JP2003104945A - ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体およびその製造方法Info
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明の目的は、2,3-ジメトキシ-5-メチル-
1,4-ベンゾキノン化合物の水難溶性、及びその還元過程
による薬物送達上の問題を同時に解決できる2,3-ジメト
キシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物の誘導
体を提供することである。 【解決手段】 一般式（I） 【化１】 …（I）（式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子また
は窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味し，少なく
とも一方は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。
R ３は 【化２】 ｎは１〜１０の整数を意味する。R４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で表される2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エス
テル誘導体。
1,4-ベンゾキノン化合物の水難溶性、及びその還元過程
による薬物送達上の問題を同時に解決できる2,3-ジメト
キシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物の誘導
体を提供することである。 【解決手段】 一般式（I） 【化１】 …（I）（式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子また
は窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味し，少なく
とも一方は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。
R ３は 【化２】 ｎは１〜１０の整数を意味する。R４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で表される2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エス
テル誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は2,3-ジメトキシ-5-
メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体およびその製
造方法、特にその水溶性の改善と還元過程を必要としな
い送達法に関する。
メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体およびその製
造方法、特にその水溶性の改善と還元過程を必要としな
い送達法に関する。
【０００２】
【従来の技術】2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキ
ノン骨格を持つ化合物はミトコンドリアの呼吸鎖におい
てフラビン蛋白とチトクローム系間の酸化還元系を構成
し、酸化的リン酸化を制御することで電子伝達系として
機能し、ATP合成において重要な役割をしている。2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノンの6位にポリイ
ソプレニル基を有する化合物はユビキノンあるいはコエ
ンザイムＱとも呼ばれる。ユビキノンは6位側鎖のイソ
プレン単位数(n)を付して同族体を区別される。天然に
はnが１〜13の同族体が知られており、哺乳動物ではデ
カプレニル基を有するユビキノン-10が主要なユビキノ
ンである。6位に10-ヒドロキシデシル基を有するイデベ
ノンは強力な電子伝達能を有する。
ノン骨格を持つ化合物はミトコンドリアの呼吸鎖におい
てフラビン蛋白とチトクローム系間の酸化還元系を構成
し、酸化的リン酸化を制御することで電子伝達系として
機能し、ATP合成において重要な役割をしている。2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノンの6位にポリイ
ソプレニル基を有する化合物はユビキノンあるいはコエ
ンザイムＱとも呼ばれる。ユビキノンは6位側鎖のイソ
プレン単位数(n)を付して同族体を区別される。天然に
はnが１〜13の同族体が知られており、哺乳動物ではデ
カプレニル基を有するユビキノン-10が主要なユビキノ
ンである。6位に10-ヒドロキシデシル基を有するイデベ
ノンは強力な電子伝達能を有する。
【０００３】また、2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベン
ゾキノン化合物は次のような状態や病気に対して有益な
作用を発揮する。歯周病、血液循環系病、記憶障害、疲
労、異常心鼓動、高血圧、免疫機能障害、C型肝炎など
肝臓病、加齢、スポーツにおける人の能力の改善等であ
る。 2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合
物（酸化型）は体内で一部が還元され2,3-ジメトキシ-5
-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物（還元型）と
して存在することが知られており、優れた作用の多くは
還元型である2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキ
シベンゼン化合物の優れた抗酸化作用によると考えられ
ている。さらに、2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒド
ロキシベンゼン化合物（還元型）にはコラーゲンタンパ
ク質の酸化的障害の防護効果、すなわち皺取りと皺予防
効果、および美白効果が期待される。
ゾキノン化合物は次のような状態や病気に対して有益な
作用を発揮する。歯周病、血液循環系病、記憶障害、疲
労、異常心鼓動、高血圧、免疫機能障害、C型肝炎など
肝臓病、加齢、スポーツにおける人の能力の改善等であ
る。 2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合
物（酸化型）は体内で一部が還元され2,3-ジメトキシ-5
-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物（還元型）と
して存在することが知られており、優れた作用の多くは
還元型である2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキ
シベンゼン化合物の優れた抗酸化作用によると考えられ
ている。さらに、2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒド
ロキシベンゼン化合物（還元型）にはコラーゲンタンパ
ク質の酸化的障害の防護効果、すなわち皺取りと皺予防
効果、および美白効果が期待される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】哺乳動物に最も多く存
在する2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合
物はユビキノン-10であり、側鎖に炭素50個からなるデ
カイソプレニル基を有するため脂溶性が非常に高く水に
全く溶けない化合物である。このユビキノン-10の水難
溶性は種々の投与方法（経口投与、注射投与、経皮投与
など）の障害になっている。実際，ユビキノン-10の経
口投与でのバイオアベイラビリティは非常に低く、その
原因は溶解速度に起因すると考えられている。したがっ
て，ユビキノン-10の難溶性の問題を克服することは種
々の投与方法を可能にし、バイオアベイラビリティの確
保において重要な意味を持つ。
在する2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合
物はユビキノン-10であり、側鎖に炭素50個からなるデ
カイソプレニル基を有するため脂溶性が非常に高く水に
全く溶けない化合物である。このユビキノン-10の水難
溶性は種々の投与方法（経口投与、注射投与、経皮投与
など）の障害になっている。実際，ユビキノン-10の経
口投与でのバイオアベイラビリティは非常に低く、その
原因は溶解速度に起因すると考えられている。したがっ
て，ユビキノン-10の難溶性の問題を克服することは種
々の投与方法を可能にし、バイオアベイラビリティの確
保において重要な意味を持つ。
【０００５】一方，ユビキノン-10は細胞膜中に広く分
布するが、抗酸化作用が強く非常に有用な還元体である
ユビキノール-10の細胞膜中存在量はα−トコフェロー
ルに比較して１／１０程度であり少ない。2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物（還元
型）の抗酸化作用を効率よく発揮させるためには効率的
な還元体の供給が望まれる。しかしながら、還元体の供
給は体内の還元酵素の能力に依存しているのが現状であ
る。
布するが、抗酸化作用が強く非常に有用な還元体である
ユビキノール-10の細胞膜中存在量はα−トコフェロー
ルに比較して１／１０程度であり少ない。2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物（還元
型）の抗酸化作用を効率よく発揮させるためには効率的
な還元体の供給が望まれる。しかしながら、還元体の供
給は体内の還元酵素の能力に依存しているのが現状であ
る。
【０００６】ユビキノン-10の水分散系としてエマルジ
ョン、リポゾーム、ミクロ粒子、ナノ粒子の脂質を用い
る処方が開示されている（ WO 95/05164，U.S. Pat. N
o. 4,824,669，U.S. Pat. No. 4636381，U.S. Pat. No.
