WO2007119578A1 - 神経系細胞機能改善剤 - Google Patents

Abstract

　本発明は、脳内の神経系細胞を賦活させ、さらに外的または内的ストレスから脳内の神経系細胞を保護する作用を有する有用な組成物を提供することを目的とする。 　還元型補酵素Ｑを有効成分とする神経系細胞機能改善剤、より具体的には神経系細胞賦活剤または神経系細胞保護剤として有用であり、中枢神経疾患または神経変性疾患に由来または付随する神経障害症状の改善または予防、認知機能の促進および学習・記憶障害の改善のために用いることができる。

Description

神経系細胞機能改善剤

技術分野

[0001] 本発明は、還元型補酵素 Qを有効成分または有効成分の一つとする神経系細胞 機能改善剤、より具体的には、神経系細胞賦活剤および神経系細胞保護剤に関す るものである。該剤は、例えば認知機能の促進、神経障害症状の改善またはその症 状発生の予防、中枢神経疾患および学習 ·記憶障害を改善することができる。

背景技術

[0002] 脳神経回路は、突起を伸ばして連結し合う神経細胞のシグナルの送受信により機 能するが、脳には神経細胞だけでなぐ神経細胞より数〜十数倍の数のグリア細胞 が存在する。グリア細胞は、神経細胞の周囲をグリア突起で被い、脳組織構築の支 持体となり、神経細胞への栄養供給、神経細胞間のシグナル伝達の補助などを行い 、神経細胞の機能と生存を支えている。両細胞は発生中も密接に関係し、共通の幹 細胞カゝら誕生して互 ヽの分化と成長を制御し合 ヽ、緻密な神経のネットワークを形成 する。神経細胞、グリア細胞のいずれが障害を受けても正常な脳機能は維持できな い。

[0003] 神経変性疾患としては、パーキンソン病、アルツハイマー病および認知症などが知 られており、これらの発症の共通するメカニズムとして、虚血などによる低酸素および 低栄養環境または過剰なグルタミン酸等による神経系細胞 (グリア細胞または神経細 胞）内のカルシウム濃度の上昇、それに伴う活性酸素種の増加による細胞構成成分 の障害によることが知られている（非特許文献 1、 2)。

[0004] 上記神経変性疾患は、患者やその家族に精神的な苦痛および経済的な損失をも たらし、ヒトの Quality of Life (QOL)を著しく損なうことから、社会的な問題として 認識されている。しかし、現在、神経変性疾患や、それに由来または付随する神経障 害症状に対する対応状況は十分と言えず、改善効果の向上、より確実な予防効果、 より低用量でより高い安全性を有した、経済的で効果の高い、神経変性疾患やそれ に由来または付随する神経障害症状の改善用または予防用組成物が求められてい る。また、実質的に、神経変性疾患や、それに由来または付随する神経障害症状に 対する改善効果、予防効果は高いほど望ましぐ効果の最大化や副作用の最小化を 目指した合剤化や併用が研究されて!ヽる。

[0005] 補酵素 Qは、ミトコンドリア、リソゾーム、ゴルジ体、ミクロノーム、ペルォキシノーム、 或 ヽは細胞膜などに局在し、ミトコンドリァでは電子伝達系の構成成分として ATP産 生賦活、生体内での抗酸化作用、膜安定ィ匕に関与している事が知られている生体の 機能維持に必要不可欠な物質である。また生体内の補酵素 Qはそのほとんどが還元 型として存在しており、生体内に吸収された酸ィ匕型補酵素 Qは細胞内において還元 酵素により還元型に変換される。

[0006] 補酵素 Qの生体内含量の低下は、 ATP産生力の減退、心機能の減退、酸化ストレ スに対する抵抗性の減退、生体膜の不安定ィ匕をもたらし、健康上好ましくない。不足 して 、る補酵素 Qを補給することは、ミトコンドリアでのエネルギー産生促進及び生体 の抗酸ィ匕能を向上し恒常性を維持するために有益である。

[0007] 補酵素 Qについては食事によって補給される一方、生体内でも生合成されている 事より、正常な状態では補酵素 Qの必要量は充足されているかに見えるが、これらの 生体内での含量は加齢や生体が受ける種々のストレスにより顕著に減少することが 知られている。

[0008] 酸ィ匕型補酵素 Q10はうつ血性心不全薬として、あるいは健康食品として長く用いら れてきており、副作用の報告の非常に少ない組成物である。また、動物を用いた安 全性試験でも、ラットを用いて 1.2g/kg/dayと 、う高 、投与量で 52週間連投した場合 でも、全く毒性所見は認められず、高い安全性が証明されている組成物である（非特 許文献 3)。

[0009] 代表的な神経変性疾患であるパーキンソン病のモデルマウスにぉ 、て酸化型補酵 素 Qがその症状の改善効果を示すことが報告されている（非特許文献 4)。さらに in vi troの系にお ヽて神経細胞に過酸化水素を曝露し細胞死を誘発する系にお ヽても同 様に酸ィ匕型補酵素 Qの併用により抑制されることが報告されている（非特許文献 5、 6

) o

[0010] また、例えば、ビタミン Eと酸ィ匕型補酵素 Qの併用によりマウスの学習、記憶障害が 改善することが報告されている (非特許文献 3、 7)。

[0011] また、例えば、酸化型補酵素 Q、ビタミン B6、および鉄剤力もなる組成物またはそ れら化合物の併用が認知症の治療に有効であることが記載されている（特許文献 1)

[0012] また、例えば酸化型補酵素 Qとリポ酸を含む組成物が認知症治療剤として記載され ている（特許文献 2)。

[0013] また、例えば、酸化型補酵素 Qの他剤併用による記憶障害の治療方法が記載され ている（特許文献 3)。

[0014] また、例えば酸ィ匕型補酵素 Qの水溶性組成物がラットの脳虚血、再還流障害で有 用性を示すことが記載されて 、る (特許文献 4)。

[0015] 一方、還元型補酵素 Q10については、正常ラットまたは糖尿病自然発症ラットにお ける尿中の酸ィ匕マーカーである 8-ハイド口キシデォキシグアノシン量を低下させ、さら に糖尿病ラットの脾臓の酸化ストレスによる組織変性を抑制することが報告されている (特許文献 5)が、還元型補酵素 Q10の中枢神経疾患に対する有効性はこれまであ まり調べられてこなかった。唯一、酸化型補酵素 Qと還元型補酵素 Qの含有比が 2:1 の補酵素 Qを用いた報告があり、 in vitroの系においてグルタミン酸曝露と低酸素環 境により、誘発されたグリア細胞の一種であるァストロサイトの細胞死力 補酵素 Qの 併用により抑制されることが報告されて ヽる (非特許文献 8)。

[0016] 特許文献 1：特許第 3064360号公報

特許文献 2 :特表 2003— 535134号公報

特許文献 3：特表 2003— 513039号公報

特許文献 4 :特表 2002— 541216号公報

特許文献 5： WO2003Z032968号公報

非特許文献 1： Cell Calcium 2003. Vol. 34 385-397

非特許文献 2 : Progress in Neurobiology 2004. Vol. 72 111-127

非特許文献 3 : J. Agric. Food Chem. 1999. Vol. 47 3756-3763

非特許文献 4 : Free Radical Research. 2002. Vol.36 455-460

非特許文献 5 : Archives of Biochemistry and Biophysics 2004. Vol.421 54-60 非特許文献 6 Neurobiology of Disease 2005. Vol. 18 618-627

非特許文献 7 : Free Radical Biology & Medicine, Vol. 38, pp. 729-736 (2005) 非特許文献 8 Journal of Neuroscience Research 2003. Vol. 72 691-703

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0017] 本発明は神経系細胞機能改善剤を提供することを目的とする。

具体的には、本発明は、神経系細胞賦活剤 (特に脳内の神経系細胞賦活剤）、外的 または内的ストレス等から脳内の神経系細胞を保護する等の神経系細胞保護剤を提 供することを目的とする。

より具体的には、本発明は認知機能の促進剤、神経障害症状の改善'予防剤、特に 神経変性疾患に由来または付随する神経障害症状の改善，予防剤、中枢神経疾患 の改善 ·予防剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0018] 本発明者らは、前記目的の達成のため鋭意研究を行った結果、還元型補酵素 Qが 、神経系細胞機能改善作用を有すること、特に、神経系細胞賦活作用、神経系細胞 保護作用を有すること、また、脳内の神経系細胞 (グリア細胞または神経細胞)を賦 活させ、さらに外的または内的ストレスから神経系細胞 (グリア細胞または神経細胞） を保護し、さらには中枢神経疾患を改善することを見出した。また還元型補酵素 Qが 神経障害症状の低減またはその発生を予防する効果、認知機能を促進する効果、 学習，記憶障害を改善する効果を有することを見出した。

[0019] 即ち本発明は、下記の通りである。

[1]下記式（1) :

[0020] [化 1]

[0021] (式中 nは 1〜 12の整数を表す)で表される還元型補酵素 Qを有効成分とする、神 経系細胞機能改善剤。

[2]神経系細胞賦活剤である [1]記載の剤。

[3]認知機能の促進に用いられるものである [2]記載の剤。

[4]学習または記憶障害の改善に用いられるものである [2]記載の剤。

[5]神経系細胞保護剤である [1]記載の剤。

[6]神経が中枢神経である [2]または [5]記載の剤。

[7]神経障害症状の改善または予防に用いられるものである [5]記載の剤。

[8]神経障害症状が、運動失調、認知機能不全、意識障害、感覚障害、難聴、一過 性失明、同名性半盲、失語、交代性片麻痺、反対側片麻痺、両側性四肢麻痺、めま い、耳鳴、聴覚障害、眼振、複視、振戦、手足のしびれ、および昏睡からなる群より選 ばれる少なくとも一症状である [7]記載の剤。

[9]中枢神経疾患の改善または予防に用いられるものである [5]記載の剤。

[10]還元型補酵素 Qが還元型補酵素 Q10 (式中 nが 10である）である [1]〜 [9] Vヽ ずれか 1項に記載の剤。

[11]剤中の還元型補酵素 Qの含有量が 0. 001〜99重量％である [1]〜[10]いず れカ 1項に記載の剤。

[12]さらに、下記式（2) :

[0022] [化 2]

