KR102446837B1 - 탈색소제 또는 미백제로서 디플루오르화된 화합물 - Google Patents

탈색소제 또는 미백제로서 디플루오르화된 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I를 갖는 화합물 뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 향장학적 또는 약학적 조성물, 및 이들의 탈색소제, 미백제, 표백제 또는 증백제로서의 용도 및 색소침착 장애를 치료하기 위한, 특히 피부 상에 국소 적용함으로써 치료하기 위한 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

탈색소제 또는 미백제로서 디플루오르화된 화합물
본원에 기재된 발명은 신규한 디플루오르화된 화합물, 향장학적 및 약학적 적용을 위한 이들의 용도 및 이들의 제조 과정에 관한 것이다. 이러한 화합물은 특히 탈색소제(depigmenting agent), 미백제(lightening agent), 표백제(bleaching agent) 또는 증백제(whitening agent)로서 뿐만 아니라, 교란된 색소 침착(disturbed pigmentation)의 치료를 위해서도 사용될 수 있다.
효과적이고 안전한 피부 미백 제품에 대한 필요성은, 코직산(kojic acid), 글리콜산, 아젤라산(azelaic acid), 카테킨, 하이드로퀴논, 알부틴, 및 보다 최근에는 데옥시 알부틴과 같은 수많은 피부 미백제가 개발되도록 했다. 이들은 피부를 미백하거나 색소침착 장애를 치료하기 위해 개발되어 왔다. 이러한 화합물들은 피부와 머리카락 색을 제공하는 멜라닌 색소의 형성을 촉매하는 타이로시나아제의 억제제로서 작용한다. 예를 들어, 지속적인 태양 노출, 호르몬 변화 또는 약제 처리로부터 야기되는, 멜라닌의 지나치게 중대한 생산은 피부의 과다색소침착을 일으킬 수 있다(문헌 [Int. J. Mol. Sci. 2009, 10, 4066-4087]).
타이로시나아제 억제제는 과다색소침착의 치료에서의 화장품에서 중요해졌다.
알부틴(하이드로퀴논의 글리코실화된 형태), 데옥시알부틴(하이드록실 모이어티(moiety)가 부재한 알부틴의 합성 형태) 또는 이의 유도체(예를 들어, WO 2013/103874에 기재됨)와 같은 하이드로퀴논의 유도체는 매우 매력적인 화합물이다.
그러나, 아세탈 작용기(functional group)의 절단은 하이드로퀴논의 방출로 이어지므로, 이는 가능한 부작용 때문에 향장학적 적용에서 제한된다(문헌 [Biosci. Biotechnol. Biochem. 2013, 77, 1127-1130; Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2010, 76, 3-6]). 보다 더 안정한 하이드로퀴논의 유도체가 개발되었지만(WO 2012/160218), 알부민과 같은 이러한 화합물은 작용의 표적 부위, 즉 멜라닌세포에 대한 불량한 피부 침투로 곤란을 겪는다.
이는 왜 이미 존재하는 탈색소제 또는 미백제들보다 더 효과적이고 안전한 새로운 탈색소제 또는 미백제의 개발이 중요한 목표로 남아있는지에 대한 이유이다.
놀랍게도, 카보사이클릭 모이어티의 상이한 위치에 하이드록실 및/또는 아미노 그룹(들)을 갖는 신규한 디플루오로화된 유도체가 개선된 효능, 안정성 및 침투성을 가질 뿐만 아니라, 또한 이들의 생산 비용을 감소시키도록 하는 짧은 화학적 합성 과정으로 인해 이용하기 쉽다는 사실을 발견하였다.
그러므로, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 임의의 비율의 입체이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 및 보다 특히 라세미체 혼합물(racemate mixture)에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112019027634691-pct00001
상기 식에서,
- R1은 수소 원자, OH, OSiR3R4R5, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, OC(O)NR9R10, OP(O)(OR11)2, 또는 OSO3R12를 나타내고,
- R2는 OH, OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, OSO3R22, NH2, NHR33, 또는 NR33R34를 나타내고,
- X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로, 수소 원자, OH, OSiR23R24R25, OR26, OC(O)R27, OCO2R28, OC(O)NR29R30, OP(O)(OR31)2, 또는 OSO3R32를 나타내며,
여기서,
- R3, R4, R5, R13, R14, R15, R23, R24 및 R25는 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-아릴 그룹(group)을 나타내고,
- R6, R16 및 R26은 서로 독립적으로, O-보호기(O-protecting group); 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5- 내지 7-원의 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (5- 내지 7-원의 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내며, 상기 그룹은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 그룹 및 (C1-C6)알콕시 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환되고,
- R7, R8, R17, R18, R27 및 R28은 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5- 내지 7-원의 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (5- 내지 7-원의 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내며, 상기 그룹은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 그룹 및 (C1-C6)알콕시 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환되고,
- R9, R10, R19, R20, R29 및 R30은 서로 독립적으로, 수소 원자; N-보호기; 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5- 내지 7-원의 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬, (5- 내지 7-원의 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내며, 상기 그룹은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 그룹 및 (C1-C6)알콕시 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환되고,
- R11, R12, R21, R22, R31 및 R32는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 그룹을 나타내며,
- R33 및 R34는 서로 독립적으로, N-보호기; 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5- 내지 7-원의 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬-아릴 또는 (C1-C6)-알킬-헤테로아릴 그룹을 나타내며, 상기 그룹은 할로겐 원자, OH, COOH 및 CHO로부터 선택되는 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환된다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이:
- "향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한"은 향장학적 또는 약학적 조성물의 제조에 유용한 것과 관련되며, 일반적으로 비-독성이고, 안전하며 약학적 및 향장학적 용도에 허용 가능하다.
- "향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 관련된 것이며, 원래의 화합물의 약학적 및 향장학적 특성과 활성을 갖추고 있다.
이것은 (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 함께 형성되거나; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포설포닉산(camphorsulfonic acid), 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타타르산, 타타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 함께 형성되는 산 부가염일 수 있고, (2) 모 화합물(parent compound)에 존재하는 산 양자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온(예를 들어, Na+, K+　또는 Li+), 알칼리 토금속 이온(Ca2+　또는 Mg2+와 같은) 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 유기 또는 무기 염기와 배위 결합할 때 형성되는 염일 수 있다. 허용 가능한 유기 염기는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메트아민 등을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.
향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 특히 염산염일 수 있다.
- "입체이성질체"는 입체 배위 이성질체를 지칭하고 기하 이성질체 및 광학 이성질체를 포함한다.
E/Z 이성질체 또는 시스-트랜스 이성질체로도 또한 불리는 기하 이성질체는, 시스 또는 트랜스 배열이라고도 또한 불리는, Z 또는 E 배열을 가질 수 있는 이중 C〓C 결합 상에서의 치환기의 상이한 위치로부터 기인한다.
광학 이성질체는 치환기의 공간에서의 상이한 위치 또는 네 개의 상이한 치환기를 포함하는(잠재적으로 고립 전자쌍을 포함함) 원자(예컨대, 탄소 또는 황 원자) 상의 고립 전자쌍에서의 상이한 위치로부터 기인한다. 따라서 이 원자는 키랄 또는 비대칭 중심을 나타낸다. 다른 하나의 거울 상이 아닌 광학 이성질체는 그러므로 "부분입체 이성질체"로서 표기되고 겹쳐질 수 없는 거울 상인 광학 이성질체는 "거울상 이성질체"로서 표기된다. 키랄 화합물의 두 개의 거울상 이성질체의 동몰(equimolar) 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물로서 표기된다.
- "(C1-C6)알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지된 포화된 탄화수소 쇄를 지칭하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
- "(C2-C6)알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는, 선형 또는 분지된 불포화된 탄화수소 쇄를 지칭하며, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
- "(C2-C6)알키닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지된 불포화된 탄화수소 쇄를 지칭하며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
- "(C1-C6)알콕시"는 산소 원자를 통해 분자에 결합된, 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 지칭하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
- "(C3-C7)사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 고리를 지칭하며, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
- "(C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 분자에 결합된, 상기에 정의된 바와 같은 (C3-C7)사이클로알킬 그룹을 지칭한다. 유리하게는, (C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 모이어티 및 메틸 또는 에틸 모이어티를 포함한다.
