CN110891562A

CN110891562A - N-取代的甘氨酸化合物的锂盐及其用途

Info

Publication number: CN110891562A
Application number: CN201880045470.6A
Authority: CN
Inventors: 蔡果荃; 黄劲勋; 谢汉仪; 黄敬家; 王景正
Original assignee: SyneuRx International Taiwan Corp
Current assignee: SyneuRx International Taiwan Corp
Priority date: 2017-07-10
Filing date: 2018-07-10
Publication date: 2020-03-17
Also published as: IL271781B2; WO2019014207A1; JP7049001B2; US11278509B2; TW201907925A; TWI735790B; US20220273600A1; IL271781B1; TWI774433B; CA3069669A1; US10226442B2; RU2020105865A; IL271781A; RU2020105865A3; KR20200026884A; EP3651759A1; US20190151272A1; US20190008813A1; JP2022051745A; KR102645410B1

Abstract

本发明涉及包含N‑取代的甘氨酸化合物的锂盐和载体的组合物，其中所述N‑取代的甘氨酸化合物的锂盐具有式(I)，其中R¹、R²和R³各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、碳环基、芳基或杂芳基，或R¹、R²和R³之一不存在。本发明还提供减轻神经精神性疾病的至少一种症状的方法，包括向需要的受试者给药式(I)的N‑取代的甘氨酸化合物的锂盐。

Description

N-取代的甘氨酸化合物的锂盐及其用途

相关申请

本公开要求于2017年7月10日提交的美国申请15/646,034的优先权，其全部内容通过引用合并于此。

背景技术

精神分裂症等神经精神性疾病会影响患者的行为，并损害患者的认知和学习能力。这些疾病还导致认知过程的功能障碍，例如妄想、幻觉，以及患者的兴趣从其他人中大量撤出。神经精神性疾病，其特征在于通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的神经传递不足，可以通过充当甘氨酸摄取抑制剂的化合物(例如N-甲基甘氨酸)来缓解。

N-甲基甘氨酸是胆碱代谢中天然产生的氨基酸。它已被用于治疗重度抑郁症(Huang等人，Biological Psychiatry，2013Nov 15；74(10)：734-41)和精神分裂症。已经证实N-甲基甘氨酸改善了精神分裂症的负性和认知症状(Amiaz等人，Isr J PsychiatryRelat Sci.2015；52(1):12-5；Strzelecki等人，Neurosci Lett.2015Oct 8；606:7-12)。

发明内容

本发明基于出乎意料的发现，即与N-取代的甘氨酸化合物的其它盐例如该化合物的钠盐相比，N-取代的甘氨酸化合物的锂盐对于减轻神经精神性疾病的症状具有更大的作用，例如精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的阴性症状和认知功能障碍。此外，出乎意料地发现，与单独的N-取代的甘氨酸化合物和单独的LiCl相比，在动物模型中，N-取代的甘氨酸化合物(例如肌氨酸)的锂盐在减少MK801诱导的运动过度方面显示出更大的作用。

因此，本文提供N-取代的甘氨酸化合物的锂盐及其用于减轻神经精神性疾病的至少一种症状的用途。

在一方面，本发明提供组合物，其包含N-取代的甘氨酸化合物的锂盐和载体，其中所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐为式(I),

其中R¹、R²和R³各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、碳环基、芳基或杂芳基，或R¹、R²和R³之一不存在。

在一些实施方案中，所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐为式(I-A)：

其中R¹、R²和R³各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、碳环基、芳基或杂芳基。

在一些实施方案中，所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐为式(I-B):

其中R¹和R²各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、碳环基、芳基或杂芳基。

在本文所述的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的任一种中，R¹、R²和R³中至少两个各自独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，烷基为C_1-3烷基，例如，甲基。

在一些实施方案中，在本文所述的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐中R¹和R²各自为甲基且R³不存在。在其它实施方案中，R¹为甲基，R²为氢，且R³不存在。

在一些实施方案中，本文所述组合物可为药物组合物、营养组合物、健康食品或医疗食品。

在另一方面，本发明提供减轻神经精神性疾病的症状的方法，包括向需要的受试者给药有效量的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐或包含其的组合物的任一种。

在此阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据发明详述、实施例和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将显而易见。

定义

以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据Handbook ofChemistry and Physics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在Thomas Sorrell，Organic Chemistry，UniversityScience Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some ModernMethods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应性。本发明不旨在通过本文描述的取代基的示例性列表以任何方式进行限制。

当列出值的范围时，其预期包括该范围内的各个值和子范围。例如，“C_1-6”预期包括，C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6。

术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基(“C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基基团的实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C₆)(例如，正己基)。烷基基团的其他实例包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)等。除非另外指出，否则烷基基团在每种情况下独立地未取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，例如F或-OH)取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基基团为未取代的C_1-10烷基(例如未取代的C_1-6烷基或C_1-3烷基，例如-CH₃)。在一些实施方案中，所述烷基基团为取代的C_1-10烷基(例如取代的C_1-6烷基或C_1-3烷基，例如-CF₃或-CH₂OH)。

“烯基”是指具有2-20个碳原子、一或多个碳-碳双键且无叁键的直链或支链烃基的基团(“C_2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-10个碳原子(“C_2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可为内部的(例如在2-丁烯基中)或末端的(例如在1-丁烯基中)。C_2-4烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括上述C_2-4烯基，以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的额外的实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非另外规定，烯基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基是未取代的C_2-10烯基。在一些实施方案中，所述烯基是取代的C_2-10烯基。在烯基基团中，立体化学未指定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH₃或

)可以为(E)-或(Z)-双键。

“炔基”是指具有2-20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键和任选地一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C_2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-10个碳原子(“C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C2_-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C₂炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(例如在2-丁炔基中)或末端的(例如在1-丁炔基中)。C_2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2-6烯基的实例包括上述C_2-4炔基以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。除非另外规定，炔基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在一些实施方案中，所述炔基是未取代的C_2-10炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C_2-10炔基。

“芳烷基”为烷基和芳基的子集，且是指被任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苄基。在一些实施方案中，芳烷基为苄基。在一些实施方案中，芳烷基为任选取代的苯乙基。在一些实施方案中，芳烷基为苯乙基。

“碳环基”或“碳环的”是指具有3-10个环碳原子的非芳香环烃基的基团(“C_3-10碳环基”)且在该非芳香环系统中没有杂原子。在一些实施方案中，碳环基具有3-8个环碳原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-10个环碳原子(“C_5-10碳环基”)。示例性的C_3-6碳环基包括但不限于：环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性的C_3-8碳环基包括但不限于上述C_3-6碳环基以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、二环[2.2.1]庚基(C₇)、二环[2.2.2]辛基(C₈)等。示例性的C_3-10碳环基包括但不限于上述C_3-8碳环基以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸基(C₁₀)等。如上述实例所说明，在一些实施方案中，所述碳环基是单环的(“单环碳环基”)或含有稠合、桥连或螺环系统，例如二环系统(“二环碳环基”)且可为饱和或部分不饱和的。“碳环基”还可包括环系统，其中如上文定义的所述碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中所述连接点在该碳环上，且在这种情况下，碳数仍指的是在该碳环环系统中的碳的个数。除非另外规定，碳环基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，所述碳环基是未取代的C_3-10碳环基。在一些实施方案中，所述碳环基是取代的C_3-10碳环基。

在一些实施方案中，“碳环基”是具有3-10个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C_3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3-8个环碳原子(“C_3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3-6个环碳原子(“C_3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5-6个环碳原子(“C_5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5-10个环碳原子(“C_5-10环烷基”)。C_5-6环烷基的实例包括环戊基(C₅)和环己基(C₆)。C_3-6环烷基的实例包括上述C_5-6环烷基以及环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C_3-8环烷基的实例包括上述C_3-6环烷基以及环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除非另外规定，环烷基在每种情况下独立地为未取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基是未取代的C_3-10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基是取代的C_3-10环烷基。

“芳基”是指单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，其在该芳香环系统中具有6-14个环碳原子且无杂原子(“C_6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述基团或连接点在该芳基环上，且在这种情况下，碳原子数仍指的是在该芳基环系统中的碳原子的个数。除非另外规定，芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基是未取代的C_6-14芳基。在一些实施方案中，所述芳基是取代的C_6-14芳基。

“杂芳基”是指5-10元单环或二环4n+2芳香环系统的基团(例如，具有6或10个在环阵列中共享的π电子)，其在该芳香环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，所述连接点可为碳或氮原子，只要化合价允许。杂芳基二环环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中所述连接点在该杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数仍指的是在该杂芳基环系统中的环原子的个数。“杂芳基”还包括环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中所述连接点在该芳基或杂芳基环上，且在这种情况下，环原子数指的是在该稠合的(芳基/杂芳基)环系统中的环原子数。在其中一个环不包含杂原子的二环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中，所述连接点可在任一环上，即，在含杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或在不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。

在一些实施方案中，杂芳基为在芳环体系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳环体系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为在芳环体系中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。除非另外规定，杂芳基在每种情况下任选独立地被取代，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，所述杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，所述杂芳基是取代的5-14元杂芳基。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-二环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-二环杂芳基包括但不限于：二氮杂萘基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

如本文所述，术语“盐”是指任何和所有盐，且包括药学上可接受的盐。

术语“结晶”或“结晶形式”是指基本上呈现三维排序的固体形式。在一些实施方案中，结晶形式的固体是基本上不是无定形的固体形式。在一些实施方案中，结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图包括一个或多个尖锐的限定峰。

术语“无定形”或“无定形形式”是指基本上缺乏三维排序的固体形式(“固体形式”)。在一些实施方式中，非晶质型固体是指实质不是晶质的固体。在一些实施方案中，无定形形式的固体是基本上不是晶体的固体形式。在一些实施方案中，使用CuKα辐射，无定形形式的X射线粉末衍射(XRPD)图包括在2θ(例如20°至70°之间，包含各数值本身)处具有峰值的宽散射带。在一些实施方案中，无定形形式的XRPD图还包括归因于晶体结构的一个或多个峰。在一些实施方案中，在2θ为20°和70°之间(包括20°和70°)观察到的归因于晶体结构的一个或多个峰中的任何一个的最大强度不超过宽散射带最大强度的300倍、100倍、30倍、10倍或3倍。在一些实施方案中，无定形形式的XRPD图不包括归因于晶体结构的峰。

预期实施给药的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))或非人动物。“患者”是指需要疾病治疗的人受试者。

术语“施用”、“给予”或“给药”是指植入、吸收、摄入、注射、吸入或以其他的方式向受试者引入本申请所述的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐，或其组合物。

术语“治疗”和“处理”是指逆转、减轻、延迟发作或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，治疗可在该疾病已出现或已观察到一或多种迹象或症状后施用。在其他实施方案中，治疗可在没有该疾病的迹象或症状的情况下施用。例如，治疗可在症状发作前施用至易感受试者(例如，根据症状史和/或根据对病原体的暴露)以延迟或预防疾病的发生。治疗也可在症状消失后继续，例如，以延迟和/或预防复发。

