JP2003104945A

JP2003104945A - ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体およびその製造方法

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Publication number: JP2003104945A
Application number: JP2001301986A
Authority: JP
Inventors: Jiro Takada; 二郎高田; Kazuhiro Imai; 一洋今井; Yoshiharu Karube; 善晴加留部; Kazuhisa Matsunaga; 和久松永; Michihiro Fujiwara; 道弘藤原
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2003-04-09
Anticipated expiration: 2021-09-28
Also published as: JP5096653B2

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明の目的は、2,3-ジメトキシ-5-メチル-
1,4-ベンゾキノン化合物の水難溶性、及びその還元過程
による薬物送達上の問題を同時に解決できる2,3-ジメト
キシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物の誘導
体を提供することである。【解決手段】一般式（I）【化１】 …（I）（式中Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ水素原子また
は窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味し，少なく
とも一方は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。
R _３は【化２】ｎは１〜１０の整数を意味する。R_４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で表される2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エス
テル誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は2,3-ジメトキシ-5-
メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体およびその製
造方法、特にその水溶性の改善と還元過程を必要としな
い送達法に関する。

【０００２】

【従来の技術】2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキ
ノン骨格を持つ化合物はミトコンドリアの呼吸鎖におい
てフラビン蛋白とチトクローム系間の酸化還元系を構成
し、酸化的リン酸化を制御することで電子伝達系として
機能し、ATP合成において重要な役割をしている。2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノンの6位にポリイ
ソプレニル基を有する化合物はユビキノンあるいはコエ
ンザイムＱとも呼ばれる。ユビキノンは6位側鎖のイソ
プレン単位数(n)を付して同族体を区別される。天然に
はnが１〜13の同族体が知られており、哺乳動物ではデ
カプレニル基を有するユビキノン-10が主要なユビキノ
ンである。6位に10-ヒドロキシデシル基を有するイデベ
ノンは強力な電子伝達能を有する。

【０００３】また、2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベン
ゾキノン化合物は次のような状態や病気に対して有益な
作用を発揮する。歯周病、血液循環系病、記憶障害、疲
労、異常心鼓動、高血圧、免疫機能障害、C型肝炎など
肝臓病、加齢、スポーツにおける人の能力の改善等であ
る。 2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合
物（酸化型）は体内で一部が還元され2,3-ジメトキシ-5
-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物（還元型）と
して存在することが知られており、優れた作用の多くは
還元型である2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキ
シベンゼン化合物の優れた抗酸化作用によると考えられ
ている。さらに、2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒド
ロキシベンゼン化合物（還元型）にはコラーゲンタンパ
ク質の酸化的障害の防護効果、すなわち皺取りと皺予防
効果、および美白効果が期待される。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】哺乳動物に最も多く存
在する2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合
物はユビキノン-10であり、側鎖に炭素50個からなるデ
カイソプレニル基を有するため脂溶性が非常に高く水に
全く溶けない化合物である。このユビキノン-10の水難
溶性は種々の投与方法（経口投与、注射投与、経皮投与
など）の障害になっている。実際，ユビキノン-10の経
口投与でのバイオアベイラビリティは非常に低く、その
原因は溶解速度に起因すると考えられている。したがっ
て，ユビキノン-10の難溶性の問題を克服することは種
々の投与方法を可能にし、バイオアベイラビリティの確
保において重要な意味を持つ。

【０００５】一方，ユビキノン-10は細胞膜中に広く分
布するが、抗酸化作用が強く非常に有用な還元体である
ユビキノール-10の細胞膜中存在量はα−トコフェロー
ルに比較して１／１０程度であり少ない。2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物（還元
型）の抗酸化作用を効率よく発揮させるためには効率的
な還元体の供給が望まれる。しかしながら、還元体の供
給は体内の還元酵素の能力に依存しているのが現状であ
る。

【０００６】ユビキノン-10の水分散系としてエマルジ
ョン、リポゾーム、ミクロ粒子、ナノ粒子の脂質を用い
る処方が開示されている（ WO 95/05164，U.S. Pat. N
o. 4,824,669，U.S. Pat. No. 4636381，U.S. Pat. No.
4,483,873）。高濃度の界面活性剤と脂質とポリエチレ
ングリコールを使用する処方特許WO 86/04503、中鎖脂
肪酸モノグリセリドと植物油からなる処方特許JP 63188
623、リン脂質との混合物U.S. Pat. No. 4,684,520が挙
げられる。

