JP2022519885A - Ｊａｋ２阻害剤の結晶形態 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＪＡＫ２阻害剤の結晶形態、その組成物、及びＪＡＫ２媒介性障害を治療する方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月１２日に出願された米国仮出願第６２／８０４，３３２号の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びその組成物を提供する。
近年、疾患に関連する酵素及び他の生体分子の構造をよりよく理解することにより、新しい治療薬の探索が大いに助けられてきた。広範囲にわたる研究の対象となっている酵素の重要なクラスの１つは、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、その構造と触媒機能が保存されているため、共通の祖先遺伝子から進化したと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼには、同様の２５０～３００アミノ酸の触媒ドメインが含まれている。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／スレオニン、脂質など）によってファミリーに分類され得る。
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体へのホスホリル転移をもたらすことにより、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化イベントは、標的タンパク質の生物学的機能を調整または調節できる分子のオン／オフスイッチとして機能する。これらのリン酸化イベントは、最終的にはさまざまな細胞外及びその他の刺激に応答してトリガーされる。このような刺激の例には、環境及び化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌エンドトキシン、及びＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン－１（ＩＬ－１）及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α））、及び成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、及び線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が含まれる。細胞外刺激は、細胞の成長、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、糖代謝、タンパク質合成の制御、及び細胞周期の調節に関連する１つ以上の細胞応答に影響を与える可能性がある。
多くの疾患は、上記のようにプロテインキナーゼを介したイベントによってトリガーされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、及びホルモン関連疾患を含むが、これらに限定されない。したがって、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見つける必要性が残っている。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の１つ以上の結晶形態を提供する。
Figure 2022519885000002
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１及びコフォーマーＸを含む１つ以上の結晶形態を提供し、
ここで、
Ｘは、臭化水素酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、リン酸、ＤＬ－酒石酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、ＤＬ－マンデル酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－マンデル酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、コリン、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体は、骨髄増殖性障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性障害は、骨髄線維症、真性多血症及び本態性血小板血症から選択される。いくつかの実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症または続発性骨髄線維症から選択される。いくつかの実施形態において、続発性骨髄線維症は、真性多血症後の骨髄線維症及び本態性血小板血症後の骨髄線維症から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、生物学的サンプルを化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体、またはその組成物と接触させるステップを含む、前記生物学的サンプルにおいてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法を提供する。
別の実施形態において、本開示は、化合物１、またはその結晶形もしくは複合体、またはその組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者においてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法に関する。他の実施形態において、本開示は、ＪＡＫ２媒介性の疾患または障害を治療することを、それを必要とする患者において行う方法を提供し、方法は、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体、またはその組成物を、前記患者に投与するステップを含む。
化合物１の形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 化合物１の形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す。 化合物１の形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。 化合物１の形態Ａの動的蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線を示す。 化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＢのＴＧＡパターンを示す。 化合物１の形態ＢのＤＳＣパターンを示す。 化合物１の形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＣのＴＧＡパターンを示す。 化合物１の形態ＣのＤＳＣパターンを示す。 化合物１の形態ＣのＤＶＳ等温線を示す。 化合物１の形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＤのＴＧＡパターンを示す。 化合物１の形態ＤのＤＳＣパターンを示す。 化合物１の形態Ａ臭化水素酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａ臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａ臭化水素酸塩のＴＧＡパターン（１２Ａ）、及び化合物１の形態Ａ臭化水素酸塩のＤＳＣパターン（１２Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂ臭化水素酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｂ臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂ臭化水素酸塩のＴＧＡパターン（１５Ａ）、及び化合物１の形態Ｂ臭化水素酸塩のＤＳＣパターン（１５Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂ臭化水素酸塩の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線を示す。 ＤＶＳ後の化合物１の形態Ｂ臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａ硫酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａ硫酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａ硫酸塩のＴＧＡパターン（２０Ａ）、及び化合物１の形態Ａ硫酸塩のＤＳＣパターン（２０Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂ硫酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｂ硫酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂ硫酸塩のＴＧＡパターン（２３Ａ）、及び化合物１の形態Ｂ硫酸塩のＤＳＣパターン（２３Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｃ硫酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｃ硫酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃ硫酸塩のＤＳＣパターンを示す。 化合物１の形態Ｄ硫酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｄ硫酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 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化合物１の形態Ｂリン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃリン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｄリン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａリン酸塩のＤＳＣパターン（５６Ａ）、化合物１の形態Ｂリン酸塩のＤＳＣパターン（５６Ｂ）、化合物１の形態Ｃリン酸塩のＤＳＣパターン（５６Ｃ）、及び化合物１の形態Ｄリン酸塩のＤＳＣパターン（５６Ｄ）を示す。 化合物１の形態Ｅリン酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｅリン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｅリン酸塩のＴＧＡパターン（５９Ａ）、及び化合物１の形態Ｅリン酸塩のＤＳＣパターン（５９Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－酒石酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－酒石酸塩のＴＧＡパターン（６２Ａ）、及び化合物１の形態ＡのＤＬ－酒石酸塩のＤＳＣパターン（６２Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－酒石酸塩のＤＶＳ等温線を示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－酒石酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態ＢのＤＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＢのＤＬ－酒石酸塩のＴＧＡパターン（６６Ａ）、及び化合物１の形態ＢのＤＬ－酒石酸塩のＤＳＣパターン（６６Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａコハク酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａコハク酸塩のＴＧＡパターン（６８Ａ）、及び化合物１の形態Ａコハク酸塩のＤＳＣパターン（６８Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂコハク酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｂコハク酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂコハク酸塩のＴＧＡパターン（７１Ａ）、及び化合物１の形態Ｂコハク酸塩のＤＳＣパターン（７１Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂコハク酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａゲンチジン酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａゲンチジン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａゲンチジン酸塩のＴＧＡパターン（７５Ａ）、及び化合物１の形態Ａゲンチジン酸塩のＤＳＣパターン（７５Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａゲンチジン酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａ馬尿酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａ馬尿酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａ馬尿酸塩のＴＧＡパターン（７９Ａ）、及び化合物１の形態Ａ馬尿酸塩のＤＳＣパターン（７９Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａ馬尿酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａアジピン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａアジピン酸塩のＴＧＡパターン（８２Ａ）、及び化合物１の形態Ａアジピン酸塩のＤＳＣパターン（８２Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｃアジピン酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｃアジピン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃアジピン酸塩のＴＧＡパターン（８５Ａ）、及び化合物１の形態Ｃアジピン酸塩のＤＳＣパターン（８５Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｃアジピン酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａガラクタル酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａガラクタル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａガラクタル酸塩のＴＧＡパターン（８９Ａ）、及び化合物１の形態Ａガラクタル酸塩のＤＳＣパターン（８９Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａガラクタル酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａナパジシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂナパジシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃナパジシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａナパジシル酸塩のＤＳＣパターン（９４Ａ）、化合物１の形態Ｂナパジシル酸塩のＤＳＣパターン（９４Ｂ）、及び化合物１の形態Ｃナパジシル酸塩のＤＳＣパターン（９４Ｃ）を示す。 化合物１の形態Ａの（Ｓ）－カンファースルホン酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａの（Ｓ）－カンファースルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａの（Ｓ）－カンファースルホン酸塩のＴＧＡパターン（９７Ａ）、及び化合物１の形態Ａの（Ｓ）－カンファースルホン酸塩のＤＳＣパターン（９７Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂの（Ｓ）－カンファースルホン酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｂの（Ｓ）－カンファースルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂの（Ｓ）－カンファースルホン酸塩のＴＧＡパターン（１００Ａ）、及び化合物１の形態Ｂの（Ｓ）－カンファースルホン酸塩のＤＳＣパターン（１００Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａエジシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂエジシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃエジシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｄエジシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａエジシル酸塩のＴＧＡパターン（１０５Ａ）、及び化合物１の形態Ａエジシル酸塩のＤＳＣパターン（１０５Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｃエジシル酸塩のＤＳＣパターン（１０６Ａ）、化合物１の形態Ｂエジシル酸塩のＤＳＣパターン（１０６Ｂ）、化合物１の形態Ｄエジシル酸塩のＤＳＣパターン（１０６Ｃ）、及び化合物１の形態Ａエジシル酸塩のＤＳＣパターン（１０６Ｄ）を示す。 化合物１の形態Ａエシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂエシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａエシル酸塩のＴＧＡパターン（１０９Ａ）、及び化合物１の形態Ａエシル酸塩のＤＳＣパターン（１０９Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂエシル酸塩のＴＧＡパターン（１１０Ａ）、及び化合物１の形態Ｂエシル酸塩のＤＳＣパターン（１１０Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａベシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂベシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃベシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｄベシル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａベシル酸塩のＤＳＣパターン（１１５Ａ）、化合物１の形態Ｂベシル酸塩のＤＳＣパターン（１１５Ｂ）、化合物１の形態Ｃベシル酸塩のＤＳＣパターン（１１５Ｃ）、及び化合物１の形態Ｄベシル酸塩のＤＳＣパターン（１１５Ｄ）を示す。 化合物１の形態Ｄベシル酸塩のＴＧＡパターン（１１６Ａ）、及び化合物１の形態Ｄベシル酸塩のＤＳＣパターン（１１６Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａシュウ酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂシュウ酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａシュウ酸塩のＴＧＡパターン（１１９Ａ）、及び化合物１の形態Ａシュウ酸塩のＤＳＣパターン（１１９Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂシュウ酸塩のＴＧＡパターン（１２０Ａ）、及び化合物１の形態Ｂシュウ酸塩のＤＳＣパターン（１２０Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａマレイン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａマレイン酸塩のＴＧＡパターン（１２２Ａ）、及び化合物１の形態Ａマレイン酸塩のＤＳＣパターン（１２２Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａパモ酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａパモ酸塩のＴＧＡパターン（１２４Ａ）、及び化合物１の形態Ａパモ酸塩のＤＳＣパターン（１２４Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａの１－ヒドロキシ－２－ナフトエート塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａの１－ヒドロキシ－２－ナフトエート塩のＤＳＣパターンを示す。 化合物１の形態Ａマロン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａマロン酸塩のＴＧＡパターン（１２８Ａ）、及び化合物１の形態Ａマロン酸塩のＤＳＣパターン（１２８Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂマロン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂマロン酸塩のＴＧＡパターン（１３０Ａ）、及び化合物１の形態Ｂマロン酸塩のＤＳＣパターン（１３０Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｃマロン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃマロン酸塩のＤＳＣパターンを示す。 化合物１の形態ＡのＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＡのＬ－酒石酸塩のＴＧＡパターン（１３４Ａ）、及び化合物１の形態ＡのＬ－酒石酸塩のＤＳＣパターン（１３４Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＢのＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＢのＬ－酒石酸塩のＤＳＣパターンを示す。 化合物１の形態ＣのＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＣのＬ－酒石酸塩のＴＧＡパターン（１３８Ａ）、及び化合物１の形態ＣのＬ－酒石酸塩のＤＳＣパターン（１３８Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＤのＬ－酒石酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＤのＬ－酒石酸塩のＴＧＡパターン（１４０Ａ）、及び化合物１の形態ＤのＬ－酒石酸塩のＤＳＣパターン（１４０Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａフマル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａフマル酸塩のＴＧＡパターン（１４２Ａ）、及び化合物１の形態Ａフマル酸塩のＤＳＣパターン（１４２Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂフマル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂフマル酸塩のＤＳＣパターンを示す。 化合物１の形態Ｃフマル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃフマル酸塩のＴＧＡパターン（１４６Ａ）、及び化合物１の形態Ｃフマル酸塩のＤＳＣパターン（１４６Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｄフマル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｄフマル酸塩のＴＧＡパターン（１４８Ａ）、及び化合物１の形態Ｄフマル酸塩のＤＳＣパターン（１４８Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａクエン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａクエン酸塩のＴＧＡパターン（１５０Ａ）、及び化合物１の形態Ａクエン酸塩のＤＳＣパターン（１５０Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＡのＬ－乳酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＡのＬ－乳酸塩のＴＧＡパターン（１５２Ａ）、及び化合物１の形態ＡのＬ－乳酸塩のＤＳＣパターン（１５２Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａ酢酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａ酢酸塩のＴＧＡパターン（１５４Ａ）、及び化合物１の形態Ａ酢酸塩のＤＳＣパターン（１５４Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂ酢酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂ酢酸塩のＴＧＡパターン（１５６Ａ）、及び化合物１の形態Ｂ酢酸塩のＤＳＣパターン（１５６Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａプロピオン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａプロピオン酸塩のＴＧＡパターン（１５８Ａ）、及び化合物１の形態Ａプロピオン酸塩のＤＳＣパターン（１５８Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－乳酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－乳酸塩のＴＧＡパターン（１６０Ａ）、及び化合物１の形態ＡのＤＬ－乳酸塩のＤＳＣパターン（１６０Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＡのＤ－グルコン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＡのＤ－グルコン酸塩のＤＳＣパターンを示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－リンゴ酸塩のＴＧＡパターン（１６４Ａ）、及び化合物１の形態ＡのＤＬ－リンゴ酸塩のＤＳＣパターン（１６４Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＢのＤＬ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＢのＤＬ－リンゴ酸塩のＴＧＡパターン（１６６Ａ）、及び化合物１の形態ＢのＤＬ－リンゴ酸塩のＤＳＣパターン（１６６Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａグリコール酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａグリコール酸塩のＴＧＡパターン（１６８Ａ）、及び化合物１の形態Ａグリコール酸塩のＤＳＣパターン（１６８Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａグルタル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａグルタル酸塩のＴＧＡパターン（１７０Ａ）、及び化合物１の形態Ａグルタル酸塩のＤＳＣパターン（１７０Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂグルタル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂグルタル酸塩のＴＧＡパターン（１７２Ａ）、及び化合物１の形態Ｂグルタル酸塩のＤＳＣパターン（１７２Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＡのＬ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＡのＬ－リンゴ酸塩のＴＧＡパターン（１７４Ａ）、及び化合物１の形態ＡのＬ－リンゴ酸塩のＤＳＣパターン（１７４Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａ樟脳酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａ樟脳酸塩のＴＧＡパターン（１７６Ａ）、及び化合物１の形態Ａ樟脳酸塩のＤＳＣパターン（１７６Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂ樟脳酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂ樟脳酸塩のＴＧＡパターン（１７８Ａ）、及び化合物１の形態Ｂ樟脳酸塩のＤＳＣパターン（１７８Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｃ樟脳酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃ樟脳酸塩のＴＧＡパターン（１８０Ａ）、及び化合物１の形態Ｃ樟脳酸塩のＤＳＣパターン（１８０Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｄ樟脳酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｄ樟脳酸塩のＴＧＡパターン（１８２Ａ）、及び化合物１の形態Ｄ樟脳酸塩のＤＳＣパターン（１８２Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－マンデル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＡのＤＬ－マンデル酸塩のＴＧＡパターン（１８４Ａ）、及び化合物１の形態ＡのＤＬ－マンデル酸塩のＤＳＣパターン（１８４Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＢのＤＬ－マンデル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＢのＤＬ－マンデル酸塩のＴＧＡパターン（１８６Ａ）、及び化合物１の形態ＢのＤＬ－マンデル酸塩のＤＳＣパターン（１８６Ｂ）を示す。 化合物１の形態ＣのＤＬ－マンデル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態ＣのＤＬ－マンデル酸塩のＴＧＡパターン（１８８Ａ）、及び化合物１の形態ＣのＤＬ－マンデル酸塩のＤＳＣパターン（１８８Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａサッカリン共結晶のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａサッカリン共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａサッカリン共結晶のＴＧＡパターン（１９１Ａ）、及び化合物１の形態Ａサッカリン共結晶のＤＳＣパターン（１９１Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａサッカリン共結晶の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａニコチン酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａニコチン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａニコチン酸塩のＴＧＡパターン（１９５Ａ）、及び化合物１の形態Ａニコチン酸塩のＤＳＣパターン（１９５Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａニコチン酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｂニコチン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 １９８Ａは、化合物１の形態Ｂニコチン酸塩のＴＧＡパターンを示す。図１９８Ｂは、化合物１の形態Ｂニコチン酸塩のＤＳＣパターンを示す。 