- "아릴"은 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 융합된 고리를 포함하는, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸 그룹과 같은, 방향족 탄화수소 그룹을 지칭한다.
- "아릴-(C1-C6)알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 분자에 결합된, 상기에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 지칭한다. 특히, 아릴-(C1-C6)알킬 그룹은 벤질 그룹이다.
- "(C1-C6)알킬-아릴"은 상기에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 통해 분자에 결합된, 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 지칭한다. 특히, (C1-C6)알킬-아릴 그룹은 메틸-페닐 그룹이다.
- "5- 내지 7-원의 헤테로사이클로알킬"은 5개 내지 7개의 구성원을 갖고 1개 또는 수 개, 특히 1개 내지 3개의 탄소 원자, 예컨대 1개 또는 2개의 탄소 원자가 각각 질소, 산소 또는 황 원자로, 바람직하게는 질소 또는 산소 원자로 치환된, 포화된 탄화수소 환(cycle)을 지칭한다. 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 아제파닐 그룹이 될 수 있다.
- "(5- 내지 7-원의 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 분자에 결합된, 상기에 정의된 바와 같은 5- 내지 7- 원 헤테로사이클로알킬 그룹을 지칭한다. (5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬)-(C1-C6)알킬 그룹은, 예를 들어, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 피파레지닐 또는 아제파닐 모이어티 및 메틸 또는 에틸 모이어티를 포함할 수 있다.
- "헤테로아릴"은 바람직하게는 5개 내지 10개의 구성원을 갖고, 1개 이상의, 특히 1개 또는 2개의 융합된 고리를 포함하는 방향족 그룹을 지칭하며, 여기서 고리(들)의 원자들은 1개 이상의, 유리하게는 1개 내지 4개, 그리고 보다 유리하게는 1개 또는 2개의, 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로원자로 이루어지고, 나머지는 탄소 원자이다. 헤테로아릴 그룹은 특히 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 인돌릴 등일 수 있다.
- "헤테로아릴-(C1-C6)알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 분자에 결합된, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 지칭한다. 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 그룹은, 예를 들어, 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴 또는 인돌릴 모이어티 및 메틸 또는 에틸 모이어티를 포함할 수 있다.
- "트리알킬실릴"은 그룹-SiAlk1Alk2Alk3 를 지칭하고, 여기서 Alk1, Alk2 및 Alk3은 동일하거나 상이한, 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C6)-알킬 그룹을 나타낸다. 예를 들어, 이것은 트리메틸릴실릴 또는 트리에틸실릴 그룹일 수 있다.
- "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 원자를 지칭한다.
- "보호기"는 다작용성(multifunctional) 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 또다른 보호되지 않은 반응 부위에서 화학적 반응을 선택적으로 수행하도록 하는 화학적 그룹을 지칭한다.
-"O-보호기"는 합성 과정 동안 하이드록실 그룹(OH)을 바람직하지 않은 반응으로부터 보호하는 치환기, 예컨대 문헌["Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey]에 개시된 O-보호기와 같은 치환기를 지칭한다. O-보호기에 의해 보호되는 하이드록실 그룹은, 예를 들어, 에테르, 에스테르, 카보네이트, 아세탈 등일 수 있다. 특히, O-보호기는 1개 또는 수 개(특히 1개 내지 3개)의 할로겐 원자(예컨대, 염소 원자)로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸; 아릴-(C1-C6)알킬, 예컨대 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의 치환된 벤질, 아릴 모이어티, 예컨대 벤질(Bn) 또는 p-메톡시벤질(PMB); 화학식 -CAr1Ar2Ar3의 트리틸 유도체, 예컨대 트리페닐메틸(또한 트리틸 - Tr로도 불림), (4-메톡시페닐)디페닐메틸(또한 메톡시트리틸 - NMT로도 불림) 또는 비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸(또한 디메톡시트리틸 - DMT로도 불림); 화학식 -CH2ORGP2 또는 -CH2SRGP2(특히 -CH2ORGP2)의 치환된 메틸 그룹, 예를 들어, 메톡시메틸(MOM), 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 메틸티오메틸; 화학식 -CH2CH2ORGP2 또는 -CH2CH2SRGP2(특히 -CH2CH2ORGP2)의 치환된 에틸 그룹, 예를 들어, 에톡시에틸(EE); 화학식 -SiRGP3RGP4RGP5의 실릴 그룹, 예를 들어, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), t-부틸디메틸실릴(TBS 또는 TBDMS) 및 t-뷰틸디페닐실릴(TBDPS); 화학식 -CO-RGP6의 카보닐화된 그룹, 예컨대 아세틸(Ac), 피발로일(Piv 또는 Pv) 또는 벤조일(Bz), 또는 화학식 -CO2-RGP7 의 카보닐화된 그룹, 예컨대 알릴옥시카보닐(Alloc) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc); 또는 테트라하이드로피라닐(
Figure 112020076015229-pct00002
)(THP) 또는 테트라하이드로퓨라닐(
Figure 112020076015229-pct00003
)그룹; 여기서, Ar1, Ar2 및 Ar3은 서로 독립적으로, 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된, 아릴, 예컨대 페닐을 나타내고; RGP2는 아릴(예컨대 페닐), (C1-C6)알콕시(예컨대 메톡시) 또는 트리알킬실릴 그룹(예컨대 SiMe3)으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬(예컨대 메틸 또는 에틸)을 나타내고; RGP3, RGP4 및 RGP5는 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬 또는 아릴(예컨대 페닐) 그룹을 나타내며; RGP6 및 RGP7은 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 9-플루오로에닐메틸 그룹을 나타낼 수 있다. 특히, 이것은 메틸, 벤질, 아세틸 또는 메톡시메틸 그룹일 것이다. 보다 특히, 이것은 벤질 그룹일 수 있다.
- "N-보호기"는 합성 과정 동안 아민 작용기(function)(특히 1차 아민 작용기)를 바람직하지 않은 반응으로부터 보호하기 위한 그룹을 지칭한다. 흔히 사용되는 N-보호기는 문헌[Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey]에 개시되어 있다. N-보호기에 의해 보호되는 아민 작용기는 카바메이트, 아미드, 설폰아미드, N-알킬 유도체, 아미노 아세탈 유도체, N-벤질 유도체, 이민 유도체, 엔아민 유도체 또는 N-헤테로원자 유도체일 수 있다. 특히, N-보호기는 포르밀; 아릴, 예컨대 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의 치환된 페닐, 예컨대, p-메톡시페닐(PMP); 아릴-(C1-C6)알킬, 예컨대 벤질, 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 아릴 모이어티, 예컨대 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB) 또는 3,4-디메톡시벤질(DMPM); -CO-RGP1, 예컨대 아세틸(Ac), 피발로일(Piv 또는 Pv), 벤조일(Bz) 또는 p-메톡시벤질카보닐(Moz); -CO2-RGP1, 예컨대 t부틸옥시카보닐(Boc), 트리클로로에톡시카보닐(TROC), 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc); -SO2-RGP1, 예컨대 페닐설포닐, 토실(Ts 또는 Tos) 또는 2-니트로벤젠설포닐(또한 노실 - Nos 또는 Ns로도 불림);등을 나타내고, 여기서 RGP1은 1개 또는 수 개의 할로겐 원자, 예컨대 F 또는 Cl로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; (C2-C6)알케닐, 예컨대 알릴; 아릴, 예컨대, OMe(메톡시) 및 NO2(니트로) 중에서 선택된 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 아릴-(C1-C6)알킬, 예컨대 벤질, 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 아릴 모이어티; 또는 9-플루오레닐메틸 그룹을 나타낸다. 특히, 이것은 t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 그룹일 수 있다.