术语“减轻”、“缓和”和“减轻”是指降低本文所述的疾病或病症的一种或多种症状的严重性或程度。

术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。

本文所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的“有效量”是指足以引起所需生物学响应(即治疗所述病症)的量。如本领域普通技术人员所理解的，本文所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的有效量可根据以下因素而变化：预期生物学终点、N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的药代动力学、所治疗的病症、给药方式和受试者的年龄和健康状况。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防性有效量。在一些实施方案中，有效量是在单次剂量中的本文所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的量。在一些实施方案中，有效量是在多剂量中的本文所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的组合量。

本文所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的“治疗有效量”是足以提供在治疗病症中的治疗益处或延迟或最小化与该病症有关的一种或多种症状的量。N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合来提供治疗该病症的治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可包括改善整个治疗、减轻或消除该病症的症状、迹象或病因和/或提高另一治疗剂的疗效的量。

本文所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的预防有效量是指单独或与其他药物组合来提供在预防该病症中预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可包括提高整体预防或提高另一预防剂的预防效果的量。

术语“神经精神性疾病”，包括神经疾病或精神病症或CNS(中枢神经系统)障碍，或指涉及由器质性大脑障碍引起的精神症状或综合征的病症。神经精神症状的主要特征包括各种精神症状的发生、认知障碍、神经症状或早期脑发育症状的可能性。例如，神经精神性疾病可包括，但不限于，精神分裂症、精神病性障碍、重度抑郁症、阿尔茨海默病、痴呆、额颞痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍、脆性X综合征、注意力缺陷伴多动障碍、合并的注意力缺陷多动障碍和抽动障碍、强迫症、抽动障碍、图雷特综合征、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、慢性疼痛、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、肌萎缩侧索硬化、夜间遗尿症、中风、杜氏肌营养不良、眼睑痉挛和非癫痫性发作。

如本文所述，术语“具有过度活动症状的神经精神性疾病”是指显示过度活动作为疾病症状的任何神经精神性疾病，其可通过常规医疗程序确定。实例包括，但不限于，精神分裂症、双相性精神障碍、注意力缺陷多动障碍、强迫症、图雷特综合征、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、帕金森病、路易体痴呆和老年痴呆。

如本文所述，术语“具有感觉运动功能缺陷的神经精神性疾病”是指任何与受损的感觉运动行为相关的神经精神性疾病，其可通过常规医疗程序确定。实例包括，但不限于，精神分裂症、重度抑郁症、双相性精神障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、抽动障碍、强迫症、图雷特综合征、眼睑痉挛、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、阿斯伯格障碍、轻度阿尔茨海默痴呆、路易体痴呆、亨廷顿疾病、人格障碍、夜间遗尿症和非癫痫性发作。

如本文所述，术语“具有学习和记忆缺陷的神经精神性疾病”是指任何与学习和/或记忆缺陷相关的神经精神性疾病，其可通过常规医疗程序确定。实例包括，但不限于，精神分裂症、抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍、成瘾障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、帕金森病、杜氏肌营养不良、中风和脆性X综合征。

如本文所用，术语“精神分裂症”是指包括以下至少两种的精神疾病：妄想、幻觉、言语失调、严重失调或紧张行为或阴性症状。可以使用DSMIV标准(APA，1994，Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders(第四版)，Washington，D.C.)将患者诊断为精神分裂症。

如本文所用，术语“人格障碍”是指以忍受行为、认知和内在经历的适应不良模式为特征的精神障碍，其在许多情况下表现出并且明显偏离了个人文化所接受的那些。这些模式发展较早，僵化，并伴有严重的困扰或残疾。人格障碍包括但不限于偏执型人格障碍、精神分裂型人格障碍、分裂型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、回避型人格障碍、依赖型人格障碍和强迫型人格障碍。

精神分裂症的“阳性症状”包括妄想和幻觉，其可以使用PANSS(Positive andNegative Syndrome Scale；参见Kay等人(1987)Schizophrenia Bulletin 13:261-276)来测量。

精神分裂症的“阴性症状”包括情感钝化、无变应性、失语和社交退缩，可以使用SANS(the Scales for the Assessment of Negative Symptoms；see Andreasen(1983)Scales for the Assessment of Negative Symptoms(SANS),Iowa City,Iowa)进行测量。

精神分裂症的“认知症状”或“认知功能障碍”包括获取、组织和使用智力知识方面的障碍，其可以通过阳性和阴性综合征量表-认知子量表(PANSS-认知子量表)(Lindenmayer等人(1994)J.Nerv.Ment.Dis.182：631-638)或用认知任务如WisconsinCard Sorting Test and battery of Measurement and Treatment Research toImprove Cognition in Schizophrenia(MATRICS,"www.matrics.ucla.edu/matrics-psychometrics-frame.htm")进行测量。学习和/或记忆缺陷是精神分裂症的典型认知症状。

术语“健康食品”或“健康食品产品”是指用于滋补人类和动物的任何种类的液体和固体/半固体材料，用于改善基本的行为功能、活动过度、焦虑、抑郁症、感觉运动门控(sensorimotor gating)、疼痛阈值、记忆和/或认知功能、体重或用于促进对本文所述的任何目标疾病的治疗。术语“营养保健品组合物”是指含有来自食物来源的组分并且除了食物中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处的组合物。

术语“医疗食品”或“医疗食品产品”是指配制成肠内食用或施用的食品，包括通常在医生的监督下用于对目标疾病(例如本文所述的那些)进行特定的饮食管理的食品。“医疗食品产品”组合物可以指为需要治疗的患者(例如患有疾病或需要使用该产品作为主要活性剂的人类患者，通过特定的饮食管理来减轻疾病或病症)特别配制和加工的组合物(与天然状态下使用的天然食品相反)。

本文阐述了本公开的一个或多个实施方案的细节。根据发明详述、实施例和权利要求，本公开的其他特征、目的和优点将是显而易见的。

附图简述

图1显示了在实施例中所述的旷场任务中，以下组中的小鼠行进的总距离：对照(n＝9)，MK801(n＝9)，N-甲基甘氨酸_278mg/kg+MK801(n＝7)，N-甲基甘氨酸_927mg/kg+MK801(n＝7)，N-甲基甘氨酸锂_300mg/kg+MK801(n＝8)和N-甲基甘氨酸锂_1000mg/kg+MK801(n＝8)。

图2显示了实施例2B中所述的前脉冲抑制任务中，以下组中的小鼠显示的前脉冲抑制百分比：对照(n＝9)，MK801(n＝9)，N-甲基甘氨酸锂_300mg/kg+MK801(n＝7)和N-甲基甘氨酸锂_1000mg/kg+MK801(n＝8)，在78dB、82dB和90dB的前脉冲下。

图3显示了实施例2C中所述的Barnes迷宫任务的训练试验中，以下各组的小鼠到达目标孔所花费的时间：对照(n＝9)，MK801(n＝9)，N-甲基甘氨酸锂_300mg/kg+MK801(n＝8)和N-甲基甘氨酸锂_1000mg/kg+MK801(n＝8)。

图4显示了在实施例2C中描述的Barnes迷宫任务的探针测试期间，以下各组小鼠在目标区域停留的时间：对照(n＝9)，MK801(n＝9)，N-甲基甘氨酸锂_300mg/kg+MK801(n＝8)和N-甲基甘氨酸锂_1000mg/kg+MK801(n＝8)。

图5显示了在本文所述的旷场任务中，以下组中的小鼠的运动行为(以光束中断的数量表示)：对照(n＝9)，MK801(n＝9)，N-甲基甘氨酸+MK801(n＝9)，N-甲基甘氨酸钠_555mg/kg+MK801(n＝9)，氯化锂(LiCl)_212mg/kg+MK801(n＝9)和N-甲基甘氨酸锂_480mg/kg+MK801(n＝10)。*P<0.05；***P<0.001。

图6显示了实施例5中所述的旷场任务中，以下组的野生型(WT)和Fmr1基因敲除(Fmr1 KO)小鼠的运动行为(以光束中断数表示)：WT_盐水(n＝31)，Fmr1 KO_盐水(n＝20)，Fmr1 KO中的N-甲基甘氨酸锂化合物治疗(n＝24)。*P<0.05Fmr1 KO_盐水；^###相比于WT_盐水：P<0.001。

图7显示了在实施例5中所述的热板测试中，以下组中的WT和Fmr1 KO小鼠疼痛反应的潜伏期：WT_盐水(n＝31)，盐水Fmr1 KO_盐水(n＝20)，Fmr1 KO_N-甲基甘氨酸锂(n＝24)。

图8示出了用于验证N-甲基甘氨酸锂在改善社交性和社交新奇偏好方面的活性的示例性设计的示意图。

图9显示了在实施例5中所述的社交性测试中，以下组的小鼠嗅探陌生小鼠(陌生者1)或物体的持续时间：WT_盐水(n＝31)，Fmr1 KO_盐水(n＝20)，Fmr1 KO_N-甲基甘氨酸锂_192mg/kg(n＝24)。*相比于Fmr1 KO_盐水：P<0.05；#相比于WT_盐水：P<0.05。

图10显示了在实施例5中所述的社交新奇偏好测试中，以下组中的小鼠嗅探陌生者1或陌生者2小鼠的持续时间：WT_盐水(n＝31)，Fmr1 KO_盐水(n＝20)，Fmr1 KO_N-甲基甘氨酸锂(n＝24)。**相比于Fmr1 KO_盐水：P<0.01；#相比于WT_盐水：P<0.05。

图11显示了实施例6中所述的旋转棒测试中，以下组的棒停留潜伏期：WT_盐水(n＝9)，WT_N-甲基甘氨酸锂_192mg/kg(n＝7)，SOD1^G93A_盐水(n＝9)，SOD1^G93A_N-甲基甘氨酸锂_192mg/kg(n＝9)，SOD1^G93A_碳酸锂_74mg/kg(n＝9)。

图12显示了实施例6中所述的悬线测试中，以下组中的小鼠的悬停时间：WT_盐水(n＝9)，WT_N-甲基甘氨酸锂_192mg/kg(n＝7)，SOD1^G93A_盐水(n＝9)，SOD1^G93A_N-甲基甘氨酸锂_192mg/kg(n＝9)，SOD1^G93A_碳酸锂_74mg/kg(n＝9)。

图13显示了在此所述的旷场任务中，以下组中的小鼠的运动行为(由光束中断的数量表示)：对照(n＝9)，MK801(n＝9)，氯化锂(LiCl)_125mg/kg+MK801(n＝6)，氯化锂(LiCl)_430mg/kg+MK801(n＝6)，N-甲基甘氨酸(278mg/kg)+MK801(n＝7)，N-甲基甘氨酸(927mg/kg)+MK801(n＝7)，N-甲基甘氨酸锂_300mg/kg+MK801(n＝8)，和N-甲基甘氨酸锂_1000mg/kg+MK801(n＝8)。*P<0.05

发明详述

本公开提供了包含N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的组合物及其在减轻与神经精神疾病有关的症状中的用途。相对于不同盐形式的N-取代的甘氨酸化合物，预期该N-取代的甘氨酸化合物的锂盐具有有利的物理、化学、生理和/或治疗特征。例如，预期N-取代的甘氨酸锂盐显示有利的性质，包括改善的吸湿性、溶解性、溶出速率、物理稳定性、化学稳定性、生物利用度、加工性、优异的药代动力学和/或治疗性质。