(式中 nは 1〜 12の整数を表す)で表される酸化型補酵素 Qを含有する [ 1 ]〜 [ 11 ] いずれか 1項に記載の剤。

[13]酸ィ匕型補酵素 Qが酸ィ匕型補酵素 Q10 (式中 nが 10である）である [12]記載の 剤。

[14]アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経成長因子、ドーノミン、エダラボン、お よび組織プラスミノーゲン活性ィ匕因子力もなる群より選ばれる少なくとも 1つ以上の化 合物を付加的に含有する [ 1 ]〜 [ 13 、ずれか 1項に記載の剤。

[15]アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経成長因子、ドーノミン、エダラボン、お よび組織プラスミノーゲン活性ィ匕因子力もなる群より選ばれる少なくとも 1つ以上の化 合物を用いた治療、ワクチン治療、または遺伝子治療を実施している患者を対象とし た、 [1]〜[13]いずれか 1項に記載の剤。

[16] [1]〜[15]いずれか 1項に記載の剤を有効成分として含有する医薬品。

[17] [1]〜[15]いずれか 1項に記載の剤を有効成分として含有する医薬部外品。

[18] [1]〜[15]いずれか 1項に記載の剤を含有する食品または機能性食品。

[19] [1]〜[15]いずれか 1項に記載の剤を含有する栄養サプリメント。

[20] [1]〜[15]いずれか 1項に記載の剤を有効成分として含有する動物医薬品。

[21] [1]〜[15]いずれか 1項に記載の剤を含有するペットフード、飼料または餌料。

[22]上記式（ 1) (式中 nは 1〜 12の整数を表す)で表される還元型補酵素 Qの有効 量を投与対象に投与する工程を含む、神経系細胞機能改善方法。

[23]神経系細胞賦活方法である [22]記載の方法。

[24]認知機能の促進方法である [23]記載の方法。

[25]学習または記憶障害の改善方法である [23]記載の方法。

[26]神経系細胞保護方法である [22]記載の方法。

[27]神経が中枢神経である [23]または [26]記載の方法。

[28]神経障害症状の改善または予防方法である [26]記載の方法。

[29]神経障害症状が、運動失調、認知機能不全、意識障害、感覚障害、難聴、一過 性失明、同名性半盲、失語、交代性片麻痺、反対側片麻痺、両側性四肢麻痺、めま い、耳鳴、聴覚障害、眼振、複視、振戦、手足のしびれ、および昏睡からなる群より選 ばれる少なくとも一症状である [28]記載の方法。

[30]中枢神経疾患の改善または予防方法である [26]記載の方法。

[31]さらに、上記式 (2) (式中 nは 1〜12の整数を表す)で表される酸化型補酵素 Q の有効量を投与対象に投与する工程を含む、 [22]〜 [30] Vヽずれか 1項に記載の方 法。

[32]神経組織中の補酵素 Q濃度を増力！]させる方法である [22]記載の方法。

[33] [1]〜[11]いずれか 1項に記載の剤の製造のための上記式（1) (式中 nは 1〜1 2の整数を表す)で表される還元型補酵素 Qの使用。

[34] [ 12]または [ 13]記載の剤の製造のための上記式（ 1) (式中 nは 1〜 12の整数 を表す)で表される還元型補酵素 Qおよび上記式（2) (式中 nは 1〜 12の整数を表す )で表される酸化型補酵素 Qの使用。

[35]神経組織中の補酵素 Q濃度を増力!]させるための [ 1 ]〜 [ 13 ] 、ずれか 1項に記 載の剤。

[36]還元型補酵素 Qが神経系細胞機能改善作用を有することを表示した、包装用 容器および/または販売促進用ツールを用いて販売することを特徴とする、還元型補 酵素 Qを含む神経系細胞機能改善用組成物の販売方法。

[37]神経系細胞機能改善作用が神経系細胞賦活作用である [36]記載の販売方法

[38]神経系細胞賦活作用が認知機能の促進作用である [37]記載の販売方法。

[39]神経系細胞賦活作用が学習または記憶障害の改善作用である [37]記載の販 売方法。

[40]神経系細胞機能改善作用が神経系細胞保護作用である [36]記載の販売方法

[41]神経系細胞保護作用が、神経障害症状の改善，予防作用である [40]記載の販 売方法。

[42]神経が中枢神経である [37]または [40]記載の販売方法。

[43]還元型補酵素 Qを有効成分とする組成物、および該組成物を神経系細胞機能 を改善するために使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該 組成物に関する記載物を含む商業的パッケージ。

発明の効果

本発明の神経系細胞機能改善剤は脳内の神経系細胞を賦活させ、さらに外的ま たは内的ストレス等から神経系細胞を保護する作用を有するため、中枢神経疾患を 改善および予防できる。

本発明の神経系細胞機能剤の活性成分である還元型補酵素 Qは、酸化型補酵素 Qと比較して、よりすぐれた神経系細胞または神経組織の変性を改善または予防す る作用を有する。したがって、本発明の神経系細胞機能改善剤によって神経障害症 状の改善もしくはその発生を予防する組成物を提供することができる。また、特に認 知機能の促進および学習'記憶障害の改善効果が高ぐ効果の出現が早ぐより使 用量の少ない、より安全な神経系細胞機能改善剤を提供することができる。さらに本 発明により、神経障害症状改善もしくはその発生の予防方法、認知機能の促進方法 、学習 ·障害改善方法を提供することができる。また本発明の神経系細胞機能改善 剤は、医薬品、医薬部外品、食品、機能性食品、栄養サプリメント、動物医薬品、ぺ ットフード、飼料または餌料として有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0025] 以下に、本発明を詳しく説明する。

[0026] 本発明の神経系細胞機能改善剤は、下記一般式（1)：

[0027] [化 3]

(式中 nは 1〜12の整数を表す)で表される還元型補酵素 Qを有効成分とする組成物 である。

本明細書において、本発明の神経系細胞機能改善剤を、本発明の還元型補酵素 Q を含有する組成物または本発明の組成物ということもある。

[0028] 上述したように、補酵素 Qには下記一般式（2)：

[0029] [化 4]

(式中 nは 1〜12の整数を表す)で表される酸ィヒ型補酵素 Qと前記一般式（1) で表わされる還元型補酵素 Qとが存在し、還元型補酵素 Qは、広く生物界に分布す るべンゾキノン誘導体である酸化型補酵素 Qの 2電子還元体である。

[0030] 本発明の組成物やそれを用いた方法および販売方法においては、上記補酵素 Q の内、還元型補酵素 Qをその有効成分の対象とするものであるが、本発明の効果を 損なわない範囲で、酸化型補酵素 Qが混在していてもよい。補酵素 Qとして、還元型 補酵素 Qと酸化型補酵素 Qの混合物を使用する場合の還元型補酵素 Qと酸化型補 酵素 Qの割合は、本発明の効果を最大化させるという観点から、補酵素 Q全体に対 して還元型補酵素 Qの割合が 80重量％以上であるのが好ましぐ 90重量％以上で あるのがさらに好ましぐ 95重量％以上であるのが最も好ましい。上限は特に限定さ れず、還元型補酵素 Qの含有量が高いほど好ましいが、混合物としては例えば 99. 5重量％以下である。

[0031] 本発明の神経系細胞機能改善剤の有効成分である還元型補酵素 Q、または還元 型補酵素 Qと酸ィヒ型補酵素 Qの混合物を得る方法としては特に限定されず、例えば 、合成、発酵、天然物からの抽出などの従来公知の方法により酸化型を主成分とす る補酵素 Qを得た後、必要に応じてクロマトグラフィーにより流出液中の還元型補酵 素 Q区分を濃縮する方法などを採用することが出来る。また、還元型補酵素 Qを得る 場合には、必要に応じて上記補酵素 Qに対し、水素化ほう素ナトリウム、亜ジチオン 酸ナトリウム (ハイドロサルファイトナトリウム)などの一般的な還元剤を添加し、常法に より上記補酵素 Q中の酸化型補酵素 Qを還元して還元型補酵素 Qとした後にクロマト グラフィ一による濃縮を行っても良い。また、既存の高純度酸化型補酵素 Qに上記還 元剤を作用させる方法によっても還元型補酵素 Qを得ることが出来る。

[0032] 本発明の神経系細胞機能改善剤の有効成分である還元型補酵素 Qやその混合成 分として用いられる酸化型補酵素 Qには、前記式（1)や (2)で表されるように、側鎖 の繰り返し単位 (式中 n)が 1〜12のものがあるが、なかでも側鎖の繰り返し単位が 10 のもの、すなわち補酵素 Q10力 ヒトを始め、ィヌなどの多くの愛玩動物における生 体中の補酵素 Qの成分であることから、安全性と効果の観点において、補酵素 Q10 が特に好ましい。

[0033] 本発明の神経系細胞機能改善剤における神経系細胞とは、脳，脊髄などのような 中枢神経を構成する細胞、または脳神経'脊髄神経などの末梢神経を構成する細胞 を指し、具体的には、神経細胞、グリア細胞 (オリゴデンドロサイト、ァストロサイト、シュ ワン細胞、ミクログリア)などが挙げられる。また神経系細胞機能改善とは、神経系細 胞が保持する数多くの細胞機能を発現する際に細胞中のエネルギー源である ATP の産生を活性ィ匕し、常態よりも効率よく機能を果たす作用、または疾患や老化等が原 因となり細胞の機能が異常を呈している状態力 正常の機能を呈する状態に改善す る作用をいう。本発明の神経系細胞機能改善剤は、例えば神経系細胞賦活剤およ び神経系細胞保護剤等として用いることができる。なお本明細書にぉ 、ては神経系 細胞賦活剤および神経系細胞保護剤は、還元型補酵素 Qを有効成分とする、脳内 神経系細胞賦活組成物および脳内神経系細胞保護組成物と同じ概念である。

[0034] 本発明の神経系細胞賦活剤における神経系細胞賦活とは、神経細胞、特に中枢 神経細胞、具体的には脳内神経系細胞 (グリア細胞または神経細胞）が保持する数 多くの細胞機能を発現する際に細胞中のエネルギー源である ATPの産生を活性ィ匕し 、常態よりも効率よく機能を果たす状態または、疾患や老化等が原因となり細胞の機 能が異常を呈している状態力 正常の機能を呈する状態に改善することを指してい る。よって本発明の神経系細胞賦活剤は、認知機能の促進 (認知機能の促進用組 成物として）および学習 ·記憶障害の改善等に用いることができる。