化合物１の形態Ｃニコチン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃニコチン酸塩のＴＧＡパターン（２００Ａ）、及び化合物１の形態Ｃニコチン酸塩のＤＳＣパターン（２００Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａアスコルビン酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａアスコルビン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａアスコルビン酸塩のＴＧＡパターン（２０３Ａ）、及び化合物１の形態Ａアスコルビン酸塩のＤＳＣパターン（２０３Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａアスコルビン酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａ没食子酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａ没食子酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａ没食子酸塩のＴＧＡパターン（２０７Ａ）、及び化合物１の形態Ａ没食子酸塩のＤＳＣパターン（２０７Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａ没食子酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａサリチル酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａサリチル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａサリチル酸塩のＴＧＡパターン（２１１Ａ）、及び化合物１の形態Ａサリチル酸塩のＤＳＣパターン（２１１Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａサリチル酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａオロチン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ａオロチン酸塩のＴＧＡパターン（２１４Ａ）、及び化合物１の形態Ａオロチン酸塩のＤＳＣパターン（２１４Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂと形態Ｅのオロチン酸塩の混合物のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｃと形態Ｅのオロチン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｄオロチン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｄオロチン酸塩のＴＧＡパターン（２１８Ａ）、及び化合物１の形態Ｄオロチン酸塩のＤＳＣパターン（２１８Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｅオロチン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｅオロチン酸塩のＴＧＡパターン（２２０Ａ）、及び化合物１の形態Ｅオロチン酸塩のＤＳＣパターン（２２０Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｇオロチン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｆオロチン酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｆオロチン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｆオロチン酸塩のＴＧＡパターン（２２４Ａ）、及び化合物１の形態Ｆオロチン酸塩のＤＳＣパターン（２２４Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｆオロチン酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｈオロチン酸塩のＦＴ－ラマンスペクトルを示す。 化合物１の形態Ｈオロチン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｈオロチン酸塩のＴＧＡパターン（２２８Ａ）、及び化合物１の形態Ｈオロチン酸塩のＤＳＣパターン（２２８Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｈオロチン酸塩の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。 化合物１の形態Ａ、化合物１の形態Ａイソニコチンアミド共結晶、及びイソニコチンアミドコフォーマーの混合物のＸＲＰＤパターンを示す。 １つ以上の形態の化合物１の遊離塩基と混合している可能性の高い化合物１の形態Ａピロガロール共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。 １つ以上の形態の化合物１の遊離塩基と混合している可能性の高い化合物１の形態Ａピロガロール共結晶のＴＧＡパターン（２３２Ａ）、及び１つ以上の形態の化合物１の遊離塩基と混合している可能性の高い化合物１の形態Ａピロガロール共結晶の混合物のＤＳＣパターン（２３２Ｂ）を示す。 １つ以上の形態の化合物１の遊離塩基及びキシリトールコフォーマーと混合している可能性の高い化合物１の形態Ａキシリトール共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂアスコルビン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂアスコルビン酸塩のＴＧＡパターン（２３５Ａ）、及び化合物１の形態Ｂアスコルビン酸塩のＤＳＣパターン（２３５Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ａ没食子酸塩と化合物１の形態Ｂ没食子酸塩の混合物のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂサリチル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂサリチル酸塩のＴＧＡパターン（２３８Ａ）、及び化合物１の形態Ｂサリチル酸塩のＤＳＣパターン（２３８Ｂ）を示す。 化合物１の形態Ｂアセチルサリチル酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。 化合物１の形態Ｂアセチルサリチル酸塩のＴＧＡパターン（２４０Ａ）、及び化合物１の形態Ｂアセチルサリチル酸塩のＤＳＣパターン（２４０Ｂ）を示す。
本発明の特定の態様の一般的な説明
２００９年５月５日に発行された米国特許７，５２８，１４３（「‘１４３特許」）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、真性多血症、本態性血小板血症及び骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症、及び真性多血症後骨髄線維症や本態性血小板血症後骨髄線維症などの続発性骨髄線維症）を含む骨髄増殖性障害の治療に有用な特定の２，４－二置換ピリミジン化合物を記載している。そのような化合物には化合物１が含まれる。
Figure 2022519885000003
化合物１であるＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（５－メチル－２－｛［４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドは、化合物番号ＬＶＩＩとして指定され、化合物１の合成は、‘１４３特許の実施例９０に詳しく記載されている。
化合物１は、様々なアッセイ及び治療モデルにおいて活性があり、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）の阻害を示す。したがって、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体は、ＪＡＫ２の活性に関連する１つ以上の障害を治療するのに有用である。
化合物１の結晶形態
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の結晶形態を提供する。化合物１の結晶形態は、純粋なまたは非溶媒和形態、水和形態、及び／または溶媒和形態で存在し得ることが理解されよう。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、純粋なまたは非溶媒和結晶形態であるので、結晶構造に組み込まれた水または溶媒を有さない。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、水和形態または溶媒和形態である。いくつかの実施形態では、化合物１の結晶形態は、水和物／溶媒和物形態（本明細書では「ヘテロ溶媒和物」とも呼ばれる）である。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の１つ以上の結晶性無水形態を提供する。
Figure 2022519885000004
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の１つ以上の結晶性水和物形態を提供する。
Figure 2022519885000005
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の１つ以上の結晶性溶媒和物形態を提供する。
Figure 2022519885000006
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の結晶形態を含む、実質的に不純物を含まないサンプルを提供する。本明細書で使用される場合、「実質的に不純物を含まない」という用語は、サンプルが著しい量の異物を含まないことを意味する。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態を含むサンプルは、アモルファス化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、サンプルは、少なくとも約９０重量％の化合物１の結晶形態を含む。ある特定の実施形態では、サンプルは、少なくとも約９５重量％の化合物１の結晶形態を含む。さらに他の実施形態では、サンプルは、少なくとも約９９重量％の化合物１の結晶形態を含む。
いくつかの実施形態によれば、サンプルは、少なくとも約９５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセント（ｗｔ％）の化合物１の結晶形態を含み、ここで、パーセントはサンプルの総重量に基づいている。いくつかの実施形態によれば、化合物１の結晶形態を含むサンプルは、約５．０％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態を含むサンプルは、約３．０％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態を含むサンプルは、約１．５％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態を含むサンプルは、約１．０％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態を含むサンプルは、約０．６％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶形態を含むサンプルは、約０．５％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態では、全有機不純物のパーセントは、ＨＰＬＣによって測定される。
化合物１は、少なくとも４つの異なる結晶形態、または多形で存在し得ることが見出された。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の無水形態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１の無水形態は、化合物１の結晶性無水形態である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性無水形態は、９．７、１４．６、１９．５、２４．３、及び２５．６±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の結晶性無水形態は形態Ａである。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000007
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、図２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、図２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ａは、図２Ｃに示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の溶媒和物形態を提供する。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の溶媒和物形態は、２－メチル－テトラヒドロフラン溶媒和物である。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の２－メチル－テトラヒドロフラン溶媒和物形態は、化合物１の結晶性２－メチル－テトラヒドロフラン溶媒和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性２－メチル－テトラヒドロフラン溶媒和物形態は、１２．５、１８．３、１８．９、２０．１、及び２３．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の結晶性２－メチル－テトラヒドロフラン溶媒和物形態は、形態Ｂである。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000008
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、図３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、図４Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｂは、図４Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１の水和物形態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１の水和物形態は、化合物１の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態では、化合物１の水和物形態は、一水和物である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性一水和物形態は、８．７、１５．２、１７．３、１８．０、及び１９．４±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の結晶性一水和物形態は形態Ｃである。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000009
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、図５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、図６Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、図Ｃ６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｃは、図７に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物１の結晶性水和物形態は、四水和物である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性四水和物形態は、１２．４、１８．５、１９．３、２０．３、及び２３．６±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の結晶性四水和物形態は形態Ｄである。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｄは、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000010
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｄは、図８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｄは、図９Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｄは、図９Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物１と比較して、改善された水溶性、安定性及び配合の容易さなどの特性を与える化合物１の形態を提供することが望ましいであろう。したがって、本発明は、化合物１の複合体を提供する。
化合物１の複合体形態
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１
Figure 2022519885000011
 及びコフォーマーＸを含む複合体を提供し、
ここで、
Ｘは、臭化水素酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、リン酸、ＤＬ－酒石酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、ＤＬ－マンデル酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－マンデル酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、コリン、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される。
化合物１及びコフォーマーＸを含む複合体は、純粋なまたは非溶媒和形態、水和形態、溶媒和形態、及び／またはヘテロ溶媒和形態で存在し得ることが理解されよう。いくつかの実施形態において、化合物１及びコフォーマーを含む複合体は、純粋なまたは非溶媒和結晶形態であるので、結晶構造に組み込まれた水または溶媒を有さない。いくつかの実施形態において、化合物１及びコフォーマーを含む複合体は、水和形態または溶媒和形態である。いくつかの実施形態では、化合物１及びコフォーマーを含む複合体は、水和物／溶媒和物形態（本明細書では「ヘテロ溶媒和物」とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１
Figure 2022519885000012
 及びコフォーマーＸを含む複合体の無水形態を提供し、
ここで、
Ｘは、臭化水素酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、リン酸、ＤＬ－酒石酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、ＤＬ－マンデル酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－マンデル酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、コリン、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１
Figure 2022519885000013
 及びコフォーマーＸを含む複合体の水和物形態を提供し、
ここで、
Ｘは、臭化水素酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、リン酸、ＤＬ－酒石酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、ＤＬ－マンデル酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－マンデル酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、コリン、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１
Figure 2022519885000014
 及びコフォーマーＸを含む複合体の溶媒和物形態を提供し、
ここで、
Ｘは、臭化水素酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、リン酸、ＤＬ－酒石酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、ＤＬ－マンデル酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－マンデル酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、コリン、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１
Figure 2022519885000015
 及びコフォーマーＸを含む複合体のヘテロ溶媒和物形態を提供し、
ここで、
Ｘは、臭化水素酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、リン酸、ＤＬ－酒石酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、ＤＬ－マンデル酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－マンデル酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、コリン、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、「複合体」という用語は、本明細書では、コフォーマーと非共有結合的に会合した化合物１を含む形態を指すために使用される。このような非共有結合には、例として、イオン相互作用、双極子－双極子相互作用、π－スタッキング相互作用、水素結合相互作用などが含まれる。
「複合体」という用語は、化合物１と酸または塩基との間のイオン性相互作用、ならびに化合物１と中性種との間の非イオン性会合から生じる塩形態を包含することが理解されよう。
いくつかの実施形態では、「複合体」という用語は、本明細書では、コフォーマーとイオン的に会合した化合物１を含む形態を指すために使用される。したがって、いくつかのこのような実施形態では、「複合体」という用語は、本明細書では、化合物１及び酸または塩基を含む塩を指すために使用される。
いくつかの実施形態において、「複合体」は、包接複合体、塩形態、共結晶、クラスレート、あるいはそれらの水和物及び／または溶媒和物などである。いくつかの実施形態では、「複合体」という用語は、化合物１とコフォーマーとの１：１（すなわち、化学量論的）比を指すために使用される。いくつかの実施形態において、「複合体」という用語は、必ずしも、化合物１とコフォーマーとの特定の比率を示すわけではない。いくつかの実施形態において、複合体は、塩形態、またはその水和物もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、複合体は、共結晶形態、またはその水和物もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、複合体は、包接複合体、またはその水和物もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、複合体は、クラスレート、またはその水和物もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、コフォーマーＸ及び化合物１は、イオン的に会合している。いくつかの実施形態において、化合物１は、コフォーマーＸと非共有結合的に会合している。
化合物１の複雑な形態は、さまざまな物理的形態で存在することができる。例えば、化合物１の複合体は、溶液、懸濁液、または固体の形態であり得る。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は溶液形態である。ある特定の実施形態では、化合物１の複合体形態は固体形態である。化合物１の複合体が固体形態である場合、該化合物は、アモルファス、結晶性、またはそれらの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態はアモルファス固体である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は結晶性固体である。化合物１の例示的な複合体形態は、以下により詳細に説明される。
化合物１及びコフォーマーＸを含む複合体は、１当量のＸを含むことができることが理解されよう。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、化合物１及び１当量のＸを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、化合物１及び２当量のＸを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複合体は、化合物１及び３当量のＸを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の複合体は、化合物１及び０．５～２．５当量のＸ（例えば、０．５、０．９、１．２、１．５などの当量のＸ）を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、化合物１の複合体形態を含む、実質的に不純物を含まないサンプルを提供する。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態を含むサンプルは、化合物１の複合体形態の調製及び／または単離から生じる可能性のある過剰なコフォーマーＸ、過剰な化合物１、残留溶媒、または他の不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、サンプルは、少なくとも約９０重量％の化合物１の複合体形態を含む。ある特定の実施形態では、サンプルは、少なくとも約９５重量％の化合物１の複合体形態を含む。さらに他の実施形態では、サンプルは、少なくとも約９９重量％の化合物１の複合体形態を含む。
いくつかの実施形態によれば、サンプルは、少なくとも約９５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセント（ｗｔ％）の化合物１の複合体形態を含み、ここで、パーセントはサンプルの総重量に基づいている。いくつかの実施形態によれば、化合物１の複合体形態を含むサンプルは、約５．０％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の複合体形態を含むサンプルは、約３．０％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の複合体形態を含むサンプルは、約１．５％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の複合体形態を含むサンプルは、約１．０％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の複合体形態を含むサンプルは、約０．６％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の複合体形態を含むサンプルは、約０．５％以下の全有機不純物を含む。いくつかの実施形態では、全有機不純物のパーセントは、ＨＰＬＣによって測定される。
化合物１の複合体形態で示されている構造は、１つ以上の同位体富化原子の存在のみで異なる化合物を含む。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－富化炭素による炭素の置き換えを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
いくつかの実施形態において、化合物１の複合体形態は結晶性であり、Ｘは、臭化水素酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、リン酸、ＤＬ－酒石酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、グリコール酸、Ｌ－リンゴ酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、及びアセチルサリチル酸からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘは、２－ナフタレンスルホン酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、フマル酸、Ｌ－乳酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、及びコリンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｘは、２－ナフタレンスルホン酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、フマル酸、Ｌ－乳酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、グリコール酸、Ｌ－リンゴ酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、及びアセチルサリチル酸からなる群から選択される。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは臭化水素酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量の臭化水素酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩は結晶性臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性臭化水素酸塩は、９．３、１３．９、１６．６、１９．０、及び２０．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａ臭化水素酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａ臭化水素酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000016
いくつかの実施形態において、形態Ａ臭化水素酸塩は、図１０に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ臭化水素酸塩は、図１１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ臭化水素酸塩は、図１２のトレース１２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ臭化水素酸塩は、図１２のトレース１２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、２当量の臭化水素酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩は水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１の臭化水素酸塩の水和物形態は臭化水素酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩の結晶性水和物形態は、８．４、９．８、１８．４、及び２５．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂ臭化水素酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ臭化水素酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000017
いくつかの実施形態において、形態Ｂ臭化水素酸塩は、図１３に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ臭化水素酸塩は、図１４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ臭化水素酸塩は、図１５のトレース１５Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ臭化水素酸塩は、図１５のトレース１５Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ臭化水素酸塩は、図１６に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線によって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは硫酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は硫酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の硫酸塩は結晶性硫酸塩である。
いくつかの実施形態では、化合物１の硫酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１の硫酸塩の水和物形態は硫酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１の硫酸塩の結晶性水和物形態は、５．９、７．４、１０．８、１１．８、１５．７、１７．１、及び１７．７±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａ硫酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａ硫酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000018
いくつかの実施形態において、形態Ａ硫酸塩は、図１８に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ硫酸塩は、図１９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ硫酸塩は、図２０のトレース２０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ硫酸塩は、図２０のトレース２０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物１の硫酸塩は、ヘテロ溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１の硫酸塩のヘテロ溶媒和物形態は、水：テトラヒドロフランヘテロ溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１の硫酸塩の水：テトラヒドロフランヘテロ溶媒和物形態は、硫酸塩の結晶性水：テトラヒドロフランヘテロ溶媒和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１の硫酸塩の結晶性水：テトラヒドロフランヘテロ溶媒和物形態は、５．３、６．９、７．５、１０．５、１８．１、及び１８．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂ硫酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ硫酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000019
