JPH10109933A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPH10109933A JP9173191A JP17319197A JPH10109933A JP H10109933 A JPH10109933 A JP H10109933A JP 9173191 A JP9173191 A JP 9173191A JP 17319197 A JP17319197 A JP 17319197A JP H10109933 A JPH10109933 A JP H10109933A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 補酵素Ｑ10を有効成分とする経口吸収性に優
れた医薬組成物を提供する。 【解決手段】 補酵素Ｑ10を有効成分とする医薬組成物
であって、上記補酵素Ｑ10は、２０重量％を超える還元
型補酵素Ｑ10を含有するものである医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記一般式（１−
Ａ）で表される補酵素Ｑ10を有効成分とする経口吸収性
に優れた医薬組成物に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
【従来の技術】補酵素Ｑ10は、生体内の細胞中における
ミトコンドリアの電子伝達系構成因子として存在する生
理学的成分である。補酵素Ｑ10は、代謝経路、特に好気
的経路を通じて、直接的に酸化的リン酸化反応における
電子の運搬子として働くことによりＡＴＰを生成し、エ
ネルギーを産出する。
【０００４】補酵素Ｑ10の要求は、強度の肉体疲労に陥
った正常人、心臓血管系障害患者、慢性的衰弱病患者、
長期薬物投与患者等において増大すると思われる。とり
わけ、虚血性心疾患、老人性心筋硬化症及び高血圧性心
疾患においては、補酵素Ｑ10が欠乏することが明らかに
されている。従って、これらの患者に補酵素Ｑ10を投与
することは治療上有効である。また、補酵素Ｑ10は、医
薬品、治療薬用途以外でも、ビタミン類同様、栄養剤、
栄養補助剤として使用されている。
【０００５】補酵素Ｑ10による治療効果や、栄養効果を
充分に発揮させるためには、患者の体内組織細胞中の補
酵素Ｑ10濃度を高めることが最も重要である。補酵素Ｑ
10は、脂溶性薬物であり水にはほとんど溶解しないの
で、胃液中における溶解度が制限される。従って、補酵
素Ｑ10を固体の形態で含有する錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、用時調製懸濁液等の経口投与製剤は、経口投与後の
吸収性が悪い。このため、患者に対して本来必要とする
量よりもはるかに多量の補酵素Ｑ10を投与しなければな
らず、胃部不快感、食欲減退、吐気、下痢等の消化管に
対する副作用が発現する欠点があった。
【０００６】このような問題を改善する目的で従来から
種々の検討がなされている。特開昭５５−８１８１３号
公報、特開昭６１−２２１１３１号公報等には、溶解型
又は乳化、分散型の補酵素Ｑ10製剤が開示されている。
しかしながら、このような製剤時における工夫では、補
酵素Ｑ10の吸収性を充分に向上させることは難しい。
【０００７】特開昭５６−１８９１４号公報には、補酵
素Ｑ10のリンパ管吸収を促進せしめる手段が開示されて
いる。しかしながら、このような手段は、ある程度補酵
素Ｑ10の吸収性を向上させるが、未だ実用化には至って
いない。
【０００８】特開昭６０−８９４４２号公報には、補酵
素Ｑ10をシクロデキストリンに包接させた補酵素Ｑ10製
剤が開示されている。また、特開昭６０−１１２４号公
報には、補酵素Ｑ10を含有するリボソーム製剤が開示さ
れている。しかしながら、このような補酵素Ｑ10製剤
は、製剤化までの工程が複雑であり、実用的ではない。
【０００９】また、イタリア特許１１９０４４２号明細
書には、補酵素Ｑ10そのものを用いるのではなく、還元
型補酵素Ｑ10を、アシルエステル、硫酸エステル、リン
酸エステル等の誘導体とし、この補酵素Ｑ10誘導体を投
与することにより吸収性を高める方法が開示されてい
る。しかしながら、その効果は実験データによって明確
にはされていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、補酵素Ｑ10を有効成分とする経口吸収性に優れた医
