WO2005051370A1 - 肝機能保護作用組成物 - Google Patents

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WO2005051370A1
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coenzyme
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Hiroshi Kubo
Kenji Fujii
Kazunori Hosoe
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Kaneka Corporation
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a composition for protecting liver function, which comprises a capture enzyme Q.
  • the liver can be compared to a biological chemical factory, and it is essential for the body to produce bile, regulate the metabolism and storage of carbohydrates, proteins, and fats, which are the three major nutrients, decompose waste and harmful substances, detoxify, hematopoiesis, and regulate blood volume. It is an important organ that is responsible for a wide variety of important functions. Virus infection, excessive alcohol consumption, drug intoxication, eating habits, stress, smoking, etc. impair the aforementioned functions, leading to diseases such as acute hepatitis, chronic hepatitis, alcoholic fatty liver, and liver cancer.
  • GOT glutamate oxaloacetate transaminase
  • GPT glutamate pyruvate transaminase
  • liver dysfunction As drugs used for prevention or treatment of liver dysfunction, antiviral agents, immunosuppressants, daltathione, and the like are known. Also, foods and drinks that are effective for protecting and enhancing liver function are known to include konkon, sesamin, mariazami and sesame lignan.
  • Capture enzyme Q is an essential component widely distributed in living organisms from bacteria to mammals, and is known to be present as a component of the mitochondrial electron transport system in cells in the organism. Coenzyme Q plays a role as a transfer component in the electron transfer system by repeating oxidation and reduction in mitochondria.It is known that reduced coenzyme Q has an antioxidant effect. . In humans, the side chain of coenzyme Q Coenzyme with 10 repeating structures. Is the main component.
  • Coenzyme One of the important features is that its safety is high. In a long-term toxicity test on rats, it was reported that there was no toxic effect even at a daily dose of 1200 mg ZKg / day for 52 weeks (KD Wi 11 iams, etal, J. Agric. Food Chem., _7_ 3 7 5 6—3 76 3,1 9 9 9. :)). ISO OmgZk g is, if you converted to a human (body weight 5 0 K g), will be 6 0 gZ Date, under normal dose is 1 00 ⁇ 3 0 OmgZ day of coenzyme Q 10, which is used in the United States and Europe as a health food There is a coenzyme. It turns out that there is no problem with the safety of the car.
  • Oxidative enzyme is widely used as a congestive heart failure drug in Japan and as a health food in Europe and the United States. Capture enzyme.
  • An example of use related to liver function protection is oxidized coenzyme.
  • Oxidized capture enzyme Q is oxidized coenzyme.
  • hepatic disease containing 0.01 to 0.1% by weight of selenium Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-1995-947, etc.
  • Oxidized coenzyme without selenium Oxidized coenzyme without selenium.
  • Reduced capture enzyme Is an oxidized coenzyme. Is a reduced substance, but is easily oxidized in the air and becomes an oxidized coenzyme. To be converted into a product that has not been used in the past. We have previously oxidized coenzymes. Reduced coenzyme compared to alone. By mixing, coenzyme Q 10 has been found increases that oral absorption as a total (JP-1 0- 1 0 9 9 3 3 3 JP) force S, enzyme capturing reduced form with respect to liver function-protecting effect Q x 0 is the oxidized enzyme Q! . It was not clear whether it showed a superior effect as compared to f. Disclosure of the invention An object of the present invention is to provide a substance which has a liver function protecting effect and is excellent in safety.
  • oxidized coenzyme Q has a liver function protecting effect even without selenium. It has been found that it has a stronger liver function protection effect than Q. That is, the present invention provides the following formula (1):
  • n an integer of 1 to 12).
  • the present invention provides a liver function protectant comprising the reduced coenzyme Q as an active ingredient.
  • n an integer of 1 to 12
  • a composition for protecting liver function comprising oxidized coenzyme Q represented by the formula: Less than 1% by weight of the composition for protecting liver function.
  • the present invention also provides a liver function-protecting agent comprising oxidized capture enzyme Q as an active ingredient.
  • FIG. 1 is a line graph showing the time course of GPT activity in rat plasma.
  • the vertical axis shows GPT activity in plasma.
  • the horizontal axis indicates the time elapsed since the administration of carbon tetrachloride.
  • the data are the solvent control group, reduced coenzyme Q 10 (including about 2% oxidized enzyme), and oxidized enzyme C. Represents a group.
  • the average value of n 4 is shown as the standard error.
  • protection of liver function means an action of protecting liver function from various disorders and an action of preventing liver function from disorders.
  • examples of the above-mentioned protection of liver function include, for example, suppression of elevation of blood GPT and GOT activities due to administration of carbon tetrachloride.
  • the capture enzyme Q has the following formula (1):
  • Equation (1) is reduced coenzyme Q
  • equation (2) is oxidized capture enzyme Q.
  • the method for obtaining the oxidized coenzyme Q and the reduced form of the capture enzyme Q is not particularly limited.
  • a method of enriching the oxidized coenzyme Q category or the reduced coenzyme Q category can be employed.
  • it can be obtained by a known method (see, for example, JP-A-53-38690).
  • a common reducing agent such as sodium borohydride or sodium dithionite (sodium hydrosulfite) is added to the oxidized coenzyme Q as necessary.
  • the oxidized coenzyme Q may be reduced to a reduced capture enzyme Q by a conventional method, and then concentrated by chromatography. Also, reduced coenzyme Q can be obtained by a method in which the above reducing agent is allowed to act on existing high-purity oxidized coenzyme Q.
  • the capture enzyme Q that can be used in the present invention, those having a side chain repeating unit (n in the formula) of 1 to 12 can be used as represented by the above formulas (1) and (2). However, among them, those having 10 side-chain repeating units, that is, capture enzymes. Can be particularly preferably used. In humans, enzyme Q 1 0 catching side chain has 1 0 a repeating structure of coenzyme Q is because the main component.
  • composition for protecting liver function of the present invention is, in one aspect, a composition containing reduced type enzyme Q.