いくつかの実施形態において、形態Ｂ硫酸塩は、図２１に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ硫酸塩は、図２２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ硫酸塩は、図２３のトレース２３Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ硫酸塩は、図２３のトレース２３Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性硫酸塩は、６．１、６．５、及び７．１±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃ硫酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃ硫酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000020
いくつかの実施形態において、形態Ｃ硫酸塩は、図２４に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃ硫酸塩は、図２５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃ硫酸塩は、図２６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、０．５当量の硫酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の硫酸塩は、溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１の硫酸塩の溶媒和物形態は、アセトン溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１の硫酸塩の溶媒和物形態は、ビスアセトン溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１の硫酸塩のビスアセトン溶媒和物形態は、硫酸塩の結晶性ビスアセトン溶媒和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１の硫酸塩の結晶性ビスアセトン溶媒和物形態は、６．９、１１．６、１２．１、１６．４、１６．９、及び１８．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｄ硫酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｄ硫酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000021
いくつかの実施形態において、形態Ｄ硫酸塩は、図２７に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄ硫酸塩は、図２８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄ硫酸塩は、図２９のトレース２９Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄ硫酸塩は、図２９のトレース２９Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはｐ－トルエンスルホン酸である。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の複合体形態は、ｐ－トルエンスルホン酸塩（「トシル酸塩」とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、化合物１のトシル酸塩は結晶性トシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性トシル酸塩は、４．３、７．１、８．６、９．３、１７．２、及び１７．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａトシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａトシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000022
いくつかの実施形態において、形態Ａトシル酸塩は、図３０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａトシル酸塩は、図３１のトレース３１Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａトシル酸塩は、図３１のトレース３１Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性トシル酸塩は、５．５、９．３、１１．０、１５．２、及び１６．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂトシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂトシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000023
いくつかの実施形態において、形態Ｂトシル酸塩は、図３２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂトシル酸塩は、図３３のトレース３３Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂトシル酸塩は、図３３のトレース３３Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量のｐ－トルエンスルホン酸を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性トシル酸塩は、７．６、１２．０、１５．９、１７．９、及び１９．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃトシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃトシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000024
いくつかの実施形態において、形態Ｃトシル酸塩は、図３４に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃトシル酸塩は、図３５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃトシル酸塩は、図３６のトレース３６Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃトシル酸塩は、図３６のトレース３６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃトシル酸塩は、図３７に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃトシル酸塩は、図３８に示されるＤＶＳ後のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃトシル酸塩は、図３９に示される１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはメタンスルホン酸である。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の複合体形態は、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１．２当量のメタンスルホン酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１のメシル酸塩は結晶性メシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性メシル酸塩は、１２．２、１２．６、１３．２、及び１８．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａメシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａメシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000025
いくつかの実施形態において、形態Ａメシル酸塩は、図４０に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａメシル酸塩は、図４１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａメシル酸塩は、図４２のトレース４２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａメシル酸塩は、図４２のトレース４２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａメシル酸塩は、図４３に示される１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性メシル酸塩は、１３．４、１３．６、１４．０、及び１８．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂメシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂメシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000026
いくつかの実施形態において、形態Ｂメシル酸塩は、図４４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂメシル酸塩は、図４６のトレース４６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性メシル酸塩は、４．６、８．９、９．１、１３．０、１３．３、１３．６、１７．８、及び１８．２±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃメシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃメシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000027
いくつかの実施形態において、形態Ｃメシル酸塩は、図４５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃメシル酸塩は、図４６のトレース４６Ｃに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは２－ナフタレンスルホン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は２－ナフタレンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の２－ナフタレンスルホン酸塩は結晶性２－ナフタレンスルホン酸塩である。
いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１．５当量の２－ナフタレンスルホン酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の２－ナフタレンスルホン酸塩は、ヘミ溶媒和物である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の２－ナフタレンスルホン酸塩のヘミ溶媒和物は、ヘミアセトン溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１の２－ナフタレンスルホン酸塩のヘミアセトン溶媒和物は２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶性ヘミアセトン溶媒和物形態である。
いくつかの実施形態において、化合物１の２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶性ヘミアセトン溶媒和物形態は、６．６、１０．５、１０．９、１１．１、１２．６、１６．８、及び１７．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000028
いくつかの実施形態において、形態Ａ２－ナフタレンスルホン酸塩は、図４７に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ２－ナフタレンスルホン酸塩は、図４８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ２－ナフタレンスルホン酸塩は、図５０のトレース５０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ２－ナフタレンスルホン酸塩は、図５０のトレース５０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはリン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はリン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩は結晶性リン酸塩である。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性リン酸塩は、９．２、１０．９、１３．５、１５．０、及び１６．７±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａリン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａリン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000029
いくつかの実施形態において、形態Ａリン酸塩は、図５２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃリン酸塩は、図５６のトレース５６Ａに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性リン酸塩は、４．９、８．３、９．８、１１．０、１７．２、及び１９．７±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂリン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂリン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000030
いくつかの実施形態において、形態Ｂリン酸塩は、図５３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂリン酸塩は、図５６のトレース５６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性リン酸塩は、７．４、９．９、１０．４、１２．３、及び１４．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃリン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃリン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000031
いくつかの実施形態において、形態Ｃリン酸塩は、図５４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃリン酸塩は、図５６のトレース５６Ｃに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性リン酸塩は、７．１、１１．１、１４．２、１６．９、及び２２．３±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｄリン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｄリン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000032
いくつかの実施形態において、形態Ｄリン酸塩は、図５５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄリン酸塩は、図５６のトレース５６Ｄに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量のリン酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩は、溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩の溶媒和物は、メタノール溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物１のリン酸塩のメタノール溶媒和物形態は、結晶性メタノール溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物１のリン酸塩の結晶性メタノール溶媒和物形態は、８．２、１０．１、１０．９、１４．５、１４．８、１８．０、及び１９．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｅリン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｅリン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000033
いくつかの実施形態において、形態Ｅリン酸塩は、図５７に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｅリン酸塩は、図５８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｅリン酸塩は、図５９のトレース５９Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｅリン酸塩は、図５９のトレース５９Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、ＸはＤＬ－酒石酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はＤＬ－酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量のＤＬ－酒石酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１のＤＬ－酒石酸塩は結晶性ＤＬ－酒石酸塩である。
いくつかの実施形態では、化合物１のＤＬ－酒石酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１のＤＬ－酒石酸塩の水和物形態はＤＬ－酒石酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１のＤＬ－酒石酸塩の結晶性水和物形態は、４．７、７．４、９．３、１１．０、及び１３．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＡのＤＬ－酒石酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－酒石酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000034
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－酒石酸塩は、図６０に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－酒石酸塩は、図６１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－酒石酸塩は、図６２のトレース６２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－酒石酸塩は、図６２のトレース６２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－酒石酸塩は、図６３に示される動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－酒石酸塩は、図６４に示される１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ＤＬ－酒石酸塩は、５．９、９．７、１３．１、１３．４、１６．９、及び１７．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＢのＤＬ－酒石酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－酒石酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000035
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－酒石酸塩は、図６５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－酒石酸塩は、図６６のトレース６６Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－酒石酸塩は、図６６のトレース６６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはコハク酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はコハク酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のコハク酸塩は結晶性コハク酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性コハク酸塩は、５．０、５．４、６．０、６．４、６．８、及び１６．７±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａコハク酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａコハク酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000036
いくつかの実施形態において、形態Ａコハク酸塩は、図６７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａコハク酸塩は、図６８のトレース６８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａコハク酸塩は、図６８のトレース６８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量のコハク酸を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性コハク酸塩は、４．７、５．８、６．２、６．７、９．４、及び１０．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂコハク酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂコハク酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000037
いくつかの実施形態において、形態Ｂコハク酸塩は、図６９に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂコハク酸塩は、図７０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂコハク酸塩は、図７１のトレース７１Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂコハク酸塩は、図７１のトレース７１Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂコハク酸塩は、図７２に示される１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはゲンチジン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はゲンチジン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量のゲンチジン酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１のゲンチジン酸塩は結晶性ゲンチジン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ゲンチジン酸塩は、３．９、７．９、１１．９、１５．８、及び１７．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａゲンチジン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａゲンチジン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000038
いくつかの実施形態において、形態Ａゲンチジン酸塩は、図７３に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａゲンチジン酸塩は、図７４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａゲンチジン酸塩は、図７５のトレース７５Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａゲンチジン酸塩は、図７５のトレース７５Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａゲンチジン酸塩は、図７６に示される１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは馬尿酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は馬尿酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量の馬尿酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の馬尿酸塩は結晶性馬尿酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性馬尿酸塩は、７．６、９．７、１１．４、１５．２、及び１８．６±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａ馬尿酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａ馬尿酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000039
いくつかの実施形態において、形態Ａ馬尿酸塩は、図７７に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ馬尿酸塩は、図７８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ馬尿酸塩は、図７９のトレース７９Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ馬尿酸塩は、図７９のトレース７９Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ馬尿酸塩は、図８０に示される１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはアジピン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はアジピン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、０．９当量のアジピン酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１のアジピン酸塩は結晶性アジピン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性アジピン酸塩は、８．０、８．６、９．５、１２．０、１２．６、１３．０、１５．４、及び１６．１±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａアジピン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａアジピン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000040
いくつかの実施形態において、形態Ａアジピン酸塩は、図８１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａアジピン酸塩は、図８２のトレース８２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａアジピン酸塩は、図８２のトレース８２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性アジピン酸塩は、８．１、９．５、１２．１、１５．７、１６．１、２０．２、及び２０．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃアジピン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃアジピン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000041
いくつかの実施形態において、形態Ｃアジピン酸塩は、図８３に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃアジピン酸塩は、図８４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃアジピン酸塩は、図８５のトレース８５Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃアジピン酸塩は、図８５のトレース８５Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃアジピン酸塩は、図８６に示される１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはガラクタル酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はガラクタル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量のガラクタル酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１のガラクタル酸塩は結晶性ガラクタル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ガラクタル酸塩は、９．３、１２．１、１２．５、１５．２、１６．６、及び１７．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａガラクタル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａガラクタル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000042
いくつかの実施形態において、形態Ａガラクタル酸塩は、図８７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａガラクタル酸塩は、図８９のトレース８９Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａガラクタル酸塩は、図８９のトレース８９Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａガラクタル酸塩は、図９０に示される１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは１，５－ナフタレンジスルホン酸である。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の複合体形態は、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩（「ナパジシル酸塩」とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、化合物１のナパジシル酸塩は結晶性ナパジシル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ナパジシル酸塩は、３．８、６．５、及び７．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａナパジシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａナパジシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000043
いくつかの実施形態において、形態Ａナパジシル酸塩は、図９１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａナパジシル酸塩は、図９４のトレース９４Ａに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ナパジシル酸塩は、４．０、７．９、及び１１．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂナパジシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂナパジシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000044
いくつかの実施形態において、形態Ｂナパジシル酸塩は、図９２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂナパジシル酸塩は、図９４のトレース９４Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ナパジシル酸塩は、５．６、１３．４、及び１４．４±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃナパジシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃナパジシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000045