薬組成物を提供することを目的とするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決すべく鋭意研究した結果、還元型補酵素Ｑ10を含有
する医薬組成物を調製し、これを患者に経口投与したと
ころ、驚くべきことに、従来の酸化型補酵素Ｑ10のみを
含有する医薬組成物と比較して、明らかに高いバイオア
ベイラビリティを発揮することを見出し、本発明を完成
した。本発明は、補酵素Ｑ10を有効成分とする医薬組成
物であって、上記補酵素Ｑ10は、２０重量％を超える還
元型補酵素Ｑ10を含有するものである医薬組成物であ
る。以下に本発明を詳述する。
【００１２】補酵素Ｑ10は、生体内においてはかなりの
部分が還元型で存在することが知られており、その割合
は通常４０〜９０％程度である。還元型補酵素Ｑ10は生
体内で容易に酸化型に変換され、逆に、酸化型補酵素Ｑ
10は生体内で容易に還元型に変換される。従って、生体
内における補酵素Ｑ10は、一般に、下記式（１）によっ
て表すことができる。
【００１３】
【化２】
【００１４】上記式（１）中、一般式（１−Ａ）は酸化
型補酵素Ｑ10であり、一般式（１−Ｂ）は還元型補酵素
Ｑ10である。従来の補酵素Ｑ10を有効成分とする医薬組
成物においては、上記化学式（１−Ａ）で表される酸化
型補酵素Ｑ10のみを有効成分として含有していた。これ
に対して、本発明の医薬組成物は、有効成分である補酵
素Ｑ10として上記化学式（１−Ｂ）で表される還元型補
酵素Ｑ10を含有するものを用いる。このため、従来の酸
化型補酵素Ｑ10のみを有効成分とする医薬組成物に比
べ、経口吸収性に優れ、より高いバイオアベイラビリテ
ィを発揮する。
【００１５】上記還元型補酵素Ｑ10を得る方法としては
特に限定されず、例えば、合成、発酵、天然物からの抽
出等の従来公知の方法により補酵素Ｑ10を得た後、クロ
マトグラフィーにより流出液中の還元型補酵素Ｑ10区分
を濃縮する方法等を採用することができる。この場合に
おいては、必要に応じて、上記補酵素Ｑ10に対し、水素
化ほう素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム（ハイド
ロサルファイトナトリウム）等の一般的な還元剤を添加
し、常法により上記補酵素Ｑ10中に含まれる酸化型補酵
素Ｑ10を還元して還元型補酵素Ｑ10とした後にクロマト
グラフィーによる濃縮を行ってもよい。また、既存の高
純度補酵素Ｑ10に上記還元剤を作用させる方法によって
も得ることができる。
【００１６】本発明の医薬組成物を得る方法としては特
に限定されず、例えば、上述のようにして得られる還元
型補酵素Ｑ10と市販の酸化型補酵素Ｑ10とを、イソプロ
ピルアルコール、アセトン、エーテル等の通常使用され
る適当な溶剤に溶解させることにより、上記還元型補酵
素Ｑ10を所望量含有する医薬組成物を得ることができ
る。また、上記還元型補酵素Ｑ10と上記酸化型補酵素Ｑ
10とを固体のまま単に混合してもよい。また、上述した
補酵素Ｑ10の製造工程で得られる酸化型補酵素Ｑ10及び
還元型補酵素Ｑ10の混合物をそのまま使用することもで
きる。更に、上記既存の高純度補酵素Ｑ10の還元反応の
時間や還元剤の種類又はその量を制御することによって
も直接本発明の医薬組成物を得ることができる。
【００１７】本発明の医薬組成物においては、還元型補
酵素Ｑ10が、補酵素Ｑ10全量の２０重量％より多い。２
０重量％以下であると、得られる医薬組成物のバイオア
ベイラビリティ向上の効果は得られない。好ましくは、
４０重量％以上であり、より好ましくは、６０重量％以
上である。また、上記還元型補酵素Ｑ10の含有率が高す
ぎると、製造プロセスが複雑となり、製造コストも増加
するので、極端に上記還元型補酵素Ｑ10の含有率を高め
る必要はない。
【００１８】本発明の医薬組成物は、例えば、虚血性心
疾患、老人性心筋硬化症、高血圧性心疾患等の症状に有
効な強心剤等として用いることができる。また、その
他、栄養剤、栄養補助剤、動物薬等として用いることも
できる。
【００１９】本発明の医薬組成物からなる製剤の剤形と
しては特に限定されず、例えば、粉末剤であってもよ
く、結合剤を加えて顆粒剤としてもよく、圧縮して錠剤