I.N-取代的甘氨酸化合物的锂盐以及包含其的组合物

本发明一方面涉及N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。该N-取代的甘氨酸化合物的锂盐可为式(I),

其中R¹、R²或R³各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、碳环基、芳基或杂芳基，或R¹、R²和R³之一不存在。

在一些实施方案中，所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐为本文所述的式(I-A)或式(I-B)。

在一些实施方案中，N-取代的化合物的锂盐的R¹、R²或R³中至少两个各自独立地为氢或烷基。在一些实施方案中，N-取代的化合物的锂盐的R¹、R²或R³中至少两个各自独立地为氢或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹、R²或R³中至少两个各自独立地为氢或C_1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基)。在一些实施方案中，R¹、R²或R³中至少两个各自独立地为氢或甲基(例如，N,N,N-三甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、N-甲基甘氨酸)。在一些实施方案中，R¹和R²为甲基，且R³不存在(即，N,N-二甲基甘氨酸)；或R¹为甲基，R²为氢，且R³不存在(即，N-甲基甘氨酸)。

本文所述的N-取代的化合物的锂盐的任一种可配制以形成药物组合物、营养组合物、健康食品或医疗食品。

在一些实例中，本文所述的组合物为药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。Remington：The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.(2000)Lippincott Williams and Wilkins，Ed.K.E.Hoover。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度对于接受者是无毒的，且可包含缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄醇；对羟苯甲酸烷基酯如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；苯甲酸酯、山梨酸酯和间甲酚)；低分子量(低于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、丙氨酸或赖氨酸；单糖、二糖、和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或葡聚糖；螯合剂如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子如钠；金属络合物(例如、Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂如TWEEN^TM、PLURONICS^TM或聚乙二醇(PEG)。

在其他实例中，本文所述药物组成物可调配成持续释放形式。持续释放制品的适当实例包括含有丹宁酸的固体疏水性聚合物的半通透性基质，该基质是呈有形物品的形式(例如薄膜或微胶囊)。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯基醇))、聚交酯(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸与7-谷氨酸乙基酯的共聚物、非可分解性乙烯-乙酸乙烯酯、可分解性乳酸-乙醇酸共聚物，诸如LUPRON DEPOT^TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)、蔗糖乙酸异丁酸酯，及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。

用于体内施用的药物组合物必须是无菌的。这通过例如无菌过滤膜过滤容易地实现。通常将治疗组合物置于具有无菌进口端的容器中，例如具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。

本文所描述的药物组合物可以采用单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂或混悬剂或栓剂，以用于口服、肠胃外或直肠施用或者通过吸入或吹入施用，或鞘内或脑内途径。

为了制备如片剂等固体组合物，可以将主要活性成分与药物载体，例如常规压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药物稀释剂(例如，水)混合，以形成固体预调配组合物，其含有本发明的化合物或其药学上可接受的无毒盐的均相混合物。在称这些预调配组合物均相时，这意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分成等效单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这个固体预调配组合物细分成上述类型的单位剂型，所述单位剂型含有0.1至约500mg本发明的活性成分。可以包覆或以其它方式复合新组合物的片剂或丸剂，以提供给出延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者在前者之上采用被膜的形式。这两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于这种肠溶层或包衣，这种材料包含许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等这样的材料的混合物。

适合的表面活性剂尤其包含非离子剂，如聚氧乙烯山梨聚糖(例如Tween^TM 20、40、60、80或85)和其它山梨聚糖(例如Span^TM 20、40、60、80或85)。具有表面活性剂的组合物将方便地包括介于0.05％与5％之间的表面活性剂，并且可以介于0.1％与2.5％之间。应当了解，如果必要的话，可以加入其它成分，例如甘露醇或其它药学上可接受的媒介物(vehicle)。

可以使用如Intralipid^TM、Liposyn^TM、Infonutrol^TM、Lipofundin^TM和Lipiphysan^TM等可商购脂肪乳剂来制备适合的乳剂。活性成分可以溶解在预混合的乳剂组合物中，或者可替代地，活性成分可以溶解在油(例如大豆油、红花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)和在与磷脂(例如卵磷脂(egg phospholipid)、大豆磷脂或大豆卵磷脂(soybeanlecithin))和水混合形成的乳剂中。应当了解，可以加入其它成分，例如甘油或葡萄糖，以调整乳剂的张力。适合的乳剂通常将含有高达20％的油，例如介于5％与20％之间。

用于吸入或吹入的药物组合物包含药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上文所列出的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口服或鼻腔呼吸途径施用组合物，以产生局部或全身作用。

可以通过使用气体来雾化优选地无菌的药学上可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置中呼吸雾化溶液，或者雾化装置可以附接到面罩、帐篷或间歇正压呼吸机。可以从以适当方式递送制剂的装置优选地通过口服或鼻腔施用溶液、悬浮液或粉末组合物。

在一些实施方案中，，所述包含N-取代的甘氨酸的锂盐的组合物的任一种(例如，本文所述的那些组合物)，基于其预期治疗用途，可进一步包含丹宁酸作为第二治疗剂。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可为健康食品或健康食物产品，其可以是用于滋补人类和动物的任何种类的液体和固体/半固体材料，用于改善基本的行为功能、活动过度、焦虑、抑郁症、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能，或用于促进治疗本文所述的任何目标疾病(例如神经精神性疾病，包括文中所述的那些)。该健康食品产品可以是食品(例如茶饮料、果汁、软饮料、咖啡、牛奶、果冻、饼干、谷物、巧克力、点心棒(snackbars)、草药提取物、乳制品(例如冰淇淋和酸奶))、食物/膳食补充品或营养制剂。

本文所述的健康食品产品可包含一种或多种可食用载体，其赋予如本文所述产品的一种或多种益处。可食用载体的实例包括淀粉、环糊精、麦芽糖糊精、甲基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶及其水溶液。正如本领域普通技术人员所知的，其他实例包括溶剂、分散介质、涂料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、稳定剂、凝胶、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等相关材料及其组合。在一些实例中，本文所述的健康食品产品可进一步包括神经保护食品，例如鱼油、亚麻籽油和/或苯甲酸盐。

在一些实例中，该健康食品产品是营养保健品组合物，其是指包含来自食物来源的组分并且除了食物中发现的基本营养价值之外还赋予额外健康益处的组合物。如本文所述的营养保健品组合物包含本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐以及促进健康和/或增强式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的稳定性和生物活性的其他成分和补充剂。

营养保健品组合物的作用可能是快速的或/和短期的，或可能有助于实现本文所述的长期健康目标，例如在患有神经精神性疾病或面临其风险的人类受试者中改善基本的行为功能、活动过度、焦虑、抑郁症、感觉运动门控、疼痛阈值、记忆和/或认知功能。该营养保健品组合物可以包含在可食用材料中，例如，作为膳食补充剂或药物制剂。作为膳食补充剂，可以包括额外的营养素，例如维生素、矿物质或氨基酸。该组合物还可以是饮料或食品，例如茶、软饮料、果汁、牛奶、咖啡、饼干、谷物、巧克力和点心棒。如果需要，可以通过加入甜味剂如山梨糖醇、麦芽糖醇、氢化葡萄糖浆和氢化淀粉水解物、高果糖玉米糖浆、蔗糖、甜菜糖、果胶或三氯蔗糖(sucralose)来增甜组合物。

本文公开的营养保健品组合物可以是溶液的形式。例如，营养制剂可以在介质(例如缓冲剂、溶剂、稀释剂、惰性载体、油或霜剂)中提供。在一些实例中，该制剂存在于水溶液中，所述水溶液任选地含有非水共溶剂例如醇。该营养保健品组合物也可以是粉末、糊剂、胶冻剂、胶囊或片剂的形式。乳糖和玉米淀粉通常用作胶囊的稀释剂和片剂的载体。通常加入润滑剂如硬脂酸镁以形成片剂。

该健康食品产品可以配制用于合适的给药途径，例如口服给药。对于口服给药，该组合物可以采取例如片剂或胶囊形式，其通过常规方法与可接受的赋形剂一起制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或湿润剂(例如十二烷硫酸钠)。片剂可以利用本领域熟知的方法进行涂布。还包括棒(bars)和其他可咀嚼的制剂。

在一些实例中，该健康食品产品可以是液体形式，并且一种或多种可食用载体可以是溶剂或分散介质，包括但不限于乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、脂质(例如甘油三酯、植物油、脂质体)或其组合。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣；通过分散在载体(例如液体多元醇或脂质)中维持所需的粒度；通过使用表面活性剂(例如羟丙基纤维素)；或其组合可维持适当的流动性。在许多情况下，建议包含等渗剂例如糖、氯化钠或其组合。

用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬液形式，或它们可以干燥产物形式存在，在使用之前用水或其它合适媒介物进行配制。在一个实施方案中，该液体制剂可配制成与果汁一起给药。这种液体制剂可以通过常规方法，与药学上可接受的添加剂进行制备，所述添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)。

在一些实施方案中，该组合物为医疗食品，其可为配制成肠内消耗或施用的食品。这种食品通常在医生的监督下用于目标疾病(例如本文所述的那些)的特定饮食管理。在一些情况下，这种医疗食品组合物是专门为需要治疗的患者(例如患有疾病或需要使用该产品作为主要活性剂的人类患者，通过特定的饮食管理来减轻疾病或病症)配制和加工的(与在自然状态下使用的天然食品相反)。在一些实例中，本文所述的医疗食品组合物不是仅由医生推荐作为整体饮食的一部分来控制症状或降低疾病或病症风险的那些组合物之一。

本文所述的任何医疗食品组合物包含式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐和至少一种载体(例如本文所述的那些)，其可以是液体溶液的形式；粉末、棒、薄片、适当液体或合适乳液中的悬浮液，如下所述。所述至少一种载体(其可以是天然存在的或合成的(非天然存在的))将赋予组合物中的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐一种或多种有益效果，例如稳定性、生物利用度和/或生物活性。本文所述的任何载体可用于制备医疗食品组合物。在一些实施方案中，该医疗食品组合物可进一步包含一种或多种选自下列的其他成分，包括但不限于天然香料、人造香料、主要微量和超微量矿物质、矿物质、维生素、燕麦、坚果、香料、牛奶、蛋、盐、面粉、卵磷脂、黄原胶和/或甜味剂。可将该医疗食品组合物置于合适的容器中，其可以进一步包含至少一种另外的治疗剂，例如本文所述的那些。

在一些实施方案中，所述本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐在药物组合物中以有效量提供。在一些实施方案中，所述有效量为治疗有效量(例如，在需要的受试者中有效治疗神经精神性疾病和/或减少神经精神性疾病的风险的量)。在一些实施方案中，所述神经精神性疾病为神经障碍，例如，阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述神经精神性疾病为精神分裂症。在一些实施方案中，所述有效量为预防性有效量(例如，在需要的受试者中有效预防神经精神性疾病的量)。

本文所述药物组合物可通过药理学领域任何已知的方法制备。通常，这种制备方法包括以下步骤：将本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐(即“活性成分”)与载体或赋形剂和/或一种或多种其他助剂成分组合，然后，如果必须和/或需要，将该产物成型和/或包装成所需的单剂量单位或多剂量单位。