[0035] また本発明の神経系細胞保護剤における神経系細胞保護とは、様々なストレスか ら神経細胞、特に中枢神経細胞、具体的には脳内神経系細胞 (グリア細胞または神 経細胞)を保護することを指している。さらに細胞が賦活されることにより、様々な化学 的、生物学的または物理学的ストレスに対する抵抗性も向上し、結果として細胞が様 々なストレス力 保護される。よって本発明の神経系細胞保護剤は、神経障害症状の 改善または予防 (神経障害症状の改善用または予防用組成物として)および中枢神 経疾患の改善または予防等に用いることができる。

[0036] すなわち本発明の還元型補酵素 Q10を含む組成物は、神経系細胞 (グリア細胞ま たは神経細胞）の様々な化学的、生物学的または物理学的ストレスからの保護のみ ではなぐ神経系細胞 (グリア細胞または神経細胞）の賦活作用も有するため、様々 なストレス力もの障害を未然に防ぎ、中枢神経疾患を予防することができる。本発明 における中枢神経疾患とは、神経変性疾患のうち、脳の各部分の病変や脊髄に異 常がある障害や病気である。具体的な疾患としては、アルッノ、イマ一病、パーキンソ ン病、ハンチントン舞踏病、認知症および脳卒中等が挙げられるが、その他、神経細 胞の賦活作用や保護作用によって、その症状の改善が期待できる疾患にも適用され る。

[0037] 本発明における神経障害症状とは、神経変性疾患に由来または付随する症状であ る。神経変性疾患とは、神経組織の変性を伴う正常な神経伝達機能が脱落した疾患 をすベて包含する。神経変性疾患の病因には、例えば、肝性脳症性、感染性、毒物 性、自己免疫性、または虚血性などが考えられ、例えばアルコール中毒、アミロイド 一シス、 HIV、梅毒、ウィルス、自己免疫疾患、癌、ポルフィリン症、くも膜炎、糖尿病 、毒素、鉛、ビタミン不足、パクリタキセル化学療法や HAART療法などの化学物質、 神経組織に対する外傷、圧迫、狭窄などの物理的損傷などが挙げられるが、これら に限定されない。

[0038] 神経変性疾患には、上述したものの他、例えば、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡 蒼球ルイ体萎縮症、ォリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底核変性症、びまん性レビー小 体病、線条体 黒質変性症、舞踏病 無定位運動症、ジストニア、メージ症候群、 晚発性小脳皮質萎縮症、家族性痙性対麻痺、運動神経病、マツカードジヨセフ病、 ピック病、脳卒中、脳梗塞、一過性虚血発作、クモ膜下出血、脳脊髄外傷後の神経 機能障害、多発性硬化症、ギラン'バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳 炎、横断性脊髄炎、脳腫瘍、髄膜炎、脳膿瘍、クロイツフェルド ヤコブ病、コルサコ フ病、ダウン症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋 萎縮症、緑内障、てんかんおよびメニエール病などが挙げられる。 [0039] 前記の神経組織とは、神経系を構成する種々の細胞および構成構造成分を指し、 具体的には、神経細胞、神経支持細胞、グリア細胞、シュワン細胞、およびそれら細 胞群を取り巻く血管系細胞、リンパ系細胞、および脳脊髄液、血液、リンパ液を指す 。神経組織は、生体内の如何なる神経組織であってもよぐ例えば、脳、脳幹、脊髄 などの中枢神経でもよぐ例えば、交感神経、副交感神経などの自律神経系を含む 末梢神経であってもよい。

[0040] 本発明における神経障害とは、上記神経変性疾患に伴う機能不全およびそれに付 随して発生する各種症状であれば特に限定されないが、例えば、末梢神経障害、糖 尿病性神経障害、自律神経障害および単神経障害が挙げられる。神経障害症状と しては、具体的には、運動失調、認知機能不全、意識障害、感覚障害、難聴、一過 性失明、同名性半盲、失語、交代性片麻痺、反対側片麻痺、両側性四肢麻痺、めま い、耳鳴、聴覚障害、眼振、複視、振戦、手足のしびれ、および昏睡などが挙げられ る。

[0041] 本発明における神経障害症状に対する有用性とは、神経変性疾患などに付随して 発生する神経障害症状の予防および改善および Zまたは神経細胞やその他神経組 織の再生を伴う組織学的および機能的な回復を意味する。

[0042] 本発明における認知機能とは、聴覚刺激、視覚刺激、嗅覚刺激、味覚刺激および 痛覚刺激からなる群から選ばれる事象に対する刺激受容感度、処理速度、応答速度 、集中力、意識レベル、または弁別能力を指す。具体的には、外界の情報 (音、言葉 、空間、色、人、物、匂い、甘い、辛い、酸っぱい、苦い、痛い、熱い、冷たいなど）を 知覚し、外界の情報が何であるのかを過去の経験などに基づき判断したり解釈したり 、記憶したりする複合的な過程を指し、記憶、思考、見当識、理解、計算、学習能力 、発話および判断力を含む。認知機能の促進とは、上記認知機能の各過程における 感度、処理速度、応答性、正確性、詳細性および認知機能により得られた情報の短 期間および長期間における情報保持の正確性、詳細性などの向上を指し、例えば、 短時間から長時間記憶する能力、共通性および差異を認識する能力、新規情報の 習得 (短時間に新しい事を覚えるおよび Zまたは多くの新しい事を覚える）、物や人 や空間を認識する能力、計算能力、筆記能力、注意力、集中力、聴力などの学習お よび記憶に関連する能力の亢進 ·向上が挙げられる。

[0043] 本発明の神経系細胞機能改善剤を経口投与する場合の投与 (摂取)量は、還元型 補酵素 Qの量として、ヒト (成人） 1日当り l〜1200mgであるのが好ましぐ有用性お よび経済性の観点から 10〜800mgがより好ましぐ常用的な摂取の観点から 30〜3

OOmgが特に好ましい。対象が子供や動物の場合は、上記好ましい投与量を体重あ たり適宜換算して投与できる。

[0044] 上記投与 (摂取)量は、製剤の剤型によって異なることも知られており、高吸収性製 剤であれば、更に低い摂取量で、所定の目的を達することもできる。

[0045] 上記 1日あたりの量は 1回もしくは数回（例えば、 3回）に分けて摂取することができ る。

[0046] 本発明においては、上記の 1回投与 (摂取）量を 1単位包装にすることができる。例 えば、食品がいわゆる健康食品、医薬であるような場合には、上記の量を 1回投与（ 摂取)あたりの投与 (摂取)単位量の形態で包装された形態などが挙げられる。例え ば、食品が健康ドリンク剤であるような場合には、上記の量を懸濁あるいは溶解したド リンクが 1食あたり飲み切りの形態でビン等に入れられている形態などが挙げられる。

[0047] 本発明の組成物中の還元型補酵素 Qの含有量は、目的とする効果を発揮する範 囲であれば特に限定されないが、組成物全体重量に対し、 0. 001〜99重量％が好 ましぐ製剤的な制約から、 0. 001〜60重量％が好ましぐ十分な効果と投与 (摂取 )量を考慮して、 1〜60重量％がさらに好ましぐ製剤的制約、効果と投与量、および 他剤付加や製剤的な工夫など商品の実用上のノ ッケージ (合剤）の観点から 5〜50 重量％が最も好ましい。

[0048] また、本発明の効果を損なわな!/、範囲であれば特に限定されな 、が、還元型補酵 素 Qを含む組成物の有用な効果を増加させるために、他の有用な化合物または抽出 物と組み合わせることができる（組み合わせることができる化合物等を併用剤と 、うこ ともある)。例えば、神経変性疾患に有用であるとされる化合物または抽出物と還元 型補酵素 Qとの 2種以上の組み合わせは、有用な作用機序の複合化に伴う有用な作 用の相加、相乗効果を得られるという観点から、還元型補酵素 Q単独と比較して極め て優れた有用性を示すと考えられる。例えば、神経障害症状を減少させるだけでなく 、神経細胞および zまたは神経組織保護を始めとした神経組織の変性抑制および Zまたは神経組織の再生を促進し得ると考えられる。以下の併用剤は、単独で使用 しても良いし、 2種以上を混合して用いても良い。

[0049] 還元型補酵素 Qと共に上記の様な有用な効果を相カロ、相乗的に示すものとしては 、神経細胞の能力を改善する作用、神経細胞および Zまたは神経組織障害を抑制 し神経組織を保護する作用、および神経組織の再生を促進する作用などの効果を 有する化合物または抽出物が挙げられる。詳しくは後述するが、好ましくはァセチル コリンエステラーゼ阻害剤、神経成長因子、ドーノミン、エダラボン、および組織ブラ スミノーゲン活性ィ匕因子力 なる群より選ばれる少なくとも 1つ以上の化合物が挙げら れる。

[0050] 例えば、脳機能賦活 '脳循環代謝改善剤、抗てんかん剤、抗パーキンソン剤、抗血 小板剤、抗凝血剤、血栓溶解剤、中枢神経作用剤 (認知症改善剤など)、および抗 酸化剤に代表される活性酸素消去剤などが挙げられ、具体的には、 -セルゴリン、 塩酸メクロフエノキサート、酒石酸ィフェンプロジル、アデノシン三リン酸ニナトリウム、 イブジラス卜、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、ァセチルフエネトライド、プリミドン、エト トイン、スルチアム、フエ-トイン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、エトスクシミ ド、ゾ-サミド、クロバザム、トリメタジオン、クロナゼパム、レボドパ、ブロモクリプチン、 ペルゴリド、塩酸タリぺキソール、力べルゴリン、塩酸プラミぺキソ一ル水和物、塩酸セ レギリン、塩酸トリへキシフエ-ジル、塩酸ビペリデン、塩酸プロフエナミン、塩酸メチキ セン、塩酸アマンタジン、ドロキシドノ ピロヘプチン、塩酸マザチコール、非ステロイ ド系抗炎症剤であるアスピリン、イブプロフェンおよびジクロフエナク、塩酸チクロビジ ン、シロスタゾール、トロンボキサン合成酵素阻害剤であるォザダレルナトリウム、アル プロスタジル、リマプロストアルファデクスヮルフアリン、チアプリド、ゥロキナーゼ、アル テプラーゼ、組織プラスミノーゲン活性ィ匕因子 (tPA)、タクリンおよびドネぺジルなど のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、マジンドール、タルチレリン、テルダリド、ホパ テン酸カルシウム、ピラセタムなどが挙げられる。