  • the composition of the present invention is a composition comprising oxidized coenzyme Q and selenium, wherein the content of selenium is less than 0.01% by weight.
  • the content of reduced capture enzyme Q is desirably 0.001 to 99% by weight. More preferably, the content is 0.01 to 20% by weight.
  • the content of oxidized coenzyme Q is 0.1%. 0 1 to 99% by weight is desirable. More preferably, the content is 0.01 to 20% by weight.
  • the composition containing reduced coenzyme Q may further contain oxidized coenzyme Q.
  • the content of reduced capture enzyme Q with respect to the whole capture enzyme Q is not particularly limited, and is preferably 150% by weight or more, more preferably 60% by weight or more, and 70% by weight. More preferably, the content is 80% by weight or more.
  • composition containing the oxidized ura enzyme Q of the present invention has a liver function-protecting action even without selenium.
  • the selenium content is preferably less than 0.01% by weight, more preferably less than 0.001% by weight.
  • the selenium content in the composition can be measured by the following method. Transfer an appropriate amount of the sample to a tube, add 10 ml of concentrated nitric acid, and leave at room temperature for 10 minutes. Gradually raise the temperature of the tube to 130 ° C, generate a brown gas, and maintain the temperature until the liquid volume reaches 1 m1. Then, return the temperature of the tube to room temperature and add 3 ml of perchloric acid. Gradually raise the temperature of the tube to 150 ° C, and change from the brown gas of nitrogen dioxide to the generation of white gas of perchloric acid, and maintain the temperature until the liquid volume becomes 1-2 ml. Thereafter, the temperature of the tube is returned to room temperature, and 2 ml of 6 N hydrochloric acid is added.
  • Reduced enzyme Qi in the composition And oxidized coenzyme Q i.
  • the content can be measured by the following method. To 50 mg of sample, add 0.1 ml of water, 0.4 ml of methanol and 0.6 ml of hexane in this order. Shake it vigorously for about 30 seconds, then separate into two layers by centrifugation and separation. The organic solvent layer is collected in a constant volume and immediately evaporated to dryness using nitrogen gas. To this, add 0.2 ml of ethanol to make a sample for quantitative analysis. Quantitative analysis of reduced coenzyme Q10 and oxidized coenzyme Q10 is performed using high performance liquid chromatography under the following conditions.
  • composition of the present invention can be used for pharmaceutical preparations, functional foods, food materials, animal feeds, and the like.
  • Functional foods here mean products intended to maintain or improve health by taking orally other than pharmaceuticals, such as oral supplements, specified health foods, health foods, and dietary supplements. I have.
  • the content, dosage form, storage method and storage form of coenzyme Q when preparing the composition of the present invention are appropriately determined according to the use of pharmaceutical preparations, health foods, foods, veterinary drugs, animal feeds, etc. it can.
  • the dosage form of the pharmaceutical preparation containing the composition of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, a liquid preparation, a powder preparation, or a granule with the addition of a binder.
  • the powder may be coated with a coating agent, and the powder or granule, or the coating agent may be filled into a capsule to form a capsule.
  • the liquid preparation is not particularly limited, and examples thereof include drink preparations, injection preparations, and infusion preparations.
  • a soft capsule can be prepared by adding natural oil, oily higher fatty acid, higher fatty acid monoglyceride, surfactant or a mixture thereof, and filling the mixture as oil.
  • a substance mainly composed of gelatin or a substance mainly composed of another water-soluble polymer substance can be used.
  • Such capsules also include microcapsules.
  • the dosage form of the compound or pharmaceutical preparation of the present invention may be liquid or solid.
  • the method of administration is oral, injection, infusion, administration by suppository, and contains the composition of the present invention.
  • Various methods such as eating food can be used.
  • oral administration is preferable because it can be easily ingested.
  • the method of the present invention may be applied to administration methods other than oral administration, such as injection. There is no problem administering the composition.
  • composition of the present invention and further, a coenzyme Q can be added to foods having a hepatic function-protecting effect which have been conventionally used.
  • antioxidants that can be used at this time include cunic acid, cunic acid derivatives, vitamin C, vitamin C derivatives, lycopene, vitamin A, carotenoids, vitamin B, vitamin B derivatives, flaponoids, polyphenols, Daltathione, selenium, sodium thiosulfate, vitamin E, vitamin E derivatives, superoxide dismutase (SOD), daltathione peroxidase, glutathione-1 S-transferase, glutathione reductase, catalase, ascorbic acid peroxidase, And mixtures thereof.
  • chelating agents can also be used in the composition for protecting liver function containing reduced coenzyme Q from the viewpoint of preventing oxidation.
  • Chelating agents that can be used at this time include ethylenediaminetetraacetic acid and its salts, ethylenediaminediacetate and its salts, hydroxyiminodiacetic acid and its salts, and open mouth xicetylethylenediaminetetraacetic acid and its salts.
  • composition of the present invention in addition to the above-mentioned coenzyme Q, other pharmaceutically and food hygiene-acceptable materials may be appropriately added and mixed by a conventional method.
  • Something like this There is no particular limitation on, for example, excipients, disintegrants, lubricants, binders, coating agents, coloring agents, anti-agglomeration agents, absorption enhancers, solubilizing agents, stabilizers, health food ingredients Ingredients, dietary supplement ingredients, vitamins and the like.
  • the excipient is not particularly limited and includes, for example, sucrose, lactose, glucose, corn starch, mannitol, crystalline cellulose, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • the disintegrant is not particularly limited and includes, for example, starch, agar, canolecum citrate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, dextrin, crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, tragacanth, and the like.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, silica, and hydrogenated vegetable oil.
  • the binder is not particularly restricted but includes, for example, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, 1, lagant, shellac, gelatin, arabic gum, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polymethacrylic acid. And sorbitol.
  • the coating agent is not particularly limited, and may be gum arabic, opa dry, kagoso, castor wax, carboxy vinyl polymer, carmellose, hydrated silicon dioxide, magnesium silicate, vinyl acetate resin, stearic acid, cetanol, hydroxypropyl methyl cenorelose. And the like.