【０００７】これらの特許は、いずれも酸化型の2,3-ジ
メトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合物の水分散系
を作ることによって難溶性の問題を解決するものであ
り、還元体である2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒド
ロキシベンゼン化合物のバイオアベイラビリティの確保
のための問題は解決できていない。本発明の目的は、2,
3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合物の水難
溶性に起因する薬物送達上の問題と、その2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン（還元型）への
還元過程による薬物送達上の問題を同時に解決できる2,
3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合
物の誘導体を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定の2,3-ジメ
トキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸
エステル誘導体が、優れた水溶性および生体内での2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物
（還元型）放出性を発揮し得ることを見いだし、本発明
を完成するに至った。

【０００９】すなわち、本発明にかかる2,3-ジメトキシ
-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体は、一般式
（I）

【化１１】 …（I）（式中Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ水素原子または窒素置
換基を有するカルボン酸残基を意味し、少なくとも一方
は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。R _３は

【化１２】ｎは１〜１０の整数を意味する。R_４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で表されることを特徴と
する。

【００１０】また、本発明において、窒素置換基を有す
るカルボン酸残基が、アミノ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、
Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸、
ピリジンカルボン酸およびそれらのハロゲン化水素酸塩
またはアルキルスルフォン酸塩の残基からなる群より選
択される少なくとも一種であることが好適である。本発
明において、窒素置換基を有するカルボン酸残基は、窒
素原子に対し水素原子ないし、１または２のアルキル
基、アシル基が結合したものが好適である。このアルキ
ル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアル
キル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
プロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、te
rt−ブチル基、１−エチルプロピル基、イソアミル基な
どを例示することが可能であり、特にメチル基、エチル
基が好ましい。また、アシル基を有する場合の炭化水素
鎖も同様に定義可能である。

【００１１】アミノ基とカルボニル基の間は、好ましく
は炭素数１〜７の直鎖、分岐または環状のアルキレン基
で結合される。分岐状のアルキレン基とは、例えばイソ
プロピル、イソブチル、tert−ブチル、１−エチルプロ
ピルなどのアルキル基から誘導されたアルキレン基を意
味する。環状アルキレン基とは、シクロペンタン環、シ
クロヘキサン環、あるいはメチルシクロヘキサン環など
を構造中に含むアルキレン基を意味する。アルキレン基
として特に好ましいのは、メチレン基あるいはエチレン
基である。

【００１２】ハロゲン化水素酸塩としては、塩酸塩、臭
化水素酸塩などが好ましい。本発明において、ハロゲン
化水素酸塩は融点が原体のキノン化合物よりも高くなる
場合が多く、製剤化にあたっての取り扱いが容易になる
利点がある。また、アルキルスルフォン酸塩としては、
メタンスルフォン酸塩などが例示される。

【００１３】前記一般式（I）で表される本発明化合物
の製造方法は種々考えられるが、代表的な方法を述べれ
ば以下の通りである。一般式（II）で表される2,3-ジメ
トキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノンを還元剤で還元し、
一般式（III）で表される2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4
-ジヒドロキシベンゼンとし、この2,3-ジメトキシ-5-メ
チル-1,4-ジヒドロキシベンゼンと窒素置換基を有する
カルボン酸、若しくはその反応性酸誘導体またはこれら
のハロゲン化水素酸塩とを常法によりエステル化反応を
行うことにより、本発明の目的物質（I）を得ることが
できる。ここで用いる還元剤は水素化ホウ素ナトリウ
ム、ハイドロサルファイトナトリウム、トリーｎ?ブチ
ルフォスフィン、塩化亜鉛、塩化第１スズなどを挙げる
ことができる。

【００１４】本発明にかかる2,3-ジメトキシ-5-メチル-
1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エステル誘導体の
製造方法は、１級または２級アミノ基あるいは側鎖に水
酸基、チオール基を有するアミノ酸の各官能基をtert−
ブトキシカルボニル基（以下t-BOC基と略記）、ベンジ
ルオキシカルボニル基（以下Z基と略記）、９−フルオ
レニルメトキシカルボニル基（以下FMOC基と略記）など
の適切な保護基で保護して用い、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ酸またはピリジンカルボン酸はハロゲン化水素酸塩
を用いてジシクロヘキシルカルボジイミド（以下DCCと
略記）、塩酸１−メチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−カルボジイミド（以下EDCと略記）、Ｎ，Ｎ
−ジサクシニミドオギザレート（以下DSOと略記）など
の活性エステル化試薬の存在下に反応を行うことが好ま
しい結果を与える。この際溶媒としてはピリジンが好ま
しい。

