve Labor Dr | Utilisation de ligands des récepteurs sigma dans l'arthrose |
-
2016
- 2016-09-01 AR ARP160102670A patent/AR105888A1/es unknown
- 2016-09-01 AU AU2016315396A patent/AU2016315396B2/en not_active Ceased
- 2016-09-01 US US15/757,177 patent/US10640468B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-09-01 JP JP2018510067A patent/JP6893916B2/ja active Active
- 2016-09-01 CN CN201680051109.5A patent/CN108026078A/zh active Pending
- 2016-09-01 KR KR1020187009126A patent/KR20180048923A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-09-01 RU RU2018111429A patent/RU2727974C2/ru active
- 2016-09-01 EP EP16758212.1A patent/EP3344620B1/en active Active
- 2016-09-01 MA MA043157A patent/MA43157A/fr unknown
- 2016-09-01 WO PCT/EP2016/070604 patent/WO2017037166A1/en active Application Filing
- 2016-09-01 CA CA2997359A patent/CA2997359A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-01 MX MX2018002435A patent/MX2018002435A/es unknown
- 2016-09-01 TW TW105128276A patent/TWI752916B/zh active
- 2016-09-01 UA UAA201803348A patent/UA124301C2/uk unknown
-
2018
- 2018-02-21 IL IL257671A patent/IL257671A/en unknown
- 2018-02-27 EC ECIEPI201815275A patent/ECSP18015275A/es unknown
- 2018-03-02 CO CONC2018/0002429A patent/CO2018002429A2/es unknown
- 2018-03-06 ZA ZA2018/01544A patent/ZA201801544B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI752916B (zh) | 2022-01-21 |
| RU2727974C2 (ru) | 2020-07-28 |
| EP3344620B1 (en) | 2022-10-26 |
| CN108026078A (zh) | 2018-05-11 |
| US10640468B2 (en) | 2020-05-05 |
| CA2997359A1 (en) | 2017-03-09 |
| CO2018002429A2 (es) | 2018-07-19 |
| AR105888A1 (es) | 2017-11-22 |
| ECSP18015275A (es) | 2018-04-30 |
| EP3344620A1 (en) | 2018-07-11 |
| WO2017037166A1 (en) | 2017-03-09 |
| JP6893916B2 (ja) | 2021-06-23 |
| TW201713647A (zh) | 2017-04-16 |
| JP2018526365A (ja) | 2018-09-13 |
| RU2018111429A3 (uk) | 2020-02-04 |
| MX2018002435A (es) | 2018-06-15 |
| US20180251430A1 (en) | 2018-09-06 |
| RU2018111429A (ru) | 2019-10-03 |
| AU2016315396B2 (en) | 2021-05-27 |
| AU2016315396A1 (en) | 2018-03-22 |
| KR20180048923A (ko) | 2018-05-10 |
| ZA201801544B (en) | 2019-09-25 |
| IL257671A (en) | 2018-04-30 |
| MA43157A (fr) | 2018-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220267299A1 (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
| KR102342776B1 (ko) | (S)-2-((2-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)아미노)프로판아미드의 다형체 및 고체 형태, 및 이의 제조 방법 | |
| EA038195B1 (ru) | Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени | |
| JP6971390B2 (ja) | 重水素化ａｚｄ９２９１の結晶形、製造方法および使用 | |
| CA2926845C (en) | Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor | |
| CN106458857A (zh) | AHU‑377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用 | |
| JP2022519885A (ja) | Ｊａｋ２阻害剤の結晶形態 | |
| WO2015170345A1 (en) | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib | |
| US9453011B2 (en) | Crystal form of dabrafenib mesylate and preparation method thereof | |
| US10206916B2 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| EP2710009B1 (en) | Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
| UA124301C2 (uk) | Солі 1-(4-(2-((1-(3,4-дифторфеніл)-1h-піразол-3-іл)метоксі)етил)піперазин-1-іл)етанону | |
| CA3044771A1 (en) | Crystalline forms of a janus kinase inhibitor | |
| KR20230003036A (ko) | 렌바티닙 메실레이트의 결정형 xi 및 이의 제조방법 | |
| KR102537088B1 (ko) | 고체 형태의 ttk 억제제 | |
| US20120295887A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of pyrrolo-nitrogenous heterocyclic derivatives, preparation method and medical use thereof | |
| JP2019089822A (ja) | トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法 | |
| CA2900926A1 (en) | Salt of pyrrolidin-3-yl acetic acid derivative and crystals thereof | |
| KR20230026384A (ko) | 화합물의 결정 형태 | |
| WO2023091974A2 (en) | Salt and solid forms of (r)-1-(5-methoxy-1 h-indol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine | |
| JP2019529465A (ja) | キナゾリン誘導体の塩、その製造方法および使用 | |
| CN108368052A (zh) | 半对甲苯磺酸索拉非尼一水合物结晶及其制备方法 |