  • the colorant is not particularly limited, and for example, those permitted to be added to pharmaceuticals or foods can be used.
  • the anti-agglomeration agent is not particularly limited, and includes, for example, stearic acid, talc, light anhydrous silicic acid, hydrated anhydrous silica acid, and the like.
  • the absorption promoter is not particularly limited, and includes, for example, surfactants such as higher alcohols, higher fatty acids, and glycerin fatty acid esters.
  • the dissolution aid is not particularly limited, and examples thereof include organic acids such as fumaric acid, succinic acid, and malic acid.
  • the stabilizer is not particularly limited, and examples thereof include benzoic acid, sodium benzoate, and ethyl ethyl paraoxybenzoate.
  • the above-mentioned health food materials are not particularly limited, and include foods having a liver function-protecting action (for example, flapangenol, macaque, sesamin, mariazami, sesame lignan, etc.), and Chinese herbal medicines (for example, Ganrei-to, unkeito, onsen) Drinking, Orokikenchuto, Oren-dokuto, Oren-to, Kakkon-to, Kami-ki-spei-to, Kami-shoyo-san, Kan-mu-daiju-to, Kikyo-to, Ki-sui-to, Kumi-bin-ro-to, Kiku-ten-ro-to, Kika-shuka-ka Shakuyaku Daio-to, Keisatsu-ka-shakuyaku-to, Keisatsu-ryukotsuboreito, Keishi-to, Keishi-jinsin-to, Keishi-bukuryo-gan, Keisu
  • the nutritional supplement food material is not particularly limited, and includes amino acids, metal ions, proteins, sugars, lunar fatty acids, yeast extract, vegetable extract, fish meat extract, fruit, fruit extract, and the like.
  • the nutritional supplement food material is not particularly limited, and includes amino acids, metal ions, proteins, sugars, lunar fatty acids, yeast extract, vegetable extract, fish meat extract, fruit, fruit extract, and the like.
  • the liver function of mammals for example, humans and animals can be effectively protected.
  • Coenzyme using carbon tetrachloride-induced liver injury model was evaluated for their protective and preventive effects.
  • oxidized coenzyme Q10 or reduced enzyme (Q1C ) including about 2% oxidized enzyme
  • Figure 1 shows the measurement results of GPT activity in rat plasma.
  • GPT activity in plasma 24 hours after carbon tetrachloride administration was higher than that in the vehicle control group.
  • Type coenzyme Ql Approximately 60% in the administration group, and reduced capture enzyme. In the treatment group, it was reduced to about 25%. Thus, the solvent control group, oxidized coenzyme.
  • Oxidized coenzyme heated to 60 ° C olive oil and melted at 60 ° C. Was added and dissolved. Vitamin ⁇ was added little by little to the mixture, and the mixture was homogenized and soft-encapsulated by a conventional method. Oxidized coenzyme in one capsule. Was obtained in the form of a soft capsule containing 2 Omg.