[0051] 特に、還元型補酵素 Qとアルッノ、イマ一病などの認知症の改善に使用されている アセチルコリンエステラーゼ阻害剤との併用は、上記有用な作用機序の複合化に伴 う有用な作用の相カロ、相乗効果を得られるという観点力も特に好ましい。

[0052] また、神経栄養因子活性の増強作用、神経変性の抑制作用、 βアミロイド毒性の 抑制作用、および Ζまたは神経伝達機能の増加作用を有する化合物として、例えば 、神経成長因子 (NGF)、ドーノ ミンまたはその類似物質、セロトニン、アドレナリン、 ノルアドレナリン、グルタミン酸、アセチルコリン、コリン、および γ—ァミノ酪酸などの 神経伝達物質が挙げられ、これら化合物と還元型補酵素 Qを組み合わせた組成物 は、神経障害症状の改善用または予防用、および認知機能の促進用組成物として 有用であり、特に、 NGFおよび Ζまたはドーパミンと還元型補酵素 Qとの組み合わせ が好ましい。また、例えば、トリプトファン、フエ-ルァラニン、またはチロシンなどの神 経伝達の前駆体または神経伝達物質や、カルシウム拮抗剤、 NMDA拮抗剤、 NO 合成阻害剤と還元型補酵素 Qとの組み合わせも同様に神経障害症状の改善用また は予防用、および認知機能の促進用組成物として有用である。

[0053] また、その他還元型補酵素 Qと組み合わせることのできる化合物または抽出物とし ては、活性酸素消去作用、脳機能賦活 ·脳循環代謝改善作用、認知機能障害の抑 制作用、アミロイド低下作用などを示すィ匕合物または抽出物が挙げられ、具体的に は、例えば、エダラボン、 Disodium— [ (tert— butylamino) methyl] benzene— 1 , 3— disulfonate N- oxide, R— fluribiprofen、プロブコール、ビタミン A、ビタミ ン B類およびその誘導体、ビタミン Cおよびその誘導体、ビタミン Eおよびその誘導体 、カロテノイド類、不飽和脂肪酸類、ポリフエノール類、ダルタチオン、ピロ口キノリンキ ノンおよびピロ口キノリンキノン誘導体、スーパーオキサイドデイスムターゼ（SOD)、グ ルタチオンペルォキシダーゼ、グルタチオン S トランスフェラーゼ、グルタチオン 還元酵素、カタラーゼ、ァスコルビン酸ペルォキシダーゼ、ナツトウキナーゼ、メラトニ ン、クノレクミン、ァスタキサンチン、ヒユーバジン A、 N ァセチノレシスティンおよびそ の誘導体、タウリン、ォリーブ油、フォスファチジルセリン、セントジヨーンズ'ワート、テ ルペン類、ニンニク抽出物、当帰芍薬散、 L カルニチンおよびその誘導体、 aーリ ポ酸およびその誘導体、イチヨウ葉エキス、鉄剤、亜鉛、マグネシウム、セレン、チォ 硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

[0054] 上記ビタミン B類としては、例えば、チアミン、リボフラビン、ナイァシン、パントテン酸 、ピリドキシン、シァノコバラミン、葉酸、イノシトール、ノラァミノ安息香酸、ピオチンな どが挙げられる。

[0055] 上記カロテノイド類としては、例えば、リコピン、 13一力ロチン、ルティン、ゼアキサン チンなどが挙げられる。

[0056] 不飽和脂肪酸類としては、例えば、 DHA、 EPA、ァラキドン酸およびその誘導体、 γ リノレン酸およびその誘導体などが挙げられる。

[0057] 上記ポリフエノール類としては、例えば、フラボノール、イソフラボン、タンニン、カテ キン、ケルセチン、アントシァニン、ピクノジェノール（プラバンジェノール）、フラボノィ ドなどが挙げられる。

[0058] 特に、脳梗塞などの虚血性神経変性疾患に由来または付随する神経障害症状の 改善を目的とした場合、還元型補酵素 Qと、フマル酸-ゾフエノン、塩酸トリメタジジン 、エタフボン、 Disodium― [ (tert― butylammo) methyl] benzene—1, 3— disul fonate N— oxideおよび組織プラスミノーゲン活性化因子力も選択した 1つ以上の 化合物とを併用することが好ましい。

[0059] 上記還元型補酵素 Qと組み合わすことの好ましいィ匕合物や抽出物は、本発明の組 成物中に還元型補酵素 Qと共に含有させる (本発明の組成物と併用薬剤とを含む単 一の製剤として投与)こともできるが、対象者に別々に投与すること (本発明の組成物 と併用薬剤とを別々の製剤として投与)も出来る。これらの投与時期は限定されず、 投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。例えば 、上記化合物または抽出物を用いた治療 (好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻 害剤、神経成長因子、ドーパミン、エダラボン、および組織プラスミノーゲン活性ィ匕因 子力 なる群より選ばれる少なくとも 1つ以上の化合物を用いた治療）を実施している 患者を対象として、本発明の還元型補酵素 Qを含む組成物を利用することも出来る。 さらに、ワクチン治療、または遺伝子治療を実施している患者を対象として、本発明 の還元型補酵素 Qを含む組成物を利用することも出来る。

[0060] ここでいう、ワクチン治療とは、例えば、アミロイド'ベータ (Α |8 )に対する抗体産生 を介する神経変性疾患の改善を目的とした治療が挙げられ、 Α などの物質を抗原 として投与、または体内で発現させる DNAワクチンを投与するなどの方法を指す。 [0061] 遺伝子治療とは、例えば、ネプリライシンやドーパミンなどの神経変性疾患の原因 および Zまたは抑制する物質に関連した DNAや RNAなどを投与し、神経変性疾患 の原因または関連物質の発現、産生、分泌、代謝を調節し、神経変性疾患を改善す る治療方法である。また、遺伝子治療には、例えば、神経変性疾患の原因または関 連物質の発現、産生、分泌、代謝を調節した細胞を移入する細胞療法なども含まれ る。

[0062] 本発明の組成物には、更に、還元型補酵素 Qや還元型補酵素 Qと酸化型補酵素 Qの混合物の他に薬剤学的および食品衛生学的に許容される他の素材を常法によ り適宜添加混合してもよい。このようなものとしては特に限定されず、例えば、賦形剤 、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶 解補助剤、安定化剤、健康食品素材、栄養補助食品素材、ビタミン、香料、甘味剤、 防腐剤、保存剤、抗酸化剤などが挙げられる。また、各種疾患の対策として用いられ る場合には、それら疾患に対する公知の薬剤と併用することもできる。

[0063] 上記賦形剤としては特に限定されず、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスター チ、マン-トール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げら れる。

[0064] 上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、クェン酸カルシウム、炭 酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチル セルロース、トラガントなどが挙げられる。

[0065] 上記滑沢剤としては特に限定されず、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリ ゥム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ォレイン酸マグネシウム、ォレイン酸、ォ レイン酸カリウム、力プリル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミチン酸マグネシゥ ムまたはそのような潤滑剤の配合物等が挙げられる。

[0066] 上記結合剤としては特に限定されず、でんぷん及びその誘導体 (アルファ一化デン ナノ、デキストリン等）、セルロース及びその誘導体（ェチルセルロース、カルボキシメ チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、アラビアゴム、トラ ガント、ゼラチン、糖類 (ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビュルアルコール等が挙 げられる。 [0067] 上記コーティング剤としては特に限定されず、セルロース誘導体 (ヒドロキシプロピ ルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート等）、セラック、ポリビュルピロリドン、ポリビュルピリジン類（ポリ— 2—ビュルピリジ ン、ポリー2—ビュルー5—ェチルピリジン等）、ポリビュルァセチルジェチルアミノア セテート、ポリビュルアルコールフタレート、メタアタリレート'メタアクリル酸共重合体 等が挙げられる。

[0068] 上記着色剤としては特に限定されず、医薬品あるいは食品に添加することが許可さ れているものなどを使用することができ、例えば、青色 1号、黄色 4号、緑色 3号、赤色 5号、レーキ色素、二酸化チタン、赤キャベツ色素、紅麹色素、ムラサキイモ色素、ク チナシ色素、コチニール色素などが挙げられる。

[0069] 上記凝集防止剤としては特に限定されず、医薬品あるいは食品に添加することが 許可されているものを使用することができ、例えば、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケ ィ酸、含水二酸ィ匕ケィ酸等などが挙げられる。

[0070] 上記吸収促進剤としては特に限定されず、例えば高級アルコール類、高級脂肪酸 類、グリセリン脂肪酸エステルなどの界面活性剤などが挙げられる。

[0071] 上記溶解補助剤としては特に限定されず、例えばアジピン酸、 L—アルギニン、安 息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、エステル化トウモロコシ油、エタノール、塩ィ匕 マグネシウム、塩酸、ォリーブ油、カルメロースナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸 、クェン酸、クェン酸ナトリウム、グリシン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゲラ -オール、ゴマ油、酢酸フタル酸セルロース、サリチル酸ナトリウム、酸化マグネシゥ ム、 at—シクロデキストリン、 13—シクロデキストリン、 γ—シクロデキストリン、ジブチル ヒドロキシトルエン、酒石酸、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化ナトリウム、セスキォレイ ン酸ソルビタン、ソルビタン脂肪酸エステル、 D—ソルビトール、 D—ソルビトール液、 ダイズ油、大豆レシチン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、中鎖脂肪酸トリグリセリ ド、トリァセチン、トリオレイン酸ソルビタン、ニコチン酸アミド、乳酸、濃グリセリン、白 銅、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒマシ油、氷酢酸、ブドウ糖、プロピレングリ コール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)グリコール、ポリソルベート 、ポリビニルアルコール、マクロゴール、 D—マンニトール、ミリスチン酸イソプロピル、 無水エタノール、無水クェン酸、モノォレイン酸ソルビタン、ラウリルマクロゴール、リド 力イン、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどが挙げられる。

[0072] 上記安定化剤としては特に限定されず、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パ ラオキシ安息香酸ェチルなどが挙げられる。