いくつかの実施形態において、形態Ｃナパジシル酸塩は、図９３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃナパジシル酸塩は、図９４のトレース９４Ｃに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは（Ｓ）－カンファ－スルホン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は結晶性（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、５．０、９．９、１０．４、１１．１、及び１４．３±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000046
いくつかの実施形態において、形態Ａの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、図９５に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、図９６に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、図９７のトレース９７Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、図９７のトレース９７Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、６．９、１０．２、１１．４、及び１２．４±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000047
いくつかの実施形態において、形態Ｂの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、図９８に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、図９９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、図１００のトレース１００Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂの（Ｓ）－カンファ－スルホン酸塩は、図１００のトレース１００Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは１，２－エタンジスルホン酸である。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の複合体形態は、１，２－エタンジスルホン酸塩（「エジシル酸塩」とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、化合物１のエジシル酸塩は結晶性エジシル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のエジシル酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１のエジシル酸塩の水和物形態はエジシル酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１のエジシル酸塩の結晶性水和物形態は、９．１、１０．７、１１．１、１４．０、１４．７、１８．２、及び１９．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａエジシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａエジシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000048
いくつかの実施形態において、形態Ａエジシル酸塩は、図１０１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａエジシル酸塩は、図１０５のトレース１０５Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａエジシル酸塩は、図１０５のトレース１０５Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性エジシル酸塩は、９．８、１０．９、１３．１、１３．６、及び１９．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂエジシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂエジシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000049
いくつかの実施形態において、形態Ｂエジシル酸塩は、図１０２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂエジシル酸塩は、図１０６のトレース１０６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性エジシル酸塩は、７．０、１２．８、１３．３、１３．７、及び１６．７±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃエジシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃエジシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000050
いくつかの実施形態において、形態Ｃエジシル酸塩は、図１０３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃエジシル酸塩は、図１０６のトレース１０６Ａに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性エジシル酸塩は、６．１、１０．２、１０．４、１２．５、１５．８、１６．０、及び１７．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｄエジシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｄエジシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000051
いくつかの実施形態において、形態Ｄエジシル酸塩は、図１０４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄエジシル酸塩は、図１０６のトレース１０６Ｃに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはエタンスルホン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はエシル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のエシル酸塩は結晶性エシル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性エシル酸塩は、８．４、１７．０、１７．４、１８．２、１８．７、及び２５．２±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａエシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａエシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000052
いくつかの実施形態において、形態Ａエシル酸塩は、図１０７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａエシル酸塩は、図１０９のトレース１０９Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａエシル酸塩は、図１０９のトレース１０９Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性エシル酸塩は、６．５、９．８、１２．５、１２．９、及び１４．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂエシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂエシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000053
いくつかの実施形態において、形態Ｂエシル酸塩は、図１０８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂエシル酸塩は、図１１０のトレース１１０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂエシル酸塩は、図１１０のトレース１１０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはベンゼンスルホン酸である。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の複合体形態は、ベンゼンスルホン酸塩（「ベシル酸塩」とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩は結晶性ベシル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ベシル酸塩は、５．５、７．５、１０．４、１１．０、１２．８、１４．３、及び１４．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａベシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａベシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000054
いくつかの実施形態において、形態Ａベシル酸塩は、図１１１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａベシル酸塩は、図１１５のトレース１１５Ａに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ベシル酸塩は、７．５、９．２、１１．１、１２．１、１４．１、及び１５．１±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂベシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂベシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000055
いくつかの実施形態において、形態Ｂベシル酸塩は、図１１２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂベシル酸塩は、図１１５のトレース１１５Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ベシル酸塩は、４．１、８．２、１２．３、１６．４、及び２０．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃベシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃベシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000056
いくつかの実施形態において、形態Ｃベシル酸塩は、図１１３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃベシル酸塩は、図１１５のトレース１１５Ｃに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の水和物形態はベシル酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１のベシル酸塩の結晶性水和物形態は、６．１、７．２、１１．５、１２．１、１２．６、及び１２．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｄベシル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｄベシル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000057
いくつかの実施形態において、形態Ｄベシル酸塩は、図１１４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄベシル酸塩は、図１１６のトレース１１６Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄベシル酸塩は、図１１６のトレース１１６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはシュウ酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はシュウ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のシュウ酸塩は結晶性シュウ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のシュウ酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１のシュウ酸塩の水和物形態はシュウ酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１のシュウ酸塩の結晶性水和物形態は、４．７、６．５、９．４、１１．０、１１．９、及び１２．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａシュウ酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａシュウ酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000058
いくつかの実施形態において、形態Ａシュウ酸塩は、図１１７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａシュウ酸塩は、図１１９のトレース１１９Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａシュウ酸塩は、図１１９のトレース１１９Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性シュウ酸塩は、５．３、８．７、及び１２．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂシュウ酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂシュウ酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000059
いくつかの実施形態において、形態Ｂシュウ酸塩は、図１１８に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂシュウ酸塩は、図１２０のトレース１２０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂシュウ酸塩は、図１２０のトレース１２０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはマレイン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はマレイン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩は結晶性マレイン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩の水和物形態はマレイン酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１のマレイン酸塩の結晶性水和物形態は、７．７、１１．５、１４．１、１５．４、１５．８、及び１６．１±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａマレイン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａマレイン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000060
いくつかの実施形態において、形態Ａマレイン酸塩は、図１２１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａマレイン酸塩は、図１２２のトレース１２２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａマレイン酸塩は、図１２２のトレース１２２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはパモ酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はパモ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のパモ酸塩は結晶性パモ酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性パモ酸塩は、６．１、１０．７、１３．９、１５．４、２０．８６、及び２１．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａパモ酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａパモ酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000061
いくつかの実施形態において、形態Ａパモ酸塩は、図１２３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａパモ酸塩は、図１２４のトレース１２４Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａパモ酸塩は、図１２４のトレース１２４Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は結晶性１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は、６．７、８．４、９．７、１０．８、及び１６．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000062
いくつかの実施形態において、形態Ａの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は、図１２５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａの１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩は、図１２６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはマロン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はマロン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のマロン酸塩は結晶性マロン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性マロン酸塩は、７．８、１１．７、１３．２、１３．７、及び１５．６±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａマロン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａマロン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000063
いくつかの実施形態において、形態Ａマロン酸塩は、図１２７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａマロン酸塩は、図１２８のトレース１２８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａマロン酸塩は、図１２８のトレース１２８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性マロン酸塩は、５．６、７．３、１１．２、１２．３、１４．５、及び１６．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂマロン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂマロン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000064
いくつかの実施形態において、形態Ｂマロン酸塩は、図１２９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂマロン酸塩は、図１３０のトレース１３０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂマロン酸塩は、図１３０のトレース１３０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性マロン酸塩は、７．８、１１．７、１５．７、及び１７．７±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃマロン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃマロン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000065
いくつかの実施形態において、形態Ｃマロン酸塩は、図１３１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃマロン酸塩は、図１３２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、ＸはＬ－酒石酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はＬ－酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のＬ－酒石酸塩は結晶性Ｌ－酒石酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性Ｌ－酒石酸塩は、９．７、１１．１、１４．９、１６．６、１９．８、及び２１．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＡのＬ－酒石酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－酒石酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000066
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－酒石酸塩は、図１３３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－酒石酸塩は、図１３４のトレース１３４Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－酒石酸塩は、図１３４のトレース１３４Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性Ｌ－酒石酸塩は、７．４、９．７、１１．２、１１．７、及び１４．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＢのＬ－酒石酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＬ－酒石酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000067
いくつかの実施形態において、形態ＢのＬ－酒石酸塩は、図１３５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＬ－酒石酸塩は、図１３６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性Ｌ－酒石酸塩は、７．４、９．７、１１．２、１２．５、及び１４．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＣのＬ－酒石酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＣのＬ－酒石酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000068
いくつかの実施形態において、形態ＣのＬ－酒石酸塩は、図１３７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＣのＬ－酒石酸塩は、図１３８のトレース１３８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＣのＬ－酒石酸塩は、図１３８のトレース１３８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性Ｌ－酒石酸塩は、４．７、７．４、９．５、１１．１、１３．１、１３．５、及び１８．３±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＤのＬ－酒石酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＤのＬ－酒石酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000069
いくつかの実施形態において、形態ＤのＬ－酒石酸塩は、図１３９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＤのＬ－酒石酸塩は、図１４０のトレース１４０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＤのＬ－酒石酸塩は、図１４０のトレース１４０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはフマル酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のフマル酸塩は結晶性フマル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性フマル酸塩は、６．７、１２．３、１３．４、１４．３、及び１５．４±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａフマル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000070
いくつかの実施形態において、形態Ａフマル酸塩は、図１４１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａフマル酸塩は、図１４２のトレース１４２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａフマル酸塩は、図１４２のトレース１４２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性フマル酸塩は、７．０、１４．１、１４．６、１５．３、及び１９．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂフマル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000071
いくつかの実施形態において、形態Ｂフマル酸塩は、図１４３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂフマル酸塩は、図１４４に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性フマル酸塩は、７．６、１１．４、１５．２、及び１９．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃフマル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000072
いくつかの実施形態において、形態Ｃフマル酸塩は、図１４５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃフマル酸塩は、図１４６のトレース１４６Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃフマル酸塩は、図１４６のトレース１４６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性フマル酸塩は、１４．０、１７．６、２３．３、２３．９、及び２５．１０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｄフマル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｄフマル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000073
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｄフマル酸塩は、図１４７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｄフマル酸塩は、図１４８のトレース１４８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の形態Ｄフマル酸塩は、図１４８のトレース１４８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはクエン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のクエン酸塩は結晶性クエン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性クエン酸塩は、７．５、１１．３、１３．５、１５．１、１８．９、及び１９．２±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａクエン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａクエン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000074
いくつかの実施形態において、形態Ａクエン酸塩は、図１４９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａクエン酸塩は、図１５０のトレース１５０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａクエン酸塩は、図１５０のトレース１５０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、ＸはＬ－乳酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はＬ－乳酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のＬ－乳酸塩は結晶性Ｌ－乳酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性Ｌ－クエン酸塩は、７．５、８．２、１１．２、１２．３、及び１６．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＡのＬ－乳酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－乳酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000075
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－乳酸塩は、図１５１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－乳酸塩は、図１５２のトレース１５２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－乳酸塩は、図１５２のトレース１５２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは酢酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は酢酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の酢酸塩は結晶性酢酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性酢酸塩は、８．９、１１．６、１１．９、１３．５、１４．１、及び１７．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａ酢酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａ酢酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000076
いくつかの実施形態において、形態Ａ酢酸塩は、図１５３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ酢酸塩は、図１５４のトレース１５４Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ酢酸塩は、図１５４のトレース１５４Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性酢酸塩は、１０．３、１１．６、１２．８、１５．６、１７．６、及び１９．１±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂ酢酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ酢酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000077