4,483,873）。高濃度の界面活性剤と脂質とポリエチレ
ングリコールを使用する処方特許WO 86/04503、中鎖脂
肪酸モノグリセリドと植物油からなる処方特許JP 63188
623、リン脂質との混合物U.S. Pat. No. 4,684,520が挙
げられる。
ョン、リポゾーム、ミクロ粒子、ナノ粒子の脂質を用い
る処方が開示されている（ WO 95/05164，U.S. Pat. N
o. 4,824,669，U.S. Pat. No. 4636381，U.S. Pat. No.
4,483,873）。高濃度の界面活性剤と脂質とポリエチレ
ングリコールを使用する処方特許WO 86/04503、中鎖脂
肪酸モノグリセリドと植物油からなる処方特許JP 63188
623、リン脂質との混合物U.S. Pat. No. 4,684,520が挙
げられる。
【０００７】これらの特許は、いずれも酸化型の2,3-ジ
メトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合物の水分散系
を作ることによって難溶性の問題を解決するものであ
り、還元体である2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒド
ロキシベンゼン化合物のバイオアベイラビリティの確保
のための問題は解決できていない。本発明の目的は、2,
3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合物の水難
溶性に起因する薬物送達上の問題と、その2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン（還元型）への
還元過程による薬物送達上の問題を同時に解決できる2,
3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合
物の誘導体を提供することである。
メトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合物の水分散系
を作ることによって難溶性の問題を解決するものであ
り、還元体である2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒド
ロキシベンゼン化合物のバイオアベイラビリティの確保
のための問題は解決できていない。本発明の目的は、2,
3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合物の水難
溶性に起因する薬物送達上の問題と、その2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン（還元型）への
還元過程による薬物送達上の問題を同時に解決できる2,
3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合
物の誘導体を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定の2,3-ジメ
トキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸
エステル誘導体が、優れた水溶性および生体内での2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物
（還元型）放出性を発揮し得ることを見いだし、本発明
を完成するに至った。
に本発明者等が鋭意検討を行った結果、特定の2,3-ジメ
トキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸
エステル誘導体が、優れた水溶性および生体内での2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物
（還元型）放出性を発揮し得ることを見いだし、本発明
を完成するに至った。
【０００９】すなわち、本発明にかかる2,3-ジメトキシ
-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体は、一般式
（I）
-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体は、一般式
（I）
【化１１】
…（I）
（式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または窒素置
換基を有するカルボン酸残基を意味し、少なくとも一方
は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。R ３は
換基を有するカルボン酸残基を意味し、少なくとも一方
は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。R ３は
【化１２】
ｎは１〜１０の整数を意味する。R４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で表されることを特徴と
する。
水酸基の保護基を意味する。）で表されることを特徴と
する。
【００１０】また、本発明において、窒素置換基を有す
るカルボン酸残基が、アミノ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、
Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸、
ピリジンカルボン酸およびそれらのハロゲン化水素酸塩
またはアルキルスルフォン酸塩の残基からなる群より選
択される少なくとも一種であることが好適である。本発
明において、窒素置換基を有するカルボン酸残基は、窒
素原子に対し水素原子ないし、１または２のアルキル
基、アシル基が結合したものが好適である。このアルキ
ル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアル
キル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
プロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、te
rt−ブチル基、１−エチルプロピル基、イソアミル基な
どを例示することが可能であり、特にメチル基、エチル
基が好ましい。また、アシル基を有する場合の炭化水素
鎖も同様に定義可能である。
るカルボン酸残基が、アミノ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、
Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸、
ピリジンカルボン酸およびそれらのハロゲン化水素酸塩
またはアルキルスルフォン酸塩の残基からなる群より選
択される少なくとも一種であることが好適である。本発
明において、窒素置換基を有するカルボン酸残基は、窒
素原子に対し水素原子ないし、１または２のアルキル
基、アシル基が結合したものが好適である。このアルキ
ル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアル
キル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
プロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、te
rt−ブチル基、１−エチルプロピル基、イソアミル基な
どを例示することが可能であり、特にメチル基、エチル
基が好ましい。また、アシル基を有する場合の炭化水素
鎖も同様に定義可能である。
【００１１】アミノ基とカルボニル基の間は、好ましく
は炭素数１〜７の直鎖、分岐または環状のアルキレン基
で結合される。分岐状のアルキレン基とは、例えばイソ
プロピル、イソブチル、tert−ブチル、１−エチルプロ
ピルなどのアルキル基から誘導されたアルキレン基を意
味する。環状アルキレン基とは、シクロペンタン環、シ
クロヘキサン環、あるいはメチルシクロヘキサン環など
を構造中に含むアルキレン基を意味する。アルキレン基
として特に好ましいのは、メチレン基あるいはエチレン
基である。
は炭素数１〜７の直鎖、分岐または環状のアルキレン基
で結合される。分岐状のアルキレン基とは、例えばイソ
プロピル、イソブチル、tert−ブチル、１−エチルプロ
ピルなどのアルキル基から誘導されたアルキレン基を意
味する。環状アルキレン基とは、シクロペンタン環、シ
クロヘキサン環、あるいはメチルシクロヘキサン環など
を構造中に含むアルキレン基を意味する。アルキレン基
として特に好ましいのは、メチレン基あるいはエチレン
基である。
【００１２】ハロゲン化水素酸塩としては、塩酸塩、臭
化水素酸塩などが好ましい。本発明において、ハロゲン
化水素酸塩は融点が原体のキノン化合物よりも高くなる
場合が多く、製剤化にあたっての取り扱いが容易になる
利点がある。また、アルキルスルフォン酸塩としては、
メタンスルフォン酸塩などが例示される。
化水素酸塩などが好ましい。本発明において、ハロゲン
化水素酸塩は融点が原体のキノン化合物よりも高くなる
場合が多く、製剤化にあたっての取り扱いが容易になる
利点がある。また、アルキルスルフォン酸塩としては、
メタンスルフォン酸塩などが例示される。
【００１３】前記一般式（I）で表される本発明化合物
の製造方法は種々考えられるが、代表的な方法を述べれ
ば以下の通りである。一般式（II）で表される2,3-ジメ
トキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノンを還元剤で還元し、