  • Oxidized coenzyme Qe 20 parts by weight
  • Olive oil 350 parts by weight Industrial applicability According to the present invention, it is possible to provide a composition having high safety and capable of preventing and reducing liver dysfunction.

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Abstract

様々な原因で生じる肝機能の障害に対し、機能保護及び障害予防作用を有し、なおかつ安全性に優れた組成物を提供する。本発明者らは、セレンを含有しなくとも、酸化型補酵素Ｑに肝機能保護作用があること、さらに、還元型補酵素Ｑでは、より強い肝機能保護作用のあることを見出した。セレン含有量が０．０１重量％未満である酸化型補酵素Ｑ、または還元型補酵素Ｑを主成分とする組成物を用いることにより肝機能を保護することができる。本発明により、安全性の高い、健康の維持に優れた効果を発揮する組成物を提供することができる。

Description

明細
肝機能保護作用組成物 技術分野
本発明は、 捕酵素 Qを含む肝機能保護作用組成物に関する。 背景技術
肝臓は生体の化学工場に例えられ、 胆汁の生成、 3大栄養素である炭水化物 、 蛋白質、 脂肪の代謝調節 ·貯蔵、 老廃物や有害物質の分解 ·解毒、 造血 ·血液 量の調節等生体に欠かせない多種多様の重要な働きを受け持つている重要な臓器 である。 ウィルス感染、 アルコールの過剰摂取、 薬物中毒、 食生活の乱れ、 スト レス、 喫煙等により前述した機能は障害を受け、 急性肝炎、 慢性肝炎、 アルコー ル性脂肪肝、 肝臓癌などの疾患に至る。
肝細胞がウィルス、 アルコール、 薬物などで障害を受けると、 細胞中のグル タミン酸ォキザロ酢酸トランスアミナーゼ （以下 G O Tと略記する。 ) やグルタ ミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ （以下 G P Tと略記する。 ） などの酵素が 血液中に漏れ出てくるため、 これらの血液中における酵素活性が上昇する。 従つ て、 血液中のこれら G O T、 G P T活性は肝臓の機能障害を示す指標として広く 一般に用いられている。
肝機能障害の予防または治療に使用される薬剤としては、 抗ウィルス剤、 免 疫抑制剤、 ダルタチオン等が知られている。 また、 肝機能の保護 ·増強 '改善に 有効とされる飲食品としては、 ゥコン、 セサミン、 マリアァザミ、 ゴマリグナン などが知られている。
捕酵素 Qは、 細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分であり、 生 体内の細胞中におけるミ トコンドリアの電子伝達系構成成分として存在している ことが知られている。 補酵素 Qは、 ミ トコンドリア内において酸化と還元を繰り 返すことで電子伝達系における伝達成分としての機能を担っているほ力 \ 還元型 補酵素 Qは抗酸化作用を示すことが知られている。 ヒ トでは、 補酵素 Qの側鎖が 繰り返し構造を 10個持つ、 補酵素 。が主成分である。
補酵素 。の重要な特徴として、 その安全性が高いことが挙げられる。 ラッ トに対する慢 '1¾毒性試験では、 1200mgZKg/日、 52週間の連日投与で も、 全く毒性的影響はなかったことが報告されている （K. D. W i 1 1 i a m s， e t a l , J . Ag r i c . F o o d C h e m. , _7_ 3 7 5 6— 3 76 3, 1 9 9 9. ：) 。 I S O OmgZk gは、 ヒト （体重 5 0 K g ) に換算す ると、 6 0 gZ日となり、 健康食品として欧米で用いられている補酵素 Q10の常 用量が 1 00〜3 0 OmgZ日であるので、補酵素 。の安全性には全く問題が ないことが判る。
酸化型捕酵素 。が、 日本ではうつ血性心不全薬として、 欧米では健康食品 として広く用いられている。捕酵素 。の肝機能保護に関連した使用例としては 、酸化型補酵素 。のラットへの腹腔内投与による四塩化炭素で惹起される肝機 能障害の抑制効果 （T. T a k a h a s h i , e t . a l , B i o l . P h a r m. B u l l . ， _1_9_ 1 00 5— 1 0 1 2， 1 9 9 6. ) 、 酸化型捕酵素 Qェ。 と 0. 0 1〜O . 1重量％のセレンとを含んだ肝臓疾患のための医薬処方 （特開 平 1 1一 1 9 9 4 7 7号公報） 等の報告があるが、 実質的にセレンを含まず酸化 型補酵素 。を含む組成物を経口摂取した際の肝機能障害に対する保護作用及 ぴ還元型捕酵素 。の摂取による肝機能障害に対する保護作用は知られていな い。
還元型捕酵素 。は、酸化型補酵素 。が還元された物質であるが、空気中 で容易に酸化を受け、酸化型補酵素 。に変換されるために製品としての使用は 、 従来行われてこなかった。 我々は、 以前に酸化型補酵素 。単独に比較して、 還元型補酵素 。を混合することにより、補酵素 Q10トータルとしての経口吸収 性が高まることを見出した （特開平 1 0— 1 0 9 9 3 3号公報） 力 S、 肝機能保護 作用に関して還元型捕酵素 Q x 0が酸化型型捕酵素 Q！。に比較して優れた効果を 示すかどうか fま明らかではなかった。 発明の開示 本発明の目的は、 肝機能保護作用を有し、 なおかつ安全性に優れた物質を提 供することである。
本発明者らは上記課題を解決すベく研究した結果、 セレンを含有しなく とも、 酸化型補酵素 Qに肝機能保護作用があること、 さらに、 還元型補酵素 Qでは、 酸化型補酵素 Qより強い肝機能保護作用のあることを見出した。 すなわち、 本発明は下記式 （1 ) ；
Figure imgf000004_0001
( 1 )
(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す)で表される還元型捕酵素 Qを含む肝機能保護 作用組成物に関する。
一側面では、 本発明は、 上記還元型補酵素 Qを有効成分とする肝機能保護剤を 提供する。
また、 本発明は、 下記式 （2 ) ；