[0073] 上記健康食品素材としては特に限定されず、漢方薬 (例えば、胃苓湯、温経湯、温 清飲、黄耆建中湯、黄連解毒湯、黄連湯、葛根湯、加味帰脾湯、加味逍遙散、甘麦 大棗湯、桔梗湯、帰脾湯、九味檳榔湯、荊芥連翹湯、桂枝加芍薬大黄湯、桂皮加 芍薬湯、桂皮加竜骨牡蛎湯、桂枝湯、桂枝人参湯、桂枝茯苓丸、啓脾湯、香蘇散、 五虎湯、五積散、牛車腎気丸、五淋散、柴陥湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、柴胡桂枝乾 姜湯、柴胡桂枝湯、柴胡清肝湯、柴朴湯、柴苓湯、酸棗仁湯、滋陰降火湯、四逆散 、四君子湯、四物湯、炙甘草湯、芍薬甘草湯、十全大補湯、十味敗毒湯、小建中湯 、小柴胡湯、小青竜湯、消風散、辛夷清肺湯、神秘湯、真武湯、清上防風湯、清暑 益気湯、清心蓮子飲、清肺湯、疎経活血湯、大黄甘草湯、大黄牡丹皮湯、大建中 湯、大柴胡湯、大柴胡湯去大黄、大承気湯、大防風湯、治打撲一方、調胃承気湯、 釣藤散、腸癰湯、猪苓湯、猪苓湯合四物湯、通導散、祧核承気湯、当帰飲子、当帰 建中湯、当帰芍薬散、当帰湯、ニ陳湯、女神散、人参湯、人参養栄湯、排膿散及湯 、麦門冬湯、八味地黄丸、半夏厚朴湯、半夏瀉心湯、白虎加人参湯、茯苓飲、茯苓 飲合半夏厚朴湯、平胃散、防已黄耆湯、防風通聖散、補中益気湯、麻黄湯、麻黄 附子細辛湯、麻杏甘石湯、麻子仁丸、木防已湯、抑肝散、抑肝散加陳皮半夏、六 君子湯、立効散、竜胆瀉肝湯、苓甘姜味辛夏仁湯、六味丸など)、茶葉 (例えば、緑 茶、玄米茶、抹茶、煎茶、ほうじ茶、焙茶、ジャスミン茶、ウーロン茶、紅茶、黒茶、花 茶、青茶、白茶など）、ハーブ (例えばイタリアンパセリ、エリキャンペーン、ォリーブ、 ォレガ入カールドン、カモミール、カレープラント、キャット-ップ、キャラウェイ、クリス マスローズ、クリムソンクローノ 、コーンフラワー、コモンマロウ、サラダノ ーネット、サン トリナ、シナモン、ジャスミン、ステビア、セージ、セィヨウボダイジュ、センテッドゼラニ ゥム、セントジヨーンズワート、ソープワート、ソロモンズシール、タイム、タンジー、チヤ 一ビル、チヤイブ、ナスタチウム、ナツメ、バジル、ハニーサックル、ヒソップ、フラックス 、フェンネノレ、フォックスグローブ、ブラックリーホーリーホック、フレンチマリーゴーノレド 、ベトニー、ヘリオトロープ、ベノレガモット、ヘンプアグリモニー、ヘンノレーダ、ポットマ リーゴールド、ボリジ、ホワイトホアハウンド、マートル、マーレイン、マジョラム、ミント、 ャロウ、ラベンダー、レディースベッドストロー、レモングラス、レモンバーべナ、レモン ノ ーム、ローズ、ローズマリー、ロケット、ワイノレドスト口べリー、ワイノレドパンジー、わす れな草など）、プロポリス、イチヨウ葉、青汁およびこれらの抽出物などが挙げられる。

[0074] 栄養補助食品素材としては特に限定されず、アミノ酸類、金属イオン類、蛋白質類 、糖類、脂肪酸類、酵母抽出物、野菜抽出物、魚肉抽出物、果実、果実抽出物、 N- ァセチルダルコサミン、 S-アデノシルメチォニン、テトラヒドロピオプテリンなどが挙げ られる。

[0075] 上記ビタミンとしては特に限定されず、例えば、ビタミン A、ビタミン B、ビタミン C、ビ タミン0、ビタミン E、ビタミン Kおよびこれらの誘導体などが挙げられる。

[0076] 上記香料としては、メントール、カルボン、ァネトール、シネオール、サリチル酸メチ ル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、 3, 1—メントキシプロパン一 1, 2 ジォー ル、チモール、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルァセテ ート、 N—置換 パラメンタン— 3—カルボキサミド、ビネン、ォクチルアルデヒド、シト ラール、プレゴン、カルビールアセテート、ァ-スアルデヒド、ェチルアセテート、ェチ ルブチレート、ァリルシクロへキサンプロピオネート、メチルアンスラ-レート、ェチルメ チルェチュルグリシデート、バニリン、ゥンデカラクトン、へキサナール、ェチルアルコ ール、プロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、へキセノール、ジメチ ルサルファイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラゾン、ェチルラタテート、ェチ ルチオアセテートなどの単品香料、更に、ペパーミント油、スペアミント油、ァニス油、 ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモ ン油、オレンジ油、ハツ力油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、 ラベンダー油、ローズマリー油、ローレノレ油、力モミ一ノレ油、キャラウェイ油、マジョラ ム油、べィ油、レモングラス油、ォリガナム油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、 ジャスミン油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、ォ レンジフラワーなどの天然香料、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナ ナフレーノ 一、ノ ィナップノレフレーノ 一、グレープフレーノ 一、マンゴーフレーノ 一、 ノ ターフレーノ 一、ミノレクフレーバー、フノレーッミックスフレーバー、トロピカノレフノレ一 ッフレーバーなどの調合香料などが挙げられる。

[0077] 甘味剤としてはサッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステピオサイド、ステビアェキ ス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチ ンなどが挙げられる。

[0078] 防腐剤としては、アミノエチルスルホン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノー ル、ェデト酸ナトリウム、カンテン、 dl—カンフル、クェン酸、クェン酸ナトリウム、サリチ ル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フ -ル、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビ ン酸、ソルビン酸カリウム、窒素、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、 2—ナフトール 、白糖、ハチミツ、パラォキシ安息香酸イソプチル、ノ ォキシ安息香酸イソプロピル 、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プチル、ノ ォキシ安息香酸プロ ピル、ノ ラオキシ安息香酸メチル、卜メントール、ユーカリ油などが挙げられる。

[0079] 保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、ェデト酸ナトリウム、乾 燥亜硫酸ナトリウム、クェン酸、グリセリン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ジブチ ルヒドロキシトルエン、 D ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢 酸ナトリウム、ノ ラオキシ安息香酸イソプチル、ノ ラオキシ安息香酸イソプロピル、ノ ラオキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プチル、ノ ォキシ安息香酸プロピ ル、パラォキシ安息香酸メチル、プロピレングリコール、リン酸などが挙げられる。

[0080] 抗酸化剤としては、クェン酸、クェン酸誘導体、ビタミン Cおよびその誘導体、リコべ ン、ビタミン A、カロテノイド類、ビタミン Bおよびその誘導体、フラボノイド類、ポリフエノ ール類、ダルタチオン、セレン、チォ硫酸ナトリウム、ビタミン Eおよびその誘導体、 α リポ酸およびその誘導体、ピクノジヱノール、フラバンジヱノール、スーパーオキサイド デイスムターゼ（SOD)、グルタチオンペルォキシダーゼ、グルタチオン S—トランス フェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼ、ァスコルビン酸ペルォキシダーゼ、 およびこれらの混合物などが挙げられる。特に抗酸化剤は還元型補酵素 Qの酸化に 対する安定性を高め、より安定した高い効果を得る観点から特に好ましい添加物とし て使用される。 [0081] 本発明の還元型補酵素 Qを含有する組成物を作製する際の還元型補酵素 Qの含 有量、剤型、保存方法および保存形態は、その用途に応じて適宜決定できる。本発 明の組成物は、神経変性疾患に由来または付随する神経障害症状の低減用または その発生の予防用、および認知機能の促進用などの治療 ·医薬目的でも使用できる 力 日常の健康維持や促進などを目的としても使用できる。

[0082] 本発明の組成物の用法、用量、送達技術、送達経路 (投与方法)、および送達用 担体もしくは処方などは特に限定されないが、有効性、利便性、経済性、汎用性、安 全性などを考慮し、本発明の効果を損なわない範囲で適宜決定され得る。また、併 用または合剤化する化合物または抽出物により用法、用量、送達技術、送達経路（ 投与方法）、および送達用担体もしくは処方などは、有効性、利便性、経済性、汎用 性、安全性などを考慮し、本発明の効果を損なわない範囲で適宜変更され得る。さら に、本組成物を投与もしくは摂取する患者または消費者により、用法、用量、送達技 術、送達経路 (投与方法)、および送達用担体もしくは処方などは、有効性、利便性 、経済性、汎用性、安全性などを考慮し、本発明の効果を損なわない範囲で適宜変 更され得る。

[0083] 投与方法としては例えば、経口、静脈内、皮膚、皮下、筋肉内、舌下、経肺、経粘 膜、経鼻などが挙げられる。また、投与経路により、同時または連続的に投与すること ができる。急性の神経障害症状の改善、速やかな効果発現、強力な効果発現、短期 間での有用性発現を目的とした場合、静脈内投与などの急速投与が好ましい。また 、中〜長期間の神経障害症状の低減またはその発生の予防、および認知機能の促 進を目的とした場合は、経口投与 (摂取)が好まし!/、。投与または摂取の対象として は、哺乳類の場合は、例えば、ヒト、霊長類、馬、鳥、ゥシ、豚、ィヌ、ネコ、ネズミが挙 げられ、中でもヒトを対象とするのが好ましい。

[0084] 本発明の組成物は、医薬品、医薬部外品、食品、機能性食品の他に、栄養サプリ メント、健康食品、化粧料、動物用医薬品、動物用サプリメント、ペットフード、動物用 飼料、魚などの餌料などに幅広く使用される。

[0085] 本発明の還元型補酵素 Qを含む組成物は、そのままであるいは他の薬学的に許容 される成分と混合して医薬品または医薬部外品として使用される。医薬品または医薬 部外品として使用される場合の製剤形態としては、注射剤、点滴剤、シロップ剤、外 用液剤、ゼリー剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、エアゾル剤、スプレー剤、坐剤、レクタ ルカプセル剤、注入剤および膣内投与のためのペッサリーなどの他、経口投与用の 各種製剤が挙げられる。注射剤、点滴剤の適用としては、静脈内、筋肉内、皮下、臓 器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、腹腔内、病巣などが挙げられる。注入剤の適用と しては、直腸内、膣内などが挙げられる。経口投与用の各種製剤としては、錠剤、丸 剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤などが挙げられる。上記製剤のうち、経口投 与剤、吸入剤、注入剤、点滴剤または注射剤が好ましぐ主として内服用途の経口投 与剤、点滴剤、注射剤がより好ましい。