첫 번째 특정한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 임의의 비율의 입체이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 및 보다 특히 라세미체 혼합물이다:
[화학식 Ia]
Figure 112019027634691-pct00004
상기 식에서, R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 상기 또는 하기에서 정의된 바와 같고 R2a는 OH, OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, 또는 OSO3R22를 나타내며, 여기서 R13 내지 R22는 상기 또는 하기에서 정의된 바와 같다. 그러므로, R2a는 R2 = OH, OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, 또는 OSO3R22인 R2 그룹이다.
두 번째 특정한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 임의의 비율의 입체이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 및 보다 특히 라세미체 혼합물이다:
[화합물 Ib]
Figure 112019027634691-pct00005
상기 식에서, R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 상기 또는 하기에 정의된 바와 같고 R2b는 NH2, NHR33, 또는 NR33R34를 나타내며, 여기서 R33 및 R34는 상기 또는 하기에 정의된 바와 같다. 그러므로, R2b는 R2 = NH2, NHR33, 또는 NR33R34인 R2 그룹이다.
유리하게는, X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로, 수소 원자, OH, OR26, OC(O)R27, OCO2R28, 또는 OC(O)NR29R30을 나타내고; 바람직하게는 수소 원자, OH 또는 OR26을 나타낸다.
특히, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 하나, 및 바람직하게는 X3은, 수소 원자를 제외한 그룹, 예컨대 OH, OR26, OC(O)R27, OCO2R28, 또는 OC(O)NR29R30, 특히 예컨대 OH 또는 OR26을 나타낸다.
보다 특히, X1, X2, X4 및 X5는 각각 수소 원자를 나타내고, X3은 수소 원자를 제외한 그룹, 즉 OH, OSiR23R24R25, OR26, OC(O)R27, OCO2R28, OC(O)NR29R30, OP(O)(OR31)2, 또는 OSO3R32를 나타내고; 특히 OH, OR26, OC(O)R27, OCO2R28, 또는 OC(O)NR29R30을 나타내며; 특히 OH 또는 OR26을 나타낸다.
유리하게는, R1은 수소 원자, OH, OR6, OC(O)R7, OCO2R8 또는 OC(O)NR9R10을 나타내며; 보다 특히 수소 원자, OH 또는 OR6을 나타낸다.
유리하게는, R2는 NH2, NHR33, NR33R34, OH, OR16, OC(O)R17, OCO2R18 또는 OC(O)NR19R20을 나타내고; 특히 NH2, NHR33, NR33R34, OH 또는 OR16을 나타내고; 보다 특히 NH2, OH 또는 OR16, 예를 들어, NH2 또는 OH를 나타낸다. R2는 특히 OH, OR16, OC(O)R17, OCO2R18 또는 OC(O)NR19R20를 나타낼 수 있고; 보다 특히 OH 또는 OR16, 예를 들어, OH를 나타낼 수 있다.
본 발명의 특정한 구현예에 따르면:
- R1은 수소 원자, OH, OR6, OC(O)R7, OCO2R8 또는 OC(O)NR9R10을 나타내며,
- R2는 NH2, NHR33, NR33R34, OH, OR16, OC(O)R17, OCO2R18 또는 OC(O)NR19R20을 나타내고; 특히 OH, OR16, OC(O)R17, OCO2R18 또는 OC(O)NR19R20을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 특정한 구현예에 따르면:
- R1은 수소 원자, OH 또는 OR6을 나타내며,
- R2는 NH2, NHR33, NR33R34, OH 또는 OR16을 나타내고; 보다 특히 NH2, OH 또는 OR16을 나타내며; 특히 OH 또는 OR16을 나타낸다.
특정한 구현예에 따르면, R1은 수소 원자를 나타내지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예에서:
- X1, X2, X4, X5는 동일하며 수소 원자를 나타내고,
- X3은 OH, OSiR23R24R25, OR26, OC(O)R27, OCO2R28, OC(O)NR29R30, OP(O)(OR31)2, 또는 OSO3R32를 나타내고,
- R1은 수소 원자, OH, OSiR3R4R5, OR6, OC(O)R7, OCO2R8, OC(O)NR9R10, OP(O)(OR11)2, 또는 OSO3R12를 나타내며,
- R2는 NH2, NHR33, NR33R34, OH, OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, 또는 OSO3R22를 나타내고; 특히 OH, OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, 또는 OSO3R22를 나타낸다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서:
- X1, X2, X4, X5는 동일하며 수소 원자를 나타내고,
- X3은 OH, OR26, OC(O)R27, OCO2R28 또는 OC(O)NR29R30을 나타내고,
- R1은 수소 원자, OH, OR6, OC(O)R7, OCO2R8 또는 OC(O)NR9R10을 나타내며,
- R2는 NH2, NHR33, NR33R34, OH, OR16, OC(O)R17, OCO2R18 또는 OC(O)NR19R20을 나타내고; 특히 OH, OR16, OC(O)R17, OCO2R18 또는 OC(O)NR19R20을 나타낸다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에서:
- X1, X2, X4, X5는 동일하며 수소 원자를 나타내고,
- X3은 OH 또는 OR26, 예를 들어, OH를 나타내고,
- R1은 수소 원자, OH 또는 OR6, 예를 들어, H 또는 OH를 나타내며,
- R2는 NH2, NHR33, NR33R34, OH 또는 OR16을 나타내고; 보다 특히 NH2, OH 또는 OR16을 나타내며; 특히 OH 또는 OR16, 예를 들어, OH를 나타낸다.
특히 유리한 구현예에 따르면:
- X1, X2, X4, X5는 동일하며 수소 원자를 나타내고,
- X3, R1 및 R2는 동일하며 OH를 나타낸다.
또다른 특히 유리한 구현예에 따르면:
- X1, X2, X4, X5는 동일하며 수소 원자를 나타내고,
- X3 및 R2는 동일하며 OH를 나타내고,
- R1은 수소 원자를 나타낸다.
또다른 특히 유리한 구현예에 따르면:
- X1, X2, X4, X5는 동일하며 수소 원자를 나타내고,
- X3은 OH를 나타내고,
- R2는 NH2를 나타내며,
- R1은 수소 원자를 나타낸다.
특히, 상기 X1, X2, X3, X4, X5, R1 및 R2의 정의에서:
- R6, R7, R8, R16, R17, R18, R26, R27 및 R28은 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내며, 상기 그룹은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 그룹 및 (C1-C6)알콕시 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환되고,
- R9, R10, R19, R20, R29 및 R30은 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내고, 상기 그룹은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 그룹 및 (C1-C6)알콕시 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환되고,
- R33 및 R34는 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내며, 상기 그룹은 할로겐 원자, OH, COOH 및 CHO로부터 선택되는 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환된다.
보다 특히, 상기 X1, X2, X3, X4, X5, R1 및 R2의 정의에서:
- R6, R7, R8, R16, R17, R18, R26, R27 및 R28은 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내며, 상기 그룹은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 그룹 및 (C1-C6)알콕시 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환되고,
- R9, R10, R19, R20, R29 및 R30은 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내며, 상기 그룹은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 그룹 및 (C1-C6)알콕시 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환되고,
- R33 및 R34는 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내며, 상기 그룹은 할로겐 원자, OH, COOH 및 CHO로부터 선택되는 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환된다.
바람직하게는 상기 X1, X2, X3, X4, X5, R1 및 R2의 정의에서:
- R6, R7, R8, R16, R17, R18, R26, R27, R28, R33 및 R34는 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내며,
- R9, R10, R19, R20, R29 및 R30은 서로 독립적으로, 수소 원자, 또는 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 다음 화합물 및 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택될 수 있다:
Figure 112019027634691-pct00006
.
본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 다음 중에서 선택될 수 있다:
예시 화합물 7, 8, 15, 16, 16a, 16b, 21, 26a, 26b, 28a, 28b 및 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 예시 화합물 7, 8, 15, 16 및 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 예시 화합물 8, 16, 16a, 16b, 28a, 28b 및 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 예시 화합물 8, 16 및 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다.