药物组合物可以单一单位剂量和/或多个单一单位剂量进行制备、包装和/或散装出售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量(discrete amount)。所述活性成分的量通常等于给药至受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的简单分数，例如，该剂量的二分之一或三分之一。

在本发明药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任意额外的成分的相对量将根据所治疗的受试者的特性、体型和/或病状而变化且进一步地根据该组合物的给药途径而变化。该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。

在制备所提供的药物组合物中所用的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于该组合物中。

用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性剂外，所述液体剂型可含有本领域通常使用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、乙二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物)。除惰性稀释剂外，口服组合物可包含辅料如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在肠胃外给药的一些实施方案中，本发明的络合物与增溶剂如

醇类、油类、改良的油类、二醇类、聚山梨醇酯类、环糊精类、聚合物类和其组合混合。

根据已知技术使用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂可配制成可注射制剂，例如可注射的灭菌水性或油性混悬液。可注射的灭菌制剂可为在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的灭菌溶液、混悬液或乳剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。其中可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌的、不挥发油常规用作溶剂或助悬介质。针对该目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或二酯。此外，脂肪酸如油酸用于可注射制剂的制备。

可注射制剂可通过以下方式来灭菌，例如通过经由细菌截留滤器(bacterial-retaining filter)过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂在使用前可以溶解或分散在无菌水或其它可注射无菌介质中。

为了延长药物疗效，通常期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物的液体悬浮液来实现。然后，该药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率本身可取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可通过将该药物溶解或悬浮于油性媒介物中而实现。

用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，所述活性成分与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质进行混合：a)填充剂或膨胀剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂，例如单硬脂酸鲸蜡醇酯和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所述剂型可包含缓冲剂。

可采用类似类型的固体组合物作为软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可使用包衣和外壳如肠溶包衣和药理学领域中众所周知的其他包衣来制备。它们可任选含有遮光剂，并且可以是任选以延释方式，仅在或优选在消化道的一部分释放一种或多种活性成分的组合物。可使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。可采用类似类型的固体组合物作为软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等。

所述活性成分可与一种或多种上述赋形剂形成微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的所述固体剂型可用包衣和壳(例如肠溶包衣、控释包衣和在药物制剂领域熟知的其他包衣)进行制备。在该固体剂型中，可将所述活性成分与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如一般实践那样，这种剂型可包含除惰性稀释剂之外的其他物质，例如，压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可包含缓冲剂。它们可任选地包含遮光剂且可为这样的组合物，其任选地以延迟的方式，仅在或优选地在肠道的特定部分释放活性成分。可使用的包封剂的实例包括但不限于聚合物质和蜡。

尽管对本文所提供的药物组合物的描述主要涉及适用于给药至人的药物组合物，但这种组合物通常适用于给药至各种动物。对适用于给药至人的药物组合物进行修改以使得该组合物适用于给药至各种动物是熟知的，且本领域普通兽医药理学家可设计和/或用普通的试验实施这种修改。

本文提供的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐通常配制成易于给药且剂量均一的剂量单位形式。但是将理解本发明组合物的总的每日剂量将由医生在合理的医学判断范围内来决定。对任意具体受试者或生物体而言的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重性；所采用的具体活性成分的活性；所采用的具体组合物；该受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所采用的具体活性成分的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体活性成分组合使用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似的因素。

II.治疗方法

本发明另一方面为提供减轻神经精神性疾病的至少一种症状的方法，包括向需要的受试者给予有效量的上述式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐或包含其的组合物。

本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸的锂盐化合物可用于治疗和/或预防神经精神性疾病。在一些实施方案中，所述神经精神性疾病包括精神分裂症、精神病性障碍、重度抑郁症、阿尔茨海默病、痴呆、额颞痴呆、轻度认知缺损、良性健忘、闭合性头部外伤、自闭症谱系障碍、阿斯伯格障碍、脆性X综合征、注意力缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、合并的注意力缺陷多动障碍和抽动障碍、强迫症、抽动障碍、图雷特综合征、儿童学习障碍、经前期综合征、抑郁症、自杀意念和/或行为、双相性精神障碍、焦虑障碍、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、慢性疼痛、进食障碍、成瘾障碍、人格障碍、帕金森症、亨廷顿障碍、肌萎缩侧索硬化、夜间遗尿症、中风、杜氏肌营养不良、眼睑痉挛和非癫痫性发作。

在一些实施方案中，所述神经精神性疾病为具有过度活动症状的神经精神性疾病，例如，精神分裂症、双相性精神障碍、注意力缺陷多动障碍、强迫症、图雷特综合征、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、帕金森病、路易体痴呆和老年痴呆。

在一些实施方案中，所述神经精神性疾病为具有感觉运动功能缺陷的神经精神性疾病，例如，精神分裂症、重度抑郁症、双相性精神障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、抽动障碍、强迫症、图雷特综合征、眼睑痉挛、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、阿斯伯格障碍、轻度阿尔茨海默痴呆、路易体痴呆、亨廷顿疾病、人格障碍、夜间遗尿症和非癫痫性发作。

在一些实施方案中，所述神经精神性疾病为具有学习和记忆缺陷的神经精神性疾病，例如，精神分裂症、抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍、成瘾障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、帕金森病、杜氏肌营养不良、中风和脆性X综合征。

在一些实施方案中，治疗或减轻的症状是精神分裂症的阳性症状、精神分裂症的阴性症状或精神分裂症的认知症状。在一些实施方案中，精神分裂症的阳性症状是妄想或幻觉。在一些实施方案中，精神分裂症的阴性症状包括情感迟钝、言语和思想贫困、冷漠、快感不足、社交动力下降、丧失动力、缺乏社会兴趣或对社交或认知输入的不注意。在一些实施方案中，精神分裂症的认知症状是学习和/或记忆缺陷。

本文提供的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐或包含其的组合物可通过本领域技术人员已知的合适途径进行给药，包括肠内(例如，口服)、胃肠外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮、皮内、皮下、真皮内、直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂、乳膏剂和/或滴剂)。特别考虑的途径包括口服给药、静脉内给药(例如，全身性静脉内注射)、通过血液和/或淋巴供给的区域性给药和/或直接给药至受感染部位。通常，最合适的给药途径将取决于各种因素，包括药物的性质(例如，在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的病症(例如，所述受试者是否能忍受口服给药)。

需要达到有效量的包含在上述组合物中的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的确切量因受试者而异，取决于，例如，受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或障碍的严重性、式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的特性、给药方式等。有效量可以包括在单剂量(例如，单一口服剂量)或多剂量(例如，多个口服剂量)中。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，所述多剂量的任意两个剂量包括不同量或基本上相同量的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天三剂、一天两剂、一天一剂、隔天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每月一剂或每两月一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天一剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至组织或细胞的频率为一天两剂。在一些实施方案中，给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞的频率为一天三剂。在一些实施方案中，当给药多剂量至受试者或应用多剂量至生物样品、组织或细胞时，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、生物样品、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为三个月、六个月或一年。在一些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的时间跨度为受试者、生物样品、组织或细胞的终身。在一些实施方案中，本文所述的剂量(例如，单剂量或多剂量的任意剂量)独立地包括1mg和3mg之间、3mg和10mg之间、10mg和30mg之间、30mg和100mg之间、100mg和300mg之间、300mg和1,000mg之间或1g和10g之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括3mg和10mg之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括10mg和30mg之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括30mg和100mg之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括100mg和300mg之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括300mg和1000mg之间(包括端点在内)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量是指对每kg受试者施用的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的质量(kg/mg)。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立包括约50mg/kg至约300mg/kg(包括端点)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立包括约120mg/kg至约300mg/kg(包括端点)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立包括约150mg/kg至约300mg/kg(包括端点)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立包括约50mg/kg至约120mg/kg(包括端点)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立包括约50mg/kg至约100mg/kg(包括端点)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立包括约75mg/kg至约100mg/kg(包括端点)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立包括约90mg/kg至约120mg/kg(包括端点)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立包括约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约112mg/kg、约115mg/kg或约120mg/kg(包括端点)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐。在一些实施方案中，本文所述的剂量独立包括约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg、约100mg/kg、约105mg/kg、约110mg/kg、约115mg/kg、约120mg/kg、约125mg/kg、约130mg/kg、约135mg/kg、约140mg/kg、约145mg/kg、约150mg/kg、约155mg/kg、约160mg/kg、约165mg/kg、约170mg/kg、约175mg/kg、约180mg/kg、约185mg/kg、约190mg/kg、约195mg/kg、约200mg/kg、约205mg/kg、约210mg/kg、约215mg/kg、约220mg/kg、约225mg/kg、约230mg/kg、约235mg/kg、约240mg/kg、约245mg/kg、约250mg/kg、约255mg/kg、约260mg/kg、约265mg/kg、约270mg/kg、约275mg/kg、约280mg/kg、约285mg/kg、约290mg/kg、约295mg/kg、约300mg/kg、约305mg/kg、约310mg/kg、约315mg/kg、约320mg/kg、约325mg/kg、约330mg/kg、约335mg/kg、约340mg/kg、约345mg/kg、约350mg/kg、约355mg/kg、约360mg/kg、约365mg/kg、约370mg/kg、约375mg/kg、约380mg/kg、约385mg/kg、约390mg/kg、约395mg/kg、约400mg/kg、约405mg/kg、约410mg/kg、约415mg/kg、约420mg/kg、约425mg/kg、约430mg/kg、约435mg/kg、约440mg/kg、约445mg/kg或约450mg/kg(包括端点)的本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐.