[0086] 本発明の組成物を医薬品、医薬部外品として使用する場合、あるいは飲食品として 摂取する場合の目的としては、例えば、神経障害症状の改善または神経障害の発生 の予防が挙げられる。また、例えば、中枢神経疾患の改善または予防、認知能力の 促進、学習'記憶障害の改善が挙げられる。

[0087] 特に本発明の組成物は、認知能力の正常応答の低下予防、改善または向上作用 を有し、意識レベルの正常応答の低下予防、改善または向上作用を有し、事象 (聴 覚刺激、視覚刺激、嗅覚刺激、味覚刺激、痛覚刺激)の分別能力の正常応答の低 下予防、改善または向上作用を有することから、飲食品、医薬品、医薬部外品などと して有効である。また、認知能力の正常応答の低下予防、改善または向上作用は、 注意、記憶、知覚、言語、計算などの正常機能の低下予防、改善または向上作用を 目的とした飲食品、医薬品、医薬部外品、さらには、集中力の維持'向上、注意力の 維持、頭をすつきりさせること、頭が冴えわたること、若返りなどを目的とした飲食品、 健康食品、機能性食品、特定保健用食品、乳幼児用食品、老人用食品などとして有 効である。

[0088] また、本発明の還元型補酵素 Qを含む組成物は、そのままである!/、は他の食品や 許容される成分と混合して、食品または機能性食品としても使用される。食品または 機能性食品としては特に限定されるものではないが、還元型補酵素 Qの日常的、効 果的、および長期間摂取の観点から、飲料 (例えば、清涼飲料、乳飲料、野菜 ·果汁 飲料、酒類、茶）、ドリンク剤、スープなどの液状食品、カレーなどの乳状またはべ一 スト状食品、ゼリー、グミなどの半固形状食品、自然流動食、半消化態栄養食および 成分栄養食などに好ましく使用される。

[0089] 本発明の還元型補酵素 Qを含む組成物を、上記医薬品、医薬部外品、食品、機能 性食品などに使用する場合、その形態や用途に応じて、水溶液の状態、粉体の状態 、液状物の状態など適宜選択して使用できる。

[0090] 本発明は、還元型補酵素 Qが神経系細胞機能改善作用を有することを表示した、 包装用容器および/または販売促進用ツールを用いて販売することを特徴とする、還 元型補酵素 Qを含む神経系細胞機能改善用組成物の販売方法を提供する。すなわ ち、飲食品、健康食品、特定保健用食品、栄養機能食品、乳幼児用食品、老人用食 品などの、本発明の組成物を含む食品または機能性食品は、本発明の組成物を含 む食品または機能性食品が神経系細胞機能改善作用（例、神経系細胞賦活作用、 神経系細胞保護作用）、神経障害症状の改善もしくはその発生の予防作用、認知能 力の改善または向上作用、中枢神経疾患の改善作用を有することを、包装用容器お よび/またはその販売を促進するためのツール (例えばパンフレットなど）に、記載また は表示するなどして販売することもできる。この場合、上記作用の別の表現として、意 識レベルの正常応答の低下予防、改善または向上作用；事象 (聴覚刺激、視覚刺激

、嗅覚刺激、味覚刺激、痛覚刺激)の分別能力の正常応答の低下予防、改善または 向上作用；注意、記憶、知覚、言語、計算などの正常機能の低下予防、改善または 向上作用；集中力の維持'向上、注意力の維持'向上、頭をすつきりさせること、頭が 冴えわたること、若返りなどの作用；を有することなどを、本発明の組成物を含む食品 または機能性食品の包装用容器および/またはその販売を促進するためのツール（ 例えばパンフレットなど）に記載または表示するなどして販売するものも含まれる。

[0091] 上記の包装用容器および Zまたは販売促進用ツールの記載または表示 (インター ネットなどの電子媒体を含む)方法として、具体的には、例えば、脳の写真や脳をィメ ージさせるイラストを使用する;老人、子供、女性の笑顔、家族的な集団が幸せに暮 らすなどの写真やイラストを使用する;社会的に信頼が高ぐまたは高いと患者や消 費者が判断する社会的な資格所持者や権威者 (医師、薬剤師、栄養士など)の意見 の記載および Zまたは写真またはイラストの表示を使用する；など、本組成物を使用 し、神経障害症状の予防改善効果または認知機能の促進効果を明白に記載する、 または対象となる患者または消費者に意識付けまたは暗示する表示方法が挙げられ る。

[0092] 神経障害症状の改善またはその発生の予防に関する具体的な表現としては、動き 易い、軽やか、若返ったような気分、年齢を感じさせない、集中できる、やる気が出る といった表現が挙げられる。認知能力の促進に関する具体的な表現としては、例え ば、物忘れの改善、ボケの予防および改善、ぼんやりするといつた症状の改善、気持 ちをすつきりするといつた表現が挙げられる。また、例えば、名前、場所、および言葉 を思い出す能力は加齢と共に低下する傾向にあるが、このような低下を抑制し、脳に 優しい、何時までも若々しぐ達者に、物忘れが少なくなつた、ボケ防止、聡明さを保 つ、脳をリフレッシュさせる、集中力を高める、記憶力を高める、脳の機能を活性ィ匕す る、脳に良い、脳内 (神経など）の細胞に大切な働きをする、脳の老化を防ぐ、脳のェ ネルギー生産を高めることができると言った表現などが挙げられる。

[0093] 神経障害の改善または神経障害の発生の予防および認知能力の促進に関して共 通する具体的な表現としては、言葉がすらすら出る、どもらなくなったといった表現が 挙げられる。

[0094] 還元型補酵素 Qの摂取による有用性が得られる関与メカニズムとしては、特に限定 されるわけではないが、例えば、還元型補酵素 Qを含む組成物の摂取 (投与）により 、フリーラジカルを消去し脂質過酸ィ匕を抑制する作用により、脳細胞 (血管内皮細胞- 神経細胞)の酸ィ匕的障害を抑制すると考えられる。そして、この様な還元型補酵素 Q の有用な効果が発現するためには、脳組織中の総補酵素 Q濃度が増カロしているか、 酸化型補酵素 Qに対する還元型補酵素 Qの割合が増加しているか、またはその両方 であると考えられる。そして、この様な神経組織中の総補酵素 Q濃度増加および Zま たは酸化型補酵素 Qに対する還元型補酵素 Qの割合の増加による直接的および Z または間接的な効果により、認知機能の促進作用が発現していると予想される。すな わち、本発明の組成物は、神経組織中の補酵素 Q濃度を増加するための組成物とし ても有用であり、本発明の組成物を投与することで、対象者の神経組織中の補酵素 Q濃度を増加することが出来ると考えられる。 [0095] また、このような還元型補酵素 Q摂取による有用性が得られる他のメカニズムとして は、必ずしも神経組織中の総補酵素 Q濃度の増加および Zまたは酸ィ匕型補酵素 Q に対する還元型補酵素 Qの割合の増加と直接的な相関が必要ではないが、生体中 での還元型補酵素 Qの直接的および間接的な作用を介して、認知機能の促進およ び維持に必要とされる神経組織の機能および構造が保護または促進されていると考 えられる。特に、還元型補酵素 Qの投与または摂取により、脳浮腫、脳梗塞、神経症 候、遅発性神経細胞死などに伴う脳や脊髄の中の嗅球、大脳皮質、海馬、線条体、 視床、間脳、中脳、小脳、橋、延髄、精髄、網膜領域での神経組織の変性や神経組 織機能の低下を抑制していると考えられる。

[0096] また一方で、神経組織機能が促進して 、る可能性も考えられ、例えば、脳内のァセ チルコリントランスフェラーゼなどの神経伝達物質に関連した酵素や神経伝達物質そ のものの量や存在を変化させていると考えられる。後述する実施例の試験結果より、 中枢神経の変性を伴い学習 '記憶障害を示す SAMP8マウスにおいて、還元型補酵 素 Qが、受動回避試験によって、その学習、記憶障害の進展を抑制または改善して いるという結果が確認された。従って、還元型補酵素 Qは認知機能、すなわち、暗室 および明室を区別、認識し、暗室が危険であることを認識できる正常な応答反応を促 進した。この暗室が危険であること認識するための過程としては、事象 (聴覚刺激、視 覚刺激、嗅覚刺激、味覚刺激、痛覚刺激)の分別能力の正常応答が促進していると 考えられる。また、後述の実施例で認められた還元型補酵素 Qの摂取に伴う有用性 は、暗室が危険であるという情報の保持を促進していると考えられる。そして、情報の 保持には、事象 (聴覚刺激、視覚刺激、嗅覚刺激、味覚刺激、痛覚刺激)を統合し、 判断する意識レベルの正常応答を促進していると考えられる。

[0097] また、本実施例で認められた還元型補酵素 Qの摂取に伴う有用性は、保持した事 象記憶を呼び出し (思 、出し)、暗室へ侵入しな 、と 、う適切な判断 (正常応答)を促 進したと考えられる。さらに、還元型補酵素 Qは、例えば、脳梗塞急性期に作用し、 脳浮腫、脳梗塞、神経症候、遅発性神経細胞死などの虚血性脳血管障害の発現お よび進展 (増悪)を抑制することにより脳保護作用を示す。脳神経保護作用、梗塞周 辺領域血流量低下に対する抑制作用、脳保護作用（脳浮腫および脳梗塞抑制作用 、神経症候軽減作用）、遅発性神経細胞死抑制作用が得られると考えられる。また、 前記の還元型補酵素 Qの直接的および間接的なフリーラジカルの消去作用および 脂質過酸化抑制作用、血管内皮細胞障害の抑制作用などの糸且織障害抑制作用も 介在していると考えられる。

[0098] 以上のことから、還元型補酵素 Qを含む組成物の、経口投与'摂取での有用性は 明らかであり、また、還元型補酵素 Qそのものの高い安全性は、中〜長期間にわたる 神経障害症状の改善または神経障害発生の予防や、さらには認知機能の促進を目 的とした場合、医薬品、医薬部外品、食品、機能性食品として理想的である。