향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 각각 28a 및 28b의 염산염인 화합물 27a 및 27b이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 과정에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 특정한 과정이 반응식 1에 기재되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112019027634691-pct00007
- X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2가 상기에 정의된 바와 같고 R2 및 페닐옥시 치환기가 시스-배열로 존재하는 화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이에서 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 III]
Figure 112019027634691-pct00008
[화학식 II]
Figure 112019027634691-pct00009
상기 식에서, X1X, X2X, X3X, X4X, X5X, R1X 및 R2X는 각각 상기에 정의된 바와 같은 X1, X2, X3, X4, X5, R1 및 R2를 나타내고, 임의로 보호된 형태로 존재하며, R은 이탈기(leaving group)를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 용어 "이탈기"는 친핵체 치환 반응 과정 동안 친핵체로 용이하게 치환될 수 있는 화학적 그룹을 지칭하며, 본 경우에서 친핵체는 알코올, 즉 그룹 OH를 가지고 있는 분자이다. 이러한 이탈기는 특히 술폰산염(sulfonate)일 수 있다. 술폰산염은 특히 그룹 -OSO2-RLG이고, 여기서 RLG는 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-아릴 그룹이며, 상기 그룹은 1개 또는 수 개의 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다. 술폰산염은 특히 메실레이트(CH3-S(O2)O-), 트리플레이트(triflate)(CF3-S(O)2O-) 또는 토실레이트(p-Me-C6H4-S(O)2O-)일 수 있고, 특히 트리플레이트일 수 있다.
친핵성 치환은, 예를 들어, 디메틸포름아미드 속에서 및 염기, 예컨대 K2CO3 또는 NaH의 존재 하에서, 우선적으로는 K2CO3와 함께 실현될 수 있다.
X1X, X2X, X3X, X4X, X5X, R1X, 및 R2X 중 적어도 하나가 보호된 형태로 존재하는 경우, 1회 또는 수 회의 탈보호(deprotection) 단계가 필요할 수 있다. 탈보호의 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey]).
보호된 그룹(들)은 특히 OH 그룹(들)일 수 있고, 이는 임의의 O-보호기, 예컨대 앞서 정의된 것, 특히 벤질 그룹에 의해 보호될 수 있다. 보호된 그룹(들)은 또한 NH2 그룹일 수 있고, 이는 임의의 N-보호기, 예컨대 앞서 정의된 것, 특히 Cbz 그룹에 의해 보호될 수 있다.
- 화학식 II의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 것이거나 잘 알려진 합성 방법에 의해 제조된다.
- 화학식 III의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 하이드록실 그룹을 양호한 이탈기 R로 전환시킴으로써 화학식 IV로부터 수득될 수 있다.
- 화학식 IV의 화합물은 수소화 조건 하에서 화합물 V로부터 제조될 수 있다. 이 경우, 이중 결합이 수소와 촉매로서 팔라듐 상의 탄소를 사용함으로써, 특히 용매로서 에틸 아세테이트 속에서 환원될 수 있다. 반응은 트리에틸아민의 존재 하에서 수행될 수 있다.
- 화학식 V의 화합물은 폐환 상호교환 반응(ring closing metathesis; RCM)에 의해 디엔 화합물 VI로부터 생성될 수 있다. 반응은 그럽스 촉매(Grubbs' catalyst)(바람직하게 2세대의)의 존재 하에서, 특히 용매로서 톨루엔 속에서 수행될 수 있다.
- 화학식 VI의 화합물은 금속의 존재 하에서 카보닐 화합물 VII 상에 3-브로모-3,3-디플루오로프로펜을 첨가함으로써 형성될 수 있다. 예를 들어, 금속은 인듐, 아연, 카드뮴 또는 주석일 수 있다. 특히, 금속은 인듐이다. 이 단계는 용매로서 테트라하이드로퓨란/물(THF/H2O) 속에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 과정이 반응식 2에 기재되어 있다.
[반응식 2]
Figure 112019027634691-pct00010
- X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 화학식 XI의 화합물의 플루오르화(fluorination) 반응에 의해 수득될 수 있다:
[화학식 XI]
Figure 112019027634691-pct00011
상기 식에서, X1X, X2X, X3X, X4X, X5X, R1X 및 R2X는 앞서 정의된 바와 같다.
플루오르화제(fluorinated agent)는, 예를 들어, DAST(디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드)일 수 있다. 플루오르화 반응은 디클로로메탄 속에서 수행될 수 있다.
X1X, X2X, X3X, X4X, X5X, R1X, 및 R2X 중 적어도 하나가 보호된 형태로 존재하는 경우, 1회 또는 수 회의 탈보호 단계가 필요할 수 있다. 탈보호의 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey]).
- 화학식 XI의 화합물은 산화적 조건, 예를 들어, 데스 마틴 시약 하에서, 특히 디클로로메탄 속에서 화학식 X의 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다.
- 화학식 X의 화합물은 수소붕소화 첨가-산화 시퀀스(sequence)에 의해 화합물 IX로부터 제조될 수 있다. 이러한 반응은 당업자에게 잘 알려져 있다.
- 화학식 IX의 화합물은 상기에 기재된 화학식 VIII의 화합물과 화학식 II의 화합물 사이의 미쯔노부 반응에 의해 수득될 수 있다. 이러한 반응은 당업자에게 잘 알려져 있다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물은 당업자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다.
X3 = OH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 과정이 반응식 3에 기재되어 있다.
[반응식 3]
Figure 112019027634691-pct00012
- X1, X2, X3, X4, X5, R1이 상기에 정의된 바와 같고, R2가 OH, OSiR13R14R15, OR16, OC(O)R17, OCO2R18, OC(O)NR19R20, OP(O)(OR21)2, 또는 OSO3R22이고, R2 및 페닐옥시 치환기가 트랜스-배열로 존재하는 화학식 I의 화합물은 화학식 XV의 방향족 알데하이드(aldehyde)의 산화에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XV]
Figure 112019027634691-pct00013
상기 식에서, X1X, X2X, X4X, X5X, R1X 및 R2X는 앞서 정의된 바와 같다.
산화는 m-CPBA 및 NaOH의 작용 하에서 데이킨 반응(Dakin reaction)을 이용함으로써 수행될 수 있다.
X1X, X2X, X4X, X5X, R1X, 및 R2X 중 적어도 하나가 보호된 형태로 존재하는 경우, 1회 또는 수 회의 탈보호 단계가 필요할 수 있다. 탈보호의 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey]).
- 화학식 XV의 화합물은 화학식 XIV의 화합물과 화학식 XVI의 화합물 사이의 방향족 친핵성 치환에 의해 수득될 수 있다.
[화학식 XVI]
Figure 112019027634691-pct00014
친핵성 치환은, 예를 들어, 디메틸포름아미드 속에서 및 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에서 달성될 수 있다.
- 화학식 XVI의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 것이거나 잘 알려진 합성 방법으로 제조된다.
- 화학식 XIV의 화합물은 화학식 XIII의 에폭사이드 화합물의 개환 반응에 의해 생성될 수 있다. 반응은 방향족 알코올 및 루이스 산, 예컨대 에르븀(III) 트리플레이트의 존재 하에서 수행될 수 있다.
- 화학식 XIII의 화합물은 화학식 XII의 화합물의 디플루오르화(difluorination)에 의해 형성될 수 있다. 플루오르화제는 DAST(디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드)일 수 있다.
- 화학식 XII의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 것이거나 잘 알려진 합성 방법으로 제조된다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 과정이 반응식 4에 기재되어 있다.
[반응식 4]
Figure 112019027634691-pct00015
- X1, X2, X3, X4, X5, R1이 상기에 정의된 바와 같고, R2가 NH2, NHR33, 또는 NR33R34이고, R2 및 페닐옥시 치환기가 시스-배열로 존재하는 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물과 화학식 XVII의 화합물 사이의 친핵성 치환에 의해 수득될 수 있고, 여기서 X1X, X2X, X3X, X4X, X5X, R1X은 앞서 정의된 바와 같고,
R은 이탈기, 예컨대 술폰산염(예를 들어, 트리플레이트)를 나타내고,
R2X는 상기에 정의된 바와 같은 R2를 나타내며, 임의로 보호된 형태로 존재할 수 있다.