いくつかの実施形態において、形態Ｂ酢酸塩は、図１５５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ酢酸塩は、図１５６のトレース１５６Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ酢酸塩は、図１５６のトレース１５６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはプロピオン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はプロピオン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のプロピオン酸塩は結晶性プロピオン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性プロピオン酸塩は、８．６、９．７、１２．４、１４．０、１６．４、及び１７．７±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａプロピオン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａプロピオン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000078
いくつかの実施形態において、形態Ａプロピオン酸塩は、図１５７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａプロピオン酸塩は、図１５８のトレース１５８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａプロピオン酸塩は、図１５８のトレース１５８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、ＸはＤＬ－乳酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はＤＬ－乳酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のＤＬ－乳酸塩は結晶性ＤＬ－乳酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ＤＬ－乳酸塩は、８．３、１２．４、１５．９、１７．６、及び１８．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＡのＤＬ－乳酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－乳酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000079
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－乳塩は、図１５９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－乳酸塩は、図１６０のトレース１６０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－乳酸塩は、図１６０のトレース１６０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、ＸはＤ－グルコン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はＤ－グルコン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のＤ－グルコン酸塩は結晶性Ｄ－グルコン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性Ｄ－グルコン酸塩は、７．１、１１．７、１４．７、１６．１、及び１６．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＡのＤ－グルコン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤ－グルコン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000080
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤ－グルコン酸塩は、図１６１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤ－グルコン酸塩は、図１６２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、ＸはＤＬ－リンゴ酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はＤＬ－リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のＤＬ－リンゴ酸塩は結晶性ＤＬ－リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ＤＬ－リンゴ酸塩は、７．５、９．７、１１．３、１５．１、１６．３、及び２１．０±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＡのＤＬ－リンゴ酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－リンゴ酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000081
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－リンゴ酸塩は、図１６３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－リンゴ酸塩は、図１６４のトレース１６４Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－リンゴ酸塩は、図１６４のトレース１６４Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ＤＬ－リンゴ酸塩は、４．６、８．３、１１．７、１３．９、及び１８．６±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＢのＤＬ－リンゴ酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－リンゴ酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000082
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－リンゴ酸塩は、図１６５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－リンゴ酸塩は、図１６６のトレース１６６Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－リンゴ酸塩は、図１６６のトレース１６６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはグリコル酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はグリコル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のグリコル酸塩は結晶性グリコル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性グリコル酸塩は、８．４、８．６、１０．６、１２．７、及び１６．１±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａグリコル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａグリコル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000083
いくつかの実施形態において、形態Ａグリコル酸塩は、図１６７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａグリコル酸塩は、図１６８のトレース１６８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａグリコル酸塩は、図１６８のトレース１６８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはグルタル酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はグルタル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のガラクタル酸塩は結晶性グルタル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性グルタル酸塩は、７．４、１１．１、１４．９、１６．１、１８．６、及び１８．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａグルタル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａグルタル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000084
いくつかの実施形態において、形態Ａグルタル酸塩は、図１６９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａグルタル酸塩は、図１７０のトレース１７０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａグルタル酸塩は、図１７０のトレース１７０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性グルタル酸塩は、４．８、５．８、９．５、１１．３、及び１４．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂグルタル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂグルタル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000085
いくつかの実施形態において、形態Ｂグルタル酸塩は、図１７１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂグルタル酸塩は、図１７２のトレース１７２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂグルタル酸塩は、図１７２のトレース１７２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、ＸはＬ－リンゴ酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はＬ－リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のＬ－リンゴ酸塩は結晶性Ｌ－リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性Ｌ－リンゴ酸塩は、７．５、９．６、１１．３、１５．１、１６．２、及び１６．７±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＡのＬ－リンゴ酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－リンゴ酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000086
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－リンゴ酸塩は、図１７３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－リンゴ酸塩は、図１７４のトレース１７４Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＬ－リンゴ酸塩は、図１７４のトレース１７４Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは樟脳酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は樟脳酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の樟脳酸塩は結晶性樟脳酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性樟脳酸塩は、６．７、８．３、９．９、１５．０、及び１５．２±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａ樟脳酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａ樟脳酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000087
いくつかの実施形態において、形態Ａパモ酸塩は、図１７５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ樟脳酸塩は、図１７６のトレース１７６Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ樟脳酸塩は、図１７６のトレース１７６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性樟脳酸塩は、６．９、９．９、１１．５、１５．３、１６．１、及び１６．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂ樟脳酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ樟脳酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000088
いくつかの実施形態において、形態Ｂ樟脳酸塩は、図１７７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ樟脳酸塩は、図１７８のトレース１７８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂ樟脳酸塩は、図１７８のトレース１７８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性樟脳酸塩は、４．９、１０．３、１３．６、１５．５、及び１６．２±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃ樟脳酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃ樟脳酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000089
いくつかの実施形態において、形態Ｃ樟脳酸塩は、図１７９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃ樟脳酸塩は、図１８０のトレース１８０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃ樟脳酸塩は、図１８０のトレース１８０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性樟脳酸塩は、７．７、８．６、９．６、１２．１、１３．５、及び１５．３±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｄ樟脳酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｄ樟脳酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000090
いくつかの実施形態において、形態Ｄ樟脳酸塩は、図１８１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄ樟脳酸塩は、図１８２のトレース１８２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄ樟脳酸塩は、図１８２のトレース１８２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、ＸはＤＬ－マンデル酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はＤＬ－マンデル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のＤＬ－マンデル酸塩は結晶性ＤＬ－マンデル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ＤＬ－マンデル酸塩は、７．４、１１．１、１３．８、１４．９、及び１６．３±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＡのＤＬ－マンデル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－マンデル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000091
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－マンデル酸塩は、図１８３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－マンデル酸塩は、図１８４のトレース１８４Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＡのＤＬ－マンデル酸塩は、図１８４のトレース１８４Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ＤＬ－マンデル酸塩は、７．５、９．２、１１．３、１５．１、及び１５．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＢのＤＬ－マンデル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－マンデル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000092
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－マンデル酸塩は、図１８５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－マンデル酸塩は、図１８６のトレース１８６Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＢのＤＬ－マンデル酸塩は、図１８６のトレース１８６Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ＤＬ－マンデル酸塩は、８．４、９．９、１０．９、１４．０、及び１４．６±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態ＣのＤＬ－マンデル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態ＣのＤＬ－マンデル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000093
いくつかの実施形態において、形態ＣのＤＬ－マンデル酸塩は、図１８７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＣのＤＬ－マンデル酸塩は、図１８８のトレース１８８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態ＣのＤＬ－マンデル酸塩は、図１８８のトレース１８８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはサッカリンである。いくつかのそのような実施形態において、化合物１の複合体形態は、サッカリン共結晶である。いくつかの実施形態において、化合物１のサッカリン共結晶は、結晶性サッカリン共結晶である。いくつかの実施形態において、化合物１の複合体形態は、１当量のサッカリンを含む。いくつかの実施形態において、化合物１のサッカリン共結晶は、３．９、７．９、１１．８、１５．０、及び１５．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａサッカリン共結晶である。
いくつかの実施形態において、形態Ａサッカリン共結晶は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000094
いくつかの実施形態において、形態Ａサッカリン共結晶は、図１８９に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａサッカリン共結晶は、図１９０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａサッカリン共結晶は、図１９１のトレース１９１Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａサッカリン共結晶は、図１９１のトレース１９１Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａサッカリン共結晶は、図１９２に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはニコチン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はニコチン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のニコチン酸塩は結晶性ニコチン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量のニコチン酸を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ニコチン酸塩は、７．８、８．９、１４．０、１６．８、及び１７．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａニコチン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａニコチン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000095
いくつかの実施形態において、形態Ａニコチン酸塩は、図１９３に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａニコチン酸塩は、図１９４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａニコチン酸塩は、図１９５のトレース１９５Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａニコチン酸塩は、図１９５のトレース１９５Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａニコチン酸塩は、図１９６に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、化合物１のニコチン酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１のニコチン酸塩の水和物形態はニコチン酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１のニコチン酸塩の結晶性水和物形態は、８．２、１２．４、１５．３、１７．９、及び１８．２±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂニコチン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂニコチン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000096
いくつかの実施形態において、形態Ｂニコチン酸塩は、図１９７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂニコチン酸塩は、図１９８のトレース１９８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂニコチン酸塩は、図１９８のトレース１９８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性ニコチン酸塩は、３．８、７．５、１１．３、１５．０、及び１８．７±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｃニコチン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｃニコチン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000097
いくつかの実施形態において、形態Ｃニコチン酸塩は、図１９９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃニコチン酸塩は、図２００のトレース２００Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｃニコチン酸塩は、図２００のトレース２００Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはアスコルビン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はアスコルビン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のアスコルビン酸塩は結晶性アスコルビン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量のアスコルビン酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１のアスコルビン酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１のアスコルビン酸塩の水和物形態はアスコルビン酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１のアスコルビン酸塩の結晶性水和物形態は、３．７、７．５、１１．３、１５．０、及び１８．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａアスコルビン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａアスコルビン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000098
いくつかの実施形態において、形態Ａアスコルビン酸塩は、図２０１に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａアスコルビン酸塩は、図２０２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａアスコルビン酸塩は、図２０３のトレース２０３Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａアスコルビン酸塩は、図２０３のトレース２０３Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａアスコルビン酸塩は、図２０４に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性アスコルビン酸塩は、７．４、９．８、１１．２、１４．９、及び１６．１±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂアスコルビン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂアスコルビン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000099
いくつかの実施形態において、形態Ｂアスコルビン酸塩は、図２３４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂアスコルビン酸塩は、図２３５のトレース２３５Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂアスコルビン酸塩は、図２３５のトレース２３５Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘは没食子酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は没食子酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の没食子酸塩は結晶性没食子酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量の没食子酸を含む。いくつかの実施形態では、化合物１の没食子酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態において、化合物１の没食子酸塩の水和物形態は、没食子酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１の没食子酸塩の結晶性水和物形態は、３．８、７．６、１１．５、１５．４、及び１９．２±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａ没食子酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａ没食子酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000100
いくつかの実施形態において、形態Ａ没食子酸塩は、図２０５に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ没食子酸塩は、図２０６に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ没食子酸塩は、図２０７のトレース２０７Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ没食子酸塩は、図２０７のトレース２０７Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａ没食子酸塩は、図２０８に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはサリチル酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はサリチル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩は結晶性サリチル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩は、水和物である。いくつかの実施形態では、化合物１のサリチル酸塩の水和物形態はサリチル酸塩の結晶性水和物形態である。いくつかの実施形態において、化合物１のサリチル酸塩の結晶性水和物形態は、３．８、７．６、１１．５、１５．４、及び１９．２±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａサリチル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａサリチル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000101
いくつかの実施形態において、形態Ａサリチル酸塩は、図２０９に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａサリチル酸塩は、図２１０に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａサリチル酸塩は、図２１１のトレース２１１Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａサリチル酸塩は、図２１１のトレース２１１Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａサリチル酸塩は、図２１２に示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性サリチル酸塩は、５．１、７．０、１０．９、１３．９、１５．９、及び１６．２±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂサリチル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂサリチル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000102
いくつかの実施形態において、形態Ｂサリチル酸塩は、図２４１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂサリチル酸塩は、図２４２のトレース２４２Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂサリチル酸塩は、図２４２のトレース２４２Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
化合物１のいくつかの実施形態では、Ｘはオロチン酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はオロチン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のオロチン酸塩は結晶性オロチン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の複合体形態は、１当量のオロチン酸を含む。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性オロチン酸塩は、４．７、１７．６、及び２０．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａオロチン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａオロチン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000103
いくつかの実施形態において、形態Ａオロチン酸塩は、図２１３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａオロチン酸塩は、図２１４のトレース２１４Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ａオロチン酸塩は、図２１４のトレース２１４Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性オロチン酸塩は、４．８、８．６、９．５、１０．０、１５．５、及び２１．１±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｄオロチン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｄオロチン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000104