としてもよく、粉末剤又は顆粒剤をカプセルに充填して
カプセル剤としてもよい。また、天然油、油状の高級脂
肪酸、高級脂肪酸モノグリセライド又はこれらの混合物
を加え、油状のまま充填してソフトカプセル剤とするこ
ともできる。この場合においては、ゼラチンを主体とし
たもの又はその他の水溶性高分子物質を主体としたもの
等を使用することもできる。また、このようなカプセル
にはマイクロカプセルも含まれる。
【００２０】本発明の医薬組成物には、更に、上記還元
型補酵素Ｑ10の他に薬剤学的に許容される他の製剤素材
を、常法により適宜添加混合してもよい。このようなも
のとしては特に限定されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、
滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸
収促進剤、薬効成分の溶解補助剤、安定化剤等が挙げら
れる。
【００２１】上記賦形剤としては特に限定されず、例え
ば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニト
ール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシ
ウム等が挙げられる。上記崩壊剤としては特に限定され
ず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カ
ルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント等
が挙げられる。上記滑沢剤としては特に限定されず、例
えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
【００２２】上記結合剤としては特に限定されず、例え
ば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、
ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル
酸、ソルビトール等が挙げられる。上記酸化防止剤とし
ては特に限定されず、例えば、アスコルビン酸、トコフ
ェロール、ビタミンＡ、β−カロチン、亜硫酸水素ナト
リウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、
クエン酸等が挙げられる。
【００２３】上記着色剤としては特に限定されず、例え
ば、医薬品に添加することが許可されているもの等を用
いることができる。上記凝集防止剤としては特に限定さ
れず、例えば、ステアリン酸、タルク、軽質無水けい
酸、含水二酸化けい酸等が挙げられる。上記吸収促進剤
としては特に限定されず、例えば、高級アルコール類、
高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性
剤等が挙げられる。上記薬効成分の溶解補助剤としては
特に限定されず、例えば、フマル酸、コハク酸、りんご
酸等の有機酸等が挙げられる。上記安定化剤としては特
に限定されず、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウ
ム、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。
【００２４】本発明の医薬組成物からなる製剤を経口投
与する場合における投与量は、医薬、動物薬、栄養剤等
のそれぞれの用途に応じて適宜決定される。家畜、家禽
等の動物に投与する際における経口投与は、通常の試料
に添加することにより行うことができ、また、常法によ
る強制投与も可能である。
【００２５】
【実施例】以下に実施例及び製剤例を掲げて本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例及び製剤例
のみに限定されるものではない。
【００２６】実施例１ （１）試料の調製検体試料１の調製 酸化型補酵素Ｑ10：還元型補酵素Ｑ10の重量比が、５：
９５である混合物０．３ｇを５０℃水浴上で融解させた
後、オリーブオイルを添加して６．０ｍｌとした。これ
を５０℃で均質に溶融混合し、油状組成物を得た。
【００２７】比較試料１の調製 酸化型補酵素Ｑ10０．３ｇを５０℃水浴上で融解させた
後、オリーブオイルを添加して６．０ｍｌとした。これ