X1X, X2X, X3X, X4X, X5X, R1X, 및 R2X 중 적어도 하나가 보호된 형태로 존재하는 경우, 1회 또는 수 회의 탈보호 단계가 필요할 수 있다. 탈보호의 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey]).
- 화학식 XVII의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 하이드록실 그룹을 양호한 이탈기 R(예를 들어, 술폰산염, 예컨대 트리플레이트)로 전환시킴으로써 화합물 XVI로부터 수득될 수 있다.
- 화학식 XVI의 화합물은 화학식 XIII의 에폭사이드 화합물의 개환 반응에 의해 생성될 수 있다. 반응은, 예를 들어, 아민과 트리메틸알루미늄의 존재 하에서 달성될 수 있다.
- 화학식 XIII의 화합물은 화학식 XII의 화합물의 디플루오르화 반응에 의해 형성될 수 있다. 플루오르화제는 DAST(디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드)일 수 있다.
보호 및 탈보호 단계는 바람직하지 않은 반응을 방지하기 위해 상기에 기재된 네 번의 과정 동안 사용될 수 있다. 이러한 단계들은 당업자에게 잘 알려져 있다.
마지막 염화(salification) 단계는 화학식 I의 화합물의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위해 양쪽의 공정에서 수행될 수 있다. 이러한 반응은 화학식 I의 화합물을 적절한 산 또는 염기, 특히 상기에 정의된 산 또는 염기와 혼합함으로써 수행될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어, 추출, 용매의 증발, 침전 또는 결정화에 이어지는 여과를 사용함으로써 반응 매질(medium)로부터 분리될 수 있다.
화합물은, 예를 들어, 실리카 겔의 컬럼 상에서의 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 재결정, 또는 증류에 의해 정제될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 향장학적 또는 약학적 조성물, 보다 특히 향장학적 또는 피부학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물은 보다 특히 국소적으로 적용되기 위해, 보다 특히 피부 상에, 예컨대 인간 피부 상에 적용하기 위해 사용된다.
이러한 조성물은 그러므로 로션, 폼(foam), 젤, 분산액, 현탁액, 스프레이, 세럼(serum), 크림, 에멀전, 유제(milk), 및 오일 또는 마스크의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 첨가제(들), 예컨대 항산화제, 연화약(emollient), 보습제, 증점제(thickening agent), 방향제, 방부제, 색소 또는 착색제, 또는 유백체(opacifier)를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제들은 당업자에게 통상적인 것이다.
이러한 첨가제들의 예들은 하기에 뿐만 아니라 국제화장품원료집(International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook; eds. Wenninger and McEwen)(더 코스메틱, 토일레트리, 및 프레이그런스 협회(The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc.), 워싱턴 DC., 7@th 에디션, 1997)에도 열거되어 있다.
항산화제는 조성물 내에 포함되거나 조성물과의 접촉 시 나오는 산화제로부터 조성물의 성분들을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 항산화제의 예는 팔미트산 아스코르빌, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 프로필 몰식자산 칼륨, 옥틸 몰식자산염, 도데실 갈레이트, 페닐-α-나프틸-아민, 및 토코페롤, 예컨대 α-토코페롤을 포함한다.
연화제는 피부를 연하고 부드럽게 하는 제제이다. 연화제의 예는 오일 및 왁스, 예컨대 실록산, 예컨대 디메티콘 및 이의 유도체, 미정질(microcrystaline) 왁스, 폴리에틸렌, 트리글리세라이드 에스터, 예컨대 피마자유, 코코아 버터, 홍화유, 옥수수기름, 올리브유, 대구간유, 아몬드유, 야자유, 스쿠알렌, 및 대두유의 트리글리세라이드 에스터, 아세틸화 모노글리세라이드, 에톡실화 글리세라이드, 지방산, 지방산의 알킬 에스터, 지방산의 알케닐 에스터, 지방 알코올, 지방 알코올 에테르, 에테르-에스터, 라놀린 및 라놀린의 유도체, 다가 알코올 에스터, 왁스 에스터, 예컨대 밀랍, 식물성 왁스, 인지질, 스테롤, 이소프로필 팔미테이트 및 글리세릴 스테아레이트를 포함한다.
보습제는 피부의 수분을 증가시키고 유지하기 위해 사용된다. 보습제의 예는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(예컨대 PEG-4 내지 PEG-32), 글리세롤(또한 글리세린이라고 불림), 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 만니톨, 폴리덱스트로스, 히알루론산 및 이의 염(예컨대 나트륨 또는 칼륨 염), 요소, 알로에 베라, 꿀 등을 포함한다.
증점제는 조성물의 점성과 농도를 증가시키기 위해 사용된다. 증점제의 예는 지질 증점제, 예컨대 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 미스티릴 알코올, 카르나우바 왁스, 또는 스테아르산; 자연적으로 유래된 증점제, 예컨대 하이드록시에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 구아 검, 로커스트 콩 검, 잔탄 검, 또는 젤라틴; 무기염류 증점제, 예컨대 실리카(silica), 벤토나이트, 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 합성 증점제, 예컨대 카보머; 이온성 증점제, 예컨대 NaCl을 포함한다.
방향제 또는 향료의 예는 페퍼민트, 장미유, 장미수, 알로에 베라, 정향유, 멘톨, 장뇌, 유칼립투스유, 및 다른 식물 추출물을 포함한다. 조성물로부터 특정 냄새를 제거하기 위해, 마스킹 제(masking agent)가 사용될 수 있다.
방부제는 조성물을 분해로부터 보호하기 위해 사용될 수 있다. 방부제의 예는 페녹시에탄올, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필 파라벤, 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 벤조산, 벤질 알코올, 및 이들의 혼합물, 예컨대 리퀴파르 오일(liquipar oil)을 포함한다. 그러나, 본 발명의 조성물은 방부제가 없는 것일 수 있다.
색소 또는 착색제는 조성물의 색을 변경하기 위해 사용되며, 예컨대 흰색 조성물을 얻기 위해 사용될 수 있다.
유백체, 예컨대 티타늅 옥사이드는, 그것을 불투명하게 만들기 위해, 맑고 투명한 조성물에서 사용된다. 본 발명은 그러므로 용도에 따라 맑거나 불투명할 수 있거나, 유백체가 없을 수 있다.
본 발명은 또한, 특히 탈색소제, 미백제, 표백제 또는 증백제로서의, 보다 특히 피부, 예컨대 인간 피부를 위한 제제로서의, 본 발명에 따른 화합물의 향장학적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 탈색소, 미백, 표백 또는 증백 조성물로서의, 보다 특히 피부 상에, 예컨대 인간 피부 상에 국소적으로 적용되도록 사용되는, 본 발명에 따른 향장학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 향장학적 조성물의 제조를 위한, 특히 피부, 예컨대 인간 피부를 탈색소, 미백, 표백 또는 증백하기 위해 사용되는 향장학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도와 관련된다.
본 발명은 또한 탈색소제, 미백제, 표백제 또는 증백제로서 사용하기 위한, 보다 특히 피부를 위한, 예컨대 인간 피부를 위한 본 발명에 따른 화합물과 관련된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 향장학적 조성물의 효율적인 양을 이를 필요로 하는 개인에게 피부, 예컨대 인간 피부 상에 적용시킴으로써, 피부, 예컨대 인간 피부를 탈색소, 미백, 표백 또는 증백하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약물(drug)로 사용하기 위한, 특히, 색소침착 장애(pigmentation disorder)의 치료에 사용하기 위한, 보다 특히 피부, 예컨대 인간 피부에 국소 적용하여 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약물로서 사용하기 위한, 특히 색소침착 장애의 치료에 사용하기 위한, 보다 특히 피부, 예컨대 인간 피부에 국소 적용하여 사용하기 위한, 약학적 조성물, 특히 피부학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 색소침착 장애의 치료를 위한, 보다 특히 피부, 예컨대 인간 피부에 국소 적용하여 사용하기 위한 약학적 조성물, 특히 피부학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 보다 특히 피부, 예컨대 인간 피부에 국소 적용함으로써, 색소침착 장애를 치료하기 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물, 특히 피부학적 조성물의 효율적인 양을 이를 필요로 하는 개인에게 피부, 예컨대 인간 피부 상에 적용함으로써, 피부, 예컨대 인간 피부의 색소침착 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
색소침착 장애는 특히 태양에의 노출과다, 염증, 손상, 화상, 약제 또는 호르몬 변성(medicines or hormonal alteration), 예컨대 흑색점(lentigo) 또는 기미(melasma)로부터 야기되는, 보다 특히 과다색소침착(hyperpigmentation)일 것이다.