一般式（III）で表される2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4
-ジヒドロキシベンゼンとし、この2,3-ジメトキシ-5-メ
チル-1,4-ジヒドロキシベンゼンと窒素置換基を有する
カルボン酸、若しくはその反応性酸誘導体またはこれら
のハロゲン化水素酸塩とを常法によりエステル化反応を
行うことにより、本発明の目的物質（I）を得ることが
できる。ここで用いる還元剤は水素化ホウ素ナトリウ
ム、ハイドロサルファイトナトリウム、トリーｎ?ブチ
ルフォスフィン、塩化亜鉛、塩化第１スズなどを挙げる
ことができる。
の製造方法は種々考えられるが、代表的な方法を述べれ
ば以下の通りである。一般式（II）で表される2,3-ジメ
トキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノンを還元剤で還元し、
一般式（III）で表される2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4
-ジヒドロキシベンゼンとし、この2,3-ジメトキシ-5-メ
チル-1,4-ジヒドロキシベンゼンと窒素置換基を有する
カルボン酸、若しくはその反応性酸誘導体またはこれら
のハロゲン化水素酸塩とを常法によりエステル化反応を
行うことにより、本発明の目的物質（I）を得ることが
できる。ここで用いる還元剤は水素化ホウ素ナトリウ
ム、ハイドロサルファイトナトリウム、トリーｎ?ブチ
ルフォスフィン、塩化亜鉛、塩化第１スズなどを挙げる
ことができる。
【００１４】本発明にかかる2,3-ジメトキシ-5-メチル-
1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エステル誘導体の
製造方法は、１級または２級アミノ基あるいは側鎖に水
酸基、チオール基を有するアミノ酸の各官能基をtert−
ブトキシカルボニル基（以下t-BOC基と略記）、ベンジ
ルオキシカルボニル基（以下Z基と略記）、９−フルオ
レニルメトキシカルボニル基（以下FMOC基と略記）など
の適切な保護基で保護して用い、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ酸またはピリジンカルボン酸はハロゲン化水素酸塩
を用いてジシクロヘキシルカルボジイミド（以下DCCと
略記）、塩酸１−メチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−カルボジイミド（以下EDCと略記）、Ｎ，Ｎ
−ジサクシニミドオギザレート（以下DSOと略記）など
の活性エステル化試薬の存在下に反応を行うことが好ま
しい結果を与える。この際溶媒としてはピリジンが好ま
しい。
1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エステル誘導体の
製造方法は、１級または２級アミノ基あるいは側鎖に水
酸基、チオール基を有するアミノ酸の各官能基をtert−
ブトキシカルボニル基（以下t-BOC基と略記）、ベンジ
ルオキシカルボニル基（以下Z基と略記）、９−フルオ
レニルメトキシカルボニル基（以下FMOC基と略記）など
の適切な保護基で保護して用い、Ｎ，Ｎ−ジアルキルア
ミノ酸またはピリジンカルボン酸はハロゲン化水素酸塩
を用いてジシクロヘキシルカルボジイミド（以下DCCと
略記）、塩酸１−メチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−カルボジイミド（以下EDCと略記）、Ｎ，Ｎ
−ジサクシニミドオギザレート（以下DSOと略記）など
の活性エステル化試薬の存在下に反応を行うことが好ま
しい結果を与える。この際溶媒としてはピリジンが好ま
しい。
【００１５】また、反応性酸誘導体を用いる方法では、
酸ハロゲナイトとりわけ酸クロリドを用いる方法が好ま
しい結果を与える。この際溶媒としては無水ベンゼンー
無水ピリジン混合物が好ましい。ハロゲン化水素酸塩お
よびアルキルスルフォン酸塩は常法により遊離のアミノ
酸エステルとハロゲン化水素酸またはアルキルスルフォ
ン酸を反応させて製造する。Ｎ−アシルアミノ酸エステ
ルを製造した後、常法によりハロゲン化水素酸で脱保護
基化することによってハロゲン化水素酸塩を製造するこ
とができる。
酸ハロゲナイトとりわけ酸クロリドを用いる方法が好ま
しい結果を与える。この際溶媒としては無水ベンゼンー
無水ピリジン混合物が好ましい。ハロゲン化水素酸塩お
よびアルキルスルフォン酸塩は常法により遊離のアミノ
酸エステルとハロゲン化水素酸またはアルキルスルフォ
ン酸を反応させて製造する。Ｎ−アシルアミノ酸エステ
ルを製造した後、常法によりハロゲン化水素酸で脱保護
基化することによってハロゲン化水素酸塩を製造するこ
とができる。
【００１６】本発明で得られる目的物質（I）は、生体
内に広範囲に存在する加水分解酵素で容易に加水分解さ
れて2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼ
ン化合物を生成する。すなわち，還元酵素による活性化
過程を律速としないで抗酸化性が強い2,3-ジメトキシ-5
-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物（還元型）の
バイオアベイラビリティを確保することが可能である。
また、本発明で得られる目的物質（I）は、融点が原体
である2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合
物（酸化型）よりも高く製剤技術上、取り扱いが容易で
あり、比較的高い水溶性を有する。従って、注射剤、経
口投与剤、口腔内投与、水性塗布剤として有用である。
内に広範囲に存在する加水分解酵素で容易に加水分解さ
れて2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼ
ン化合物を生成する。すなわち，還元酵素による活性化
過程を律速としないで抗酸化性が強い2,3-ジメトキシ-5
-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物（還元型）の
バイオアベイラビリティを確保することが可能である。
また、本発明で得られる目的物質（I）は、融点が原体
である2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノン化合
物（酸化型）よりも高く製剤技術上、取り扱いが容易で
あり、比較的高い水溶性を有する。従って、注射剤、経
口投与剤、口腔内投与、水性塗布剤として有用である。
【００１７】
【発明の実施の形態】以下、本発明の好適な実施例につ
いて説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。実施例１〜１０ 下記製造方法A〜Dに示す方法により表１〜３に示す2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体
を製造した。
いて説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。実施例１〜１０ 下記製造方法A〜Dに示す方法により表１〜３に示す2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体
を製造した。
【００１８】製造方法Ａ
アミノ酸０．１molを蒸留水?ジオキサン（１：１，v/
v）１００mlに溶解し、トリエチルアミン３０mlを加
え、ジ−tert−ブチルジカルボネートを徐々に加え３０
分間室温で撹拌する。減圧下ジオキサンを留去し、炭酸
水素ナトリウム水溶液（０．５ M）５０mlを加え酢酸エ
チル１００mlで洗う。酢酸エチル層を５０mlの炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、水層を合わせて氷冷下でクエ
ン酸水溶液（０．５ M）を加えて酸性（pH３）とし、塩
化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出する
（１００ml × ３）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱
水後、減圧下溶媒を留去し、油状残渣をイソプロピルエ
ーテルを加えるか、または冷却して結晶化させて、Ｎ−
t−BOC−アミノ酸を得る。２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−デカイソプレニル−１，４−ベンゾキノン
（ユビキノン−１０）１．１６ mmolをイソプロピルエ
ーテル１００ mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
２．８ mmolをメタノール１５mlに懸濁させて加え、溶
液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にア
ルゴンガスを飽和させた蒸留水１００mlを加えイソプロ
ピルエーテル層を洗う、分液後イソプロピルエーテル層
を無水硫酸ナトリウムで脱水し減圧下溶媒を留去し２，
３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−
１，４−ジヒドロキシベンゼン（ユビキノール−１０）
を得る。２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイ
ソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼンにＮ−t−B