本文所述的剂量范围为将所提供的药物组合物给药至成人提供指导。给药至例如儿童或青少年的量可由医生或本领域技术人员确定且可比施用至成人的量稍低或相同。

III.组合治疗

本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐可以与一种或多种其他药物(例如，治疗和/或预防性活性剂)组合给药用于治疗神经精神性疾病和/或降低神经精神性疾病的风险。所述另外的药物可以在受试者、生物样品、组织或细胞中改善活性(例如，在需要的受试者中N-取代的甘氨酸化合物的锂盐中治疗神经精神性疾病和/或减少其风险的活性(例如，效能和/或功效))、改善生物利用度、改善安全性、减少耐药性、减少和/或改善代谢、抑制排泄和/或改变N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的分布。还应当理解，所采用的疗法对于相同的疾病可以达到期望的效果和/或可以达到不同的效果。在一些实施方案中，本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐和另外的药物显示出协同作用，该协同作用在涉及式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐和另外的药物之一的治疗中不存在，但二者都有时存在。

式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐可以在一种或多种另外的药物的同时、之前、伴随或之后施用，其可用作例如，组合疗法以在受试者中治疗神经精神性疾病和/或减少其风险。在一些实例中，将N-取代的甘氨酸化合物的锂盐和另外的药物配制在一种组合物中。在其他实例中，将N-取代的甘氨酸化合物的锂盐和另外的药物配制在分开的组合物中。

药物包括治疗活性剂。药物还包括预防活性剂。药物包括小的有机分子，例如药物化合物(例如，由美国食品与药物管理局批准，提供在美国联邦法规汇编(CFR)中的人或兽用化合物)、肽类、蛋白、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、抗体、连接蛋白的小分子如抗体、糖蛋白、甾类、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在一些实施方案中，所述额外的药物是用于治疗受试者中的神经精神性疾病和/或降低其风险的药物。在一些实施方案中，所述额外的药物是由管理机构(例如美国FDA)批准用于治疗受试者中的神经精神性疾病和/或降低其风险的药物。每种额外的药物可以该药物确定的剂量和/或时间表进行给药。所述额外的药物也可彼此一起和/或与包含本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的组合物一起，以单一剂量进行给药或以不同剂量分别进行给药。在给药方案中所采用的具体组合将考虑本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐与额外的药物的相容性和/或将实现的所需的治疗和/或预防效果。通常，预期所述额外的药物在组合使用时所采用的水平是以不超过它们单独使用时的水平。在一些实施方案中，该组合所使用的水平将低于它们单独使用时的水平。

在一些实施方案中，所述另外的药物选自治疗神经精神性疾病和/或减少其风险的药物，或其组合。在一些实施方案中，包含本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸的锂盐化合物的药物组合物可与治疗神经精神性疾病和/或减少其风险的疗法组合施用。

在一些实施方案中，所述另外的药物为治疗神经精神性疾病和/或减少其风险的药物，其可为抗精神病剂、抗抑郁剂、情绪稳定剂、抗焦虑剂、精神刺激剂和治疗注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)的药物或治疗阿尔茨海默病(AD)的药物。

抗精神病药的实例，包括但不限于，丙基苯基酮、吩噻嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、噻吨、氯普噻吨、氟哌噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、大麻二酚、LY2140023、氟哌利多、匹莫齐特、布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸、丹宁酸和丁苯那嗪。

抗抑郁剂可为单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、四环抗抑郁剂(TeCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂(NASSA)、去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。抗抑郁剂的实例包括，但不限于，氟西汀、帕罗西汀、依他普仑、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米那普仑、度洛西汀、米氮平、米安色林、瑞波西汀、安非他酮、阿米替林、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、异卡波肼、反苯环丙胺、曲唑酮、奈法唑酮、苯乙肼、拉莫三嗪(lamatrogine)、锂、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、马普替林、溴法罗明、吉哌隆、吗氯贝胺、异烟肼和异丙烟肼。

精神刺激剂或治疗注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)的药物可为哌甲酯、右旋-苏式-哌甲酯、isopropylphenidate、可卡因、安非他明、去氧麻黄碱、右旋安非他明、3,4-亚甲基二氧基去氧麻黄碱、匹莫林、芬美曲秦、安非拉酮、对氯苯丁胺、哌苯甲醇、对羟基去甲麻黄碱(p-hydroxynorephedrine)、芬氟拉明、1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丙烷、安非他酮、他汀类、莫达非尼、槟榔碱、右哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、安非他明混合盐、阿托西汀、可乐定盐酸盐、胍法辛盐酸盐和槟榔碱。

情绪稳定剂可为锂、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、唑吡坦、卡马西平和丙戊酸盐。

抗焦虑剂可为地西泮、阿普唑仑、三唑仑、茚地普隆、扎来普隆、溴西泮、奥沙西泮、丁螺环酮、羟嗪、甲氯喹酮、美托咪定、美托咪酯、阿地唑仑、氯氮卓、氯苯西泮、氟西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、氯普唑仑、咪达唑仑、阿吡坦、阿舍西隆(alseroxylon)、安非尼酮、阿扎环醇、溴米那、氯氮卓盐、N-氨甲酰基天冬氨酸钙、卡普托胺、卡普脲、carbcloral、卡溴脲、氯醛甜菜碱、恩西拉嗪、氟辛克生、ipsapirone、伊沙匹隆、来索吡琼、洛沙平、甲喹酮、甲乙哌酮(methyprylon)、心得安、坦度螺酮、曲唑酮(trazodone)、佐匹克隆和唑吡坦。

治疗阿尔茨海默病(AD)的药物可为多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏、美金刚、塞福太、米达福太、他克林、司来吉兰和维生素E。

IV.治疗试剂盒

本公开内容还包括用于治疗本文所述的任何目标病症的试剂盒。本文提供的试剂盒可包含本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐或包含该盐的组合物。任选地，试剂盒可进一步包含一种或多种本文所述的另外的药物。

本文所述的任何试剂盒可包含一个或多个容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)，其中放置了本文所述的活性成分。在一些实施方案中，提供的试剂盒可以任选地进一步包括另外的容器，该容器包含用于稀释或悬浮包含本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的药物组合物的药物赋形剂，以及任选地另外的药物。在一些实施方案中，将在一个或多个容器中提供的包含本文所述的式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的药物组合物组合以形成一个单位剂型。

在一些实施方案中，本文所述的试剂盒进一步包括使用包括在试剂盒中的包含式(I)的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐的组合物的说明书。本文所述的试剂盒还可包括监管机构如美国食品和药物管理局(FDA)要求的信息。在一些实施方案中，试剂盒中包括的信息为处方信息。在一些实施方案中，试剂盒和说明书提供了治疗神经精神病和/或降低其风险的方法。本文所述的试剂盒可包括一种或多种本文所述的另外的药物作为单独的组合物。

无需进一步详细说明，相信本领域技术人员基于以上描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下具体实施方案应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本发明的其余部分。出于本文引用的目的或主题，本文引用的所有出版物均以引用的方式并入。

实施例

实施例1：N-甲基甘氨酸锂的合成和制备

在搅拌下将49.1gN-甲基甘氨酸在200mL水中的溶液冷却至0℃，然后添加23.1gLiOH在50mL水中的溶液。将混合物在0至25℃保持搅拌3h，然后真空浓缩以去除水且得到N-甲基甘氨酸锂盐，其以异丙醇重结晶以得到N-甲基甘氨酸锂的晶型(49.6g，产率94％)，将其用于以下实施例。

实施例2：N-甲基甘氨酸锂对MK801-处理的小鼠的行为的作用

所有C57BL/6J雄性小鼠均购自台湾大学医学院(College of Medicine ofNational Taiwan University)实验动物中心。将这些小鼠分组饲养(每笼3-5只小鼠)，并在台湾大学心理系动物室的聚砜通风笼(Alternative Design，AR，USA)中随意提供食物和水。群体在22±2℃的温度中保持12/12小时的明暗循环，所有行为研究均在黑暗循环中进行。本研究中使用的所有动物均为成年小鼠(至少2.5个月大)。所有动物操作均根据台湾大学动物护理与使用委员会批准的规程进行。

小鼠随机分配至六个组:

组1：PBS+盐水(n＝9)(对照组)；

组2：PBS+MK801(n＝9)(MK801组)；

组3：N-甲基甘氨酸_278mg/kg+MK801(n＝7)；

组4：N-甲基甘氨酸_927mg/kg+MK801(n＝7)；

组5：N-甲基甘氨酸锂_300mg/kg+MK801(n＝8)；

组6：N-甲基甘氨酸锂_1000mg/kg+MK801(n＝8)。

MK801，也称为地佐环平，是NMDA受体的拮抗剂。在行为测试20分钟前，第2-6组的小鼠接受MK-801(NMDA受体拮抗剂，溶于生理盐水中，0.1或0.2mg/kg，腹腔注射)的急性给药。在给予MK801之前15分钟，分别给3-6组的小鼠口服强饲N-甲基甘氨酸或N-甲基甘氨酸锂(溶解于PBS)。N-甲基甘氨酸锂的高和低摩尔浓度(300mg/kg和1000mg/kg)分别等于N-甲基甘氨酸(278mg/kg和927mg/kg)的摩尔浓度。

在本研究中使用了两个队列(48只小鼠)，队列1(48只小鼠)相继用旷场(对于MK801-诱导的运动过度)和前脉冲抑制(对于感觉运动间隙功能)任务测试。使用Barnes迷宫(空间学习和记忆)任务依次测试了第队列2中的小鼠(34只小鼠)。

在小鼠旷场任务中N-甲基甘氨酸锂减少MK801-诱导的运动过度

旷场任务是在小鼠和大鼠中新的环境诱导的探索行为和一般活动的常用量度。在本研究中，将小鼠置于50-65勒克斯光照强度的Plexiglas笼子(37.5cm×21.5cm×18cm)中，并使用EthoVision视频跟踪系统在60分钟内测量其自发运动行为(locomotoractivity)(Noldus Information Technology,the Netherlands)。测量每只小鼠的行进距离作为运动行为运动行为的指标。结果如图1所示。

相比于对照组，MK-801在旷场测试中诱导运动过度。涉及MK-801诱导的过度活动的动物模型通常用于研究各种神经精神性疾病，和用于开发病症的分析，包括，但不限于，精神分裂症、双相性精神障碍、注意力缺陷多动障碍、强迫症、图雷特综合征、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、帕金森病、路易体痴呆和老年痴呆(参见Rubia等人，2010；Sheppard和Bradshaw，1999；Bent等人，2014；Powell和Miyakawa，2006；Nestler和Hyman，2010；Buben1′kova′-Valesˇova等人，2008；Gobira等人，2013；Lai等人，2014；Maio等人，2014；Sontag等人，2010；Ding等人，2014；Walitza等人，2007；Finestone等人，1982；Golimstok等人，2011)。

高剂量的N-甲基甘氨酸和两种剂量的N-甲基甘氨酸锂均改善了MK-801诱导的运动行为过度。在N-甲基甘氨酸锂+MK-801组中可以观察到剂量依赖性作用。运动过度被认为是精神分裂症的典型阳性症状，这一结果表明，高剂量的N-甲基甘氨酸(927mg/kg)是略有效的，而两种剂量的N-甲基甘氨酸锂(300mg/kg和1000mg/kg)对阳性症状的治疗有效。因此，N-甲基甘氨酸锂在减少由MK-801引起的过度活动方面比N-甲基甘氨酸有效得多。

在前脉冲抑制任务中N-甲基甘氨酸锂缓解MK801-诱导的感觉运动功能损伤

前注意过程往往是自动且快速的，并且在意识觉察之外起作用，而有意识的注意过程具有有限的资源，是需要努力的并且起作用更慢。前注意过程的常见测量是前脉冲抑制。通常在许多精神疾病的小鼠模型中检测了这种模式，所述精神疾病包括但不限于精神分裂症、重度抑郁障碍、双相情感障碍、注意缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、抽动障碍、强迫性障碍、图雷特综合征、眼睑痉挛、创伤后应激障碍、惊恐障碍、阿斯伯格障碍、阿尔茨海默病的轻度痴呆、路易体痴呆、亨廷顿病、人格障碍、夜间遗尿症和非癫痫性发作(参见McAlonan等人,2002；Braff等人,2001；Giakoumaki等人,2007；Ueki等人,2006；Perriol等人,2005；Ludewig等人,2002；Castellanos等人,1996；Cadenhead等人,2000；Matsuo等人,2017；Lai等人,2014)，因为所述缺陷以与人类症状类似的方式表现出来。

使用SR-LAB惊吓装置(San Diego Instruments,San Diego,CA,USA)将前脉冲抑制用作感觉运动门控功能的指标。在72dB背景噪声下，每个阶段由5分钟积累期组成，然后在4个区块中进行64次试验。脉冲单独(PA)试验是40毫秒，120dB的白噪声突发。在前脉冲(pp)+脉冲试验中，在40ms 120dB脉冲之前100ms呈现出78dB(pp6)、82dB(pp10)或90dB(pp18)的20ms白噪声前脉冲刺激。非刺激(NS)试验仅提供背景噪音。最初和最后一个区块分别由六个PA试验组成。两个中间区块由PA、pp+脉冲和NS试验组成。这些试验是伪随机呈现的，由平均15秒(在10到20秒之间变化)的试验间隔分开。通过以下公式评估前脉冲抑制的百分比：％PPI＝100×[(PA得分)-(pp-P得分)]/(PA得分)，其中PA评分是中间区块的PA值的平均值。结果示于图2.