【００１５】また、反応性酸誘導体を用いる方法では、
酸ハロゲナイトとりわけ酸クロリドを用いる方法が好ま
しい結果を与える。この際溶媒としては無水ベンゼンー
無水ピリジン混合物が好ましい。ハロゲン化水素酸塩お
よびアルキルスルフォン酸塩は常法により遊離のアミノ
酸エステルとハロゲン化水素酸またはアルキルスルフォ
ン酸を反応させて製造する。Ｎ−アシルアミノ酸エステ
ルを製造した後、常法によりハロゲン化水素酸で脱保護
基化することによってハロゲン化水素酸塩を製造するこ
とができる。

【００１６】本発明で得られる目的物質（I）は、生体
内に広範囲に存在する加水分解酵素で容易に加水分解さ
れて2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼ
ン化合物を生成する。すなわち，還元酵素による活性化
過程を律速としないで抗酸化性が強い2,3-ジメトキシ-5
-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物（還元型）の
バイオアベイラビリティを確保することが可能である。
また、本発明で得られる目的物質（I）は、融点が原体
である2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合
物（酸化型）よりも高く製剤技術上、取り扱いが容易で
あり、比較的高い水溶性を有する。従って、注射剤、経
口投与剤、口腔内投与、水性塗布剤として有用である。

【００１７】

【発明の実施の形態】以下、本発明の好適な実施例につ
いて説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。実施例１〜１０下記製造方法A〜Dに示す方法により表１〜３に示す2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体
を製造した。

【００１８】製造方法Ａアミノ酸０．１molを蒸留水?ジオキサン（１：１，v/
v）１００mlに溶解し、トリエチルアミン３０mlを加
え、ジ−tert−ブチルジカルボネートを徐々に加え３０
分間室温で撹拌する。減圧下ジオキサンを留去し、炭酸
水素ナトリウム水溶液（０．５ M）５０mlを加え酢酸エ
チル１００mlで洗う。酢酸エチル層を５０mlの炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、水層を合わせて氷冷下でクエ
ン酸水溶液（０．５ M）を加えて酸性（pH３）とし、塩
化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出する
（１００ml × ３）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱
水後、減圧下溶媒を留去し、油状残渣をイソプロピルエ
ーテルを加えるか、または冷却して結晶化させて、Ｎ−
t−BOC−アミノ酸を得る。２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−デカイソプレニル−１，４−ベンゾキノン
（ユビキノン−１０）１．１６ mmolをイソプロピルエ
ーテル１００ mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
２．８ mmolをメタノール１５mlに懸濁させて加え、溶
液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にア
ルゴンガスを飽和させた蒸留水１００mlを加えイソプロ
ピルエーテル層を洗う、分液後イソプロピルエーテル層
を無水硫酸ナトリウムで脱水し減圧下溶媒を留去し２，
３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−
１，４−ジヒドロキシベンゼン（ユビキノール−１０）
を得る。２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイ
ソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼンにＮ−t−B
OCアミノ酸２．８mmol、DCC ２．８mmol、無水ピリジン
３０mlを加え雰囲気をアルゴンガスに置換した後、室温
で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸
エチルを加えて可溶性画分を抽出する（１００ml × ２
回）。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル，８５：１５）で分離精製し、２，３−ジメト
キシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−ベンゼン
１，４−ビスーＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを得
る。２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプ
レニルベンゼン１，４−ビスーＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミ
ノ酸エステルを少量のアセトンに溶解し、塩酸−ジオキ
サン（３．５Ｎ）をエステル結合量の約２０倍量の塩酸
量に相当する量を加え脱保護基化を行う。反応終了後溶
媒を減圧留去し、残渣をアセトンで再結晶して２，３−
ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニルベンゼ
ン１，４−ビスアミノ酸エステルの塩酸塩を得る。