OCアミノ酸２．８mmol、DCC ２．８mmol、無水ピリジン
３０mlを加え雰囲気をアルゴンガスに置換した後、室温
で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸
エチルを加えて可溶性画分を抽出する（１００ml × ２
回）。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル，８５：１５）で分離精製し、２，３−ジメト
キシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−ベンゼン
１，４−ビスーＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを得
る。２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプ
レニルベンゼン １，４−ビスーＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミ
ノ酸エステルを少量のアセトンに溶解し、塩酸−ジオキ
サン（３．５Ｎ）をエステル結合量の約２０倍量の塩酸
量に相当する量を加え脱保護基化を行う。反応終了後溶
媒を減圧留去し、残渣をアセトンで再結晶して２，３−
ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニルベンゼ
ン １，４−ビスアミノ酸エステルの塩酸塩を得る。
v）１００mlに溶解し、トリエチルアミン３０mlを加
え、ジ−tert−ブチルジカルボネートを徐々に加え３０
分間室温で撹拌する。減圧下ジオキサンを留去し、炭酸
水素ナトリウム水溶液（０．５ M）５０mlを加え酢酸エ
チル１００mlで洗う。酢酸エチル層を５０mlの炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、水層を合わせて氷冷下でクエ
ン酸水溶液（０．５ M）を加えて酸性（pH３）とし、塩
化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出する
（１００ml × ３）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱
水後、減圧下溶媒を留去し、油状残渣をイソプロピルエ
ーテルを加えるか、または冷却して結晶化させて、Ｎ−
t−BOC−アミノ酸を得る。２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−デカイソプレニル−１，４−ベンゾキノン
（ユビキノン−１０）１．１６ mmolをイソプロピルエ
ーテル１００ mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
２．８ mmolをメタノール１５mlに懸濁させて加え、溶
液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にア
ルゴンガスを飽和させた蒸留水１００mlを加えイソプロ
ピルエーテル層を洗う、分液後イソプロピルエーテル層
を無水硫酸ナトリウムで脱水し減圧下溶媒を留去し２，
３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−
１，４−ジヒドロキシベンゼン（ユビキノール−１０）
を得る。２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイ
ソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼンにＮ−t−B
OCアミノ酸２．８mmol、DCC ２．８mmol、無水ピリジン
３０mlを加え雰囲気をアルゴンガスに置換した後、室温
で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸
エチルを加えて可溶性画分を抽出する（１００ml × ２
回）。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル，８５：１５）で分離精製し、２，３−ジメト
キシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−ベンゼン
１，４−ビスーＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを得
る。２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプ
レニルベンゼン １，４−ビスーＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミ
ノ酸エステルを少量のアセトンに溶解し、塩酸−ジオキ
サン（３．５Ｎ）をエステル結合量の約２０倍量の塩酸
量に相当する量を加え脱保護基化を行う。反応終了後溶
媒を減圧留去し、残渣をアセトンで再結晶して２，３−
ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニルベンゼ
ン １，４−ビスアミノ酸エステルの塩酸塩を得る。
【００１９】製造方法Ｂ
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−１，４−ベンゾキノン（ユビキノン−１０）１．１
６ mmolをイソプロピルエーテル１００ mlに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム２．８ mmolをメタノール１５ml
に懸濁させて加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で
撹拌する。反応液にアルゴンガスを飽和させた蒸留水１
００mlを加えイソプロピルエーテル層を洗う。分液後イ
ソプロピルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下溶媒を留去し２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
（ユビキノール−１０）を得る。２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロ
キシベンゼンにＮ−t−BOCアミノ酸１．４mmol、DCC
１．４mmol、無水ピリジン３０mlを加え雰囲気をアルゴ
ンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌する。溶媒を
減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて可溶性画分を
抽出する（１００ml × ２回）。抽出液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，８５：１５）
で分離精製し、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−
デカイソプレニル−４−ヒドロキシベンゼン １−Ｎ−
ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルと２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベ
ンゼン４−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを得る。
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−４−ヒドロキシベンゼン １−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ア
ミノ酸エステル、若しくは２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン
４−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを少量のアセ
トンに溶解し、塩酸−ジオキサン（３．５Ｎ）をエステ
ル結合量の約２０倍量の塩酸量に相当する量加え脱保護
基を行う。反応終了後溶媒を減圧留去し、残渣をアセト
ンで再結晶して２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−
デカイソプレニル−４−ヒドロキシベンゼン １−アミ
ノ酸エステルの塩酸塩、および２，３−ジメトキシ−５
−メチル−６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベン
ゼン４−アミノ酸エステルの塩酸塩を得る。
ル−１，４−ベンゾキノン（ユビキノン−１０）１．１
６ mmolをイソプロピルエーテル１００ mlに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム２．８ mmolをメタノール１５ml
に懸濁させて加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で
撹拌する。反応液にアルゴンガスを飽和させた蒸留水１
００mlを加えイソプロピルエーテル層を洗う。分液後イ
ソプロピルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下溶媒を留去し２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
（ユビキノール−１０）を得る。２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロ
キシベンゼンにＮ−t−BOCアミノ酸１．４mmol、DCC
１．４mmol、無水ピリジン３０mlを加え雰囲気をアルゴ
ンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌する。溶媒を
減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて可溶性画分を
抽出する（１００ml × ２回）。抽出液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，８５：１５）
で分離精製し、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−
デカイソプレニル−４−ヒドロキシベンゼン １−Ｎ−
ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルと２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベ
ンゼン４−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを得る。
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−４−ヒドロキシベンゼン １−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ア
ミノ酸エステル、若しくは２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン
４−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを少量のアセ
トンに溶解し、塩酸−ジオキサン（３．５Ｎ）をエステ
ル結合量の約２０倍量の塩酸量に相当する量加え脱保護
基を行う。反応終了後溶媒を減圧留去し、残渣をアセト
ンで再結晶して２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−
デカイソプレニル−４−ヒドロキシベンゼン １−アミ
ノ酸エステルの塩酸塩、および２，３−ジメトキシ−５
−メチル−６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベン
ゼン４−アミノ酸エステルの塩酸塩を得る。
【００２０】製造方法Ｃ
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−１，４−ベンゾキノン（ユビキノン−１０）１．１
６ mmolをイソプロピルエーテル１００ mlに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム２．８ mmolをメタノール１５ml
に懸濁させて加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で
撹拌する。反応液にアルゴンガスを飽和させた蒸留水１
００mlを加えイソプロピルエーテル層を洗う。分液後イ
ソプロピルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下溶媒を留去し２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
（ユビキノール−１０）を得る。２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロ
キシベンゼンに塩酸Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸２．８
mmol、DCC ２．８mmol、無水ピリジン３０mlを加え雰囲
気をアルゴンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣を蒸留水に懸濁させ炭酸
水素ナトリウムを加えてpH７〜８にした後に酢酸エチル
で可溶性画分を抽出する（１００ml × ３回）。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去し，
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離
溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，８５：１５）で分離
精製し、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイ
ソプレニルベンゼン １，４−ビスーＮ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノ酸エステルを得る。２，３−ジメトキシ−５−
メチル−６−デカイソプレニルベンゼン １，４−ビス
ーＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを少量のｎ−ヘ
キサンに溶解し２倍モル量の塩酸−ジオキサンを加え溶
媒を減圧下留去し、残渣をアセトンで再結晶して２，３
−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニルベン
ゼン １，４−ビスーＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エス
テルの塩酸塩を得る。
ル−１，４−ベンゾキノン（ユビキノン−１０）１．１
６ mmolをイソプロピルエーテル１００ mlに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム２．８ mmolをメタノール１５ml
に懸濁させて加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で
撹拌する。反応液にアルゴンガスを飽和させた蒸留水１
００mlを加えイソプロピルエーテル層を洗う。分液後イ
ソプロピルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下溶媒を留去し２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
（ユビキノール−１０）を得る。２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロ
キシベンゼンに塩酸Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸２．８
mmol、DCC ２．８mmol、無水ピリジン３０mlを加え雰囲
気をアルゴンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣を蒸留水に懸濁させ炭酸
水素ナトリウムを加えてpH７〜８にした後に酢酸エチル
で可溶性画分を抽出する（１００ml × ３回）。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去し，
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離
溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，８５：１５）で分離
精製し、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイ
ソプレニルベンゼン １，４−ビスーＮ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノ酸エステルを得る。２，３−ジメトキシ−５−
メチル−６−デカイソプレニルベンゼン １，４−ビス
ーＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを少量のｎ−ヘ
キサンに溶解し２倍モル量の塩酸−ジオキサンを加え溶
媒を減圧下留去し、残渣をアセトンで再結晶して２，３
−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニルベン
ゼン １，４−ビスーＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エス
テルの塩酸塩を得る。
【００２１】製造方法Ｄ
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−１，４−ベンゾキノン（ユビキノン−１０）１．１
６ mmolをイソプロピルエーテル１００ mlに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム２．８ mmolをメタノール１５ml
に懸濁させて加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で
撹拌する。反応液にアルゴンガスを飽和させた蒸留水１
００mlを加えイソプロピルエーテル層を洗う。分液後イ
ソプロピルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下溶媒を留去し２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
（ユビキノール−１０）を得る。２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロ
キシベンゼンに塩酸Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸２．８
mmol、DCC ２．８mmol、無水ピリジン３０mlを加え雰囲
気をアルゴンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣を蒸留水に懸濁させ炭酸
水素ナトリウムを加えてpH７〜８にした後に酢酸エチル
で可溶性画分を抽出する（１００ml × ３回）。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去し，
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−４−ヒドロキシベンゼン １−Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アミノ酸エステルと２，３−ジメトキシ−５−メチル−
６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン ４−
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを得る。２，３−
ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−４−
ヒドロキシベンゼン １−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸
エステル、若しくは２，３−ジメトキシ−５−メチル−
６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン ４−
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを少量のｎ−ヘキ
サンに溶解し、２倍モル量の塩酸−ジオキサンを加え、
溶媒を減圧下留去し、残渣をアセトンで再結晶して２，
３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−
４−ヒドロキシベンゼン １−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノ酸エステルと、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン ４−
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルの塩酸塩を得る。
ル−１，４−ベンゾキノン（ユビキノン−１０）１．１
６ mmolをイソプロピルエーテル１００ mlに溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム２．８ mmolをメタノール１５ml
に懸濁させて加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で
撹拌する。反応液にアルゴンガスを飽和させた蒸留水１
００mlを加えイソプロピルエーテル層を洗う。分液後イ
ソプロピルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下溶媒を留去し２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロキシベンゼン
（ユビキノール−１０）を得る。２，３−ジメトキシ−
５−メチル−６−デカイソプレニル−１，４−ジヒドロ
キシベンゼンに塩酸Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸２．８
mmol、DCC ２．８mmol、無水ピリジン３０mlを加え雰囲
気をアルゴンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣を蒸留水に懸濁させ炭酸
水素ナトリウムを加えてpH７〜８にした後に酢酸エチル
で可溶性画分を抽出する（１００ml × ３回）。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去し，
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ル−４−ヒドロキシベンゼン １−Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アミノ酸エステルと２，３−ジメトキシ−５−メチル−
６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン ４−
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを得る。２，３−
ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−４−
ヒドロキシベンゼン １−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸
エステル、若しくは２，３−ジメトキシ−５−メチル−
６−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン ４−
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを少量のｎ−ヘキ
サンに溶解し、２倍モル量の塩酸−ジオキサンを加え、
溶媒を減圧下留去し、残渣をアセトンで再結晶して２，
３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニル−
４−ヒドロキシベンゼン １−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノ酸エステルと、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６
−デカイソプレニル−１−ヒドロキシベンゼン ４−
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルの塩酸塩を得る。
【００２２】以下、本発明にかかる化合物の具体的化学
式およびその物性、製造方法について、表１，３に示
す。なお、実施例１〜６については、質量分析（m/z，F
AB-MS）および核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ，
δ（ｐｐｍ，内部標準ＴＭＳ））を表２に示す。
式およびその物性、製造方法について、表１，３に示
す。なお、実施例１〜６については、質量分析（m/z，F
AB-MS）および核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ，
δ（ｐｐｍ，内部標準ＴＭＳ））を表２に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】実施例 質量分析 １Ｈ-ＮＭＲスペクトル
(In CDCl3)
1 1007(M-2HCl+H+) 5.10 (9H, m), 4.88 (1H , t), 4.15 (2H, s),
4.12 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.68 (3H, s),
3.14 (2H, d), 2.86 (6H, s), 2.12~1.88 (39H, m),
1.76~1.57 (33H, m)
2 936 (M-HCl+ H+) 5.70 (1H, s), 5.10 (10H, m), 4.15 (2H, s),
3.87 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.31 (2H, d),
2.85 (3H, s), 2.13~1.94 (39H, m),
1.76~1.57 (33H, m)
3 936 (M-HCl+ H+) 5.73 (1H, s), 5.11 (10H, m), 4.08 (2H, s),
3.87 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.15 (2H, d),
2.84 (3H, s), 2.13~1.94 (39H, m),
1.76~1.57 (33H, m)
4 1035 (M-2HCl+H+) 5.09 (9H, m), 4.89 (1H, t), 4.29 (2H, s),
4.20 (2H, s), 3.84 (6H, s), 3.21 (2H, d),
3.11 (6H, s), 3.07 (6H, s), 2.09~1.94 (39H, m),
1.73~1.58 (33H, m)
5 950 (M-HCl+H+) 5.74 (1H, s), 5.09 (10H, m), 4.18 (2H, s),
3.90 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.34 (2H, d),
3.09 (6H, s), 2.09~1.94 (39H, m),
1.76~1.58 (33H, m)
6 950 (M-HCl+H+) 5.77 (1H, s), 5.11 (9H, m), 4.91 (1H, s),
4.11 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.83 (3H, s),
3.17 (2H, d), 3.06 (6H, s), 2.14 (3H, s), 2.09~1.93 (36H, m), 1.72~1.57 (33H, m)
【００２５】
【表３】
【００２６】水溶性試験
実験方法
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ルー１，４−ベンゾキノン（以下ユビキノンー１０）、