いくつかの実施形態において、形態Ｄオロチン酸塩は、図２１７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄオロチン酸塩は、図２１８のトレース２１８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｄオロチン酸塩は、図２１８のトレース２１８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性オロチン酸塩は、４．４、５．０、６．２、９．９、１２．４、及び１４．９±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｆオロチン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｆオロチン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000105
いくつかの実施形態において、形態Ｆオロチン酸塩は、図２２２に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｆオロチン酸塩は、図２２３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｆオロチン酸塩は、図２２４のトレース２２４Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｆオロチン酸塩は、図２２４のトレース２２４Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｆオロチン酸塩は、図２２５に示される１Ｈ ＮＭＲペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性オロチン酸塩は、５．３、９．０、１１．９、１３．９、１６．８、及び２０．３±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｈオロチン酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｈオロチン酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000106
いくつかの実施形態において、形態Ｈオロチン酸塩は、図２２６に示されるＦＴ－ラマンスペクトルによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｈオロチン酸塩は、図２２７に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｈオロチン酸塩は、図２２８のトレース２２８Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｈオロチン酸塩は、図２２８のトレース２２８Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｈオロチン酸塩は、図２２９に示される１Ｈ ＮＭＲペクトルによって特徴付けられる。
化合物１の複合体形態のいくつかの実施形態では、Ｘはアセチルサリチル酸である。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態はアセチルサリチル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１のアセチルサリチル酸塩は結晶性アセチルサリチル酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性アセチルサリチル酸塩は、７．６、１０．３、１１．４、１３．５、及び１５．３±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ａアセチルサリチル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ａアセチルサリチル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000107
いくつかの実施形態において、化合物１の結晶性アセチルサリチル酸塩は、３．６、５．０、５．６、７．０、７．９、９．０、９．９、及び１０．５±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる。いくつかのそのような実施形態では、化合物１の複合体形態は形態Ｂアセチルサリチル酸塩である。
いくつかの実施形態において、形態Ｂアセチルサリチル酸塩は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる。
Figure 2022519885000108
いくつかの実施形態において、形態Ｂアセチルサリチル酸塩は、図２３９に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂアセチルサリチル酸塩は、図２４０のトレース２４０Ａに示される熱重量分析（ＴＧＡ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、形態Ｂアセチルサリチル酸塩は、図２４０のトレース２４０Ｂに示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンによって特徴付けられる。
使用、製剤化及び投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本開示は、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本開示の組成物中の化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＪＡＫ２またはその変異体を測定可能に阻害することに有効であるようなものである。ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、かかる組成物を必要とする患者に投与するために製剤される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、患者への経口投与のために製剤される。
化合物及び組成物は、本発明の方法によれば、本明細書で提供される障害（すなわち、ＪＡＫ２媒介性疾患または障害）を治療する、またはその重症度を低下させるのに有効な、任意の量及び任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、対象の人種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて対象ごとに異なる。化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体は、好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位剤形で製剤される。
本開示の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、腟に、腹腔内に、大槽内に、または移植されたリザーバを介して投与され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、経口的、腹腔内、または静脈内に投与される。
本開示の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤、及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で公知の技術に従って製剤され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。利用されてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒には、無菌の固定油が従来用いられている。
この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含め、任意の無刺激固定油を用いることができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油が、特にそれらのポリオキシエチル化型において、有用である。これらの油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、またはエマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤に一般的に使用されている同様の分散剤を含んでもよい。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造で一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤、またはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤の目的で使用され得る。
注射用製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過することにより、または使用前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体の効果を延長させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐化させることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質または非晶質の物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体の吸収速度は、したがってその溶解速度に依存し、溶解速度は、次いで結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体の吸収遅延は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。化合物のポリマーに対する比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が含まれる。注射用デポー製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体を封入することによっても調製される。
いくつかの実施形態では、提供される薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化される。そのような製剤は、食物と共に投与してもよく、食物なしで投与してもよい。いくつかの実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
本開示の薬学的に許容される組成物は、限定するものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む、経口的に許容される任意の剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、よく使用される担体は、乳糖及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、一般的には添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤は、乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口使用に必要とされるとき、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤を添加してもよい。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒を含む。そのような固体剤形において、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及び／またはｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティング及びシェル、ならびに医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。これらは場合により乳白剤を含んでもよく、また、腸管のある特定の部分のみで、すなわち優先的に、場合により遅延した様式で、活性成分（複数可）を放出するように、組成物の一部であってもよい。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体は、上述の１以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固形投薬形態は、薬学的製剤分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティング及び殻を用いて調製され得る。そのような固形投薬形態において、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。常法に従って、そのような投薬形態はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びマイクロ結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤を含み得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤も含み得る。それらは、任意に不透明化剤を含有し得、または好ましくは、腸管のある特定の部分においてのみ、任意に、遅延された様式で、活性成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含むが、これに限定されない。化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含み得る。
あるいは、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸への投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような物質は、ココアバター、みつろう、及びポリエチレングリコールを含む。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、環境温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、その中で活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと、化合物１またはその結晶形態もしくは複合体とを混合することにより調製することができる坐剤である。
本開示の薬学的に許容される組成物は、特に治療の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾患など、局所的適用により容易に到達可能な領域または器官を含むとき、局所的に投与してもよい。好適な局所製剤は、これらの区域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
下部腸管への局所的適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。
局所的適用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１以上の担体に懸濁または溶解した化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体を含む好適な軟膏に製剤され得る。化合物１またはその結晶形態もしくは複合体の局所投与のための担体には、ミネラルオイル、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した化合物１またはその結晶形態もしくは複合体を含む好適なローションまたはクリームに製剤され得る。好適な担体は、限定するものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含む。
眼用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、等張のｐＨ調節された無菌食塩水中の微粉化懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調節された無菌食塩水溶液として製剤されてもよく、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含んでも含まなくてもよい。あるいは、眼用の場合、薬学的に許容される組成物は、ペトロラタムなどの軟膏に製剤され得る。
本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水溶液として調製され得る。
化合物１またはその結晶形態もしくは複合体の局所的投与または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤、またはパッチを含む。化合物１またはその結晶形態もしくは複合体は、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤またはバッファーと無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。更に、本開示は、身体への化合物１またはその結晶形態もしくは複合体の制御された送達を提供する更なる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分配することによって作製され得る。吸収向上剤もまた、皮膚への化合物１またはその結晶形態もしくは複合体の流動を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を用いるか、あるいは化合物１またはその結晶形態もしくは複合体をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させるかのいずれかにより、制御され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、遊離塩基Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（５－メチル－２－｛［４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドと同等のモルの量の化合物１またはその結晶形態もしくは複合体を含む。例えば、化合物１の１００ｍｇ製剤（すなわち、溶媒和されていない遊離塩基の親Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（５－メチル－２－｛［４－（２－ピロリジン－１－イルエトキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン－４－イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド、ＭＷ＝５２４．２６）は、１１７．３０ｍｇの化合物１の二塩酸塩一水和物形態（ＭＷ＝６１４．２２）を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤は、結合剤及び滑沢剤から選択される。
一実施形態において、結合剤は、微結晶セルロースである。いくつかのそのような実施形態では、微結晶セルロースは、ケイ酸化微結晶セルロースである。
いくつかの実施形態において、結合剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含む。
Figure 2022519885000109
いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含む。
Figure 2022519885000110
化合物及び薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、１つ以上の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。本明細書に記載の化合物及び組成物によって阻害され、本明細書に記載の方法が有用であるキナーゼの例には、ＪＡＫ２またはその変異体が含まれる。
ＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の阻害剤として利用される化合物１、またはその結晶形態おしくは複合体の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化されたＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体のリン酸化活性及び／またはその後の機能的結果、あるいはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、方法は、前記生物学的サンプルを化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体、またはその組成物と接触させるステップを含む。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおいてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法を提供し、方法は、前記生物学的サンプルを化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体、またはその組成物と接触させるステップを含む。
別の実施形態によれば、本発明は、患者においてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法に関し、方法は、化合物１、またはその結晶形もしくは複合体、またはその組成物を前記患者に投与するステップを含む。他の実施形態において、本開示は、ＪＡＫ２媒介性の疾患または障害を治療することを、それを必要とする患者において行うための方法を提供し、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体、またはその薬学的に許容される組成物を、前記患者に投与するステップを含む。そのような障害は、本明細書に詳細に記載されている。
化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体は、例えば、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、並びに、固形腫瘍及び他の種類のがんを含む他の血管新生関連障害、眼疾患、炎症、乾癬、及びウイルス感染を含むがこれらに限定されない様々な障害の治療に有用である。治療できるがんの種類には、消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌または脳癌が含まれるが、これらに限定されない。
治療できる疾患及び障害のいくつかの例には、眼の血管新生、乳児血管腫；臓器低酸素症、血管過形成、臓器移植拒絶反応、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、１型糖尿病及び糖尿病による合併症、炎症性疾患、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、成人呼吸困難症候群、心血管疾患、肝臓疾患、その他の血液疾患、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎、皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、サイトカインに関連する状態、並びに、糸球体腎炎、硬化性皮膚炎、慢性甲状腺炎、グレイブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー（例えば、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、またはアレルギー性鼻炎）、慢性活動性肝炎、重力筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片対宿主疾患を含むその他の自己免疫疾患、運動神経疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血を含む神経変性疾患、または外傷性損傷、ストライキ、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患；脳卒中、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム性動脈硬化症及び動脈硬化症、臓器低酸素症、及び血小板凝集における虚血性／再灌流障害も含まれる。
治療できるいくつかの追加の疾患及び障害としては、細胞媒介性過敏症（アレルギー性接触皮膚炎、過敏性肺炎）、リウマチ性疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎）、ウイルス性疾患（エプスタインバーウイルス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶＩ、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス）、食物アレルギー、皮膚炎症、及び固形腫瘍によって誘発される免疫抑制なども挙げられる。
いくつかの実施形態において、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体は、骨髄増殖性障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性障害は、原発性骨髄線維症、真性多血症及び本態性血小板血症から選択される。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性障害は、原発性骨髄線維症及び続発性骨髄線維症から選択される。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性障害は、続発性骨髄線維症である。いくつかのそのような実施形態において、続発性骨髄線維症は、真性多血症後の骨髄線維症及び本態性血小板血症後の骨髄線維症から選択される。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、以前にＪＡＫ２阻害剤で治療された患者に、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体を投与することを含む。いくつかのそのような実施形態において、提供される方法は、以前にルキソリチニブ（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標））で治療された患者に、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、ルキソリチニブに反応しない骨髄増殖性障害に罹患している、またはそれと診断された患者に、化合物１、またはその結晶形態もしくは複合体を投与することを含む。いくつかの実施形態において、患者は、ルキソリチニブに対して難治性または耐性のある骨髄増殖性障害に罹患している、またはそれと診断されている。
いくつかの実施形態では、患者は、ルキソリチニブ治療中または治療後に再発した。
いくつかの実施形態では、患者はルキソリチニブに対して不耐性である。いくつかの実施形態において、ルキソリチニブに対する患者の不耐性は、血液学的毒性（例えば、貧血、血小板減少症など）または非血液学的毒性によって証明される。
いくつかの実施形態において、患者は、ヒドロキシ尿素に対して不十分な反応を示したか、またはヒドロキシ尿素に対して不耐性である。
いくつかの実施形態において、患者は、ルキソリチニブによる治療中に、ルキソリチニブ治療中の任意の時点での反応の欠如、疾患の進行、または反応の喪失の１つ以上を示しているかもしくは経験しているか、または示したかもしくは経験した。いくつかの実施形態において、疾患の進行は、ルキソリチニブ治療中の脾臓サイズの増加によって証明される。
いくつかの実施形態において、以前にルキソリチニブで治療された患者は、骨髄増殖性障害に関連するか、または骨髄増殖性障害を示す体細胞変異またはクローンマーカーを有する。いくつかの実施形態において、体細胞変異は、ＪＡＫ２変異、ＣＡＬＲ変異またはＭＰＬ変異から選択される。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ２変異はＶ６１７Ｆである。いくつかの実施形態において、ＣＡＬＲ変異は、エクソン９における変異である。いくつかの実施形態において、ＭＰＬ変異は、Ｗ５１５Ｋ及びＷ５１５Ｌから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、再発性または難治性の骨髄増殖性障害を治療する方法を提供し、ここで、骨髄増殖性障害は、ルキソリチニブに対して再発性または難治性である。
いくつかの実施形態において、骨髄増殖性障害は、中リスクの骨髄線維症及び高リスクの骨髄線維症から選択される。
いくつかの実施形態において、中リスクの骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性多血症後（ＰＶ後）の骨髄線維症、及び本態性血小板血症後（ＥＴ後）の骨髄線維症から選択される。いくつかの実施形態において、骨髄線維症は、中リスク１（中１リスクとも呼ばれる）である。いくつかの実施形態において、骨髄線維症は、中リスク２（中２リスクとも呼ばれる）である。
いくつかの実施形態において、高リスクの骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性多血症後（ＰＶ後）の骨髄線維症、及び本態性血小板血症後（ＥＴ後）の骨髄線維症から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、包装材料及び包装材料内に収容される医薬組成物を含む製品を提供する。いくつかの実施形態では、包装材料は、医薬組成物が上記で特定された１つ以上の障害の治療に使用できることを示すラベルを含む。
追加の実施形態
実施形態１．化合物１
Figure 2022519885000111
 の結晶形態。
実施形態２．前記形態が溶媒和されていない、実施形態１の結晶形態。
実施形態３．前記形態は、９．７、１４．６、１９．５、２４．３、及び２５．６±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる、実施形態２の結晶形態。
実施形態４．前記形態は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる、実施形態２の結晶形態。
Figure 2022519885000112
実施形態５．前記形態が溶媒和されている、実施形態１の結晶形態。
実施形態６．前記形態が２－メチルーテトラヒドロフラン溶媒和物である、実施形態５の結晶形態。
実施形態７．前記形態は、１２．５、１８．３、１８．９、２０．１、及び２３．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる、実施形態６の結晶形態。
実施形態８．前記形態は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる、実施形態６の結晶形態。
Figure 2022519885000113
実施形態９．前記形態が水和物である、実施形態１の結晶形態。
実施形態１０．前記形態が一水和物である、実施形態９の結晶形態。
実施形態１１．前記形態は、８．７、１５．２、１７．３、１８．０、及び１９．４±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる、実施形態１０の結晶形態。
実施形態１２．前記形態は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる、実施形態１０の結晶形態。
Figure 2022519885000114
実施形態１３．前記形態が四水和物である、実施形態９の結晶形態。
実施形態１４．前記形態は、１２．４、１８．５、１９．３、２０．３、及び２３．６±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる、実施形態１３の結晶形態。
実施形態１５．前記形態は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる、実施形態１３の結晶形態。
Figure 2022519885000115
実施形態１６．実施形態１～１５のいずれか１つの結晶形態を含む、実質的に不純物を含まないサンプル。
実施形態１７．少なくとも約９９重量％の化合物１を含む、実施形態１６のサンプル。
実施形態１８．少なくとも約９５重量％の化合物１を含む、実施形態１６のサンプル。
実施形態１９．少なくとも約９９重量％の化合物１を含む、実施形態１６のサンプル。
実施形態２０．約５．０％以下の全有機不純物を含む、実施形態１６のサンプル。
実施形態２１．約３．０％以下の全有機不純物を含む、実施形態１６のサンプル。
実施形態２２．約１．５％以下の全有機不純物を含む、実施形態１６のサンプル。
実施形態２３．約１．０％以下の全有機不純物を含む、実施形態１６のサンプル。
実施形態２４．約０．５％以下の全有機不純物を含む、実施形態１６のサンプル。
実施形態２５．化合物１
Figure 2022519885000116
 及びコフォーマーＸを含む複合体であって、
ここで、複合体は結晶性であり、
Ｘは、臭化水素酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、リン酸、ＤＬ－酒石酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、ＤＬ－マンデル酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－マンデル酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、コリン、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される。
実施形態２６．化合物１
Figure 2022519885000117
 及びコフォーマーＸを含む複合体であって、
ここで、
Ｘは、２－ナフタレンスルホン酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、フマル酸、Ｌ－乳酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、及びコリンからなる群から選択される、前記複合体。