与对照组相比，MK-801在前脉冲抑制试验中诱发感觉运动门控功能障碍。在MK-801注射后，通过N-甲基甘氨酸锂处理减轻了前脉冲抑制，特别是在高强度的前脉冲(90dB)时。从这项研究中获得的结果表明，N-甲基甘氨酸锂可有效缓解CNS障碍的前脉冲抑制模型中的缺陷。

在Barnes迷宫任务中N-甲基甘氨酸锂缓解MK801-诱导的空间学习和记忆缺陷

如前所述，在Barnes迷宫中测试小鼠以检查其空间学习和记忆(Barnes，1979)。这种Barnes迷宫模型已在中枢神经系统疾病的小鼠模型中普遍使用，该中枢神经系统疾病包括，但不限于，精神分裂症、抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍、成瘾障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、帕金森病、杜氏肌营养不良、中风和脆性X综合征(参见Cook等人，2014；

andIttner，2008；Hendriksen and Vles，2008；Conklin等人，2000；Song等人，2006；Lai等人，2014；Vasterling等人，2002；Hyman，2005；Schaar等人，2010；Santos等人，2014；Zhu等人，2007；Deckersbach等人，2000)。测试设备是一个升高的(在地板上方50厘米)圆形Plexiglas板(直径100厘米)，在板的周边均匀分布有20个孔(直径7厘米，孔之间7厘米)。在板上训练小鼠以识别隐藏在目标孔后面的逃生箱(25×8×6cm)，其被指定为Morris水迷宫任务中的隐藏平台的类似物。为给定小鼠选择目标孔的位置，但是在小鼠中随机化。最初将小鼠放置在由不透明圆柱体覆盖的板的中心，并且在试验开始后10秒移除圆柱体，同时开启厌恶音(aversive tone)(440Hz,85dB)和灯(100勒克斯)。训练小鼠根据周围的视觉线索定位目标孔，并且逃离厌恶音，连续3天每天进行三次训练试验。通过“探针测试”测量空间记忆。将所有训练试验和探针试验录像3分钟，然后，分析了在探针试验期间训练试验的逃避潜伏期和不同象限(目标、左、右和对面)的时间百分比。在训练试验中，小鼠到达目标孔所花费的时间如图3所示，在探针测试过程中它们在目标区域停留的时间百分比如图4所示。

通过Barnes迷宫任务，与对照组相比，接受MK-801(溶于生理盐水，0.2mg/kg，腹腔注射)治疗的小鼠显示出较差的学习能力和记忆力缺陷。在学习阶段，高剂量的N-甲基甘氨酸锂(1000mg/kg)增强MK-801引起的学习缺陷后的学习。在记忆阶段，高剂量的N-甲基甘氨酸锂治疗完全缓解了记忆缺陷，而N-甲基甘氨酸无效。因此，与N-甲基甘氨酸相比，N-甲基甘氨酸锂治疗在恢复由MK-801处理引起的记忆缺陷方面要好得多。

实施例3：不同的N-甲基甘氨酸盐对MK801处理的小鼠运动行为行为的影响

该实验的目的是使用如以上实施例2中所述的旷场任务测量来评估不同的N-甲基甘氨酸盐对用不同的N-甲基甘氨酸盐处理的小鼠的运动行为行为的影响。使用PhotobeamActivity System(PAS)-旷场(San Diego Instruments,San Diego,CA,USA)测量小鼠的自发运动行为60分钟。测量每只小鼠的光束中断总数作为运动行为行为的指标。

C57BL/6J雄性小鼠随机分配为6个组(组1-5中9只小鼠；组6中10只小鼠):

组1：对照组

组2：MK801(0.2mg/kg)

组3：N-甲基甘氨酸(445mg/kg)+MK801(0.2mg/kg)

组4：N-甲基甘氨酸钠(555mg/kg)+MK801(0.2mg/kg)

组5：LiCl(212mg/kg)+MK801(0.2mg/kg)，和

组6：N-甲基甘氨酸锂(480mg/kg)+MK801(0.2mg/kg)

经腹膜内注射急性给药MK801之前20分钟，通过口服管饲法将化合物给予小鼠。选择剂量，使得给予第3、4和6组小鼠的N-甲基甘氨酸的量基本相同，而给予第5和6组小鼠的Li的量基本相同。每组的小鼠数目在图5中用括号表示。

如图5所示，与对照组(第1组)相比，MK801组(第2组)表现出运动行为过度。与MK801组(第2组)相比，氯化锂(第5组)和N-甲基甘氨酸锂(第6组)均显示出较低的运动行为，而N-甲基甘氨酸(第3组)和N-甲基甘氨酸钠(第4组)没有显示较低的运动行为。此外，N-甲基甘氨酸锂对MK801诱导的运动行为过度具有更好的挽救/保护作用，如图5所示。

将C57BL/6J雄性小鼠随机分为8组(第1和2组为9只小鼠，第3和4组为6只小鼠，第5和6组为7只小鼠，第7和8组为8只小鼠)：

组1：对照组

组2：MK801(0.2mg/kg)

组3：LiCl(212mg/kg)+MK801(0.2mg/kg)，

组4：LiCl(430mg/kg)+MK801(0.2mg/kg)，and

组5：N-甲基甘氨酸(278mg/kg)+MK801(0.2mg/kg)

组6：N-甲基甘氨酸(927mg/kg)+MK801(0.2mg/kg)

组7：N-甲基甘氨酸锂(300mg/kg)+MK801(0.2mg/kg)

组8：N-甲基甘氨酸锂(1000mg/kg)+MK801(0.2mg/kg)

如以上针对图5所述，在通过腹膜内急性给药MK801之前20分钟，通过口服管饲法将化合物给予小鼠。结果提供在图13中。肌氨酸锂盐在降低MK801诱导的运动行为过度方面的优异作用在较低剂量下更加明显。单独以278mg/kg的肌氨酸给药对降低MK801诱导的运动行为过度几乎没有或没有影响(降低约0％)，单独以125mg/kg的LiCl给药使MK801-诱导的运动行为过度降低约15.6％。出人意料的是，以300mg/kg的肌氨酸锂盐给药显示将MK801诱导的运动行为过度减少了约28％，这大于肌氨酸和LiCl的总和的作用。图5和13。

实施例4：N-甲基甘氨酸锂的急性毒性研究

这项研究的目的是评估N-甲基甘氨酸锂的不良反应(如果有的话)，并确定通过口服管饲法(p.o.)单次给药，然后是7天的观察期之后，碳酸锂(Alfa Aesar)和N-甲基甘氨酸锂的最大耐受剂量(MTD)。

动物和饲养条件

将C57BL/6J雄性小鼠分组饲养(每笼3-5只小鼠)，并在动物室中的聚砜通风笼(Alternative Design，AR，美国)中随意提供食物和水。群体在22±2℃的温度中保持12小时/12小时的光/暗周期，所有行为研究都将在黑暗周期中进行。本研究中使用的所有动物均为成年小鼠(至少2.5个月大)。

药物施用

对于N-甲基甘氨酸锂，将成年小鼠随机分为四组：(1)对照，(2)低剂量(1429mg/kg)，(3)中剂量(1690mg/kg)和(4)高剂量(1949mg/kg)，它们分别用媒介物对照(生理盐水)、1429mg/kg的N-甲基甘氨酸锂、1690mg/kg的N-甲基甘氨酸锂和1949mg/kg的N-甲基甘氨酸锂处理。对于碳酸锂，将成年小鼠随机分为五组：(1)对照组，(2)低剂量(550mg/kg)，(3)中剂量(650mg/kg)和(4)高剂量(750mg/kg)，它们分别用媒介物对照(生理盐水)、550mg/kg的碳酸锂、650mg/kg的碳酸锂和750mg/kg的碳酸锂处理，其中包含与低剂量、中剂量和高剂量的N-甲基甘氨酸锂等量的锂。

对于碳酸锂，在三个剂量的碳酸锂组中观察到死亡，这表明碳酸锂的最大耐受剂量(MTD)低于550mg/kg。对于N-甲基甘氨酸锂，接受1429mg/kg N-甲基甘氨酸锂的小鼠在口服给药后一小时显示出降低的运动行为，并在24小时内恢复。在接受1429mg/kg N-甲基甘氨酸锂的小鼠中，未观察到不良反应，并且粗略尸检没有重大发现。小鼠中N-甲基甘氨酸锂的MTD被确定为1429mg/kg(相当于人的约116mg/kg，基于人体表面积)。

实施例5：N-甲基甘氨酸锂对脆性X智力低下蛋白(FMRP)缺陷小鼠的行为的作用

脆性X综合征(FXS)是一种遗传性疾病，会导致智力残疾和特征性的行为特征，包括自闭症谱系障碍、注意力缺陷伴多动障碍、感觉超敏反应、过度觉醒和焦虑。Fmr1的表观遗传沉默以及其蛋白产物FMRP的相应缺失是脆性X综合征的最常见原因。Fmr1敲除(KO)小鼠(B6.129P2-Fmr1^tm1Cgr/J品系)是从Jackson Lab获得的。Fmr1敲除(KO)小鼠维持在C57BL/6J背景上。

将野生型(WT)同窝仔和Fmr1 KO小鼠随机分为以下组。

组1：WT_盐水(n＝31；雄性＝17和雌性＝14)；

组2：Fmr1 KO_盐水(n＝20；雄性＝8和雌性＝12)；

组3：Fmr1 KO_N-甲基甘氨酸锂_192mg/kg(n＝24；雄性＝11和雌性＝13)

在行为任务之前，第3组的Fmr1 KO小鼠经腹腔注射接受N-甲基甘氨酸锂(溶于生理盐水，192mg/kg)连续28天。第1组的野生型同窝仔和第2组的Fmr1 KO小鼠经腹腔注射接受生理盐水作为对照。

在旷场任务中N-甲基甘氨酸锂缓解Fmr1 KO小鼠的运动过度

Fmr1 KO小鼠在旷场任务中表现出运动行为增强(Kazdoba等人，IntractableRare Dis Res，3：118-133；2014)，这与脆性X综合征(FXS)患者的活动过度症状相似。在这项研究中，将小鼠置于50-65勒克斯光强度的Plexiglas笼子中(37.5cm×21.5cm×18cm)。使用Photobeam Activity System(PAS)-旷场(San Diego Instruments,San Diego,CA,USA)测量小鼠的自发运动行为60分钟。测量每只小鼠的光束中断总数作为运动行为的指标。结果如图6所示。