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ルー１，４−ジヒドロキシベンゼン（以下ユビキノール
−１０）、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカ
イソプレニルベンゼン 1，４−ビスーＮ，Ｎ−ジメチ
ルグリシネート塩酸塩（実施例４：以下Uq-bis-DMG）、
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ルー１−ヒドロキシベンゼン ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルグ
リシネート塩酸塩（実施例５：以下Uq-4-DMG）、２，３
−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニルー４
−ヒドロキシベンゼン１−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネー
ト塩酸塩（実施例6：以下Uq-1-DMG）のそれぞれ０．１
０mmolをメスフラスコに取り、蒸留水を加えて５mlと
し、２５℃、２４時間撹拌後、メンブランフィルター
（０．５μm）でろ過し、ろ液中の各添加化合物濃度を
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。
ルー１，４−ベンゾキノン（以下ユビキノンー１０）、
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ルー１，４−ジヒドロキシベンゼン（以下ユビキノール
−１０）、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカ
イソプレニルベンゼン 1，４−ビスーＮ，Ｎ−ジメチ
ルグリシネート塩酸塩（実施例４：以下Uq-bis-DMG）、
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニ
ルー１−ヒドロキシベンゼン ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルグ
リシネート塩酸塩（実施例５：以下Uq-4-DMG）、２，３
−ジメトキシ−５−メチル−６−デカイソプレニルー４
−ヒドロキシベンゼン１−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネー
ト塩酸塩（実施例6：以下Uq-1-DMG）のそれぞれ０．１
０mmolをメスフラスコに取り、蒸留水を加えて５mlと
し、２５℃、２４時間撹拌後、メンブランフィルター
（０．５μm）でろ過し、ろ液中の各添加化合物濃度を
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。
【００２７】結果
ユビキノンー１０、ユビキノールー１０はいずれもHPLC
の検出限界以下で、溶解度は測定できなかった。Uq-bis
-DMG、Uq-4-DMG、Uq-1-DMGは水に溶解し、溶解度を表４
に示した。
の検出限界以下で、溶解度は測定できなかった。Uq-bis
-DMG、Uq-4-DMG、Uq-1-DMGは水に溶解し、溶解度を表４
に示した。
【００２８】
【表４】化合物 溶解度(mM)
Uq-bis-DMG 9.1
Uq-4-DMG 5.1Uq-1-DMG 4.6
【００２９】加水分解性実験
方法
SD系ラット肝臓S9およびSD系ラット肝臓ミクロソームの
等張リン酸緩衝液に、Uq-bis-DMG、Uq-4-DMG、Uq-1-DMG
を添加し、３７℃で反応させ、経時的に反応液中に生成
するユビキノールー１０をHPLCで測定した。ユビキノー
ルー１０は非常に酸化されやすい化合物であるため、生
成したユビキノールー１０を酸化体ユビキノンー１０と
して測定した。 HPLC条件：カラムはCAPCELL PAK UG120、移動相はエタ
ノールーアセトニトリル（３：7〜５：５，v/v）、流速
０．７ml/min、検出は２７３nmの吸光度でおこなった。
等張リン酸緩衝液に、Uq-bis-DMG、Uq-4-DMG、Uq-1-DMG
を添加し、３７℃で反応させ、経時的に反応液中に生成
するユビキノールー１０をHPLCで測定した。ユビキノー
ルー１０は非常に酸化されやすい化合物であるため、生
成したユビキノールー１０を酸化体ユビキノンー１０と
して測定した。 HPLC条件：カラムはCAPCELL PAK UG120、移動相はエタ
ノールーアセトニトリル（３：7〜５：５，v/v）、流速
０．７ml/min、検出は２７３nmの吸光度でおこなった。
【００３０】結果
ラット肝臓S9およびラット肝臓ミクロソーム溶液中にお
けるユビキノールー１０の生成を図１と２に示した。等
張緩衝液のみを用いた場合、実験時間内ではUq-bis-DM
G、Uq-4-DMG、Uq-1-DMGのいずれの化合物も有意な加水
分解は観察されなかった。一方、ラット肝臓S9およびラ
ット肝臓ミクロソーム溶液中では全ての化合物の加水分
解が加速され，経時的にユビキノールー１０が生成し
た。ラット肝臓中の組成によって加水分解は触媒され
た。この加水分解反応はエステラーゼ阻害剤エゼリンの
添加によって強く阻害された（図３参照）。このことか
らUq-bis-DMG、Uq-4-DMG、Uq-1-DMGの肝臓組成による加
水分解はエステラーゼによって触媒されることが明らか
になった。
けるユビキノールー１０の生成を図１と２に示した。等
張緩衝液のみを用いた場合、実験時間内ではUq-bis-DM
G、Uq-4-DMG、Uq-1-DMGのいずれの化合物も有意な加水
分解は観察されなかった。一方、ラット肝臓S9およびラ
ット肝臓ミクロソーム溶液中では全ての化合物の加水分
解が加速され，経時的にユビキノールー１０が生成し
た。ラット肝臓中の組成によって加水分解は触媒され
た。この加水分解反応はエステラーゼ阻害剤エゼリンの
添加によって強く阻害された（図３参照）。このことか
らUq-bis-DMG、Uq-4-DMG、Uq-1-DMGの肝臓組成による加
水分解はエステラーゼによって触媒されることが明らか
になった。
【００３１】
【発明の効果】以上説明したように本発明にかかる2,3-
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体
によれば、窒素置換基を有するカルボン酸と2,3-ジメト
キシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物のエス
テル誘導体にすることにより、水溶性を改善し、しかも
還元酵素に依存しないで生体内に広範囲に存在するエス
テラーゼを利用して優れた抗酸化作用を呈する2,3-ジメ
トキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンの放出がな
される。
ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体
によれば、窒素置換基を有するカルボン酸と2,3-ジメト
キシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼン化合物のエス
テル誘導体にすることにより、水溶性を改善し、しかも
還元酵素に依存しないで生体内に広範囲に存在するエス
テラーゼを利用して優れた抗酸化作用を呈する2,3-ジメ
トキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンの放出がな
される。
【図１】2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-デカイソプレニル
-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体のラット肝臓S 9溶液
中でのユビキノールー１０への再変換性の説明図であ
る。
-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体のラット肝臓S 9溶液
中でのユビキノールー１０への再変換性の説明図であ
る。
【図２】2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-デカイソプレニル
-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体のラット肝臓ミクロ
ソーム溶液中でのユビキノールー１０への再変換性の説
明図である。
-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体のラット肝臓ミクロ
ソーム溶液中でのユビキノールー１０への再変換性の説
明図である。
【図３】2,3-ジメトキシ-5-メチル-6-デカイソプレニル
-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体のラット肝臓ミクロ
ソーム溶液中でのユビキノールー１０への再変換性に及
ぼすエステラーゼ阻害剤の影響の説明図である。
-1,4-ジヒドロキシベンゼン誘導体のラット肝臓ミクロ
ソーム溶液中でのユビキノールー１０への再変換性に及
ぼすエステラーゼ阻害剤の影響の説明図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 37/02 Ａ６１Ｐ 37/02
Ｃ０７Ｃ 227/18 Ｃ０７Ｃ 227/18
269/06 269/06
271/22 271/22
// Ａ６１Ｋ 31/223 Ａ６１Ｋ 31/223
(72)発明者 加留部 善晴
福岡県福岡市城南区梅林１丁目６番20号