実施形態２７．Ｘが臭化水素酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態２８．Ｘが硫酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態２９．Ｘがトルエンスルホン酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態３０．Ｘがメタンスルホン酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態３１．Ｘが２－ナフタレンスルホン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態３２．Ｘがリン酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態３３．ＸがＤＬ－酒石酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態３４．Ｘがコハク酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態３５．Ｘがゲンチシン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態３６．Ｘが馬尿酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態３７．Ｘがアジピン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態３８．Ｘがガラクタール酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態３９．Ｘが１，５－ナフタレンジスルホン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態４０．Ｘが（Ｓ）－カンファースルホン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態４１．Ｘが１，２－エタンジスルホン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態４２．Ｘがエタンスルホン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態４３．Ｘがベンゼンスルホン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態４４．Ｘがシュウ酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態４５．Ｘがマレイン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態４６．Ｘがパモ酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態４７．Ｘが１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態４８．Ｘがマロン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態４９．ＸがＬ－酒石酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態５０．Ｘがフマル酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態５１．Ｘがクエン酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態５２．ＸがＬ－乳酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態５３．Ｘが酢酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態５４．Ｘがプロピオン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態５５．ＸがＤＬ－乳酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態５６．ＸがＤ－グルコン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態５７．ＸがＤＬ－リンゴ酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態５８．Ｘがグリコール酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態５９．Ｘがグルタル酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態６０．ＸがＬ－リンゴ酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態６１．Ｘが樟脳酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態６２．ＸがＤＬ－マンデル酸である、実施形態２５の複合体。
実施形態６３．Ｘがサッカリンである、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態６４．Ｘがニコチン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態６５．Ｘがアスコルビン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態６６．Ｘが没食子酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態６７．Ｘがサリチル酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態６８．Ｘがオロチン酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態６９．Ｘがアセチルサリチル酸である、実施形態２５または実施形態２６の複合体。
実施形態７０．実施形態２５～６９のいずれか１つの複合体を含む、実質的に不純物を含まないサンプル。
実施形態７１．少なくとも約９０重量％の複合体を含む、実施形態７０のサンプル。
実施形態７２．少なくとも約９５重量％の複合体を含む、実施形態７０のサンプル。
実施形態７３．少なくとも約９９重量％の複合体を含む、実施形態７０のサンプル。
実施形態７４．約５．０％以下の全有機不純物を含む、実施形態７０のサンプル。
実施形態７５．約３．０％以下の全有機不純物を含む、実施形態７０のサンプル。
実施形態７６．約１．５％以下の全有機不純物を含む、実施形態７０のサンプル。
実施形態７７．約１．０％以下の全有機不純物を含む、実施形態７０のサンプル。
実施形態７８．約０．５％以下の全有機不純物を含む、実施形態７０のサンプル。
実施形態７９．生物学的サンプルにおいてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを実施形態１～１５のいずれか１つの結晶形態またはその組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
実施形態８０．患者においてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、実施形態１～１５のいずれか１つの結晶形態またはその組成物を前記患者に投与するステップを含む、前記方法。
実施形態８１．ＪＡＫ２媒介性の疾患または障害を治療することを、それを必要とする患者において行うための方法であって、実施形態１～１５のいずれか１つの結晶形態またはその薬学的に許容される組成物を、前記患者に投与するステップを含む、前記方法。
実施形態８２．生物学的サンプルにおいてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを実施形態２５～６９のいずれか１つの複合体またはその組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
実施形態８３．患者においてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、実施形態２５～６９のいずれか１つの複合体またはその組成物を前記患者に投与するステップを含む、前記方法。
実施形態８４．ＪＡＫ２媒介性の疾患または障害を治療することを、それを必要とする患者において行うための方法であって、実施形態２５～６９のいずれか１つの複合体またはその薬学的に許容される組成物を、前記患者に投与するステップを含む、前記方法。
実施形態８５．１当量の臭化水素酸を含む、実施形態２７の複合体。
実施形態８６．２当量の臭化水素酸を含む、実施形態２７の複合体。
実施形態８７．０．５当量の硫酸を含む、実施形態２８の複合体。
実施形態８８．１当量のトルエンスルホン酸を含む、実施形態２９の複合体。
実施形態８９．１．２当量のメタンスルホン酸を含む、実施形態３０の複合体。
実施形態９０．１．５当量の２－ナフタレンスルホン酸を含む、実施形態３１の複合体。
実施形態９１．１当量のリン酸を含む、実施形態３２の複合体。
実施形態９２．１当量のＤＬ－酒石酸を含む、実施形態３３の複合体。
実施形態９３．１当量のコハク酸を含む、実施形態３４の複合体。
実施形態９４．１当量のゲンチシン酸を含む、実施形態３５の複合体。
実施形態９５．１当量の馬尿酸を含む、実施形態３６の複合体。
実施形態９６．０．９当量のアジピン酸を含む、実施形態３７の複合体。
実施形態９７．１当量のガラクタール酸を含む、実施形態３８の複合体。
実施形態９８．１当量のサッカリン酸を含む、実施形態６３の複合体。
実施形態９９．１当量のニコチン酸を含む、実施形態６４の複合体。
実施形態１００．１当量のアスコルビン酸を含む、実施形態６５の複合体。
実施形態１０１．１当量の没食子酸を含む、実施形態６６の複合体。
実施形態１０２．１当量のオロチン酸を含む、実施形態６８の複合体。
実施形態１０３．水和物である、実施形態２７、３３、４１、４３、４４、４５、６４、６５、６６、６７、８６、及び９２のいずれか１つの複合体。
実施形態１０４．ヘテロ溶媒和物である、実施形態２８の複合体。
実施形態１０５．前記ヘテロ溶媒和物が水：テトラヒドロフランである、実施形態１０４の複合体。
実施形態１０６．溶媒和物である、実施形態２８、３２、及び９１のいずれか１つの複合体。
実施形態１０７．前記溶媒和物がアセトン溶媒和物である、実施形態１０６の複合体。
実施形態１０８．前記溶媒和物がメタノール溶媒和物である、実施形態１０６の複合体。
計測
ＦＴ－ラマン分光法：ラマンスペクトルは、１０６４ｎｍ Ｎｄ：ＹＶＯ４励起レーザー、ＩｎＧａＡｓ及び液体Ｎ２冷却Ｇｅ検出器、ならびにＭｉｃｒｏＳｔａｇｅを備えたＮｉｃｏｌｅｔ ＮＸＲ９６５０またはＮＸＲ ９６０分光計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）を使用して収集した。すべてのスペクトルは、Ｈａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーション関数と２レベルのゼロフィリングを使用して、４ｃｍ－１の解像度、６４スキャンで取得された。
Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤまたはＸＲＰＤ）：ＰＸＲＤ（またはＸＲＰＤ）回折図は、Ｎｉフィルター処理されたＣｕＫａ（４５ｋＶ／４０ｍＡ）放射及び０．０２ｏ２θのステップサイズとＸ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒＴＭ（登録商標）ＲＴＭＳ（リアルタイムマルチストリップ）検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計で取得された。入射ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２５ｏ）、０．０４ ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリット、散乱防止スリット（０．２５ｏ）、及び１０ｍｍビームマスク。回折ビーム側の構成：固定発散スリット（０．２５ｏ）及び０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒリット。サンプルは、ゼロバックグラウンドＳｉウェーハ上に平らにマウントされた。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣは、オートサンプラーと４０ｍＬ／分のＮ２パージ未満の冷蔵冷却システムを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１００示差走査熱量計を使用して実施した。ＤＳＣサーモグラムは、圧着されたＡｌパンで１５℃／分で得られた。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡサーモグラムは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００熱重量分析装置を使用してＰｔまたはＡｌパンで４０ｍＬ／分のＮ２パージ未満で１５℃／分で取得された。
ＩＲオフガス検出による熱重量分析（ＴＧＡ－ＩＲ）：ＴＧＡ－ＩＲは、ガスフローセルとＤＴＧＳ検出器を有する外部ＴＧＡ－ＩＲモジュールを備えたＮｉｃｏｌｅｔ ６７００ ＦＴ－ＩＲ分光計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）に接続されたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００熱重量分析装置を使用して実施した。ＴＧＡは、ＰｔまたはＡｌパンで６０ｍＬ／分 Ｎ２の流量及び１５℃／分の加熱速度で実施された。ＩＲスペクトルは、４ｃｍ－１の解像度と各時点で３２回のスキャンで収集された。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：ＨＰＬＣ分析は、Ｇ１１３１クアッドポンプ、Ｇ１３６７Ａオートサンプラー、及びＧ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器を備えたＨＰ１１００システムを使用して実施した。カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）（５０×２．０ｍｍ、３μｍ）。移動相：８分で１００％水（０．０５％ＴＦＡ）から９５％ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）まで、及び２分の再平衡化。流量：１ｍＬ／分。検出：２５４ｎｍ。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）：固形物をＤＭＳＯ－ｄ６に溶解することにより１Ｈ ＮＭＲ用の溶液を調製した。スペクトルは、ＴＭＳを基準物質とするＡｇｉｌｅｎｔ ＤＤ２ ５００ＭＨｚ分光計を使用して収集された。
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）：イオンクロマトグラフィーは、Ｄｉｏｎｅｘ ＩＣＳ－３０００で実行された。カラム：Ｄｉｏｎｅｘ ＩｏｎＰａｃ ＡＳ１２Ａ ４ｘ２００ｍｍ。検出：抑制された導電率、２２ｍＡのサプレッサー電流を備えたＡＳＲＳ ３００。１．５ｍＬ／分の溶離液（２．７ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３／０．３ｍＭ ＮａＨＣＯ３）。
実施例１：化合物１遊離塩基（形態Ｃ）
化合物１二塩酸塩（４４．５ｇ）を水（４９８ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｅｑ；５Ｎ；２８．９ｍＬ）をゆっくりと加え、続いてアセトニトリル（８０ｍＬ）と化合物１形態Ｃの種結晶（４００ｍｇ）を加えた。懸濁液を室温で２時間攪拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、水（２×１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１時間風乾し、４０℃の真空オーブンで窒素ブリードにより２４時間乾燥させた。結晶性遊離塩基の収率は９７．５％（３７ｇ）であった。
化合物１形態Ｃは白色の結晶性粉末であり、ＸＲＰＤ（図５）、ＴＧＡ（図６Ａ）、ＤＳＣ（図６Ｂ）、及びＤＶＳ（図７）によって特徴付けられた。熱データは、遊離塩基が３．２％の水の重量減少を伴う一水和物の形態であることを示している。ＨＰＬＣ分析は、９９．５％の純度を示した。ＩＣデータは塩化物の存在を検出せず、遊離塩基への変換を確認した。
化合物１遊離塩基（形態Ｃ）の溶解度は、室温及び４０℃でのさまざまな溶媒への溶解を視覚的に評価することによって推定された。溶媒のアリコートを、完全に溶解するまで、または最大容量１．８ｍＬが添加されるまで、室温で１０ｍｇの遊離塩基に添加した。室温で溶解しなかった懸濁液を４０℃に加熱し、溶解を確認した。視覚的溶解度評価に続いて、追加の形態Ｃがサンプルに添加され、溶解して薄い懸濁液が得られた。懸濁液を室温で１８時間撹拌し、固形物を真空濾過により単離した。固形物はＰＸＲＤによって分析され、同時塩スクリーニング中に同定された親グループと比較された。
実施例２：フェドラチニブの一次塩スクリーン
フェドラチニブには、塩形成のための２つの基本的な部位（ｐＫａ＝９．３、６．４）がある。５３の対イオンと化学量論の組み合わせが選択された。表１は、添加剤、ｐＫａ値、投与方法、及び各添加剤のために投与された当量の概要を示す。
表１：スクリーニング研究で利用された添加剤
Figure 2022519885000118
Figure 2022519885000119
結晶化の複数のモードが塩スクリーニング試験に利用され、以下のとおりである：
１．４０℃から５℃の間で２日間の溶液／懸濁液の温度サイクル熟成。
２．減圧下での溶媒の高速蒸発。
３．５℃で最大２日間の溶液の冷却。
４．室温で最大７日間溶媒のゆっくりした蒸発。
すべてのサンプルについて、各結晶化モードの最後に偏光顕微鏡（ＰＬＭ）によって結晶化度を調べた。実験で複屈折が発生した場合は、固形物を真空ろ過で分離し、室温で真空引きしながら最大２時間風乾した。固形物はＦＴ－ラマン分光法及び／またはＰＸＲＤによって分析された。
同じ添加剤を使用して調製されたサンプルのＦＴ－ラマンスペクトル／ＰＸＲＤパターンを比較して、それらが同じ結晶形態であるかどうかを判断した。各固有のグループからの代表的なサンプルが、ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、及びＴＧＡ－ＩＲ分析（必要に応じて）を使用してさらに特徴付けられた。
塩スクリーニング研究の結果が表２にまとめられている。塩スクリーニング実験は、４２の固有の添加剤のうち３６から結晶塩ヒットをもたらした。残りのすべての実験では、非結晶性の生成物（ガム／アモルファスガラス状材料）が生成され、単離されなかった。
表２：フェドラチニブの塩スクリーニングの結果
Figure 2022519885000120
Figure 2022519885000121
凡例：
文字は、各対イオンのラマン／ＰＸＲＤグループ分けを表す。
Figure 2022519885000122
実施例３：フェドラチニブの二次塩スクリーン
３６の塩ヒットのうち、ＨＢｒ（形態Ａ及びＢ）、硫酸塩（形態Ａ）、トシル酸塩（形態Ａ）、メシル酸塩（形態Ａ）、２－ナフタレンスルホン酸塩（形態Ａ／Ｂ混合物）、リン酸塩（形態Ｄ）、ＤＬ－酒石酸塩（形態Ａ）、コハク酸塩（形態Ａ）、ゲンチシン（形態Ａ）、馬尿酸塩（フォームＡ）、アジピン酸塩（形態Ａ）及びガラクタル酸塩（形態Ａ）の１３の塩が２００ｍｇスケールにスケールアップされた。
実施例３．１：臭化水素酸塩
臭化水素酸塩の２つの結晶形態が塩スクリーニング実験から同定され、形態Ａ及び形態Ｂと指定された。形態Ａは１当量のＨＢｒを使用して同定され、形態Ｂは２当量のＨＢｒを使用して同定された。形態Ａと形態Ｂはいずれも有望な熱特性を備えており、スケールアップのために選択された。
形態Ａの調製：ＴＨＦ（６．３ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（３１５ｍｇ）及びＨＢｒ酸水溶液（１．０当量、水中３Ｍ、２００μＬ）と組み合わせた。形態Ａ臭化水素酸塩の種結晶（約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を室温（約２５℃）で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で１時間風乾し、真空オーブンで４０℃で１時間乾燥させた。結晶形態Ａの収率は８９．９％（３２７ｍｇ）であった。
形態ＡはＦＴ－ラマン（図１０）及びＰＸＲＤ（図１１）によって結晶性であり、材料はＰＬＭによる小さな不規則な粒子で複屈折性であった。ＤＳＣ分析は２１５℃及び２３１℃で２つの大きな吸熱を示し（図１２のトレース１２Ｂ）、ＴＧＡ分析は１００℃まで０．４％の重量減少を示した（図１２のトレース１２Ａ）。形態Ａはイオンクロマトグラフィーによって１．１：１．０（対イオン：親）塩であると判断された。ＨＢｒのわずかな過剰は、微量の形態Ｂ（ｄｉ－ＨＢｒ塩）による可能性がある。
形態Ｂの調製：２－プロパノール（６．０ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（３００ｍｇ）及びＨＢｒ酸水溶液（２．０当量、水中３Ｍ、３８１μＬ）と組み合わせた。ＨＢｒ塩の種結晶（約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を室温（約２５℃）で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で１時間風乾し、真空オーブンで４０℃で１時間乾燥させた。結晶形態Ｂの収率は８３．８％（３２９ｍｇ）であった。
形態ＢはＦＴ－ラマン（図１３）及びＰＸＲＤ（図１４）によって結晶性であり、材料はＰＬＭによる小さな針で複屈折性であった。ＤＳＣ分析では、７２℃で小さな広い吸熱と２３３℃で大きな鋭い吸熱が示され（図１５のトレース１５Ｂ）、ＴＧＡ－ＩＲ分析では、１００℃までの微量ＩＰＡで２．４％の水の重量減少が示された（図１５のトレース１５Ａ）。ＤＶＳ分析では、５～９５％相対湿度の間に０．９％の水分吸収が示された（図１６）。ＤＶＳ後のサンプルのＰＸＲＤパターンでは、結晶形態に変化は見られなかった（図１７）。形態Ｂはイオンクロマトグラフィーによって２．０：１．０（対イオン：親）塩であると判断された。
実施例３．２：硫酸塩
硫酸塩の少なくとも３つの結晶形態が塩スクリーニング実験から同定され、形態Ａ、Ｂ、及びＣと指定された。形態Ａは、ＦＴ－ラマン（図１８）、ＰＸＲＤ（図１９）、ＴＧＡ－ＩＲ（図２０のトレース２０Ａ）、及びＤＳＣ（図２０のトレース２０Ｂ）によって特徴付けられた。形態Ｂは、ＦＴ－ラマン（図２１）、ＰＸＲＤ（図２２）、ＴＧＡ－ＩＲ（図２３のトレース２３Ａ）、及びＤＳＣ（図２３のトレース２３Ｂ）によって特徴付けられた。形態Ｃは、ＦＴ－ラマン（図２４）、ＰＸＲＤ（図２５）、及びＤＳＣ（図２６）によって特徴付けられた。
形態Ａは最も有望な熱特性を備えており、スケールアップのために選択された。スケールアップ実験から、新しい形態、すなわち形態Ｄが同定された。
形態Ｄの調製：アセトン（７．４ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（３７２ｍｇ）及び硫酸水溶液（０．５当量、２．５Ｍ、１４２μＬ）と組み合わせた。硫酸塩の種結晶 （約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を室温（約２５℃）で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で１時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性硫酸塩の収率は７７．４％（３１５ｍｇ）であった。
形態ＤはＦＴ－ラマン（図２７）及びＰＸＲＤ（図２８）によって結晶性であったが、形態Ａとは一致しなかった。ＤＳＣ分析は複数の複雑な吸熱を示し（図２９のトレース２９Ｂ）、ＴＧＡ－ＩＲ分析は１６０℃まで１．０％の水、続いて６．７％のアセトンの重量減少を示した（図２９のトレース２９Ａ）。熱データは、形態Ｄがアセトン溶媒和物であることを示唆している。形態Ｄはイオンクロマトグラフィーによって０．５：１．０（対イオン：親）塩であると判断された。
実施例３．３：トシル酸塩
２つの結晶形態が塩スクリーニング実験から同定され、形態Ａ及び形態Ｂと指定された。形態Ａは１当量のｐ－トルエンスルホン酸を使用して同定され、形態Ｂは２当量のｐ－トルエンスルホン酸を使用して同定された。形態Ａは、ＰＸＲＤ（図３０）、ＴＧＡ－ＩＲ（図３１のトレース３１Ａ）、及びＤＳＣ（図３１のトレース３１Ｂ）によって特徴付けられた。形態Ｂは、ＰＸＲＤ（図３２）、ＴＧＡ－ＩＲ（図３３のトレース３３Ａ）、及びＤＳＣ（図３３のトレース３３Ｂ）によって特徴付けられた。
形態Ａは最も有望な熱特性を備えており、スケールアップのために選択された。スケールアップ実験から、新しい形態、すなわち形態Ｃが同定された。
形態Ｃの調製：アセトン（５．３ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（２６５ｍｇ）及びトシル酸水溶液（１．０当量、３Ｍ、１６８μＬ）と組み合わせた。トシル酸塩の種結晶（形態Ａ、約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を室温（約２５℃）で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で１時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性硫酸塩の収率は８６．７％（３０５ｍｇ）であった。
トシル酸塩はＦＴ－ラマン（図３４）及びＰＸＲＤ（図３５）によって結晶性であったが、形態Ａとは一致しなかった。ＤＳＣ分析（図３６のトレース３６Ｂ）は、２４１℃で鋭いより高温の吸熱を示し、ＴＧＡ分析（図３６のトレース３６Ａ）は、１００℃まで０．１％の重量減少を示した。熱データは、形態Ｃが形態Ａよりも溶媒和されておらず、より安定した形態であることを示唆しているす。ＤＶＳ分析（図３７）は、５～９５％相対湿度の間に１．２％の水分吸収を示した。ＤＶＳ後のサンプルのＰＸＲＤパターンでは、結晶形態に変化は見られなかった（図３８）。形態Ｃは１Ｈ ＮＭＲによって１．０：１．０（対イオン：親）トシル酸塩であると判断された（図３９）。
実施例３．４：メシル酸塩
３つの結晶形態が塩スクリーニング実験から同定され、形態Ａ、Ｂ、及びＣと指定された。形態ＡとＢは１当量のメタンスルホン酸を使用して同定され、形態Ｃは２当量のメタンスルホン酸を使用して同定された。形態Ｂは、ＰＸＲＤ（図４４）及びＤＳＣ（図４６のトレース４６Ｂ）によって特徴付けられた。形態Ｃは、ＰＸＲＤ（図４５）及びＤＳＣ（図４６のトレース４６Ｃ）によって特徴付けられた。形態Ａは最も有望な熱特性を備えており、スケールアップのために選択された。
形態Ａの調製：アセトン（６．０ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（２９８ｍｇ）及びメシル酸水溶液（１．０当量、３Ｍ、１８９μＬ）と組み合わせた。メシル酸塩の種結晶（形態Ａ、約１ｍｇ）を溶液に添加し、その溶液を真空中で乾燥するまで濃縮した。アセトン（３．０ｍＬ）を加え、懸濁液に形態Ａを再播種した。懸濁液を室温（約２５℃）で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で１時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性メシル酸塩の収率は９１．３％（３２２ｍｇ）であった。
メシル酸塩はＦＴ－ラマン（図４０）及びＰＸＲＤ（図４１）によって結晶性であり、形態Ａとほぼ一致した。ＤＳＣ分析（図４２のトレース４２Ｂ）は、２０７℃で鋭い吸熱を示し、ＴＧＡ分析（図４２のトレース４２Ａ）は、１００℃まで０．３％の重量減少を示した。形態Ａは１Ｈ ＮＭＲによって１．２：１．０（対イオン：親）メシル酸塩であると判断された（図４３）。１Ｈ ＮＭＲデータは、形態ＡのＰＸＲＤの微量の余分なピークが、ジメシル酸塩不純物による可能性があり、化学量論を制御することが困難であり得ることを示唆している。
実施例３．５：２－ナフタレンスルホン酸塩
２－ナフタレンスルホン酸の１つの結晶形態（形態Ａ）は、１当量または２当量の２－ナフタレンスルホン酸を使用した塩スクリーニング実験から同定された。形態Ａは有望な熱特性を備えており、スケールアップのために選択された。
形態Ａの調製：アセトン（５．０ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（２５２ｍｇ）及び２－ナフタレンスルホン酸水溶液（１．０当量、ＴＨＦ中３Ｍ、１６０μＬ）と組み合わせた。２－ナフタレンスルホン酸塩の種結晶（形態Ａ、約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を室温（約２５℃）で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で１時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性２－ナフタレンスルホン酸塩の収率は８６．８％（３４９ｍｇ）であった。
２－ナフタレンスルホン酸塩は、ＦＴ－ラマン（図４７）及びＰＸＲＤ（図４８）によって結晶性であった。形態ＡはグループＢ（アセトン溶媒和物）との混合物であることがわかった（図４９）。熱データは非常に複雑で、７５℃までは０．９％の水が段階的に失われ、７５～１７５℃では２．６％のアセトンが失われたことを示した（図５０）。形態Ａは１Ｈ ＮＭＲによって１．５：１．０（対イオン：親）２－ナフタレンスルホン酸塩であり、０．５当量のアセトンを含むと判断された（図５１）。熱及び１Ｈ ＮＭＲデータは、アセトン溶媒和物不純物（形態Ｂ）が存在し、化学量論を制御することが困難であり得ることを示唆している。
実施例３．６：リン酸塩
硫酸塩の４つの結晶形態が塩スクリーニング実験から同定され、形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤと指定された。形態Ａは、ＰＸＲＤ（図５２）及びＤＳＣ（図５６のトレース５６Ａ）によって特徴付けられた。形態Ｂは、ＰＸＲＤ（図５３）及びＤＳＣ（図５６のトレース５６Ｂ）によって特徴付けられた。形態Ｃは、ＰＸＲＤ（図５４）及びＤＳＣ（図５６のトレース５６Ｃ）によって特徴付けられた。形態Ｄは、ＰＸＲＤ（図５５）及びＤＳＣ（図５６のトレース５６Ｄ）によって特徴付けられた。
形態Ｄは最も有望な熱特性を備えており、スケールアップのために選択された。スケールアップ実験から、新しい形態、すなわち形態Ｅが同定された。
形態Ｅの調製：メタノール（７．０ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（３５０ｍｇ）及びリン酸水溶液（１．０当量、３Ｍ、２２２μＬ）と組み合わせた。リン酸塩の種結晶（形態Ｄ、約１ｍｇ）を溶液に添加し、その溶液を真空中で乾燥するまで濃縮した。メタノール（３．０ｍＬ）を加え、懸濁液を再播種した。懸濁液を室温（約２５℃）で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で１時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性リン酸塩の収率は８１．４％（３３８ｍｇ）であった。
リン酸塩はＦＴ－ラマン（図５７）及びＰＸＲＤ（図５８）によって結晶性であったが、目標の形態とは一致しなかった。ＤＳＣ分析は複数の複雑な吸熱を示し（図５９のトレース５９Ｂ）、ＴＧＡ－ＩＲ分析は１２５℃まで３．８％の水とメタノールの重量減少を示した（図５９のトレース５９Ａ）。熱データは、形態Ｅがメタノール溶媒和物であることを示唆している。形態Ｅはイオンクロマトグラフィーによって１．０：１．０（対イオン：親）リン酸塩であると判断された。
実施例３．７：ＤＬ－酒石酸塩
結晶性ＤＬ－酒石酸塩のヒットは、８つすべての塩形成実験から単離された。これらの８つのヒットは、ＦＴ－ラマンスペクトル一致（形態Ａ及び形態Ｂとして指定）に基づいて２つのグループに分類された。形態Ａは、８つの実験のうち７つから単離され、２００ｍｇスケールでスケールアップされた。形態Ｂは、ＰＸＲＤ（図６５）、ＴＧＡ（図６６のトレース６６Ａ）、及びＤＳＣ（図６６のトレース６６Ｂ）によって特徴付けられた。
形態Ａの調製：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（１９８．８８ｍｇ）及びＤＬ－酒石酸（１．０当量、固体として投与）と組み合わせた。ＤＬ－酒石酸塩の種結晶（約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を５０℃に加熱し、５０℃で１５分間撹拌し、ゆっくりと２５℃に冷却し（０．１℃／分）、２５℃で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で２時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性ＤＬ－酒石酸塩の収率は６６．８％（１７１ｍｇ）であった。
形態Ａは、ＦＴ－ラマン（図６０）及びＰＸＲＤ（図６１）によって結晶性であった。ＤＳＣデータは、２５．４℃で開始する小さくて広い吸熱と、それに続く１９４．４℃での２番目の鋭い吸熱を示した（図６２のトレース６２Ｂ）。ＴＧＡデータは、３０～８５℃で約３重量％の損失を示した（図６２のトレース６２Ａ）。発生するガスのＴＧＡ－ＩＲ分析は、水の損失を示し、ＤＬ－酒石酸塩の形態Ａが水和物であることを示唆している。ＤＶＳ分析（図６３）は５～９５％相対湿度の間の約２．２％水分吸収を示した。ＤＶＳ後のサンプルのＰＸＲＤパターンでは、結晶形態に変化は見られなかった。ＤＬ－酒石酸塩の化学量論は１Ｈ ＮＭＲ分析によって１．０：１．０（対イオン：親）を示した（図６４）。
実施例３．８：コハク酸塩
結晶性コハク酸塩のヒットは、８つの塩形成実験のうちの４つから単離された。４つのヒットすべてのＦＴ－ラマンスペクトルは互いに一致しており、単結晶の形態（形態Ａとして指定）を示している。形態Ａは、ＰＸＲＤ（図６７）、ＴＧＡ（図６８のトレース６８Ａ）、及びＤＳＣ（図６８のトレース６８Ｂ）によって特徴付けられた。コハク酸塩の形態Ａを２００ｍｇスケールで調製する試みは失敗し、新しい結晶形態（形態Ｂとして指定）が得られた。
形態Ｂの調製：ＩＰＡ（７．５ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（２１３．２６ｍｇ）及びコハク酸（１．０当量、固体として投与）と組み合わせた。コハク酸塩の種結晶 （約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を４０℃に加熱し、４０℃で５時間撹拌し、ゆっくりと２５℃に冷却し（０．１℃／分）、２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液にＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）を加えた。懸濁液を５０℃に加熱し、５０℃で５時間撹拌し、ゆっくりと２５℃に冷却し（０．１℃／分）、２５℃で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で２時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性コハク酸塩の収率は７６．２％（１９９．３ｍｇ）であった。