본 발명을 예시하기 위하여, 화합물 제조의 실시예가 하기에 기재된다. 실시예의 목록은 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
도면
도 1은 1.12 mM에서 화합물 8의 인간 타이로시나아제 동역학의 억제를 나타낸다.
실시예
하기 약어가 실시예에서 사용되었다.
DAST : 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(Diethylaminosulfur trifluoride)
DBU : 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
DCM : 디클로로메탄(Dichloromethane)
DMF : 디메틸포름아미드(Dimethylformamide)
eq. : 당량(equivalent)
ESI : 전기분무 이온화(Electrospray ionisation)
mCPBA : 메타-클로로퍼옥시벤조산(meta-Chloroperoxybenzoic acid)
NMR : 핵 자기 공명(Nuclear Magnetic Resonance)
rt : 실온
sat. aq. : 포화된 수성의(saturated aqueous)
THF : 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)
1. 본 발명에 따른 화합물의 제조
중간체 화합물 2 의 합성
Figure 112019027634691-pct00016
비활성 대기 하에서, 아연(32.8 g, 501.9 mmol, 5 eq.)을 에탄올(1.4 L)/물(70.2 mL)/AcOH(35.1 mL)의 혼합물 중의 화합물 1의 용액(문헌 [J. Org. Chem. 2005, 70, 10139-10142]에 기재된 바와 같이 제조됨)(45.6 g, 100.4 mmol, 1 eq.)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 교반하였다. 이후에, 혼합물을 면(cotton) 위에서 여과시켜 아연을 제거하였다. 면을 에틸 아세테이트로 세척하고 여과물을 농축하였고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 sat. aq. NaHCO3, 물로 세척하고, 황산 나트륨 위에서 건조하며, 여과하고 농축하여 중간체 화합물 2(29.6 g, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 3.8(dd, J=1.5Hz, J=3.9Hz, 1H); 4.2(dd, J=3.9Hz, J=7.5Hz, 1H); 4.4(d, J=12Hz, 1H); 4.6-4.7(m, 2H); 4.8(d, J=12Hz, 1H); 5.3-5.4(m, 2H); 6(ddd, J=7.8Hz, J=10.5Hz, J=17.4Hz, 1H); 7.3-7.4(m, 10H); 9.7(d, J=1.5Hz, 1H).
중간체 화합물 3의 합성
Figure 112019027634691-pct00017
비활성 대기 하에서, THF(55.4 mL)/H2O(203 mL) 및 인듐(13.7 g, 119 mmol, 1.2 eq.) 중의 중간체 화합물 2(29.6 g, 99.7 mmol, 1 eq.)의 냉각된 불균질 용액(10℃)에 3-브로모-3,3-디플루오로프로펜(3-bromo-3,3-difluoropropene)(12.3 mL, 119 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, HCl 2N을 첨가하고 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 조합하고(combined), 황산 나트륨 위에서 건조하며 농축하였다. 조 오일(crude oil)을 실리카 겔 크로마토그래피(바이오타지(biotage)® SNAP 750g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 73:17)로 정제하여 중간체 화합물 3(15.9 g, 43%)를 무색 오일로서 수득하였다.
질량 (ESI+): 375.2[M+H]+, 392.2[M+NH4]+, 397.2[M+Na]+.
19Fdec NMR (CDCl3, 282.5MHz): -108.2(d, J=251Hz, 1F); -113.4(d, J=251Hz, 1F).
중간체 화합물 4 의 합성
Figure 112019027634691-pct00018
비활성 대기 하에서, 톨루엔(164 mL) 중의 중간체 화합물 3(11.5 g, 30.8 mmol, 1 eq.)의 탈기된(degazed) 용액에 그럽스'II 촉매(Grubbs'II catalyst)(2.09 g, 2.46 mmol, 8%)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류 교반하고, 에틸 아세테이트로 세척된 SiO2의 패드 위에서 여과하였다. 여과물을 농축하였고 조 화합물(crude compound)을 실리카 겔 크로마토그래피(바이오타지® SNAP 340 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 80:20)로 정제하여 중간체 화합물 4(5.9 g, 58%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
질량 (ESI+): 364.2 [M+NH4]+.
19Fdec NMR (CDCl3, 282.5MHz): -102.4(d, J=274Hz, 1F); -105.2(d, J=274Hz, 1F).
중간체 화합물 5 의 합성
Figure 112019027634691-pct00019
에틸 아세테이트(72 mL) 중의 중간체 화합물 4(1.00 g, 2.89 mmol, 1 eq.)의 용액에 Et3N(0.6 mL, 4.33 mmol, 1.5 eq.)에 이어서 10% Pd/C(0.184 g, 0.173 mmol, 6%)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온 및 수소 대기 하에서 교반하였고, 밀리포어(millipore) 0.45μm 상에서 여과하였고 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피(바이오타지® ZIP 45g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 70:30) 상에서 정제하여 중간체 화합물 5(838 mg, 83%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
질량 (ESI+): 366.2[M+NH4]+, 371.1[M+Na]+, 387.1[M+K]+.
19Fdec NMR (CDCl3, 282.5MHz): -106.4(d, J=242Hz, 1F); -116.3(brd, 1F).
중간체 화합물 6 의 합성
Figure 112019027634691-pct00020
불활성 대기 하에서 디클로로메탄(17.9 mL) 중의 중간체 화합물 5(670 mg, 1.92 mmol, 1 eq.)의 냉각된 용액(0℃)에 피리딘(0.63 mL, 7.69 mmol, 4 eq)에 이어서 트리플루오로메탄설포닉 무수물(1.29 mL, 7.69 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 2N HCl로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 위에서 건조하였고 농축하여 조 중간체 화합물 6(889 mg)을 검은 잔사로서 수득하였다. 중간체 화합물 6을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
19F NMR (CDCl3, 282.5MHz): -104.5(dt, J=246Hz, J=11Hz, 1F); -115.5(d, J=246Hz, 1F).
화합물 7 의 합성
Figure 112019027634691-pct00021
비활성 대기 하에서 K2CO3(0.673 g, 4.87 mmol, 3 eq.) 및 벤질옥시페놀(1.14g, 5.68 mmol, 3.5eq.)을 DMF(3.9 mL)에 용해시켰고, 이 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(1.56 mL) 중의 중간체 화합물 6(0.78 g, 1.62 mmol, 1 eq.)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 밤새도록 110℃로 가열하였다. 이후 물을 첨가하고 수용액 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산 나트륨 위에서 건조하였고, 농축하여 검은 오일을 수득하였다. 이 조 물질을 플래시 크로마토그래피(바이오타지® ZIP 10 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 87:13)로 정제하여 중간체 화합물 7(575 mg, 67 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
질량 (ESI+): 548.3[M+NH4]+, 553.2[M+Na]+, 569.2[M+K]+.
화합물 8 의 합성
Figure 112019027634691-pct00022
THF(35 mL) 중의 화합물 7(637 mg, 1.2 mmol, 1 eq.) 용액에 Pd/C 10% (128 mg, 0.12 mmol, 10%)를 첨가하였다. 이후에, 1N HCl(4.8 mL, 4.8 mmol, 4 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고(H-PTFE 0.45μm) 농축하였다. 조 잔사(crude residue)를 플래시 크로마토그래피(바이오타지® SNAP 25 g, 디클로로메탄/메탄올 100:0 내지 90:10)로 정제하여 화합물 8을 수득하였다(222 mg, 71%).
질량(ESI-): 259.1[M-H]-.
19Fdec (MeOD, 282.5MHz): -104.7(brd, J=257Hz, 1F); -106.8(brd, J=257Hz, 1F).