を５０℃で均質に溶融混合し、油状組成物を得た。
【００２８】（２）経口吸収試験 試験試料として検体試料１及び比較試料１を使用した。
試験は、飽食条件下で飼育した雄のＣｒｊ：ＣＤ（Ｓ
Ｄ）ラット（体重２６０ｇ〜３００ｇ）を用いて行い、
投与量は、試験試料がラットに対して、１００ｍｇ総補
酵素Ｑ10／ｋｇとなるように経口投与した。また、試験
は、血漿中における総補酵素Ｑ10の濃度の投与前（未投
与）及び投与後の経時変化を測定した。各時点で試験試
料一つにつき４匹のラットを使用した。総補酵素Ｑ10と
は、酸化型補酵素Ｑ10及び還元型補酵素Ｑ10からなる混
合物の総和を示す。総補酵素Ｑ10の濃度は、酸化型補酵
素Ｑ10の濃度として定量され、血漿中濃度の測定は次の
ように行った。採取した血漿１．０ｍｌに水２．０ｍ
ｌ、エタノール４．０ｍｌ、ｎ−ヘキサン１０．０ｍｌ
をこの順で加える。これを約５分間激しく振盪し、遠心
分離して二層に分離した。有機溶媒層を分取し、残りの
水層にｎ−ヘキサン１０．０ｍｌを加え同様の抽出操作
を２回繰り返す。得られた有機溶媒層を先の有機溶媒層
と一緒にし、蒸発乾固させる。これに２５０μｌのエタ
ノール：１Ｎ塩酸（９９：１、ｖ／ｖ）を加え定量分析
用サンプルとした。補酵素Ｑ10の定量分析は以下の条件
に従い、高速液体クロマトグラフィーによって実施し
た。
【００２９】 カラム ：長さ ２５０ｍｍ、直径 ４．６ｍｍ ＳＹＭＭＥＴＲＹ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ社製） 移動相 ：０．５Ｍ ＮａＣｌＯ4 ／Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ：Ｃ
Ｈ3 ＯＨ：ＣＨ3 ＣＮ：７０％ＨＣｌＯ4（４００：３
００：３００：１、ｖ：ｖ） 検出波長：２７５ｎｍ 流速 ：１ｍｌ／ｍｉｎ
【００３０】試験結果を図１に示した。なお、図１中、
縦軸は血漿中の総補酵素Ｑ10濃度であり、横軸は投与後
経過時間であり、各点は平均±標準偏差である。図１よ
り明らかなごとく、酸化型補酵素Ｑ10単独からなる組成
物においては、最高血漿中濃度ピークが投与後３時間で
現れているのに対して、還元型補酵素Ｑ10を含有する組
成物においては、それより１時間早く投与後２時間で現
れている。また、その時の濃度も還元型補酵素Ｑ10を含
有する組成物における場合の方が２．１倍高い。この結
果より、本発明の医薬組成物は、酸化型補酵素Ｑ10のみ
を含有するものに比して、明らかに早くかつより多く吸
収されることが示された。
【００３１】実施例２ （１）試料の調製検体試料２の調製 酸化型補酵素Ｑ10：還元型補酵素Ｑ10の重量比が、２
０：８０である混合物を用いて、上記実施例１記載の検
体試料１と同様にして調製した。
【００３２】検体試料３の調製 酸化型補酵素Ｑ10：還元型補酵素Ｑ10の重量比が、４
０：６０である混合物を用いて、上記実施例１記載の検
体試料１と同様にして調製した。
【００３３】検体試料４の調製 酸化型補酵素Ｑ10：還元型補酵素Ｑ10の重量比が、６
０：４０である混合物を用いて、上記実施例１記載の検
体試料１と同様にして調製した。
【００３４】比較試料２の調製 酸化型補酵素Ｑ10：還元型補酵素Ｑ10の重量比が、８
０：２０である混合物を用いて、上記実施例１記載の検
体試料１と同様にして調製した。
【００３５】（２）経口吸収試験 試験試料として検体試料１、検体試料２、検体試料３、
検体試料４、比較試料１及び比較試料２を使用した。試
験は、血漿中における総補酵素Ｑ10の濃度の測定を投与
後３時間に行う以外は、上記実施例１記載と同様にして
行った。
【００３６】試験結果を図２に示した。なお、図２中、
縦軸は投与後３時間の血漿中の総補酵素Ｑ10濃度であ
り、横軸は投与に供した試料の酸化型補酵素Ｑ10：還元
型補酵素Ｑ10の重量比であり、各棒は平均±標準偏差で
ある。図２より明らかなごとく、還元型補酵素Ｑ10が補
酵素Ｑ10全量の４０重量％以上の組成物では、酸化型補
酵素Ｑ10単独からなる組成物及び還元型補酵素Ｑ10が補
酵素Ｑ10全量の２０重量％である組成物に比して、血漿
中濃度の上昇が認められた。しかも、含有される還元型
補酵素Ｑ10の重量比が増加するに従い、血漿中濃度はよ
りいっそう増加した。この結果より、本発明の医薬組成