【００１９】製造方法Ｂ２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−１，４−ベンゾキノン（ユビキノン−１０）１．１
６ mmolをイソプロピルエーテル１００ mlに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム２．８ mmolをメタノール１５ml
に懸濁させて加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で
撹拌する。反応液にアルゴンガスを飽和させた蒸留水１
００mlを加えイソプロピルエーテル層を洗う。分液後イ
ソプロピルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下溶媒を留去し２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
（ユビキノール−１０）を得る。２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロ
キシベンゼンにＮ−t−BOCアミノ酸１．４mmol、DCC
１．４mmol、無水ピリジン３０mlを加え雰囲気をアルゴ
ンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌する。溶媒を
減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて可溶性画分を
抽出する（１００ml × ２回）。抽出液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，８５：１５）
で分離精製し、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−
デカイソプレニル−４−ヒドロキシベンゼン１−Ｎ−
ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルと２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベ
ンゼン４−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを得る。
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−４−ヒドロキシベンゼン１−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ア
ミノ酸エステル、若しくは２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン
４−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを少量のアセ
トンに溶解し、塩酸−ジオキサン（３．５Ｎ）をエステ
ル結合量の約２０倍量の塩酸量に相当する量加え脱保護
基を行う。反応終了後溶媒を減圧留去し、残渣をアセト
ンで再結晶して２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−
デカイソプレニル−４−ヒドロキシベンゼン１−アミ
ノ酸エステルの塩酸塩、および２，３−ジメトキシ−５
−メチル−６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベン
ゼン４−アミノ酸エステルの塩酸塩を得る。

【００２０】製造方法Ｃ２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−１，４−ベンゾキノン（ユビキノン−１０）１．１
６ mmolをイソプロピルエーテル１００ mlに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム２．８ mmolをメタノール１５ml
に懸濁させて加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で
撹拌する。反応液にアルゴンガスを飽和させた蒸留水１
００mlを加えイソプロピルエーテル層を洗う。分液後イ
ソプロピルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下溶媒を留去し２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
（ユビキノール−１０）を得る。２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロ
キシベンゼンに塩酸Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸２．８
mmol、DCC ２．８mmol、無水ピリジン３０mlを加え雰囲
気をアルゴンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣を蒸留水に懸濁させ炭酸
水素ナトリウムを加えてpH７〜８にした後に酢酸エチル
で可溶性画分を抽出する（１００ml × ３回）。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去し，
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離
溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，８５：１５）で分離
精製し、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイ
ソプレニルベンゼン１，４−ビスーＮ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノ酸エステルを得る。２，３−ジメトキシ−５−
メチル−６−デカイソプレニルベンゼン１，４−ビス
ーＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを少量のｎ−ヘ
キサンに溶解し２倍モル量の塩酸−ジオキサンを加え溶
媒を減圧下留去し、残渣をアセトンで再結晶して２，３
−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニルベン
ゼン１，４−ビスーＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エス
テルの塩酸塩を得る。

【００２１】製造方法Ｄ２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−１，４−ベンゾキノン（ユビキノン−１０）１．１
６ mmolをイソプロピルエーテル１００ mlに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム２．８ mmolをメタノール１５ml
に懸濁させて加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で
撹拌する。反応液にアルゴンガスを飽和させた蒸留水１
００mlを加えイソプロピルエーテル層を洗う。分液後イ
ソプロピルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下溶媒を留去し２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
（ユビキノール−１０）を得る。２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロ
キシベンゼンに塩酸Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸２．８
mmol、DCC ２．８mmol、無水ピリジン３０mlを加え雰囲
気をアルゴンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣を蒸留水に懸濁させ炭酸
水素ナトリウムを加えてpH７〜８にした後に酢酸エチル
で可溶性画分を抽出する（１００ml × ３回）。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去し，
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−４−ヒドロキシベンゼン１−Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アミノ酸エステルと２，３−ジメトキシ−５−メチル−
６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン４−
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを得る。２，３−
ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−４−
ヒドロキシベンゼン１−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸
エステル、若しくは２，３−ジメトキシ−５−メチル−
６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン４−
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを少量のｎ−ヘキ
サンに溶解し、２倍モル量の塩酸−ジオキサンを加え、
溶媒を減圧下留去し、残渣をアセトンで再結晶して２，
３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−
４−ヒドロキシベンゼン１−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノ酸エステルと、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン４−
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルの塩酸塩を得る。