화합물 9 의 합성
Figure 112019027634691-pct00023
0℃에서 DCM 중의 이의 라세미 형태의 사이클로헥스-2-엔올(1.0 g, 9.68 mmol, 1 eq.)의 용액에 mCPBA(77%, 3.80 g, 16.9 mmol, 1.75 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수용성 Na2S2O3로 세척하였다. 이후 유기 층을 황산 나트륨 위에서 건조하였고, 여과하였고 농축하여 중간체 화합물 9를 조 잔사로서 수득하였다(360 mg, 33%).
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.00-2.00 (m, 6H); 3.32 (s, 1H); 3.35 (s, 1H); 4.01 (s, 1H).
화합물 10 의 합성
Figure 112019027634691-pct00024
THF(4 mL) 중의 중간체 화합물 9의 용액(360 mg, 3.15 mmol, 1 eq.)을 55℃에서 THF 중의 NaH(204 mg, 8.52 mmol, 2.7 eq.) 및 BnBr(0.377 mL, 3.15 mmol, 1 eq.)의 현탁액에 첨가하였다. 4시간 동안 55℃로 가열한 후, 이후 Et2O로 2회 추출된 혼합물에 얼음을 천천히 첨가하였다. 이후 조합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하며 농축하였다. 조 잔사는 이후 실리카 겔 크로마토그래피(바이오타지® ZIP 5 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 70:30)로 정제하여 화합물 10(413 mg, 64%)를 황색 액체로서 수득하였다.
질량 (IC+): 205.2.
중간체 화합물 11 의 합성
Figure 112019027634691-pct00025
톨루엔(12.6 mL) 중의 중간체 화합물 10의 용액(410 mg, 2.00 mmol, 1 eq.)을 비활성 대기 하에서 트리메틸실릴트리플루오로메탄설폰산염(TMSOTf)(0.38 mL, 2.11 mmol, 1.05 eq.)과 이어서 2,6-루디틴(1.17 mL, 10.0 mmol, 5 eq.)으로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, DBU(1.50 mL, 10.0 mmol, 5 eq.)를 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 2N HCl로 희석하였고, Et2O로 2회 추출하였으며, 조합된 유기 층을 염수로 세척하였고, 황산 나트륨 위에서 건조하고, 여과하며 농축하였다. 조 잔사를 실리카 겔(바이오타지® ZIP 30 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 70:30) 상에서 플래시 컬럼크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 11(335 mg, 82%)을 황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.54-2.60 (m, 4H); 2.39 (brs, 1H, OH); 3.65 (m, 1H); 4.22 (brs, 1H); 4.59 (d, 1H, J=11.7Hz, OCHHPh); 4.63 (m, 1H); 4.68 (d, J=11.7Hz, 1H, OCHHPh); 3.46 (m, 1H, CH=); 5.82 (m, 1H, CH=); 7.26-7.37 (m, 5H, HAr).
중간체 화합물 12 의 합성
Figure 112019027634691-pct00026
비활성 대기 하에서 톨루엔(4.53 mL) 중의 중간체 화합물 11(290 mg, 1.42 mmol, 1 eq.)의 용액에 p-벤질옥시페놀(348 mg, 1.70 mmol, 1.2 eq.) 및 1,1′-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADDP)(430 mg, 1.70 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 P(nBu)3(0.45 mL, 1.70 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 이후 DCM으로 반응 혼합물을 희석시키기 전에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 혼합물을 농축하였고 조 잔사를 실리카 겔(바이오타지® SNAP 50 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 70:30) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 12(382 mg, 70%)를 황색 오일로서 수득하였다.
질량 (ESI+): 404.2 [M+NH4]+; 409.1 [M+Na]+; 425.1 [M+K]+.
중간체 화합물 13 의 합성
Figure 112019027634691-pct00027
0℃로 냉각된 THF(0.75 mL) 중의 중간체 화합물 12(57.0 mg, 0.15 mmol, 1 eq.)의 용액에 BH3.Me2S (THF에서 2M, 0.37 mL, 0.74 mmol, 5 eq.)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 H2O2(30% w/v, 0.45 mL, 4.42 mmol, 30 eq.), 물(0.19 mL, 10.32 mmol, 70 eq.) 및 NaOH(물에서 2M, 0.59 mL, 1.18 mmol, 8 eq.)를 연속적으로 첨가하였다. 이후 혼합물을 추가적인 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 에틸 아세테이트로 3회 추출한 혼합물에 물을 첨가하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 위에서 건조시켰고, 여과하며 농축하였다. 조 잔사를 실리카 겔(바이오타지® ZIP 10 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 60:40) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 13(22mg, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다.
질량 (ESI+): 422.3[M+NH4]+.
중간체 화합물 14 의 합성
Figure 112019027634691-pct00028
DCM(0.16 mL) 중의 중간체 화합물 13(22.0 mg, 0.05 mmol, 1 eq.)의 용액에 데스 마틴 퍼요오디난(34.6 mg, 0.08 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 그리고 나서 DCM으로 3회 추출된 NaOH(물에서 1M)을 혼합물에 첨가하였다. 이후 조합된 유기 층을 황산 나트륨 위에서 건조시켰고, 여과하며 농축하였다. 조 잔사를 실리카 겔(AIT 4 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 93:7 내지 40:60) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 화합물 14(2 mg, 55%)를 무색 오일로서 수득하였다.
질량 (ESI+): 420.2[M+NH4]+.
화합물 15 의 합성
Figure 112019027634691-pct00029
비활성 대기 하에서 DCM(0.94 mL) 중의 중간체 화합물 14(140 mg, 0.35 mmol, 1 eq.)의 용액에 DAST(0.42 mL, 3.47 mmol, 10 eq.)을 첨가하였다. DCM이 첨가되기 전에 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 희석된 용액을 NaHCO3의 냉각된 수용액에 따라부었다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하기 전에 5분간 교반하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 위에서 건조시켰고, 여과하며 농축하였다. 조 잔사를 실리카 겔(바이오타지® SNAP KP-Sil 10 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 99:1 내지 90:10) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15(77 mg, 52%)를 황색 오일로서 수득하였다.
질량 (ESI+): 447.1 [M+Na]+.
화합물 16 의 합성
Figure 112019027634691-pct00030
비활성 대기 하에서 에틸 아세테이트(1 mL) 중의 화합물 15(20 mg, 0.05 mmol, 1 eq)의 용액에 Pd/C(10%, 15.0 mg, 0.01 mmol, 0.3 eq.)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 수소 대기 하(10 바(bar))에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하였고(밀리포어(Millipore) 0.45 μm 상에서), 필터를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 마지막으로 여과물을 농축하여 화합물 16을 정량적 수율(quantitative yield)의 흰색 고체로서 수득하였다.
질량 (ESI-): 243.1[M-H]-.
19Fdec (MeOD, 282.5MHz): -100.0 (d, J=246Hz, 1F); -113.9(d, J=246Hz, 1F).
화합물 16은 하기 두 개의 거울상 이성질체 16a 및 16b의 라세미체 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112019027634691-pct00031
화합물 18 의 합성
Figure 112019027634691-pct00032
비활성 대기 하에, 실온에서 무수 DCM(17 mL) 중의 7-옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-온(7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-2-one)(1 eq., 1.92 g, 1.7 mL, 16.8 mmol)의 용액에 DAST(5 eq., 13.5 g, 10.3 mL, 83.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물의 혼합물에 따라붓기 전에 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 유기 층을 실리카 겔의 플러그(plug)를 통해 여과하였다. 대기압 하의, 45℃에서 감압 하에 85℃까지 증류를 통해 DCM을 천천히 제거하였다. 화합물 18(1.94 g, 86%)을 황색 액체로서 수득하였다.
19Fdec NMR (CDCl3, 282.5MHz): -96.5 (d, J=263Hz, 1F); -100.2 (d, J=263Hz,1F).