[0099] 本発明の組成物は、これをそのまま、あるいは慣用の医薬製剤担体とともに医薬用 組成物として、動物および人に投与することができる。

[0100] 医薬用としての投与形態は、経口剤（エキス剤、エリキシル剤、シロップ剤、チンキ 剤、リモナーデ剤等の液剤とカプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の固形剤）、 注射剤、点鼻剤、点眼剤、坐剤、噴霧剤による投与、軟膏や貼付剤による皮膚から の投与などが挙げられる。

[0101] さらに食用としては、本発明の還元型補酵素 Qを含む組成物をそのまま食するか、 これらを含有する食品および飲料を食するなどが挙げられる。

[0102] 栄養サプリメントとしては、本発明の還元型補酵素 Qを含む組成物をそのまま食す る力、これらを含有する食品および飲料を食するなどが考えられる。さらに同様の方 法で健康食品や栄養補助食品として使用ができる。

[0103] 動物用医薬としての投与形態は、経口剤（エキス剤、エリキシル剤、シロップ剤、チ ンキ剤、リモナーデ剤等の液剤とカプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の固形剤

)、注射剤、点鼻剤、点眼剤、坐剤による投与、軟膏や貼付剤による皮膚からの投与 などが挙げられる。

[0104] ペットフード、飼料および餌料としては、本発明の還元型補酵素 Qを含む組成物を そのまま給餌するか、これらを含有する食品および飲料を給餌するなどが挙げられる 。さらに同様の方法で動物用の健康食品や栄養補助食品として使用できる。

[0105] 本発明は、還元型補酵素 Qまたは Zおよび酸化型補酵素 Qの有効量を投与対象 に投与する工程を含む、神経系細胞機能改善方法、神経系細胞賦活方法、認知機 能の促進方法、神経系細胞保護方法、神経障害症状の改善または予防方法、中枢 神経疾患の改善または予防方法もしくは神経組織中の補酵素 Q濃度を増加させる 方法を提供する。

[0106] 還元型補酵素 Qと酸化型補酵素 Qとを投与 (摂取)する場合、投与時に還元型補 酵素 Qと酸化型補酵素 Qとを組み合わすことができるものであれば、還元型補酵素 Q と酸化型補酵素 Qとを同時に製剤化して得られる単一の製剤として投与しても、還元 型補酵素 Qと酸化型補酵素 Qとを別々に製剤化して得られる 2種の製剤を組み合わ せて同時にある 、は時間差をお 、て投与してもよ 、。

[0107] 還元型補酵素 Qを有効成分とする組成物、および該組成物を神経系細胞機能を 改善するために使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組 成物に関する記載物（例えば、上記方法を実施するためのキットを用いて上記方法 を実施するための指示書)を含む商業的パッケージを含む。

実施例

[0108] 以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。

[0109] (製造例 1)還元型補酵素 Q10の製造

lOOOgのエタノーノレ中に、 100gの酸ィ匕型ネ甫酵素 Q10 (純度 99. 4%)、 60gの L ァスコルビン酸を加え、 78°Cにて攪拌し、還元反応を行った。 30時間後、 50°Cまで 冷却し、同温を保持しながらエタノール 330gと水 70g添カ卩した。このエタノール溶液 (還元型補酵素 Q10を 100gを含む)を攪拌しながら、 10°CZ時間の冷却速度で 2°C まで冷却し、白色のスラリーを得た。得られたスラリーを減圧濾過し、湿結晶を冷エタ ノール、冷水、冷エタノールで順に洗浄 (洗浄に用いた冷溶媒の温度は 2°C)して、さ らに湿結晶を減圧乾燥（20〜40°C、 l〜30mmHg)することにより、白色の乾燥結 晶 97gを得た。減圧乾燥を除く全ての操作は窒素雰囲気下で実施した。

[0110] (調製例 1)還元型補酵素 Q10を含むリボソームの調製

100ml容量のナス型フラスコにリボソームの脂質成分として、 204mgの大豆由来レシ チン（フォスファチジルコリン含有、日本精化株式会社）および 10.5mgのコレステロ一 ル（和光純薬）を加えた。さら〖こ 20mlのクロ口ホルム（和光純薬）を加え脂質を溶解し た。さらに還元型補酵素 Q10 (但し酸ィ匕型補酵素 Q10を 3%含む)を 50mg加え、 60°C で加温しながら溶解した。完全に溶解させた後、ロータリーエバポレーターによりクロ 口ホルムを蒸発させ溶解成分を濃縮した。脂質のフィルムが形成されたことを確認後 、ナス型フラスコをデシケーターに移し、真空ポンプにより吸引しながら 2時間クロロホ ルムを蒸発させた。完全にクロ口ホルムを蒸発させた後、 10mlの蒸留水を加え、超音 波装置により脂質のフィルムを分散させリボソーム水溶液を調製した。均一に分散さ せたリボソーム水溶液を高圧乳化機により微粒子化し、リボソーム粒径のメジアン径 力 SlOOnm以下になるまで乳化の操作を繰り返した。コントロールに用いるリボソーム水 溶液は補酵素 Q 10を含まな 、ものとした。調製したリボソーム水溶液は 4°Cで保存し た。調製した補酵素 Q10を含むリボソーム中の還元型補酵素 Q10および酸化型補 酵素 Q 10の存在比を高速液体クロマトグラフィーで測定した。さらに 40°Cで 3日間イン キュベーシヨンした後の還元型補酵素 Q 10の割合を測定し還元型補酵素 Q 10を含 むリボソームの酸ィ匕安定性を検討した。その結果を図 1に示す。高圧乳化処理前のリ ポソ一ムの補酵素 Q総量に対する還元型補酵素 Q10の割合は 93.8%であった。また 高圧乳化処理後には 88.4%、 40°Cで 3日間インキュベーションした後では 75.8%であつ た。

[0111] (調製例 2)酸化型補酵素 Q10を含むリボソームの調製

還元型補酵素 Q10の代わりに酸ィ匕型補酵素 QlO(100%)を使用した他は、調製例 1 と同様にして、酸化型補酵素 Q10を含むリボソームを調製した。

[0112] (実施例 1)還元型補酵素 Q10の細胞賦活効果

ヒトグリア細胞腫由来細胞（以下 GI-1と略す、理ィ匕学研究所力 分与）を 200ユニット のペニシリン、 0.1 μ g/mlストレプトマイシン、および 10%牛胎児血清を含むダルべッ コ変法 MEM培地にて 37°C、 5%CO条件下で継代培養した。 10cmシャーレに 5 X 106

2

個の細胞を播種し、コンフルェントになるまで培養した。細胞がコンフルェントになつ た後、 0.5%牛胎児血清を含む培地に置換し、補酵素 Q10の濃度が 50 g/mlになる ように還元型補酵素 Q 10リボソームまたは酸ィ匕型補酵素 Q 10リボソームを添加した。 コントロールには何も加えないものと、補酵素 Q10を含まないリボソームのみを添カロし た。振盪器を用いて二日間培地を攪拌しながら培養した。培地を除去し、 PBSで 3回 洗浄した後、トリプシンにより細胞を剥離し、遠心分離により細胞を回収した。回収し た細胞をダルベッコ変法 MEM培地 (含 10%牛胎児血清）に再懸濁し、 96穴マイクロプ レートに 1 X 104cells/wellずつ播種し、 37°C、 5%CO条件下で培養した。 24時間後に

2

培地を除去し、 PBSで 3回洗浄した後、 ATP定量キット (パーキンエルマ一）により細胞 内 ATP量を測定し比較した。比較した結果を図 2に示した。還元型補酵素 Q10リポソ ームまたは酸ィ匕型補酵素 Q10リボソームを添加した場合、いずれも同等に細胞内 AT Pは増加した。

[0113] (実施例 2)

<方法 >

老化促進モデルマウス（SAMP8、 3週齢、雄、各群 N=8〜10)に、製造例 1で得 られた還元型補酵素 Q10 (但し、約 1%の酸化型補酵素 Q10を含む)を 0. 5%含有 する飼料 (CE— 2、日本クレア社製)を与えた群および対照群として基礎飼料 (CE— 2、 日本クレア社製)のみを与えた群を設定した。各群共に飼料は自由摂取させた。 飼料の摂取量と動物の体重力 得られた還元型補酵素 Q 10の投与量は、概ね 300 〜500mgZkgZdayに相当した。

[0114] 学習 ·記憶機能に対する還元型補酵素 Qの効果を、ステップスルー装置を用いた 受動的回避実験により検討した。 SAMP8マウスを明暗 2室に分かれた装置の明室 に入れると、マウスは暗いところを好むことから暗室に入る。暗室に入ると床力も電流 (0. 5mA)を 3秒間与えて、暗室が危険なことを教育した (獲得試行)。トレーニング 力も 24時間後にマウスが暗室に入ると危険であることを覚えているかについて想起 試行を行った。

[0115] 即ちマウスを再び同じ装置に入れ、明室に留まっている時間を測定することにより、 本発明の還元型補酵素 Q摂取の有無におけるマウスの学習、記憶機能を比較した。 なお対照食のみを摂取させたマウスを対照群とした。ケージの明室へ入れられたマウ スが暗室へ移動するまでの時間 (反応潜時 (秒) )を指標として、還元型補酵素 Qの学 習、記憶促進作用を検討した結果を図 3に示す。マウスは普通暗室へ移動する性質 を有しているが、学習、記憶が正常または学習、記憶機能が促進していると、暗室が 危険であることが認識、判断でき、暗室への侵入をためらうという正常応答の結果、 明室に留まるので、マウスの学習、記憶の能力に応じて反応潜時が長くなる。

[0116] <結果>

図 3は、試験開始後 8週間後（11週齢時)での対照群、還元型補酵素 Q10摂取群 での受動回避試験結果である。還元型補酵素 Q群では、対照群と比較して反応潜時 の増大を示した個体が増力 tlした。以上の結果より、還元型補酵素 Q10単独の短期投 与による学習、記憶障害の改善効果が認められた。