【００２２】以下、本発明にかかる化合物の具体的化学
式およびその物性、製造方法について、表１，３に示
す。なお、実施例１〜６については、質量分析（m/z，F
AB-MS）および核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ，
δ（ｐｐｍ，内部標準ＴＭＳ））を表２に示す。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【表２】実施例質量分析 ^１Ｈ-ＮＭＲスペクトル (In CDCl₃) 1 1007(M-2HCl+H+) 5.10 (9H, m), 4.88 (1H , t), 4.15 (2H, s), 4.12 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.14 (2H, d), 2.86 (6H, s), 2.12~1.88 (39H, m), 1.76~1.57 (33H, m) 2 936 (M-HCl+ H+) 5.70 (1H, s), 5.10 (10H, m), 4.15 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.31 (2H, d), 2.85 (3H, s), 2.13~1.94 (39H, m), 1.76~1.57 (33H, m) 3 936 (M-HCl+ H+) 5.73 (1H, s), 5.11 (10H, m), 4.08 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.15 (2H, d), 2.84 (3H, s), 2.13~1.94 (39H, m), 1.76~1.57 (33H, m) 4 1035 (M-2HCl+H+) 5.09 (9H, m), 4.89 (1H, t), 4.29 (2H, s), 4.20 (2H, s), 3.84 (6H, s), 3.21 (2H, d), 3.11 (6H, s), 3.07 (6H, s), 2.09~1.94 (39H, m), 1.73~1.58 (33H, m) 5 950 (M-HCl+H+) 5.74 (1H, s), 5.09 (10H, m), 4.18 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.34 (2H, d), 3.09 (6H, s), 2.09~1.94 (39H, m), 1.76~1.58 (33H, m) 6 950 (M-HCl+H+) 5.77 (1H, s), 5.11 (9H, m), 4.91 (1H, s), 4.11 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.17 (2H, d), 3.06 (6H, s), 2.14 (3H, s), 2.09~1.93 (36H, m), 1.72~1.57 (33H, m)

【００２５】

【表３】

【００２６】水溶性試験実験方法２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ルー１，４−ベンゾキノン（以下ユビキノンー１０）、
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ルー１，４−ジヒドロキシベンゼン（以下ユビキノール
−１０）、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカ
イソプレニルベンゼン 1，４−ビスーＮ，Ｎ−ジメチ
ルグリシネート塩酸塩（実施例４：以下Uq-bis-DMG）、
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ルー１−ヒドロキシベンゼン４−Ｎ，Ｎ−ジメチルグ
リシネート塩酸塩（実施例５：以下Uq-4-DMG）、２，３
−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニルー４
−ヒドロキシベンゼン１−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネー
ト塩酸塩（実施例6：以下Uq-1-DMG）のそれぞれ０．１
０mmolをメスフラスコに取り、蒸留水を加えて５mlと
し、２５℃、２４時間撹拌後、メンブランフィルター
（０．５μm）でろ過し、ろ液中の各添加化合物濃度を
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。

【００２７】結果ユビキノンー１０、ユビキノールー１０はいずれもHPLC
の検出限界以下で、溶解度は測定できなかった。Uq-bis
-DMG、Uq-4-DMG、Uq-1-DMGは水に溶解し、溶解度を表４
に示した。

【００２８】

【表４】化合物溶解度(mM) Uq-bis-DMG 9.1 Uq-4-DMG 5.1Uq-1-DMG 4.6

【００２９】加水分解性実験方法 SD系ラット肝臓S9およびSD系ラット肝臓ミクロソームの
等張リン酸緩衝液に、Uq-bis-DMG、Uq-4-DMG、Uq-1-DMG
を添加し、３７℃で反応させ、経時的に反応液中に生成
するユビキノールー１０をHPLCで測定した。ユビキノー
ルー１０は非常に酸化されやすい化合物であるため、生
成したユビキノールー１０を酸化体ユビキノンー１０と
して測定した。 HPLC条件：カラムはCAPCELL PAK UG120、移動相はエタ
ノールーアセトニトリル（３：7〜５：５，v/v）、流速
０．７ml/min、検出は２７３nmの吸光度でおこなった。

【００３０】結果ラット肝臓S9およびラット肝臓ミクロソーム溶液中にお
けるユビキノールー１０の生成を図１と２に示した。等
張緩衝液のみを用いた場合、実験時間内ではUq-bis-DM
G、Uq-4-DMG、Uq-1-DMGのいずれの化合物も有意な加水
分解は観察されなかった。一方、ラット肝臓S9およびラ
ット肝臓ミクロソーム溶液中では全ての化合物の加水分
解が加速され，経時的にユビキノールー１０が生成し
た。ラット肝臓中の組成によって加水分解は触媒され
た。この加水分解反応はエステラーゼ阻害剤エゼリンの
添加によって強く阻害された（図３参照）。このことか
らUq-bis-DMG、Uq-4-DMG、Uq-1-DMGの肝臓組成による加
水分解はエステラーゼによって触媒されることが明らか
になった。