与野生型对照组相比，Fmr1 KO小鼠在旷场试验中表现出运动过度。与Fmr1 KO生理盐水组相比，N-甲基甘氨酸锂处理的Fmr1 KO小鼠中光束中断次数(行进距离的指标)明显减少(P<0.05)。该结果表明，N-甲基甘氨酸锂缓解了Fmr1 KO小鼠的运动行为过度。

N-甲基甘氨酸锂化合物缓解Fmr1 KO小鼠中疼痛的低敏感性

据报道，疼痛的不敏感性是Fmr1 KO小鼠的表型(Veeraragavan等人，Behav BrainRes 228：1-8；2012)和FXS人类患者的常见症状(Lozano等人，Intractable Rare Dis Res5：145-157；2016)和自闭症患者的常见症状(Gillberg,Aspects of Autism:BiologicalResearch.London,UK:Gaskell/The National Autistic Society；pp.31–37；1988)。另外，据报道在许多疾病中有较高的疼痛耐受性，包括糖尿病(Joharchi and Jorjani，Int JEndocrinol Metab 4：136-146；2006；Kambiz等人，PLoS One 10(5)：e0126892；2015)，肠易激综合征(Gosselin等人，Gastroenterology 138(7)：2418-25；2010.)，Prader-Willi综合征(Priano等人，Eur J Pain 13：829-835；2009)，先天性无痛症(Schon等人,CongenitalInsensitivity to Pain Overview,

[Internet].Initial Posting:February 8,2018),和脆性X综合征(Spencer等人,Autism Res4(1):40-56；2011)。

从热板测试获得的疼痛反应潜伏期用于评估对疼痛刺激的敏感性。将小鼠置于55℃的预热板上。将每只小鼠通过舔爪、挥爪或跳跃表现出其第一反应的时间记录为疼痛潜伏期。该热板测试的结果如图7所示。

Fmr1 KO小鼠表现出比WT小鼠更高的潜伏期(P<0.01)，表明Fmr1 KO小鼠对疼痛刺激的敏感性较低。施用N-甲基甘氨酸锂将Fmr1 KO小鼠的疼痛潜伏期恢复到与WT小鼠相似的水平。结果表明，N-甲基甘氨酸锂可以改善Fmr1 KO小鼠的感觉刺激知觉。

N-甲基甘氨酸锂处理可改善Fmr1 KO小鼠的社会行为缺陷

进行了三室社交能力测试，以评估小鼠对新陌生人的社交能力和偏好(Nadler等人，Genes Brain Behav 3：303-314；2004)。该设备是一个矩形plexiglass笼子(37.5cm×21.5cm×18cm)，三个相邻的腔室由两个透明塑料隔板隔开，并通过敞开的门口连接。该测试由一个5分钟的适应阶段和两个10分钟的实验阶段、社会偏好和新奇阶段组成。在适应阶段，让受试小鼠自由探索三个室。在第一个实验阶段(社会偏好阶段)中，将受试小鼠之前从未见过的小鼠(陌生者1)放在一个侧室的透气丙烯酸酯筒中，将另一个相同的空丙烯酸酯筒放在另一个侧室中。在第二个实验阶段(社交新奇阶段)中，将先前的陌生者1小鼠放置在一个侧室的丙烯酸酯筒中，并将受试小鼠之前从未见过的第二只小鼠(陌生者2)放置在另一个侧室的丙烯酸酯筒中。使用视频记录对每只小鼠嗅闻每个筒所花费的时间进行评分。这项研究的示例性图示如图8所示。

社会行为缺陷是FXS患者和自闭症患者的常见症状。在各种神经精神疾病中也有社交能力缺陷的报道，包括但不限于自闭症谱系障碍(Yang等人，Curr ProtocNeurosci.Chapter 8：Unit 8.26；2011；Kim等人，Sci Rep 7(1)：16503；2017)，阿尔茨海默综合征(Faizi等人，Brain Behav.2(2)：142-54；2012)，焦虑障碍(Felix-Ortiz和Tye，JNeurosci.34(2)：586-95；2014；Lopatina等人，Front Behav Neurosci.8：133；2014)，双相性精神障碍(Han等人，Nature.503(7474)：72-7；2013)，童年瓦解性障碍，也称为Heller综合征(Kim等人，Sci Rep.7(1)：16503；2017；Gupta等人，Mol Autism.8:19；2017)，额颞痴呆(Shiihashi等人，EBioMedicine 24：102-115；2017)，唐氏综合征(Faizi等人，NeurobiolDis.43(2)：397-413；2011)，Fragile-X综合征(Hébert等人，Orphanet J Rare Dis.9：124；2014；Pietropaolo等人，PLoS One.6(2)：e17073；2011；Kazdoba等人，Intractable RareDis Res.3(4)：118-33；2014)，Klinefelter综合征(Liu等人，Am J Physiol EndocrinolMetab.299(3)：E446-55；2010)，心境障碍(Felix-Ortiz和Tye，J Neurosci.34(2)：586-95；2014)，Prader-Willi综合征(Fountain等人，Genes Brain Behav.16(6):592-600；2017)，Rett综合征(Wu等人，J Neurodev Disord.8：23；2016)。

与WT对照组相比，Fmr1 KO小鼠在三室社交能力测试的第一个实验阶段对陌生者1和第二个实验阶段对陌生者2的嗅闻时间减少了(P<0.05)。N-甲基甘氨酸锂的给药延长了Fmr1 KO小鼠对陌生者1和陌生者2的嗅觉时间(P<0.05)，如图9和10所示，表明N-甲基甘氨酸锂改善了Fmr1 KO小鼠的社交能力。

实施例6：N-甲基甘氨酸锂对肌萎缩侧索硬化(ALS)转基因小鼠模型的神经肌肉行为的作用

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种进行性神经退行性疾病，可导致运动神经元选择性死亡，并具有神经肌肉异常特征，包括肌肉萎缩、肌肉残疾和麻痹。ALS患者最常见的病因是超氧化物歧化酶1型(SOD1)的突变，其为一种可降解超氧化物自由基的抗氧化酶。SOD1^G93A(B6.Cg-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J品系)转基因小鼠，一种常用的ALS小鼠模型，获自Jackson Lab，并在C57BL/6J背景下在SyneuRx小鼠室内繁殖。饲养和喂食条件与前述条件相同。所有实验室程序均根据National Institutes of Health Guidelines for the Useof Laboratory Animals进行，并由Institutional Animal Care and Use Committee ofSyneuRx(New Taipei City,Taiwan)批准。

将雄性野生型(WT)同窝仔和SOD1^G93A小鼠随机分为以下几组。

组1：WT_盐水(n＝9)；

组2：WT_N-甲基甘氨酸锂_192mg/kg(n＝7)；

组3：SOD1^G93A_盐水(n＝9)；

组4：SOD1^G93A_N-甲基甘氨酸锂_192mg/kg(n＝9)；

组5：SOD1^G93A_碳酸锂74mg/kg(n＝9)。

第2组和第4组的每只动物接受溶于生理盐水的192mg/kg N-甲基甘氨酸锂。第5组中的每只动物接受74mg/kg碳酸锂，其锂含量相当于192mg/kg N-甲基甘氨酸锂。从出生后第8周到第13周，每天通过腹膜内(i.p.)注射施用该物质一次。第1组和第3组动物通过腹膜内注射接受生理盐水作为媒介物对照组。出生后第8周到第13周，每周进行一次以下描述的旋转棒和悬线测试，以评估神经肌肉行为。

N-甲基甘氨酸锂化合物延缓ALS小鼠运动缺陷的进展

在SOD1^G93A转基因小鼠中观察到运动功能受损，这也是ALS的典型症状(Olivian等人，Exp Anim.64：147-153；2015；Glas等人，Exp Neurol.2007Oct；207(2)：350-6；Mead等人，PLoS One.2011；6(8)：e23244)。在各种神经肌肉疾病中也报告了运动异常(Swash和Desai，Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1：105-112；2000)，包括：帕金森疾病(Rozas等人，J Neurosci Methods.1998Sep 1；83(2)：165-75；Shiotsuki等人，J Neurosci Methods.2010Jun 15；189(2)：180-5.；Lauretti等人，TranslPsychiatry.2016Feb 9；6：e733.)，多发性硬化(Gilli等人，J Vis Exp.2016Nov 14；(117)；van de Berg等人，J Neurosci Methods.2016Mar 15；262：66-76.)，亨廷顿疾病(Ramaswamy等人，ILAR J.2007；48(4)：356-73)，Creutzfeldt–Jakob疾病(Dossena等人，Neuron.2008Nov 26；60(4)：598-609)，进行性延髓性麻痹(Shetty等人，Enliven Archive2014，Volume 1，Issue 1，p.1-9)，进行性肌萎缩(Katsuno等人，Neuron.2002Aug 29；35(5)：843-54)，原发性侧索硬化(Gros-Louis等人，Hum Mol Genet.2008Sep 1；17(17)：2691-702)，madras运动神经元疾病(Swash and Desai，Amyotroph Lateral Scler OtherMotor Neuron Disord 1：105-112；2000；Hamm等人，J Neurotrauma.1994Apr；11(2)：187-96；和Kuribara等人，Jpn J Pharmacol.1977Feb；27(1)：117-26)，单肢运动神经元疾病(Moglia等人，Amyotroph Lateral Scler.2011Jul；12(4)：307-8.；Hamm等人，JNeurotrauma.1994Apr；11(2)：187-96；和Kuribara等人，Jpn J Pharmacol.1977Feb；27(1)：117-26)，额颞痴呆-运动神经元疾病(Le等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2016Nov22；113(47))。

从8周龄开始，使用Rota Rod(Panlab-Harvard Apparatus，Barcelona，Spain)测量运动协调、计划、平衡和身体状况，以进行“旋转棒”测试。实验设计由以下组成：测试阶段前一周的9项训练试验(每天3项试验，连续3天)，然后是在8至13周龄的每周3项的测试试验。在最初的6次训练试验中，将小鼠放置在以8rpm的恒定速度旋转的旋转棒上300秒钟；在最后的3次训练试验中，将小鼠放在以16rpm的恒定速度旋转的旋转棒上300秒钟。在测试阶段，将小鼠放在以16rpm的恒定速度旋转的旋转棒上，进行3次试验，间隔30分钟。记录动物的棒停留潜伏期，每次试验最长为300秒。每周测试阶段的最佳性能用于每只动物，以获取每个时间点每组的平均值。

与野生型对照组相比，SOD1^G93A小鼠在9周龄时的棒滞留潜伏期显著减少，此后持续下降(P<0.05)。N-甲基甘氨酸锂(192mg/kg)增加了SOD1^G93A小鼠的潜伏期，且显示出与WT小鼠相似的性能，而碳酸锂(74mg/kg)不能挽救SOD1^G93A小鼠的运动缺陷，如图11所示。而且，在媒介物对照组和碳酸锂组中有九分之五的SOD1^G93A小鼠观察到明显的减少，从11周龄开始潜伏期低于150秒，并且在实验期间没有恢复。在整个研究过程中，没有N-甲基甘氨酸锂治疗的SOD1^G93A小鼠表现出低于150秒的潜伏期。这些结果表明，在ALS小鼠模型中，N-甲基甘氨酸锂治疗可延缓SOD1^G93A小鼠运动缺陷的进展。