物は、還元型補酵素Ｑ10を補酵素Ｑ10全量の４０重量％
以上含むことにより、酸化型補酵素Ｑ10のみを含有する
ものや、還元型補酵素Ｑ10の含有量が補酵素Ｑ10全量の
２０重量％以下であるものに比して、明らかにより多く
吸収されることが示された。
【００３７】次に、酸化型補酵素Ｑ10：還元型補酵素Ｑ
10の重量比が、１５：８５である酸化型補酵素Ｑ10と還
元型補酵素Ｑ10との混合物（以下、「主薬」という）を
有効成分とし、通常の製剤技術に従って調合した製剤例
を示す。
【００３８】製剤例１（散剤） 主薬をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルロー
スに吸着させた後、乾燥した。これをトウモロコシ澱粉
と混合し、常法により散剤とした。 主薬 １０重量部 微結晶セルロース ４０重量部 トウモロコシ澱粉 ５５重量部
【００３９】製剤例２（錠剤） 主薬をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルロー
スに吸着させた後、乾燥した。これにトウモロコシ澱
粉、乳糖、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
マグネシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの
水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した。こ
れに滑沢剤としてタルクを加えて混合した後、１錠に主
薬２０ｍｇを含有する錠剤に打錠した。 主薬 ２０重量部 トウモロコシ澱粉 ２５重量部 乳糖 １５重量部 カルボキシメチルセルロースカルシウム １０重量部 微結晶セルロース ４０重量部 ポリビニルピロリドン ５重量部 ステアリン酸マグネシウム ３重量部 タルク １０重量部
【００４０】製剤例３（カプセル剤） 下記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセ
ルに充填した。１カプセル中に主薬２０ｍｇを含有する
カプセル剤を得た。 主薬 ２０重量部 微結晶セルロース ４０重量部 トウモロコシ澱粉 ２０重量部 乳糖 ６２重量部 ステアリン酸マグネシウム ２重量部 ポリビニルピロリドン ３重量部
【００４１】製剤例４（ソフトカプセル剤） 大豆油部を６０℃に加温し、６０℃で熔融した主薬を加
え溶解した。これにビタミンＥを少しづつ加えて均質と
し、常法によりソフトカプセル化した。１カプセル中に
主薬２０ｍｇを含有するソフトカプセル剤を得た。 主薬 ２０重量部 ビタミンＥ １５重量部 大豆油 ３５０重量部
【００４２】
【発明の効果】本発明の医薬組成物は、上述の構成より
なるので、経口吸収性に優れており、優れたバイオアベ
イラビリティを発揮する。
【図面の簡単な説明】
【図１】血漿中の総補酵素Ｑ10濃度と投与後経過時間と
の関係を示すグラフである。縦軸は血漿中の総補酵素Ｑ
10濃度を表す。横軸は投与後経過時間を表す。各点は平
均±標準偏差（ｎ＝４）を表す。
【図２】投与後３時間の血漿中の総補酵素Ｑ10濃度と投
与に供した試料の酸化型補酵素Ｑ10：還元型補酵素Ｑ10
の重量比との関係を示すグラフである。縦軸は血漿中の
総補酵素Ｑ10濃度を表す。横軸は投与に供した試料の酸
化型補酵素Ｑ10：還元型補酵素Ｑ10の重量比を表す。各
棒は平均±標準偏差（ｎ＝４）を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 日高 隆義 兵庫県神戸市垂水区本多聞２−21−８

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 補酵素Ｑ10を有効成分とする医薬組成物
    であって、前記補酵素Ｑ10は、２０重量％を超える還元
    型補酵素Ｑ10を含有するものであることを特徴とする医
    薬組成物。
  2. 【請求項２】 還元型補酵素Ｑ10が、補酵素Ｑ10全量の
    ４０重量％以上である請求項１記載の医薬組成物。
JP17319197A 1996-08-16 1997-06-13 医薬組成物 Expired - Lifetime JP3889481B2 (ja)

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