Figure imgf000005_0001
(2)
(式中、 nは 1〜 1 2の整数を表す）で表される酸化型補酵素 Q、 およぴセレ ンを含む肝機能保護作用組成物であって、 セレンの含有量が 0. 0 1重量％ 未満である肝機能保護作用組成物に関する。
一側面では、 上記本発明は、 また、 酸化型捕酵素 Qを有効成分とする肝機能 保護剤を提供する。
図面の簡単な説明
第 1図は、 ラット血漿中の GPT活性の経時的な変化を表した折れ線グラフ である。 縦軸は、 血漿中の GPT活性を示している。 横軸は四塩化炭素投与から の経過時間を示している。 データは、 溶媒対照群、 還元型補酵素 Q10 (約 2%の 酸化型捕酵素 。を含む） 群、 酸化型捕酵素 C 。群を表している。 n = 4の平均 値士標準誤差で示した。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 肝機能の保護とは、 肝機能を各種障害から保護する作用及び 肝機能を障害から予防する作用を意味する。 上記の肝機能の保護の例として、 例 えば四塩化炭素の投与による血中 GPT、 GOT活性の上昇を抑えることが挙げ られる。
捕酵素 Qは、 下記式 （1) ；
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す)、 および下記式 （2)
Figure imgf000006_0003
(2)
(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す)で表される。 式 （1) は還元型補酵素 Qであ り、 式 （2) は酸化型捕酵素 Qである。 酸化型補酵素 Qおよび還元型捕酵素 Qを 得る方法としては特に限定されず、 例えば、 合成、 発酵、 天然物からの抽出等の 従来公知の方法により補酵素 Qを得た後、 クロマトグラフィ一により流出液中の 酸化型補酵素 Q区分あるいは還元型補酵素 Q区分を濃縮する方法などを採用する ことが出来る。 酸化型捕酵素 Qを得たい場合には、 公知の方法により得ることが できる （例えば、 特開昭 5 3— 3 8 6 9 0号公報参照） 。 還元型補酵素 Qを得る 場合には、 必要に応じて上記酸化型補酵素 Qに対し、 水素化ほう素ナトリウム、 亜ジチオン酸ナトリウム (ハイドロサルフアイトナトリウム)等の一般的な還元剤 を添加し、 常法により上記酸化型補酵素 Qを還元して還元型捕酵素 Qとした後に クロマトグラフィーによる濃縮を行っても良い。 また、 既存の高純度酸化型補酵 素 Qに上記還元剤を作用させる方法によっても還元型補酵素 Qを得ることが出来 る。
本発明で使用できる捕酵素 Qは、 前記式 （1 ) および式 （2 ) で表されるよう に、側鎖の繰り返し単位（式中 n )が 1〜1 2のものを使用することが出来るが、 なかでも側鎖繰り返し単位が 1 0のもの、すなわち捕酵素 。が特に好適に使用 できる。 ヒトでは、 補酵素 Qの側鎖が繰り返し構造を 1 0個持つ捕酵素 Q 1 0が主 成分だからである。
本発明の肝機能保護作用組成物 （以下本発明の組成物という） は、 一側面 では、還元型捕酵素 Qを含む組成物である。一側面では、本発明の組成物は、 酸化型補酵素 Qおよびセレンを含み、 セレンの含有量が 0 . 0 1重量％未満 である組成物である。
本発明の還元型補酵素 Qを含む組成物において、 還元型捕酵素 Qの含有量 としては、 0 . 0 0 1〜 9 9重量％が望ましい。 更に望ましくは 0 . 0 1〜 2 0重量％である。
本発明の酸化型補酵素 Qおよびセレンを含む組成物であって、 セレンの含 有量が 0 . 0 1重量％未満である組成物において、 酸化型補酵素 Qの含有量 としては、 0 . 0 0 1〜 9 9重量％が望ましい。 更に望ましくは、 0 . 0 1 〜 2 0重量％である。
還元型補酵素 Qを含む組成物は、 酸化型補酵素 Qをさらに含んでもよい。 この場合、 捕酵素 Q全体に対する還元型捕酵素 Qの含有量は特に制限はない 1 5 0重量％以上が好ましく、 6 0重量％以上がより好ましく、 7 0重量％ 以上がさらに好ましく、 80重量％以上がとりわけ好ましい。
本発明の酸化型浦酵素 Qを含む組成物は、 セレンを含有しなくとも肝機能 保護作用を有する。 セレンの含有量としては、 0. 0 1重量％未満が好まし く、 0. 001重量％未満がより好ましい。
セレンの含有量; ^少ないまたはセレンを含まない組成物は、 セレンによる 生体への望ましくない影響が小さい点で有利である。
組成物中のセレン含有量は以下に示す方法で測定することができる。 試料 の適量をチューブに採り、 10m lの濃硝酸を加え、室温下で一晚放置する。 チューブの温度を 1 30°Cまで徐々に上げ、 茶色のガスを発生させ、 液量が 1 m 1になるまでそのまま温度を維持する。 その後、 チューブの温度を室温 に戻し、 3 m 1の過塩素酸を加える。 チューブの温度を 1 50°Cまで徐々に 上げ、 二酸化窒素の茶色のガスから過塩素酸の白色のガスの発生に変わり、 液量が 1〜 2m 1になるまで温度を維持する。 その後、 チューブの温度を室 温まで戻し、 6 Nの塩酸を 2 m 1添加する。 それを 1 30°Cで 1時間処理す る。 上記の処理サンプルに 6 Nアンモニア溶液を加え、 1) 11を1〜2に調整 する。 0. 1%ジァミノナフタレン （DAN) 溶液と 50°Cで 20分間反応 させたて、 シクロへキサンで抽出する。 シクロへキサン相に含まれるセレン- ジァミノナフタレン複合体を分光蛍光分析 （励起波長 380 nm、 蛍光波長 520 nm) により測定し、 試料中のセレン含量を算出する。
組成物中の還元型捕酵素 Q i。及び酸化型補酵素 Q i。含量は以下に示す方 法で測定することができる。 試料 50mgに水 0. 1 m l、 メタノール 0. 4m l、 へキサン O . 6m lをこの順で加える。 これを約 30秒間激しく振 とうし、その後遠心、分離により二層に分離する。有機溶媒層を定容量分取し、 窒素ガスを用いて直ちに蒸発乾固させる。 これに 0. 2m lのエタノールを 添加し、 定量分析用サンプルとする。 還元型補酵素 Q 1 0及び酸化型補酵素 Q 10の定量分析は以下の条件に従い、 高速液体クロマトグラフィーを用い て実施する。
カラム：長さ 25cm、 直径 4. 6mm、 YMC— PACK OD S-A (株式会社ヮ イエムシィ製：）