[0117] (実施例 3)還元型補酵素 Q10の過酸化水素誘発性細胞死からの神経細胞保護効 果

神経細胞死の原因の一つとして各種原因により生成される活性酸素種が知られて いる。そこで、 PC12細胞に対して過酸ィ匕水素を曝露した場合の細胞死に対する還元 型補酵素 Q 10の保護作用を調べた。 PC12細胞を 200ユニットのペニシリン、 0.1 g/ mlストレプトマイシン、 10%ゥマ血清および 10%牛胎児血清を含むダルベッコ変法 ME M培地にて 37°C、 5%CO条件下で培養した。 96穴マイクロプレートに l X 104cells/we

2

11ずつ播種し、 37°C、 5%CO条件下で培養した。 24時間後に培地を除去し、還元型

2

補酵素 Q10および酸化型補酵素 Q10 (25、 50、 100 /z g/ml)をカ卩えた、 200ユニットの ペニシリン、 0.1 μ

および 0.5%牛胎児血清を含むダルべッ コ変法 MEM培地で置換した。 24時間後に同培地で最終濃度が 0.06mMになるように 過酸化水素を曝露し、その後 37°C、 5%CO条件下で 15分間培養した。 PBSで 3回洗

2

浄した後、 ATP定量キット（パーキンエルマ一）により細胞内 ATP量を測定し比較した 。比較した結果を図 4に示した。過酸ィ匕水素により誘発された PC12細胞の細胞死は 、酸化型補酵素 Q10よりも還元型補酵素 Q10において有意に保護された。

[0118] (製剤例 1)注射剤

50mgの還元型補酵素 Q10粉末、 5gのマン-トール、 lOOmgのヒト血清アルブミン 、 lOmgの力プリル酸ナトリウムをカ卩え、約 50°Cに加温し、還元型補酵素 Qを水溶ィ匕 する。その後、予め約 50°Cに加温しておいた生理食塩液を直ちに約 80mLとなるよ うに加え超音波処理により還元型補酵素 Qを含んだ水溶液とし、さらに生理食塩液を 加え全量として lOOmLにメスアップする。この液をメンブランろ過し、 20mLずつバイ アル充填し、窒素置換し密栓した後、 121°C、 20分の高圧蒸気滅菌する。これを常 法により凍結乾燥し、還元型補酵素および酸化型補酵素 Qを含む lOmgZバイアル の凍結乾燥注射剤を製造する。

[0119] (製剤例 2)ドリンク剤

5gの還元型補酵素 Q 10粉末、 lgのグリセリン、 10gのデガクリセリン脂肪酸エステ ル、 150gの糖類、 15gの蜂蜜、 lgのァスコルビン酸、 0. 3gのクェン酸、 2gのァスノ ラテーム、香料適量に水を加えて lOOOmLとし、これを 95°Cで 20分間殺菌し、 100 mlずつ無菌的にビンに充填して、ドリンク剤を製造する。

[0120] (製剤例 3)錠剤

20gの還元型補酵素 Q10粉末、 170gの乳糖、 8gのトウモロコシデンプン、 47gの カルボキシメチルセルロース、 5gのステアリン酸マグネシウムを配合し、常法に従い 錠剤を製造する。

[0121] (製剤例 4)カプセル剤

lOOgの還元型補酵素 Q10粉末、 30gの乳糖、 50gのトウモロコシデンプン、 10gの 微結晶セルロース、 3gのステアリン酸マグネシウム、 0. 3gのメタケイ酸アルミン酸マ グネシゥムを配合し、常法に従 1、カプセル剤を製造する。

[0122] (製剤例 5)親水軟膏剤

lOOgの還元型補酵素 Q10粉末に白色ワセリン lkg、スクワレン lOOgを配合し、親 水軟膏剤を製造する。 図面の簡単な説明

[0123] [図 1]還元型補酵素 Q10を含むリボソーム中の還元型補酵素 Q10と酸化型補酵素 Q 10の含量比を示す。

[図 2]還元型補酵素 Q10の神経系細胞賦活効果を示す。

[図 3]SAMP8マウスの受動的回避学習、記憶障害に対する還元型補酵素 Q投与に よる改善作用の結果を示すグラフ。図中、△および▲は対照群、〇および參は還元 型補酵素 Q10投与群の各個体の反応潜時を示す。

[図 4]還元型補酵素 Q10の神経系細胞保護効果を示す。

[0124] 以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明した力 当業者であれば示 された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しな！ヽ範囲で様々な 修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後 記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。

本出願は日本で出願された特願 2006— 091490および特願 2006— 136232を 基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲 [1] 下記式（1)

[化 1]

(式中 nは 1〜 12の整数を表す)で表される還元型補酵素 Qを有効成分とする、神経 系細胞機能改善剤。

[2] 神経系細胞賦活剤である請求項 1記載の剤。

[3] 認知機能の促進に用いられるものである請求項 2記載の剤。

[4] 学習または記憶障害の改善に用いられるものである請求項 2記載の剤。

[5] 神経系細胞保護剤である請求項 1記載の剤。

[6] 神経が中枢神経である請求項 2または 5記載の剤。

[7] 神経障害症状の改善または予防に用いられるものである請求項 5記載の剤。

[8] 神経障害症状が、運動失調、認知機能不全、意識障害、感覚障害、難聴、一過性失 明、同名性半盲、失語、交代性片麻痺、反対側片麻痺、両側性四肢麻痺、めまい、 耳鳴、聴覚障害、眼振、複視、振戦、手足のしびれ、および昏睡からなる群より選ば れる少なくとも一症状である請求項 7記載の剤。

[9] 中枢神経疾患の改善または予防に用いられるものである請求項 5記載の剤。

[10] 還元型補酵素 Qが還元型補酵素 Q10 (式中 nが 10である）である請求項 1〜9いず れカ 1項に記載の剤。

[11] 剤中の還元型補酵素 Qの含有量が 0. 001〜99重量％である請求項 1〜10いずれ か 1項に記載の剤。

[12] さらに、下記式（2) :

[化 2]

2 )

(式中 nは 1〜 12の整数を表す)で表される酸化型補酵素 Qを含有する請求項 1〜 1 1いずれか 1項に記載の剤。

[13] 酸化型補酵素 Qが酸化型補酵素 Q10 (式中 nが 10である）である請求項 12記載の 剤。

[14] アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経成長因子、ドーノミン、エダラボン、および 組織プラスミノーゲン活性ィ匕因子力もなる群より選ばれる少なくとも 1つ以上の化合物 を付加的に含有する請求項 1〜13いずれか 1項に記載の剤。

[15] アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、神経成長因子、ドーノミン、エダラボン、および 組織プラスミノーゲン活性ィ匕因子力もなる群より選ばれる少なくとも 1つ以上の化合物 を用いた治療、ワクチン治療、または遺伝子治療を実施している患者を対象とした、 請求項 1〜 13いずれか 1項に記載の剤。

[16] 請求項 1〜 15いずれか 1項に記載の剤を有効成分として含有する医薬品。

[17] 請求項 1〜 15いずれか 1項に記載の剤を有効成分として含有する医薬部外品。

[18] 請求項 1〜 15いずれか 1項に記載の剤を含有する食品または機能性食品。

[19] 請求項 1〜 15いずれか 1項に記載の剤を含有する栄養サプリメント。

[20] 請求項 1〜 15いずれか 1項に記載の剤を有効成分として含有する動物医薬品。

[21] 請求項 1〜 15いずれか 1項に記載の剤を含有するペットフード、飼料または餌料。

[22] 下記式（1) •

[化 3]

(式中 nは 1〜 12の整数を表す)で表される還元型補酵素 Qの有効量を投与対象に 投与する工程を含む、神経系細胞機能改善方法。

[23] 神経系細胞賦活方法である請求項 22記載の方法。

[24] 認知機能の促進方法である請求項 23記載の方法。

[25] 学習または記憶障害の改善方法である請求項 23記載の方法。

[26] 神経系細胞保護方法である請求項 22記載の方法。

[27] 神経が中枢神経である請求項 23または 26記載の方法。

[28] 神経障害症状の改善または予防方法である請求項 26記載の方法。

[29] 神経障害症状が、運動失調、認知機能不全、意識障害、感覚障害、難聴、一過性失 明、同名性半盲、失語、交代性片麻痺、反対側片麻痺、両側性四肢麻痺、めまい、 耳鳴、聴覚障害、眼振、複視、振戦、手足のしびれ、および昏睡からなる群より選ば れる少なくとも一症状である請求項 28記載の方法。

[30] 中枢神経疾患の改善または予防方法である請求項 26記載の方法。

[31] さらに、下記式（2) :

[化 4]

(式中 nは 1〜12の整数を表す)で表される酸化型補酵素 Qの有効量を投与対象 投与する工程を含む、請求項 22〜30いずれか 1項に記載の方法。

[32] 神経組織中の補酵素 Q濃度を増加させる方法である請求項 22記載の方法。

[33] 請求項 1〜11いずれか 1項に記載の剤の製造のための下記式（1) :

[化 5]

(式中 nは 1〜 12の整数を表す)で表される還元型補酵素 Qの使用 _c

[34] 請求項 12または 13記載の剤の製造のための下記式（ 1)：

[化 6]

(式中 nは 1〜 12の整数を表す)で表される還元型補酵素 Qおよび

式 (2) :

[化 7]

(式中 nは 1〜 12の整数を表す)で表される酸化型補酵素 Qの使用。

[35] 神経組織中の補酵素 Q濃度を増加させるための請求項 1〜13いずれか 1項に記載 の剤。

[36] 還元型補酵素 Qが神経系細胞機能改善作用を有することを表示した、包装用容器 および/または販売促進用ツールを用いて販売することを特徴とする、還元型補酵素 Qを含む神経系細胞機能改善用組成物の販売方法。

[37] 神経系細胞機能改善作用が神経系細胞賦活作用である請求項 36記載の販売方法

[38] 神経系細胞賦活作用が認知機能の促進作用である請求項 37記載の販売方法。

[39] 神経系細胞賦活作用が学習または記憶障害の改善作用である請求項 37記載の販 売方法。

[40] 神経系細胞機能改善作用が神経系細胞保護作用である請求項 36記載の販売方法

[41] 神経系細胞保護作用が、神経障害症状の改善，予防作用である請求項 40記載の販 売方法。

[42] 神経が中枢神経である請求項 37または 40記載の販売方法。

[43] 還元型補酵素 Qを有効成分とする組成物、および該組成物を神経系細胞機能を改 善するために使用することができる、または使用すべきであることを記載した、該組成 物に関する記載物を含む商業的パッケージ。