形態Ｂは、ＦＴ－ラマン（図６９）及びＰＸＲＤ（図７０）によって結晶性であった。ＤＳＣデータ（図７１のトレース７１Ｂ）は、１５３．２℃で単一の吸熱を示した。ＴＧＡデータ（図７１のトレース７１Ａ）は３０～１６５℃で約０．８重量％の損失を示し、形態Ｂが非溶媒和形態である可能性が高いことを示唆している。コハク酸塩の化学量論は１Ｈ ＮＭＲ分析によって１．０：１．０（対イオン：親）を示した（図７２）。
実施例３．９：ゲンチジン酸塩
結晶性ゲンチジン酸塩のヒットは、８つの塩形成実験のうちの６つから単離された。残りの実験ではガム／オイルが得られた。６つのヒットすべてのＦＴ－ラマンスペクトルは互いに一致しており、単結晶の形態（形態Ａとして指定）を示している。形態Ａは２００ｍｇスケールでスケールアップされた。
形態Ａの調製：ＩＰＡ（７．５ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（２３０．８２ｍｇ）及びゲンチジン酸（１．０当量、固体として投与）と組み合わせた。ゲンチジン酸塩の種結晶（約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を４０℃に加熱し、４０℃で５時間撹拌し、ゆっくりと２５℃に冷却し（０．１℃／分）、２５℃で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で２時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性ゲンチジン酸塩の収率は７９．３％（２３７．２ｍｇ）であった。
形態Ａは、ＦＴ－ラマン（図７３）及びＰＸＲＤ（図７４）によって結晶性であった。ＤＳＣデータは、２００．２℃で単一の吸熱を示した（図７５のトレース７５Ｂ）。ＴＧＡデータは３０～１９６℃で約０．８重量％の損失を示し、形態Ａゲンチジン酸塩が非溶媒和形態である可能性が高いことを示唆している（図７５のトレース７５Ａ）。ゲンチジン酸塩の化学量論は１Ｈ ＮＭＲ分析によって１．０：１．０（対イオン：親）を示した（図７６）。
実施例３．１０：馬尿酸塩
結晶性馬尿酸塩のヒットは、８つの塩形成実験のうちの６つから単離された。残りの実験ではガム／オイルが得られた。６つのヒットすべてのＦＴ－ラマンスペクトルは互いに一致しており、単結晶の形態（形態Ａとして指定）を示している。形態Ａ馬尿酸塩は２００ｍｇスケールでスケールアップされた。
形態Ａの調製：アセトン（７．５ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（２１８．９８ｍｇ）及び馬尿酸（１．０当量、固体として投与）と組み合わせた。馬尿酸塩の種結晶 （約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を４０℃に加熱し、４０℃で５時間撹拌し、ゆっくりと２５℃に冷却し（０．１℃／分）、２５℃で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で２時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性馬尿酸塩の収率は７３．７％（２１７ｍｇ）であった。
形態Ａは、ＦＴ－ラマン（図７７）及びＰＸＲＤ（図７８）によって結晶性であった。ＤＳＣデータは、１７０．１℃で単一の吸熱を示した（図７９のトレース７９Ｂ）。ＴＧＡデータは３０～１５７℃で約０．１重量％の損失を示し、形態Ａ馬尿酸塩が非溶媒和形態であることを示唆している（図７９のトレース７９Ａ）。馬尿酸塩の化学量論は１Ｈ ＮＭＲ分析によって１．０：１．０（対イオン：親）を示した（図８０）。
実施例３．１１：アジピン酸塩
結晶性アジピン酸塩のヒットは、８つの塩形成実験のうちの６つから単離された。６つの結晶ヒットのうち５つのＦＴ－ラマンスペクトルは互いに一致しており、単結晶の形態（形態Ａとして指定）を示しているが、アセトンから単離されたサンプルのＦＴ－ラマンスペクトルは形態の混合を示唆している。形態Ａは、ＰＸＲＤ（図８１）、ＴＧＡ（図８２のトレース８２Ａ）、及びＤＳＣ（図８２のトレース８２Ｂ）によって特徴付けられた。形態Ａを２００ｍｇスケールで調製する試みは失敗し、新しい結晶形態（形態Ｃとして指定）が得られた。
グループＣの調製：ＥｔＯＡｃ（７．５ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（２１０．２７ｍｇ）及びアジピン酸（１．０当量、固体として投与）と組み合わせた。アジピン酸塩の種結晶（約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を４０℃に加熱し、４０℃で５時間撹拌し、ゆっくりと２５℃に冷却し（０．１℃／分）、２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を５０℃に加熱し、５０℃で５時間撹拌し、ゆっくりと２５℃に冷却し（０．１℃／分）、２５℃で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で２時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性アジピン酸塩の収率は７６．２％（２０５．２ｍｇ）であった。
形態Ｃは、ＦＴ－ラマン（図８３）及びＰＸＲＤ（図８４）によって結晶性であった。ＤＳＣデータは、９３．２℃で開始する小さな吸熱と、それに続く１３２．６℃と１７１．２℃での２つの鋭い吸熱を示した（図８５のトレース８５Ｂ）。ＴＧＡデータは、３０～１８０℃で約０．９重量％の損失を示した（図８５のトレース８５Ａ）。アジピン酸塩の化学量論は１Ｈ ＮＭＲ分析によって０．９：１．０（対イオン：親）を示した（図８６）。
実施例３．１２：ガラクタル酸塩
結晶性ガラクタル酸塩のヒットは、８つの塩形成実験のうちの５つから単離された。残りの実験ではガム／オイル、遊離塩基、または対イオンが得られた。５つの塩のヒットすべてのＦＴ－ラマンスペクトルは互いに一致しており、単結晶の形態（形態Ａとして指定）を示している。形態Ａガラクタル酸塩は２００ｍｇスケールでスケールアップされた。
形態Ａの調製：アセトン（７．５ｍＬ）を、結晶性遊離塩基形態Ｃ（１９４．８９ｍｇ）及びガラクタル酸（１．０当量、固体として投与）と組み合わせた。ガラクタル酸塩の種結晶（約１ｍｇ）が添加された。懸濁液を４０℃に加熱し、４０℃で５時間撹拌し、ゆっくりと２５℃に冷却し（０．１℃／分）、２５℃で１６時間撹拌した。結晶性固形物を真空濾過により単離し、真空下で２時間風乾し、真空オーブンで４０℃で４時間乾燥させた。結晶性ガラクタル酸塩の収率は８６．９％（２３７．５ｍｇ）であった。
形態Ａは、ＦＴ－ラマン（図８７）及びＰＸＲＤ（図８８）によって結晶性であった。ＤＳＣデータは、１８４．４℃で単一の吸熱を示した（図８９のトレース８９Ｂ）。ＴＧＡデータは３０～１５７℃で約０．７重量％の損失を示し、形態Ａガラクタル酸塩が非溶媒和形態であることを示唆している（図８９のトレース８９Ａ）。ガラクタル酸塩の化学量論は１Ｈ ＮＭＲ分析によって１．０：１．０（対イオン：親）を示した（図９０）。
実施例３．１３：結晶性塩ヒット
実施例３．１～３．１２で論じられた結晶性塩に加えて、塩スクリーニング試験では、さまざまな添加剤から塩も得られた。これらの塩ヒットの特徴付けデータを表３に示す。
表３：スクリーンからの結晶ヒット
Figure 2022519885000123
Figure 2022519885000124
Figure 2022519885000125
Figure 2022519885000126
実施例４：フェドラチニブの一次共結晶スクリーン
水素結合の傾向、分子の多様性、及び薬学的な受容性に基づいて、合計２４の共結晶フォーマー（ＣＣＦ）が選択された。すべてのスクリーニング実験で１当量のＣＣＦが投与された。表４は、使用されたＣＣＦのセットを示している。
表４：スクリーンで使用された共結晶フォーマー
Figure 2022519885000127
提示された共結晶スクリーニング実験では、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭＩＢＫ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ／シクロヘキサン（２：８ｖ／ｖ）、及びＩＰＡ：水（９：１ｖ／ｖ）の合計５つの純粋な溶媒及び２つの二成分混合物を使用した。この選択は、溶媒の分子構造と特性の多様性（例えば、極性、化学的多様性）、及び視覚的溶解度評価からの遊離塩基形態Ｃ（「ＡＰＩ」）の溶解度に基づいた。
合計約２４０の共結晶スクリーニング実験は、２４のＣＣＦ、及びｉ）４つの溶媒を使用したソルベントドロップグラインド（ＳＤＧ）と、ｉｉ）６つの溶媒でのスラリー熟成（ＳＲ）と、ｉｉｉ）ステップｉｉで得られた溶液の蒸発との組み合わせを使用して実施した。
ソルベントドロップグラインド（ＳＤＧ）：ＳＤＧ実験に適したミリングパラメータを決定するために、いくつかの予備実験が行われた。これらの実験の結果が表５にまとめられている（１つのミリングボールで１５Ｈｚで１５分間粉砕）。このデータは、１つのミリングボールを使用した１５Ｈｚでの１５分間の粉砕が、２～１５μＬの溶媒を使用した１００ｍｇＡＰＩに適していることを示している。４つの溶媒に対して選択された特定の（初期）溶媒量は、ＴＨＦ－５μＬ；ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、及びＭＩＢＫ－１５μＬであった。
表５：適切なソルベントドロップグラインド（ＳＤＧ）パラメーターの決定
Figure 2022519885000128
ＳＤＧ実験のために、ＡＰＩ（約１００ｍｇ）、化学量論量のＣＣＦ（１当量）、及び溶媒のＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、またはＭＩＢＫをステンレス鋼のミリングジャー（１０ｍＬ）で混合した。Ｒｅｔｓｃｈ Ｍｉｌｌ（モデルＭＭ３０１）で室温（約２３℃）で、１つのミリングボール（７ｍｍ）を使用して１５Ｈｚで１５分間粉砕を行った。これらのパラメーターが低収率またはガム状化をもたらすことが（ＣＣＦの特性に基づいて）観察または予想された場合、粉砕時間を１０分に短縮するか、乳鉢と乳棒による手動粉砕を使用した。
スラリー熟成（ＳＲ）：ＴＨＦ：シクロヘキサン（２：８ｖ／ｖ）をＴＨＦの代わりに使用したことを除いて、ＳＤＧ実験の生成物を利用し、ＳＤＧ実験で使用したのと同じ４つの純粋な溶媒と組み合わせて、ＳＲ試験を実施した。ＳＤＧから可能性のある共結晶（または塩）を生成するＣＣＦの場合、ＣＣＦの飽和溶液を、可能性のある共結晶または塩を生成する特定の溶媒で調製し、ＳＲ実験に使用した。
２つの追加溶媒（ＭｅＯＨとＩＰＡ：水（９：１ｖ／ｖ））、１：１（ＡＰＩ：ＣＣＦ）当量の混合物を調製し、この２つの溶媒システムと組み合わせた。
ＣＣＦの飽和溶液は、ＣＣＦ（懸濁液を達成するための推定量）を２ｍＬの溶媒と組み合わせてから２３℃で１６時間混合することにより調製した。懸濁液を０．２０μｍ ＰＴＦＥフィルターメンブレンでろ過して飽和溶液を得た。
ＳＲ実験は、タンブル攪拌ディスクを含む２ｍＬバイアルで実施し、最大１．９ｍＬの溶媒［ＴＨＦ：シクロヘキサン（２：８ｖ／ｖ）、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭＩＢＫ、ＭｅＯＨ、またはＩＰＡ：水（９：１ｖ／ｖ）］を使用した。サンプルを混合し、４０℃と５℃の間で７日間温度サイクルした後、２５℃で５日間混合した。この処理時間中に、追加の溶媒を添加して、単離と分析に十分な固形分を含む混合可能な懸濁液を生成した。懸濁固形物を濾過により単離し、１８時間風乾した。
蒸発（ＥＶ）：スラリー熟成実験で得られた溶液を、ドラフト内で乾燥するまでゆっくりと蒸発させた（バイアルキャップを緩めることにより）。生成物は最初にＰＬＭによって複屈折について検査され、複屈折の場合はＰＸＲＤによってさらに分析された。
スクリーンのすべての固体出力は、共結晶形成を評価するためにＰＸＲＤによって分析された。可能性の高い共結晶は、必要に応じて、及びサンプル量が許される限り追加の手法で分析された（ＦＴ－ラマン、ＤＳＣ、ＴＧＡ－ＩＲ、ＰＬＭなど）。
実施された実験により、イソニコチンアミド、ピロガロール、サッカリン、及びキシリトールとの形態Ｃ遊離塩基の可能性のある共結晶（純粋または親及び／またはＣＣＦとの混合物）、ならびにＬ－アスコルビン酸、ニコチン酸、没食子酸、オロチン酸、サリチル酸、及びアセチルサリチル酸との可能性のある塩が得られた。ほとんどの可能性のある共結晶（または塩）は、ＳＲ／ＥＶ実験から得られた。サリチル酸形態Ａとアセチルサリチル酸形態ＡのＰＸＲＤパターンは同一であることが観察された。プロトンＮＭＲ分析により、アセチル基が観察されなかったため、アセチルサリチル酸塩形態Ａがサリチル酸塩形態Ａと一致することが確認された。これは、スラリー熟成中にアセチルサリチル酸がサリチル酸に加水分解されたからである可能性がある。
可能性のある共結晶を生成しなかった共結晶フォーマーには、尿素、カフェイン、ニコチンアミド、Ｌ－プロリンアミド、バニリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチル化ヒドロキシアニソール、クリシン、レスベラトロール、ケルセチン、アスパルテーム、スクラロース、及びＤ－マンニトールが含まれた。これらの共結晶フォーマーは、アモルファス物質、親形態、ＣＣＦ、またはそれらの組み合わせをもたらした。ＳＤＧ及びＳＲ／ＥＶ実験で得られた生成物はそれぞれ表６と表７に示す。
表６：ＳＤＧアプローチから得られた共結晶または塩スクリーニング生成物
Figure 2022519885000129
凡例：
Figure 2022519885000130
 注：Ａ、Ｂ－結晶形態が同定された













表７：スラリー熟成または蒸発アプローチから得られた共結晶または塩スクリーニング生成物
Figure 2022519885000131
Figure 2022519885000132
凡例：
Figure 2022519885000133
注：Ａ、Ｂなど－結晶形態
＋－混合物、おそらく親の遊離塩基の未定の形態とのもの
＊－結晶性が悪い
（ｅｖ）－溶液の蒸発から
１－ＣＣＦ（飽和）で事前飽和
ＮＤ－形態は未定
表８：スケールアップされた共結晶または塩の属性
Figure 2022519885000134
実施例５：共結晶のスケールアップ
可能性のある共結晶（または塩）ヒットのうち、サッカリン形態Ａ、ニコチン酸形態Ａ、アスコルビン酸形態Ａ、没食子酸形態Ａ、サリチル酸形態Ａ、及びオロチン酸形態ＦとＨの７つは望ましい物理化学的特性を示し、２５０ｍｇスケールでスケールアップされた。結果を以下に詳細に説明する。
実施例５．１：サッカリン共結晶
サッカリン共結晶ヒットは６つのＳＲ実験から得られた。サンプルのＰＸＲＤ分析では、形態Ａと指定された１つの形態が示された。形態Ａ（非溶媒和）はスケールアップされ（２５０ｍｇスケール）、詳細な特徴付けが行われた。
形態Ａ（非溶媒和）の調製：形態Ｃ遊離塩基（２４４．５ｍｇ）をサッカリン（８３．１ｍｇ；１当量）及び溶媒（ＤＣＭ、３．５ｍＬ）と組み合わせ、４０℃で３０分間混合して懸濁液を得た。種（約５ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で２時間混合し、２０℃まで徐冷し、２０℃で６０時間混合して、適度に濃いスラリーを得た。固形物を２時間の真空濾過によって単離し、真空オーブン内で４０℃で１８時間乾燥させた。生成物の重量は２８７ｍｇの形態Ａであった（共結晶に対して８７％の収率）。
形態Ａは、ＦＴ－ラマン（図１８９）及びＰＸＲＤ（図１９０）によって結晶性粉末であると判断された。ＤＳＣ分析は、１８３．８℃で開始する融解吸熱を示した（ΔＨ＝１０４．２Ｊ／ｇ）（図１９１のトレース１９１Ｂ）。ＴＧＡ分析では、２６～１７４℃で０．１％の重量減少が見られ、溶媒和されていない形態を示した（図１９１のトレース１９１Ａ）。形態ＡのプロトンＮＭＲ分析は、形態Ａが１当量のサッカリンを含むことを示した（図１９２）。
実施例５．２：ニコチン酸塩
ニコチン酸塩のヒットは、３つのＳＲ実験と１つのＥＶ実験から得られた。サンプルのＰＸＲＤ分析では、形態Ａ、形態Ｂ、及び形態Ｃと指定された３つの形態が示された。形態Ａ（非溶媒和）がスケールアップされ（２５０ｍｇスケール）、詳細な特徴付けが行われた。形態Ｂは、ＰＸＲＤ（図１９７）、ＴＧＡ（図１９８のトレース１９８Ａ）、及びＤＳＣ（図１９８のトレース１９８Ｂ）によって特徴付けられた。形態Ｃは、ＰＸＲＤ（図１９９）、ＴＧＡ（図２００のトレース２００Ａ）、及びＤＳＣ（図２００のトレース２００Ｂ）によって特徴付けられた。
形態Ａ（非溶媒和）の調製：形態Ｃ遊離塩基（２５２．８ｍｇ）をニコチン酸（５７．９ｍｇ、１当量）及び溶媒（ＴＨＦ／シクロヘキサン（２：８）、３．０ｍＬ）と組み合わせ、４０℃で３０分間混合して懸濁液を得た。種（約５ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で２時間混合し、２０℃まで徐冷し、２０℃で６０時間混合して、適度に濃いスラリーを得た。固形物を２時間の真空濾過によって単離し、真空オーブン内で４０℃で１８時間乾燥させた。生成物の重量は、２４７ｍｇのニコチン酸塩形態Ａであった（塩に対して７９％の収率）。
形態Ａは、ＦＴ－ラマン（図１９３）及びＰＸＲＤ（図１９４）によって結晶性粉末であると判断された。ＤＳＣ分析は、１７９．９℃で開始する融解吸熱を示した（ΔＨ＝１２０．４Ｊ／ｇ）（図１９５のトレース１９５Ｂ）。ＴＧＡ分析では、２９～１６８℃で０．２％の重量減少が見られ、溶媒和されていない形態を示した（図１９５のトレース１９５Ａ）。形態ＡのプロトンＮＭＲ分析は、形態Ａが１当量のニコチン酸を含むことを示した（図１９６）。
実施例５．３：Ｌ－アスコルビン酸塩
アスコルビン酸塩のヒットは、６つのＳＲ実験から得られた。サンプルのＰＸＲＤ分析では、形態Ａ及び形態Ｂと指定された２つの形態が示された。形態Ａ（水和物）がスケールアップされ（２５０ｍｇスケール）、詳細な特徴付けが行われた。
形態Ａ（水和物）の調製：形態Ｃ遊離塩基（２４９．７ｍｇ）をＬ－アスコルビン酸（８１．６ｍｇ；１当量）及び溶媒（ＩＰＡ／水（９：１）ｖ／ｖ、６．０ ｍＬ）と組み合わせ、４０℃で３０分間混合して懸濁液を得た。シード（約５ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で２時間混合し、２０℃まで徐冷し、２０℃で６０時間混合して、適度に濃いスラリーを得た。固形物を４時間の真空濾過によって単離し、ドラフト内で４０℃で１８時間開いたままにした。生成物の重量は、２９４ｍｇのアスコルビン酸塩形態Ａであった（塩に対して８３％の収率）。
形態Ａは、ＦＴ－ラマン（図２０１）及びＰＸＲＤ（図２０２）によって結晶性粉末であると判断された。ＤＳＣ分析は、４６．０℃で開始する脱水吸熱を示し（ΔＨ＝１６８．５Ｊ／ｇ）、その後、１１６．８℃で小さな吸熱が続き（ΔＨ＝７．５Ｊ／ｇ）、１５７．０℃で開始する融解吸熱（おそらく２つが融合）（ΔＨ＝７１．４Ｊ／ｇ）を示した（図２０３のトレース２０３Ｂ）。ＴＧＡ分析では、２９～１４０℃で５．４％の重量（２．２当量）の水分損失が見られ、水和形態を示した（図２０３のトレース２０３Ａ）。形態ＡのプロトンＮＭＲ分析は、形態Ａが１当量のＬ－アスコルビン酸を含むことを示した（図２０４）。
実施例５．４：没食子酸塩
没食子酸塩のヒットは、４つのＳＲ実験から得られた。サンプルのＰＸＲＤ分析では、形態Ａ及び形態Ｂと指定された２つの形態が示された。形態Ａは純粋な形態で得られたが、形態Ｂは形態Ａとの混合物でのみ得られた。没食子酸塩の形態Ａ（水和物）がスケールアップされ（２５０ｍｇスケール）、詳細な特徴付けが行われた。
形態Ａ（水和物）の調製：形態Ｃ遊離塩基（２４５．０ｍｇ）を没食子酸（７７．０ｍｇ；１当量）及び溶媒（ＭｅＯＨ、４．０ｍＬ）と組み合わせ、４０℃で３０分間混合して懸濁液を得た。種（約５ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で２時間混合し、２０℃まで徐冷し、２０℃で６０時間混合して、適度に濃いスラリーを得た。固形物を４時間の真空濾過によって単離し、ドラフト内で４０℃で１８時間開いたままにした。生成物の重量は、２５６ｍｇの没食子酸塩形態Ａであった（塩に対して７７％の収率）。
形態Ａは、ＦＴ－ラマン（図２０５）及びＰＸＲＤ（図２０６）によって結晶性粉末であると判断された。ＤＳＣ分析は、４８．５℃で開始する脱水吸熱を示し（ΔＨ＝７９．８Ｊ／ｇ）、その後、１９３．５℃で開始する融解吸熱（ΔＨ＝１７６．１Ｊ／ｇ）を示した（図２０７のトレース２０７Ｂ）。ＴＧＡ分析では、２２～８９℃で２．４％の重量（１当量）の水分損失が見られ、水和形態を示した（図２０７のトレース２０７Ａ）。形態ＡのプロトンＮＭＲ分析は、形態Ｂが１当量の没食子酸を含むことを示した（図２０８）。
実施例５．５：サリチル酸塩
サリチル酸塩のヒットは、１つのＳＤＧ実験と６つのＳＲ実験から得られた。しかし、ＳＤＧからのヒットは、可能性のある塩、親、及びＣＣＦの混合物であった。６つのＳＲヒットのＰＸＲＤ分析では、形態Ａ及び形態Ｂと指定された２つの形態が示された。ほとんどのヒット（５／６）は形態Ａと一致していた。サリチル酸塩の形態Ａ（水和物）がスケールアップされ（２５０ｍｇスケール）、詳細な特徴付けが行われた。
形態Ａ（水和物）の調製：形態Ｃ遊離塩基（２５３．８ｍｇ）をサリチル酸（６４．７ｍｇ；１当量）及び溶媒（ＩＰＡ／水９：１、４．５ｍＬ）と組み合わせ、４０℃で３０分間混合して懸濁液を得た。種（約５ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で２時間混合し、２０℃まで徐冷し、２０℃で６０時間混合して、適度に濃いスラリーを得た。固形物を１８時間の真空濾過によって単離した。生成物の重量は、２７２ｍｇのサリチル酸塩形態Ａであった（塩に対して８３％の収率）。
形態Ａは、ＦＴ－ラマン（図２０９）及びＰＸＲＤ（図２１０）によって結晶性粉末であると判断された。ＤＳＣ分析は、３４．９℃で開始する脱水吸熱を示し（ΔＨ＝７１．０Ｊ／ｇ）、その後、１５９．８℃で開始する融解吸熱（ΔＨ＝８３．８Ｊ／ｇ）を示した（図２１１のトレース２１１Ｂ）。ＴＧＡ分析では、２６～９６℃で２．５％の重量（１当量）の水分損失が見られ、水和形態を示した（図２１１のトレース２１１Ａ）。形態ＡのプロトンＮＭＲ分析は、形態Ａが１当量のサリチル酸を含むことを示した（図２１２）。
実施例５．６：オロチン酸塩
オロチン酸塩のヒットは、６つのＳＲ実験から得られた。ヒットのＰＸＲＤ分析は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ，形態Ｄ、形態Ｅ、及び形態Ｆと指定された６つの形態を示した。形態Ｅ及びＦ（水和物）に対してスケールアップ実験（２５０ｍｇ）を実施し、他のグループは、溶媒和のため、または表７に示される２つのグループの混合物であるため、優先順位が下げられた。形態Ｅのスケールアップ実験は失敗し、形態Ｇと形態Ｈとの２つの新しいグループを生成した。形態Ｇは、環境条件下で脱溶媒和して、水和物である形態Ｈを形成するＭｅＯＨ／水溶媒和物である。形態Ａは、ＰＸＲＤ（図２１３）、ＴＧＡ（図２１４のトレース２１４Ａ）、及びＤＳＣ（図２１４のトレース２１４Ｂ）によって特徴付けられた。形態Ｂと形態Ｅの混合物は、ＰＸＲＤによって特徴付けられた（図２１５）。形態Ｃと形態Ｅの混合物は、ＰＸＲＤによって特徴付けられた（図２１６）。形態Ｄは、ＰＸＲＤ（図２１７）、ＴＧＡ（図２１８のトレース２１８Ａ）、及びＤＳＣ（図２１８のトレース２１８Ｂ）によって特徴付けられた。形態Ｅは、ＰＸＲＤ（図２１９）、ＴＧＡ（図２２０のトレース２２０Ａ）、及びＤＳＣ（図２２０のトレース２２０Ｂ）によって特徴付けられた。形態Ｇは、ＸＲＰＤによって特徴付けられた（図２２１）。オロチン酸塩の形態Ｆ及び形態Ｈ（水和物）がスケールアップされ（２５０ｍｇ）、詳細な特性づけが行われた。
形態Ｆ（水和物）の調製：形態Ｃ遊離塩基（２５０．０ｍｇ）をオロチン酸（７７．０ｍｇ、１当量）及び溶媒（ＩＰＡ／水９：１、１０．０ｍＬ）と組み合わせ、４０℃で３０分間混合して懸濁液を得た。種（約５ｍｇ）を加え、懸濁液を４０℃で２時間混合し、２０℃まで徐冷し、２０℃で６０時間混合して、中程度に濃いスラリーを得た。固形物を２２時間の真空濾過によって単離した。生成物の重量は２９７ｍｇの形態Ａであった（共結晶に対して８２％の収率）。
形態Ｆは、ＦＴ－ラマン（図２２２）及びＰＸＲＤ（図２２３）によって結晶性粉末であると判断された。ＤＳＣ分析は、それぞれ５６．５℃（ΔＨ＝８６．１Ｊ／ｇ）及び１０４．７℃（ΔＨ＝１５．Ｊ／ｇ）で開始する２つの脱水吸熱を示し、直後に１３５．２℃で開始する融解吸熱（ΔＨ＝１２．３Ｊ／ｇ）を示した（図２２４のトレース２２４Ｂ）。ＴＧＡ分析では、２４～１２９℃で１０．８％の重量（４．５当量）の水分損失が見られ、水和形態を示した（図２２４のトレース２２４Ａ）。形態ＦのプロトンＮＭＲ分析は、形態Ｆが１当量のオロチン酸を含むことを示した（図２２５）。
加熱後のサンプルのＰＸＲＤ分析では、結晶化度の大幅な低下が示されたが、形態には変化はなかった。
形態Ｈ（水和物）の調製：形態Ｃ遊離塩基（２５１．７ｍｇ）をオロチン酸（７２．７ｍｇ、１当量）及び溶媒（ＭｅＯＨ，１．０ｍＬ）と組み合わせ、４０℃で１０分間混合してほぼ透明な溶液を得た。種（グループＥ、約５ｍｇ）を加えると、懸濁液が非常に濃くなったので、追加の溶媒（ＭｅＯＨ、１．５ｍＬ）を加えた。懸濁液を４０℃で２時間混合し、２０℃まで徐冷し、２０℃で１８時間混合して、中程度に濃いスラリーを得た。ＰＸＲＤは新しい形態を示し、ＤＳＣ／ＴＧＡ－ＩＲはＭｅＯＨ／水の溶媒和物を示し、これを形態Ｇと指定した。バッチ固形物を１真空濾過によって１８時間単離した。生成物の重量は１７８ｍｇであった。ＰＸＲＤはさらに新しい形態を示し、ＤＳＣ／ＴＧＡ－ＩＲは水和物を示し、これを形態Ｈと指定した（塩に対して５３％の収率）。
形態Ｈは、ＦＴ－ラマン（図２２６）及びＰＸＲＤ（図２２７）によって結晶性粉末であると判断された。ＤＳＣ分析は、３４．３℃で開始する広範な脱水吸熱を示し（ΔＨ＝２３．４Ｊ／ｇ）、その後、それぞれ１３４．５℃と１４４．４℃で２つの小さな吸熱、１６５．８℃で開始する大きな吸熱（ΔＨ＝４４．６Ｊ／ｇ）、及び２０３．４℃で開始する広範な吸熱（ΔＨ＝１１．１Ｊ／ｇ）を示した（図２２８のトレース２２８Ｂ）。ＴＧＡ分析では、２３～９５℃で３．２％重量（２当量）の水分損失が見られ、水和形態を示した（図２２８のトレース２２８Ａ）。形態ＨのプロトンＮＭＲ分析は、形態Ｈが１当量のオロチン酸を含むことを示した（図２２９）。
加熱後のサンプルのＰＸＲＤ分析は、結晶化度のいくらかの損失と主要なピークのいくらかの損失を示した。
実施例５．７：その他の共結晶または塩ヒット
アセチルサリチル酸塩形態Ａをスケールアップしたが、そのＰＸＲＤパターンは、サリチル酸塩形態Ａと同じであることが観察された。プロトンＮＭＲ分析により、アセチル基が観察されなかったため、アセチルサリチル酸塩形態Ａがサリチル酸塩形態Ａと一致することが確認された。これは、スラリー熟成中にアセチルサリチル酸がサリチル酸に加水分解されたことが原因である可能性がある。
スケールアップされた共結晶（または塩）に加えて、他のいくつかの可能性のある共結晶がスクリーニングから得られた。これらのヒットは、
－限られたサンプル量、
－望ましくない物理化学的特性（結晶化度が悪い／熱特性が悪い）
－親及び／またはＣＣＦとの混合物として同定されている
という原因で完全には特徴付けられなかった、及び／またはスケールアップされなかった。
これらの共結晶（または塩）ヒットの代表的なサンプルを表９にまとめる。
表９：スクリーニングで同定された他の共結晶または塩ヒットの属性
Figure 2022519885000135
Figure 2022519885000136
実施例６：ある特定の複合体の水溶性
固形物／塩形態（約２０～３０ｍｇ）を透明なガラスバイアル（４ｍｌ）に移した。固形物形態を含む各バイアルに、水（約０．２～２ｍｌ）を別途加えた。加えられた水の量及び固形物／塩形態の重量を適切に調整して、過剰の溶解されていない固形物／塩形態を生成させた。固形物／塩形態／水の混合物を含むバイアルを、回転を維持したラックに移し、サンプルを環境温度で２４時間撹拌して平衡化した。平衡化プロセスの最後に、懸濁液の目視観察を行い、サンプルを取り出し、Ｃｏｓｔａｒ ＳＰＩＮ－Ｘポリプロピレン遠心チューブ（２．０ｍｌ）フィルター（０．２２ｍｍナイロンフィルター）で遠心分離（１４，０００ｒｐｍで３分間）して、溶解していない薬物を分離した。透明な濾液を薬物含有量についてアッセイして、必要に応じてアセトニトリル／水（５０：５０）で適切に希釈した後、溶液中の活性物質の溶解度を決定した。遊離塩基を使用して、０．１２６ｍｇ／ｍｌ～０．００１ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の標準曲線を作成した。サンプルと標準は、ＨＰＬＣを使用して薬物含有量について分析した。結果を表１０に記載する。
表１０：化合物１の特定の形態の溶解度
Figure 2022519885000137

Claims (25)

  1. 化合物１の結晶形態。
    Figure 2022519885000138
  2. 前記形態が溶媒和されていない、請求項１の結晶形態。
  3. 前記形態は、９．７、１４．６、１９．５、２４．３、及び２５．６±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる、請求項２の結晶形態。
  4. 前記形態は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる、請求項２の結晶形態。
    Figure 2022519885000139
  5. 前記形態が溶媒和されている、請求項１の結晶形態。
  6. 前記形態が２－メチルーテトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項５の結晶形態。
  7. 前記形態は、１２．５、１８．３、１８．９、２０．１、及び２３．８±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる、請求項６の結晶形態。
  8. 前記形態は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる、請求項６の結晶形態。
    Figure 2022519885000140
  9. 前記形態が水和物である、請求項１の結晶形態。
  10. 前記形態が、一水和物である、請求項９の結晶形態。
  11. 前記形態は、８．７、１５．２、１７．３、１８．０、及び１９．４±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる、請求項１０の結晶形態。
  12. 前記形態は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる、請求項１０の結晶形態。
    Figure 2022519885000141
  13. 前記形態が、四水和物である、請求項９の結晶形態。
  14. 前記形態は、１２．４、１８．５、１９．３、２０．３、及び２３．６±０．２度の２θから選択されるそのＸ線粉末回折パターンにおける１つ以上のピークによって特徴付けられる、請求項１３の結晶形態。
  15. 前記形態は、そのＸ線粉末回折パターンにおける以下のピークによって特徴付けられる、請求項１３の結晶形態。
    Figure 2022519885000142
  16. 請求項１～１５のいずれか１項の結晶形態を含む、実質的に不純物を含まないサンプル。
  17. 化合物１
    Figure 2022519885000143
     及びコフォーマーＸを含む複合体であって、
    ここで、複合体は結晶性であり、
    Ｘは、臭化水素酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、リン酸、ＤＬ－酒石酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、Ｌ－酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、ＤＬ－マンデル酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－マンデル酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、コリン、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される、前記複合体。
  18. 化合物１
    Figure 2022519885000144
     及びコフォーマーＸを含む複合体であって、
    ここで、
    Ｘは、２－ナフタレンスルホン酸、コハク酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、アジピン酸、ガラクタール酸、１，５－ナフタレンジスルホン酸、（Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、パモ酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、マロン酸、フマル酸、Ｌ－乳酸、プロピオン酸、ＤＬ－乳酸、Ｄ－グルコン酸、ＤＬ－リンゴ酸、グルタル酸、樟脳酸、グルタミン酸、グリコール酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、サッカリン、ニコチン酸、アスコルビン酸、没食子酸、サリチル酸、オロチン酸、アセチルサリチル酸、及びコリンからなる群から選択される、前記複合体。
  19. 請求項１７または請求項１８の複合体を含む、実質的に不純物を含まないサンプル。
  20. 生物学的サンプルにおいてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを請求項１～１５のいずれか１項の結晶形態またはその組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
  21. 患者においてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、請求項１～１５のいずれか１項の結晶形態またはその組成物を前記患者に投与するステップを含む、前記方法。
  22. ＪＡＫ２媒介性の疾患または障害を治療することを、それを必要とする患者において行うための方法であって、請求項１～１５のいずれか１項の結晶形態またはその薬学的に許容される組成物を、前記患者に投与するステップを含む、前記方法。
  23. 生物学的サンプルにおいてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを請求項１７もしくは請求項１８の複合体またはその組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
  24. 患者においてＪＡＫ２キナーゼまたはその変異体の活性を阻害する方法であって、請求項１７もしくは請求項１８の複合体またはその組成物を前記患者に投与するステップを含む、前記方法。
  25. ＪＡＫ２媒介性の疾患または障害を治療することを、それを必要とする患者において行うための方法であって、請求項１７もしくは請求項１８の複合体またはその薬学的に許容される組成物を、前記患者に投与するステップを含む、前記方法。
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