移動相：メタノール：へキサン （8 5 ： 1 5、 v / v )
検出波長： 2 9 0 n m
流速： 1 . O m l / m. i n
本発明の組成物は、 医薬品製剤、 機能性食品、 食品素材、 あるいは動物用 飼料などに使用することができる。 ここでいう機能性食品とは、 経口サプリ メント、 特定保健用食品、 健康食品、 栄養補助食品など医薬品以外で経口的 に摂取することにより、 健康の維持あるいは改善を目的とする製品を意味し ている。
本発明の組成物を作製する際の補酵素 Qの含有量、 剤型、 保存方法および 保存形態は、 医薬品製剤、 健康食品、 食品、 動物用医薬品、 動物用飼料など の用途に応じて適宜決定できる。
本発明の組成物を含む医薬品製剤の、 剤型としては特に限定されず、 例え ば、 液剤であってもよく、 粉末剤であってもよく、 結合剤を加えて顆粒剤と してもよく、 粉末をコーティング剤でコーティングしてもよく、 粉末剤ある いは顆粒剤、 あるいはコーティング剤をカプセルに充填してカプセル剤とし てもよい。 上記液剤としては特に限定されず、 例えばドリンク剤、 注射剤、 点滴用剤などがあげられる。 また、 天然油、 油状の高級脂肪酸、 高級脂肪酸 モノグリセライ ド、 界面活性剤またはこれらの混合物などを加え、 油状のま ま充填してソフトカプセル剤とすることもできる。 この場合においては、 ゼ ラチンを主体としたものまたはその他の水溶性高分子物質を主体としたもの 等を使用することもできる。 また、 このようなカプセルにはマイクロカプセ ルも含まれる。
本発明の a成物または医薬品製剤の投与形態は液状、 固体状のいずれの形 態であってもよく、 投与方法は、 経口、 注射、 点滴、 坐剤による投与、 本発 明の組成物含有食品を食する、 など様々な方法を用いることができる。 一般 的には、 簡便に摂取出来ることから、 経口投与することが好ましいが、 経口 投与が困難である場合など、 経口以外、 例えば注射などの投与方法で本発明 の組成物を投与する ことは何ら問題はない。
本発明の組成物【ま、 更には、 従来用いられている肝機能保護作用を有する食 品類に補酵素 Qを含有させることもできる。
これらの組成物のうち、 還元型捕酵素 Qを含む肝機能保護用組成物中には、 還元型補酵素 Qを酸化から防護するために抗酸化剤を添加することが望ましいが、 剤型によっては、 添カロしなくてもよい場合もある。 この時に用いることが出来る 抗酸化剤としては、 クェン酸、 クェン酸誘導体、 ビタミン C、 ビタミン C誘導体、 リコペン、 ビタミン A、 カロテノイ ド類、 ビタミン B、 ビタミン B誘導体、 フラ ポノイド類、 ポリフエノール類、 ダルタチオン、 セレン、 チォ硫酸ナトリウム、 ビタミン E， ビタミン E誘導体、スーパーオキサイ ドデイスムターゼ（S O D )、 ダルタチォンペルォキシダーゼ、 グルタチオン一 S—トランスフヱラーゼ、 グル タチオン還元酵素、 カタラーゼ、 ァスコルビン酸ペルォキシダーゼ、 およびこれ らの混合物が挙げられる。
これらの組成物のうち、 還元型補酵素 Qを含む肝機能保護用組成物中に は同様に酸化防止の観点から、 キレー ト剤を用いることも出来る。 この時に 用いることの出来るキレート剤としては、 エチレンジアミンテトラ酢酸およ ぴその塩、 エチレンジアミンジ酢酸おょぴその塩、 ヒ ドロキシイミノジ酢酸 およびその塩、ヒ ド口キシェチルエチレンジァミンテトラ酢酸およびその塩、 ジエチレントリアミ ンペンタ酢酸およびその塩、 ユトリロ トリ酢酸おょぴそ の塩、 トリエチレンテトラァミンへキサ酢酸およびその塩、 ジカルボキシメ チルグルタミン酸テ トラナトリウム塩、 ジヒ ドロキシメチルダリシン、 1、 3 —プロパンジァミ ンテ トラ酢酸おょぴその塩、 1、 3—ジアミノー 2—ヒ ドロキシプロパンテ トラ酢酸おょぴその塩、 ダルコン酸ナトリ ウム塩、 ヒ ド ロキシェチルイデンジホスホン酸、 二トリロ トリス、 ホスホノブタントリカ ルボン酸、 およびこれらの混合物が挙げられる。 更に、 以上の抗酸化剤とキ レート剤を併用することもできる。
本発明の組成物 こは、 更に、 上記補酵素 Qの他に薬剤学的および食品衛生学 的に許容される他の素材を常法により適宜添加混合してもよい。 このようなもの としては特に限定されず、 例えば、 賦形剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 結合剤、 コーティ ング剤、 着色剤、 凝集防止剤、 吸収促進剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 健康食品素 材、 栄養補助食品素材、 ビタミンなどが挙げられる。
上記賦形剤としては特に限定されず、 例えば、 白糖、 乳糖、 ブドウ糖、 コー ンスターチ、 マンニトール、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 硫酸カルシゥ ムなどが挙げられる。上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、 クェン酸カノレシゥム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 デキス トリン、 結 晶セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 トラガント等が挙げられる。 上記 滑沢剤としては特に限定されず、 例えば、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリ コール、 シリカ、 硬化植物油等が挙げられる。 上記結合剤とし ては特に限定されず、 例えば、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 ヒドロキ シプロピルメ チルセルロース、 1、ラガント、 シェラック、 ゼラチン、 アラビアゴ ム、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリ ビニルアルコール、 ポリアクリル酸、 ポリメタ クリル酸、 ゾルビトール等が挙げられる。 上記コーティング剤としては特に限定 されず、 アラビアゴム、 ォパドライ、 カゴソゥ、 カスターワックス、 カルボキシ ビニルポリマー、 カルメロース、 含水二酸化ケイ素、 ケィ酸マグネシウム、 酢酸 ビニゾレ樹脂、 ステアリン酸、 セタノーノレ、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレロース 等が挙げられる。 