【００３１】

【発明の効果】以上説明したように本発明にかかる2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体
によれば、窒素置換基を有するカルボン酸と2,3-ジメト
キシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物のエス
テル誘導体にすることにより、水溶性を改善し、しかも
還元酵素に依存しないで生体内に広範囲に存在するエス
テラーゼを利用して優れた抗酸化作用を呈する2,3-ジメ
トキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンの放出がな
される。

【図面の簡単な説明】

【図１】2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-デカイソプレニル
-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体のラット肝臓S 9溶液
中でのユビキノールー１０への再変換性の説明図であ
る。

【図２】2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-デカイソプレニル
-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体のラット肝臓ミクロ
ソーム溶液中でのユビキノールー１０への再変換性の説
明図である。

【図３】2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-デカイソプレニル
-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体のラット肝臓ミクロ
ソーム溶液中でのユビキノールー１０への再変換性に及
ぼすエステラーゼ阻害剤の影響の説明図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｐ 37/02 Ｃ０７Ｃ 227/18 Ｃ０７Ｃ 227/18 269/06 269/06 271/22 271/22 // Ａ６１Ｋ 31/223 Ａ６１Ｋ 31/223 (72)発明者加留部善晴福岡県福岡市城南区梅林１丁目６番20号 (72)発明者松永和久福岡県福岡市東区馬出２丁目19番５−303 号 (72)発明者藤原道弘福岡県福岡市中央区梅光園２丁目17番14号Ｆターム(参考） 4C206 AA03 FA51 NA14 ZA15 ZA36 ZA42 ZA75 ZB07 4H006 AA01 AA02 AB20 AB23 AB26 AC42 AC48 BD70 BJ50 BP30 BT16 BU32 RA06 RB34

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（I）【化１】 …（I）（式中Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ水素原子または窒素置
換基を有するカルボン酸残基を意味し，少なくとも一方
は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。R _３は【化２】ｎは１〜１０の整数を意味する。R_４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で表される2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エス
テル誘導体。
【請求項２】請求項１記載の誘導体において、窒素置
換基を有するカルボン酸残基が、アミノ酸、Ｎ−アシル
アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アミノ酸、ピリジンカルボン酸およびそれらのハロゲン
化水素酸塩またはアルキルスルフォン酸塩の残基からな
る群より選択される少なくとも一種であることを特徴と
する2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼ
ンカルボン酸エステル誘導体。
【請求項３】一般式（II）【化３】 …（II）（式中R_３は【化４】ｎは１〜１０の整数を意味する。R_４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で表される2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ベンゾキノンを還元して得られる一般
式（III）【化５】 …（III）（式中R_３、R_４は前記の意味を有する。）で表される2,
3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンと、
１級または２級アミノ基あるいは側鎖に水酸基、チオー
ル基を有するアミノ酸のアミノ基および水酸基、チオー
ル基を保護基で保護したアミノ酸とをエステル化反応さ
せることを特徴とする一般式（I）【化６】 …（I）（式中Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ水素原子または１級ま
たは２級アミノ基を有するカルボン酸残基を意味し，少
なくとも一方は１級または２級アミノ基を有するカルボ
ン酸残基である。R_３は【化７】ｎは１〜１０の整数を意味する。R_４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で示される2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エス
テル誘導体の製造方法。
【請求項４】一般式（III）【化８】 …（III）（式中R_３、R_４は前記の意味を有する。）で表される2,
3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンと、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボン酸あるいはピリジン
カルボン酸のハロゲン化水素酸塩を活性エステル化試薬
の存在下にエステル化反応させること、若しくはＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノカルボン酸あるいはピリジンカルボ
ン酸の反応性酸誘導体をエステル化反応させること特徴
とする一般式（I）【化９】 …（I）（式中Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ水素原子またはＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノカルボン酸あるいはピリジンカルボ
ン酸を意味し，少なくとも一方はＮ，Ｎ−ジアルキルア
ミノカルボン酸残基あるいはピリジンカルボン酸残基で
ある。R_３は【化１０】ｎは１〜１０の整数を意味する。R_４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）2,3-ジメトキシ-5-メチ
ル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エステル誘導
体の製造方法。