(72)発明者 松永 和久
福岡県福岡市東区馬出２丁目19番５−303
号
(72)発明者 藤原 道弘
福岡県福岡市中央区梅光園２丁目17番14号
Ｆターム(参考） 4C206 AA03 FA51 NA14 ZA15 ZA36
ZA42 ZA75 ZB07
4H006 AA01 AA02 AB20 AB23 AB26
AC42 AC48 BD70 BJ50 BP30
BT16 BU32 RA06 RB34
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 …（I） （式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または窒素置
換基を有するカルボン酸残基を意味し，少なくとも一方
は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。R ３は 【化２】 ｎは１〜１０の整数を意味する。R４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で表される2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エス
テル誘導体。 - 【請求項２】 請求項１記載の誘導体において、窒素置
換基を有するカルボン酸残基が、アミノ酸、Ｎ−アシル
アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アミノ酸、ピリジンカルボン酸およびそれらのハロゲン
化水素酸塩またはアルキルスルフォン酸塩の残基からな
る群より選択される少なくとも一種であることを特徴と
する2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼ
ンカルボン酸エステル誘導体。 - 【請求項３】 一般式（II） 【化３】 …（II） （式中R３は 【化４】 ｎは１〜１０の整数を意味する。R４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で表される2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ベンゾキノンを還元して得られる一般
式（III） 【化５】 …（III） （式中R３、R４は前記の意味を有する。）で表される2,
3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンと、
１級または２級アミノ基あるいは側鎖に水酸基、チオー
ル基を有するアミノ酸のアミノ基および水酸基、チオー
ル基を保護基で保護したアミノ酸とをエステル化反応さ
せることを特徴とする一般式（I） 【化６】 …（I） （式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または１級ま
たは２級アミノ基を有するカルボン酸残基を意味し，少
なくとも一方は１級または２級アミノ基を有するカルボ
ン酸残基である。R３は 【化７】 ｎは１〜１０の整数を意味する。R４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）で示される2,3-ジメトキ
シ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エス
テル誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 一般式（III） 【化８】 …（III） （式中R３、R４は前記の意味を有する。）で表される2,
3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ジヒドロキシベンゼンと、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボン酸あるいはピリジン
カルボン酸のハロゲン化水素酸塩を活性エステル化試薬
の存在下にエステル化反応させること、若しくはＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノカルボン酸あるいはピリジンカルボ
ン酸の反応性酸誘導体をエステル化反応させること特徴
とする一般式（I） 【化９】 …（I） （式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子またはＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノカルボン酸あるいはピリジンカルボ
ン酸を意味し，少なくとも一方はＮ，Ｎ−ジアルキルア
ミノカルボン酸残基あるいはピリジンカルボン酸残基で
ある。R３は 【化１０】 ｎは１〜１０の整数を意味する。R４は水素原子または
水酸基の保護基を意味する。）2,3-ジメトキシ-5-メチ
ル-1,4-ジヒドロキシベンゼンカルボン酸エステル誘導
体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001301986A JP5096653B2 (ja) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001301986A JP5096653B2 (ja) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003104945A true JP2003104945A (ja) | 2003-04-09 |
| JP5096653B2 JP5096653B2 (ja) | 2012-12-12 |
Family
ID=19122311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001301986A Expired - Lifetime JP5096653B2 (ja) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジヒドロキシベンゼン誘導体およびその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5096653B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005051370A1 (ja) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Kaneka Corporation | 肝機能保護作用組成物 |
| WO2006104153A1 (ja) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Kaneka Corporation | 血液中の抗酸化活性を高める組成物 |
| JP2008231077A (ja) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Univ Fukuoka | 皮膚外用剤 |
| WO2009099167A1 (ja) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Showa Denko K.K. | 養毛化粧料 |
| WO2010021034A1 (ja) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | 昭和電工株式会社 | 皮膚外用剤 |
| WO2014087972A1 (ja) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素ｑ10誘導体およびその製造方法 |
-
2001
- 2001-09-28 JP JP2001301986A patent/JP5096653B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005051370A1 (ja) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Kaneka Corporation | 肝機能保護作用組成物 |
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| JP2008231077A (ja) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Univ Fukuoka | 皮膚外用剤 |
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| US20110144376A1 (en) * | 2008-08-20 | 2011-06-16 | Showa Denko K.K. | Dermatological agent |
| WO2014087972A1 (ja) * | 2012-12-03 | 2014-06-12 | 株式会社カネカ | 還元型補酵素ｑ10誘導体およびその製造方法 |
| US9518004B2 (en) | 2012-12-03 | 2016-12-13 | Kaneka Corporation | Reduced coenzyme Q10 derivative and method for production thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5096653B2 (ja) | 2012-12-12 |
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