上記着色剤としては特に限定されず、 例えば、 医薬品あるいは 食品に添加することが許可されているものなどを使用することができる。 上記凝 集防止剤としては特に限定されず、 例えばステアリン酸、 タルク、 軽質無水ケィ 酸、 含水二酸化ケィ酸などが挙げられる。 上記吸収促進剤としては特に限定され ず、 例えば高級アルコール類、 高級脂肪酸類、 グリセリン脂肪酸エステルなどの 界面活性剤などが挙げられる。 上記溶解補助剤としては特に限定されず、 例えば フマル酸、 コハク酸、 りんご酸などの有機酸などが挙げられる。 上記安定化剤と しては特に限定されず、 例えば安息香酸、 安息香酸ナトリウム、 パラォキシ安息 香酸ェチルなどが挙げられる。 上記健康食品素材としては特に限定されず、 肝機 能保護作用を有する食品類 （例えば、 フラパンジェノール、 ゥコン、 セサミン、 マリアァザミ、 ゴマリグナンなど） 、漢方薬 （例えば、 胃苓湯、温経湯、温清飲、 黄耆建中湯、 黄連解毒湯、 黄連湯、 葛根湯、 加味帰脾湯、 加味逍遙散、 甘麦大棗 湯、 桔梗湯、 帰脾湯、 九味檳榔湯、 荊芥連翹湯、 桂皮加芍薬大黄湯、 桂皮加芍薬 湯、 桂皮 竜骨牡蛎湯、 桂枝湯、 桂枝人参湯、 桂枝茯苓丸、 啓脾湯、 香蘇散、 五 虎湯、 五積散、 牛車腎気丸、 五淋散、 柴陥湯、 柴胡加竜骨牡蛎湯、 柴胡桂皮乾姜 湯、柴胡桂枝湯、柴胡清肝湯、柴朴湯、柴苓湯、酸棗仁湯、滋陰降火湯、 四逆散、 四君子湯、 四物湯、炙甘草湯、芍薬甘草湯、十全大捕湯、十味敗毒湯、小建中湯、 小柴胡湯、 小青竜湯、 消風散、 辛夷清肺湯、 神秘湯、 真武湯、 清上防風湯、 清暑 益気湯、 清心蓮子飲、 清肺湯、 疎経活血湯、 大黄甘草湯、 大黄牡丹皮湯、 大建中 湯、大柴胡湯、大柴胡湯去大黄、大承気湯、大防風湯、治打撲一方、調胃承気湯、 釣藤散、 S昜癰湯、 猪苓湯、 猪苓湯合四物湯、 通導散、 桃核承気湯、 当帰飲子、 当 帰建中湯、 当帰芍薬散、 当帰湯、 ニ陳湯、 女神散、 人参湯、 人参養栄湯、 排膿散 及湯、麦門冬湯、八味地黄丸、 半夏厚朴湯、半夏瀉心湯、 白虎加人参湯、茯苓飲、 茯苓飲合半夏厚朴湯、 平胃散、 防已黄耆湯、 防風通聖散、 捕中益気湯、 麻黄湯、 麻黄附子細辛湯、麻杏甘石湯、麻子仁丸、木防已湯、抑肝散、抑肝散加陳皮半夏、 六君子湯、 立効散、 竜胆瀉肝湯、 苓甘姜味辛夏仁湯、 六味丸など） 、 茶葉 （例え ば、 緑茶、 玄米茶、 抹茶、 煎茶、 ほうじ茶、 焙茶、 ジャスミン茶、 ウーロン茶、 紅茶、 黒茶、 花茶、 青茶、 白茶、 など） 、 ハーブ （例えばイタリアンパセリ、 ェ リキャンペーン、 オリーブ、 ォレガノ、 カールドン、 力モミ一/レ、 カレープラン ト、 キャットニップ、 キャラウェイ、 クリスマスローズ、 クリムソンクロー/く、 コーンフラワー、 コモンマロウ、 サラダパーネット、 サントリナ、 シナモン、 ジ ヤスミン、 ステビア、 セージ、 セィヨウボダイジュ、 センテッドゼラ二ゥム、 セ ントジヨーンズワート、 ソープワート、 ソロモンズシーノレ、 タイム、 タンジー、 チヤ一ビル、 チヤイブ、 ナスタチウム、 ナツメ、 バジル、 ハニーサック/レ、 ヒソ ップ、 フラックス、 フェンネノレ、 フォックスグローブ、 ブラックリーホーリーホ ック、 フレンチマリーゴーノレド、 ベトニー、 ヘリオトロープ、 ベノレガモット、 へ ンプアダリモニー、 ヘンノレーダ、 ポットマリーゴーノレド、 ボリジ、 ホワイ トホア /ヽゥンド、 マートノレ、 マーレイン、 マジョラム、 ミント、 ャロウ、 ラベンダー、 レディースべッ ドス トロー、 レモングラス、 レモンノ 一べナ、 レモンノ ーム、 口 ーズ、 ローズマリー、 ロケット、 ワイノレドス ト口べリー、 ワイノレド/ ンジ一、 わ すれな草など） 、 プロポリス、 イチヨウ葉、 青汁およびこれらの抽出物などが挙 げられる。 上記健康食品素材は、 肝機能保護作用を有する食品類、 例えば、 フラ パンジェノール、 ゥコン、 セサミン、 マリアァザミ、 ゴマリグナンなどが好まし い。上記栄養捕助食品素材としては特に限定されず、アミノ酸類、金属イオン類、 蛋白質類、 糖類、 月旨肪酸類、 酵母抽出物、 野菜抽出物、 魚肉抽出物、 果実、 果実 抽出物などが挙げられる。 上記ビタミンとしては特に限定されず、 ビタミン A, ビタミン D, ビタミ ビタミン ビタミン Bい ビタミン B 2、ナイァシン、 ビタミン B6、 葉酸、 ビタミン B12、 ピオチン、 パントテン酸、 ビタミン C、 ピ ロロキノリンキノ ンなどが挙げられる。
本発明で得られる組成物を適宜用いることで、 哺乳動物、 例えばヒ ト及 び動物の肝機能を有効に保護することができる。
実施例
以下に実施例及び製剤例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、 本発 明はこれら実施例および製剤例のみに限定されるものではない。
(実施例 1 )
四塩化炭素による肝障害モデルを用いて補酵素 。の障害保護及び予防効 果を評価した。 S D系ラット （6週齢、 雄） に、 酸化型補酵素 Q10あるいは還元 型捕酵素 Q1 C) (但し、約 2%の酸化型捕酵素 。を含む） の大豆油溶液を 1 00 mg/k gの投与量で経口投与した。 それから約 1 6時間後に頸静脈から抗凝固 剤としてへパリンを用いて採血を行い、 その 1時間後に 50%四塩化炭素 （ナカ ライテスク社製） オリープオイル （和光純薬工業社製） を 2. Oml /k gの 投与量で腹腔内に投与した。 四塩化炭素投与から 24、 48、 72時間後に採血 を行った。 採取した血液を遠心分離し、 血漿を得た。 得られた血漿中の GPT活 性をトランスアミナーゼ C I I-テストヮコ一（和光純薬工業社製） を用いて測定 した。
第 1図はラ ト血漿中の GPT活性の測定結果を示したものである。 四塩化 炭素投与から 24時間後の血漿中の GPT活性は， 溶媒対照群に比較して、 酸化 型補酵素 Ql。投与群では約 6 0%に、また還元型捕酵素 。投与群では約 2 5% に抑制された。 このように溶媒対照群、 酸化型補酵素 。投与群、 還元型捕酵素
。投与群の順に血漿中の GPT活性が低くなる傾向は 4 8時間後、 7 2時間後 においても観察された。以上の結果から捕酵素 Q10の投与により肝機能障害が抑 制されることが判る。 また、還元型補酵素 Q10の投与は酸化型補酵素 Q10の投与 よりも強く月干機能障害を抑制することが判る。