N-甲基甘氨酸锂减轻ALS小鼠肌肉强度不足的严重程度

悬线测试的悬挂时间用于评估运动协调、平衡和肌肉强度的表现。使小鼠四肢悬挂在离地面30cm高的金属丝网(2mm厚)上。记录悬吊时间或最长180秒的时间作为悬线测试的表现。

在ALS模型中观察到了通过悬线测试测得的肌肉强度不足(Zhang等人，J BiomedBiotechnol.2011：831092，2011)(Alves等人，Brain Res 1394：90-104；2011)，类似于ALS患者的肌肉营养不良。此外，肌肉营养不良是神经肌肉疾病的常见症状，包括帕金森病(Rafie等人，Ann Appl Sport Sci，5(2)：81-86，2017)，多发性硬化(Abramow-Newerly等人，Amyotrophic Lateral Sclerosis.7：112–118，2006)，亨廷顿疾病(Manfré等人，FrontBehav Neurosci.11：218，2017)，Creutzfeldt–Jakob疾病(Skinner等人，PLoS One.10(7)：e0131993，2015)，进行性延髓性麻痹(Oliván等人，Exp Anim.64(2)：147-53，2015；Krivickas，Phys Med Rehabil Clin N Am.14(2)：327-45，2003；Wijesekera和Leigh，Orphanet J Rare Dis.3；4：3，2009)，进行性肌萎缩(Badders等人，Nat Med.24(4)：427-437，2018)，原发性侧索硬化(Gros-Louis等人，Hum Mol Genet.17(17)：2691-702，2008)，madras运动神经元疾病、单肢运动神经元疾病、脊髓肌肉萎缩(Clayton等人，HumanMolecular Genetics，Vol.26，No.5 873–887，2017)，额颞痴呆-运动神经元疾病(Le等人，Proc Natl Acad Sci U S A.22；113(47)，2016)。

与WT小鼠相比，SOD1^G93A小鼠的悬线测试表现逐渐下降，并且从11周龄到13周龄，悬线测试的悬停时间显著减少(P<0.05)。如图12所示，在研究期间，N-甲基甘氨酸锂增加了SOD1^G93A小鼠的悬停时间，并表现出与野生型小鼠相似的表现，而且，在13周龄时，三分之二的N-甲基甘氨酸锂治疗过的SOD1^G93A小鼠达到了最大的悬停时间(180秒)，而媒介物对照组中只有三分之一的SOD1^G93A小鼠能够达到最大悬停时间。结果表明，在ALS小鼠模型中，N-甲基甘氨酸锂缓解了肌肉强度不足并延迟了运动缺陷的进展。

等同方案和范围

在权利要求中，例如“一个”、“该”和“所述”可能是指一个或一个以上，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。对于在一或多个组成员之间包含“或”的权利要求或说明书，如果所述组的一个、一个以上或全部成员均存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关，则被认为是满足要求的，除非上下文中有相反的指示或其他明确指示。本发明包括实施方案，其中该组中仅有一个成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。本发明包括实施方案，其中该组中一个以上或全部成员存在、采用或与给定产物或过程在其他方面相关。

此外，本发明包括所有的变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、要素、字句和描述性术语被引入到另一权利要求中。例如，从属于另一权利要求的任意权利要求可被修改以包括从属于同一基础权利要求的任意其他权利要求中的一种或多种限定。当要素以列表呈现，例如，以马库什组形式，该要素的各亚类也均被公开，且任意要素可从该组中除去。应理解，在一般情况下，当本发明或本发明的各方面被指定包括具体要素和/或特征时，本发明的一些实施方案或本发明的各方面由这种要素和/或特征组成，或基本上由这种要素和/或特征组成。出于简明的目的，那些实施方案在本文中并没有用文字具体提及。还应注意，术语“包括”和“包含”旨在是开放性的且允许包括其他要素或步骤。当给出范围时，包括端点。此外，除非另外提及或在上下文和本领域技术人员的理解中有其他明确指示，用范围表达的值可采用在本发明不同实施方案中所陈述的范围内的任意具体值或子范围，至该范围的下限单位的十分之一，除非上下文中另有明确说明。

本申请是指各种出版的专利、公开的专利申请、期刊和其他出版物，将其全部引入本文作为参考。如果在所引用的任意参考文献和本申请之间存在冲突，应以本说明书为准。此外，落入现有技术中的本发明的任意具体实施方案可从任一项或多项权利要求中明确排除。因为这种实施方案被认为是本领域技术人员已知的，即使该排除在本文中未明确提及，它们也可被排除。本发明的任意具体实施方案可出于任意原因从任意权利要求中排除，无论是否涉及现有技术的存在。

本领域技术人员将理解或能够通过使用不超出常规的实验确定出许多与本文所述具体实施方案相当的内容。本文所述的具体实施方案的范围不旨在被上述说明书所限定，而是在所附权利要求中提及。那些本领域技术人员将理解，在不背离如权利要求所限定的本发明的精神或范围内的情况下，可对本说明书进行各种变化和修饰。

Claims

1.组合物，其包含N-取代的甘氨酸化合物的锂盐和载体，其中所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐具有式(I):

2.权利要求1所述的组合物，其中所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐为:

式(I-A):

其中R¹、R²和R³各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、碳环基、芳基或杂芳基；或

式(I-B):

3.权利要求1所述的组合物，其中R¹、R²和R³中至少两个各自独立地为氢或烷基。

4.权利要求3所述的组合物，其中所述烷基为C_1-3烷基。

5.权利要求4所述的组合物，其中所述C_1-3烷基为甲基。

6.权利要求5所述的组合物，其中R¹和R²各自为甲基且R³不存在。

7.权利要求4所述的组合物，其中R¹为甲基，R²为氢，且R³不存在。

8.权利要求1所述的组合物，其为药物组合物、营养组合物、健康食品或医疗食品。

9.减轻神经精神性疾病的症状的方法，包括向需要的受试者给药有效量的N-取代的甘氨酸化合物的锂盐或包含所述锂盐的组合物，其中所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐为式(I):

10.权利要求9所述的方法，其中所述神经精神性疾病为具有过度活动症状的神经精神性疾病。

11.权利要求10所述的方法，其中所述神经精神性疾病选自精神分裂症、双相性精神障碍、注意力缺陷多动障碍、强迫症、图雷特综合征、自闭症谱系障碍、脆性X综合征、帕金森病、路易体痴呆和老年痴呆。

12.权利要求9所述的方法，其中所述神经精神性疾病为具有感觉运动功能缺陷的神经精神性疾病。

13.权利要求12所述的方法，其中所述神经精神性疾病选自精神分裂症、重度抑郁症、双相性精神障碍、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、抽动障碍、强迫症、图雷特综合征、眼睑痉挛、创伤后应激障碍、惊恐性障碍、阿斯伯格障碍、轻度阿尔茨海默痴呆、路易体痴呆、亨廷顿疾病、人格障碍、夜间遗尿症和非癫痫性发作。

14.权利要求9所述的方法，其中所述神经精神性疾病为具有学习和记忆缺陷的神经精神性疾病。

15.权利要求14所述的方法，其中所述神经精神性疾病选自精神分裂症、抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍、成瘾障碍、阿尔茨海默病、额颞痴呆、帕金森病、杜氏肌营养不良、中风、脆性X综合征和肌萎缩侧索硬化。

16.权利要求9所述的方法，其中所述受试者通过用于神经精神性疾病的另外的药物治疗。

17.权利要求16所述的方法，其中所述另外的药物选自抗精神病剂、抗抑郁剂、情绪稳定剂、抗焦虑剂或精神刺激剂。

18.权利要求17所述的方法，其中所述另外的药物为选自以下的抗精神病药：丙基苯基酮、吩噻嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、噻吨、氯普噻吨、氟哌噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑、大麻二酚、LY2140023、氟哌利多、匹莫齐特、布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪、舒必利、阿坎酸、丹宁酸和丁苯那嗪。

19.权利要求17所述的方法，其中所述另外的药物为选自以下的抗抑郁剂：单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)、四环抗抑郁剂(TeCA)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂(NASSA)、去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。

20.权利要求17所述的方法，其中所述另外的药物为选自以下的抗抑郁剂：氟西汀、帕罗西汀、依他普仑、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米那普仑、度洛西汀、米氮平、米安色林、瑞波西汀、安非他酮、阿米替林、去甲替林、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明、阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、异卡波肼、反苯环丙胺、曲唑酮、奈法唑酮、苯乙肼、拉莫三嗪、锂、托吡酯、加巴喷丁、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸盐、马普替林、溴法罗明、吉哌隆、吗氯贝胺、异烟肼和异丙烟肼。

21.权利要求17所述的方法，其中所述另外的药物为选自以下的精神刺激剂：哌甲酯、右旋-苏式-哌甲酯、isopropylphenidate、可卡因、安非他明、去氧麻黄碱、右旋安非他明、3,4-亚甲基二氧基去氧麻黄碱、匹莫林、芬美曲秦、安非拉酮、对氯苯丁胺、哌苯甲醇、对羟基去甲麻黄碱、芬氟拉明、1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丙烷、安非他酮、他汀类、莫达非尼、槟榔碱、右哌甲酯、二甲磺酸赖右苯丙胺、安非他明混合盐、阿托西汀、可乐定盐酸盐、胍法辛盐酸盐和槟榔碱。

22.权利要求17所述的方法，其中所述另外的药物为选自以下的情绪稳定剂：锂、拉莫三嗪、卡马西平、托吡酯、唑吡坦、卡马西平和丙戊酸盐。

23.权利要求17所述的方法，其中所述另外的药物为选自以下的抗焦虑剂：地西泮、阿普唑仑、三唑仑、茚地普隆、扎来普隆、溴西泮、奥沙西泮、丁螺环酮、羟嗪、甲氯喹酮、美托咪定、美托咪酯、阿地唑仑、氯氮卓、氯苯西泮、氟西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、氯普唑仑、咪达唑仑、阿吡坦、阿舍西隆、安非尼酮、阿扎环醇、溴米那、氯氮卓盐、N-氨甲酰基天冬氨酸钙、卡普托胺、卡普脲、carbcloral、卡溴脲、氯醛甜菜碱、恩西拉嗪、氟辛克生、ipsapiraone、伊沙匹隆、来索吡琼、洛沙平、甲喹酮、甲乙哌酮、心得安、坦度螺酮、曲唑酮、佐匹克隆和唑吡坦。

24.权利要求16所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病(AD)且所述另外的药物选自多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏、美金刚、塞福太、米达福太、他克林、司来吉兰和维生素E。

25.权利要求16所述的方法，其中所述另外的药物在施用N-取代的甘氨酸化合物的锂盐之前、同时或之后施用。

26.权利要求9-25任一项所述的方法，其中所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐以约50mg/kg至约300mg/kg给药至受试者。

27.权利要求26所述的方法，其中所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐以约120mg/kg至约300mg/kg给药至受试者。

28.权利要求26所述的方法，其中所述N-取代的甘氨酸化合物的锂盐以约50mg/kg至约120mg/kg给药至受试者。