(製剤例 1 )
オリーブオイルを 6 0°Cに加温し、 同様に 6 0°Cで溶融した補酵素 Q10 (還 元型捕酵素 Q1 ()：酸化型補酵素 Q1 ()= 8 5 : 1 5) を加え溶解した。 これにビタ ミン Eを少しずつ加えて均質とし、 常法によりソフトカプセル化した。 1カプセ ル中に捕酵素 。として 2 Omgを含有するソフトカプセル製剤を得た。
補酵素 Q1 C) 2 0重量部
ビタミン E 1 5重量部
ォリーブ油 3 5 0重量部
(製剤例 2)
捕酵素 Q1 C) (還元型捕酵素 Q1 Q：酸化型補酵素 Q1 Q== 8 5 : 1 5) をァセト ンに溶角军し、次いでこれを結晶セルロース （微粉末）に吸着させた後、乾燥した。 これをコーンスターチと混合し、 常法により散剤とした。
補酵素 Q1 () 1 0重量部 '
結晶セルロース 4 0重量部
コーンスターチ 5 5重量咅 |5
(製剤例 3)
補酵素 Q1 C) (還元型捕酵素 Q1 ()：酸化型補酵素 Q1 C)= 8 5 : 1 5) をァセト ンに溶解し、次いでこれを結晶セルロース（微粉末）に吸着させた後、乾燥した。 これにコーンスターチ、 乳糖、 カルボキシメチルセルロース、 ステアリン酸マグ ネシゥムを混合し、 次いでポリビュルピロリ ドンの水溶液を結合剤として加えて 常法により顆粒化した。 これに滑沢剤としてタルクを加えて混合した後、 1錠に 捕酵素 Q i。を 2 0 m g含有する錠剤に打錠した。 補酵素 Q1 Q 20重量部 コーンスターチ 25重量部
孚し糖 15重量部
カノレポキシメチルセノレロースカノレシゥム 10重量部
結晶セルロース 40重量部
ポリビュルピロリ ドン
ステアリン酸マグネシウム
タルク 10重量部
(製剤例 4)
下記成分を常法により顆粒化した後、 ゼラチン硬カプセルに充填した c プセル中に補酵素 Q i。を 20 m g含有する力プセル剤を得た。
補酵素 Qlt) (還元型補酵素 Q1 Q：酸化型補酵素 Q1C)=85 : 15) 結晶セルロース 40重量部
ンスターチ 20重量部 乳糖 62重量部 ステアリン酸マグネシウム
ポリ ビニノレピロリ ドン
(製剤例 5)
オリーブオイルを 60°Cに加温し、同様に 60°Cで溶融した酸化型補酵素 。を加え溶解した。 これにビタミン Εを少しずつ加えて均質とじ、 常法によりソ フトカプセル化した。 1カプセル中に酸化型補酵素 。を 2 Omg含有するソフ トカプセル製剤を得た。
酸化型補酵素 Qェ。 20重量部
ビタミン E 1 5重量部
ォリーブ油 350重量部 産業上の利用可能性 本発明により、 安全性が高く、 肝機能障害を予防、 低減することが可能な組 成物を提供することができる。

Claims

1. 下記式 （1)
OH
nH
Figure imgf000017_0001
囲
Figure imgf000017_0002
(式中、 nは 1〜12の整数を表す)で表される還元型補酵素 Qを含む肝機能 保護作用組成物。
2. 請求の範囲第 1項に記載の組成物であって、 還元型補酵素 Qが還元型補酵素 Q 。である肝機能保護作用組成物。
3. 請求の範囲第 1項または第 2項記載の肝機能保護作用組成物であって、 還元 型補酵素 Qの含有量が 0. 001〜99重量％である組成物。
4. 健康食品素材をさらに含有する請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載 の組成物。
5. 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の組成物を含む、 肝機能保護用 の医薬品製剤。
6. 粉末剤またはカプセル剤の形態である、 請求の範囲第 5項の医薬品製剤。
7. ドリンク剤、 注射剤または点滴用剤の形態である、 請求の範囲第 5項の医薬 品製剤。
8. 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の組成物を含む、 肝機能保護用 の機能性食品。
9. 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の組成物を含む、 肝機能保護用 の動物用飼料。
10. 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の組成物を、 哺乳動物に投与 することを含む哺乳動物の肝機能を保護する方法。
1 1. 請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれかに記載の組成物を、 哺乳動物に経口 投与することを含む哺乳動物の肝機能を保護する方法。
12. 下記式 （ 2 ) ；
Figure imgf000018_0001
(2)
(式中、 nは 1〜 1 2の整数を表す）で表される酸化型補酵素 Q、 および セレンを含む肝機能保護作用組成物であって、 セレンの含有量が 0. 0 1重量％未満である肝機能保護作用組成物。
13. 請求の範囲第 12項に記載の肝機能保護作用組成物であって、 経口投与用 の組成物。
14. 請求の範囲第 12項または第 13項記載の組成物であって、 酸化型補酵素 Qが酸化型補酵素 Q i。である肝機能保護作用組成物。
15. 請求の範囲第 12項〜第 14項のいずれかに記載の肝機能保護作用組成物 であって、 酸化型補酵素 Qの含有量が 0. 001〜99重量％である組成 物。 さらに健康食品素材をさらに含有する請求の範囲第 1 2項〜第 1 5項のい ずれかに記載の組成物。
請求の範囲第 1 2項〜第 1 6項のいずれかに記載の組成物を含む、 肝機能 保護用の医薬品製剤。
顆粒剤、 粉末剤またはカプセル剤の形態である、 請求の範囲第 1 7項の医 薬品製剤。
ドリンク剤、 注射剤または点滴用剤の形態である、 請求の範囲第 1 7項の 医薬品製剤。
請求の範囲第 1 2項〜第 1 6項のいずれかに記載の組成物を含む、 肝機能 保護用の機能性食品。
請求の範囲第 1 2項〜第 1 6項のいずれかに記載の組成物を含む、 肝機能 保護用の動物用飼料。
請求の範囲第 1 2項〜第 1 6項のいずれかに記載の組成物を、 哺乳動物に 投与することを含む、 哺轧動物の肝機能を保護する方法。
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