화합물 19 의 합성
Figure 112019027634691-pct00033
벤질 알콜(935 μL, 8.95 mmol, 1.2 eq) 중의 화합물 18(1 eq., 1 g, 7.46 mmol)의 용액에 트리스(트리플루오로메탄술폰산) 에르븀(Tris(trifluoromethanesulfonic acid) erbium)(10 %, 0.47 g, 0.746 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. NaHCO3 의 포화된 용액에 이어서 DCM을, DCM으로 2회 추출된 혼합물에 첨가하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 여과하며 농축하였다. 조 잔사를 플래시 크로마토그래피(바이오타지®; AIT 120 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 70:30)로 정제하여 화합물 19(935 mg, 3.86 mmol, 52 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
질량 (ESI+): 260.1 [M+NH4]+
19Fdec NMR (CDCl3, 282.5MHz): -104.1 (d, J=241Hz, 1F); -118.0 (brd, J=241Hz,1F).
화합물 20 의 합성
Figure 112019027634691-pct00034
무수 DMF(2.83 mL) 중의 화합물 19(1 eq., 65 mg, 0.268 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데하이드(3 eq., 101 mg, 0.0881 mL, 0.805 mmol)의 용액에 K2CO3(6 eq., 222 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 3일 동안 혼합물을 130℃까지 가열하였다. K2CO3를 용해시키기 위해 물과 염수를 첨가하였고, 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시켰고, 여과하며 농축하여 황색 액체를 수득하였다. 조 물질의 분석이 약간의 남아있는 화합물 19를 나타내었으므로 상기 화합물을 같은 조건 하에서 반응에 다시 관여시켰다. 혼합물을 밤새도록 교반하였고 앞서 기재된 동일한 작업을 적용하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(바이오타지 ZIP® 10 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 내지 70:30)로 정제하여 화합물 20(73 mg, 0.211 mmol, 79 %)을 수득하였다.
19Fdec NMR (CDCl3, 282.5MHz): -101.8 (d, J=247Hz, 1F); -114.2 (brd, J=247Hz,1F).
화합물 21 의 합성
Figure 112019027634691-pct00035
비활성 대기 하에서 무수 DCM(3.47 mL) 중의 m-CPBA(3.5 eq., 163 mg, 0.291 mL, 0.728 mmol)의 용액에 화합물 20(1 eq., 72 mg, 0.208 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 45℃에서 교반하였다. 이후에, 혼합물을 sat. NaHCO3로 세척하였고 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하였고, 여과하였으며 농축하여, 메탄올(0.866 mL)에 용해된 황색 잔사를 수득하였다. NaOH 1M(5 eq., 1.04 mL, 1.04 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. pH를 2N HCl을 이용하여 2로 조정하였고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 DCM으로 2회 추출하고 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하였으며 농축하여 조 화합물 21(64 mg, 92%, mCPBA 잔사를 포함함)을 수득하였다.
질량 (ESI-): 333.1 [M-H]-; 379.1 [M+HCOO]-; 393.1 [M+CH3COO]-.
19Fdec NMR (CDCl3, 282.5MHz): -104.2 (brd, J=242Hz, 1F); -118.2 (brd, J=242Hz, 1F).
화합물 16 의 합성
Figure 112019027634691-pct00036
에틸 아세테이트(4 mL) 중의 화합물 21(1 eq., 63 mg, 0.188 mmol)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(10% w%, 0.3eq., 60.2 mg, 0.0565 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 압력(10 바) 하에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 밀리포어 0.45μm 상에서 여과하였고, 검은색 고체를 AcOEt로 세척하였다. 여과물을 농축하였고 플래시 크로마토그래피(바이오타지 ZIP® 10 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 85:15 내지 35:65) 상에서 정제하여 화합물 16(20 mg, 0.0819 mmol, 43 %)을 수득하였다.
19F NMR (MeOD, 282.5MHz): -100.0 (d, J=246Hz, 1F); -113.9 (d, J=246Hz,1F).
화합물 16은 하기 두 개의 거울상 이성질체 16a 및 16b의 라세미체 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112019027634691-pct00037
화합물 22a 및 22b 의 합성
Figure 112019027634691-pct00038
비활성 대기 하에서 무수 DCM(5 mL) 중의 7-옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄-2-온 (1 eq., 0.5 mL, 4.94 mmol)의 용액에 DAST(5 eq., 3.02 mL, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 천천히 얼음 물에 따라부었고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다(DCM의 최소 부피로 용리됨). 디플루오로 에폭사이드 18을 포함하는 여과물을 0℃로 냉각시켰고 트리메틸알루미늄(1.05 eq., 2 M, 2.59 mL, 5.18 mmol)을 적가(added dropwise)하였다. 1시간 동안 교반한 후, (R)-(+)-1-페닐에틸아민(1.15 eq., 0.74 mL, 5.68 mmol)을 천천히 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 15분 간 교반하였으며, 밤새도록 환류하였다. 이후 염화 암모늄의 포화된 수용액을 혼합물에 첨가하였고 층들을 분리하였다. 수용성 층을 DCM으로 추출하였고, 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하였고, 여과하며 농축하였다. 조 잔사를 플래시 크로마토그래피(바이오타지®; AIT 25 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:80 내지 7:93)로 정제하여 화합물 22a(420 mg, 1.65 mmol, 33%)를 황색 고체로서 수득하였고, 화합물 22b(244 mg, 0.96 mmol, 19%)를 수득하였다.
질량 (ESI+): 256.1 [M+H]+
19Fdec NMR (CDCl3, 282.5MHz):
22a : -103.8 (d, J=239Hz, 1F, CF2); -120.0 (d, J=240Hz, 1F, CF2).
22b : -103.8 (d, J=238Hz, 1F, CF2); -119.8 (d, J=238Hz, 1F, CF2).
화합물 23a 및 23b 의 합성
Figure 112019027634691-pct00039
THF(102 mL) 중의 22a(1 eq., 5.1 g, 20 mmol)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐(0.25 eq, 50% 물로 습윤된 탄소 상의 20% 2.66 g, 4.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 밤새도록 교반하였고 이후 밀리포어 0.45 μm 상에서 여과하였다. 여과물을 농축하였고 톨루엔으로 동시 증발(co-evaporating)시켜 조 23a(4.03 g, 108%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
조 23b(2.78 g, 104%)는 동일한 조건 하에서 22b(1 eq., 3.63 g, 14.2 mmol)로부터 수득하였다.
질량 (ESI+): 152.1 [M-HCl+H]+
19Fdec NMR (CDCl3, 282.5MHz): -106.1 (d, J=242Hz, 1F, CF2); -121.8 (d, J=242Hz, 1F, CF2).
화합물 24a 및 24b 의 합성
Figure 112019027634691-pct00040
비활성 대기 하에서 에탄올(97.4 mL) 중의 23a(1 eq., 4.03 g, 21.5 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(1.46 eq., 4.46 mL, 31.4 mmol) 및 NaHCO3(3 eq., 5.41 g, 64.4 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후 물을 혼합물에 첨가하였고, 에탄올을 증발을 통해 제거하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였고, 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하며 농축하여 조 24a(6.65 g, 109%)를 황색 오일로서 수득하였다.
조 24b(4.74 g, 112%)를 동일한 조건 하에서 23b(1 eq., 2.78 g, 14.82 mmol)로부터 수득하였다.
질량 (ESI+): 286.1 [M+H]+; 303.2 [M+NH4]+; 588.3 [2M+NH4]+.
19Fdec NMR (CDCl3, 285.5MHz): -105.1 (d, J=243Hz, 1F, CF2); -118.2 (brd, J=243Hz, 1F, CF2).
화합물 25a 및 25b 의 합성
Figure 112019027634691-pct00041
0℃로 냉각된 무수 DCM(172 mL) 중의 24a(1 eq., 6.65 g, 23.3 mmol) 용액에 피리딘(21.9 eq., 41.3 mL, 511 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물(triflic anhydride)(3.27 eq., 12.7 mL, 76.3 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. HCl(물에서 1.5M)을 첨가하기 전에 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하였고 수용성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조하였고, 여과하며 농축하였다. 조 잔사를 플래시 크로마토그래피(바이오타지®; 마슈레이(Macherey) 200 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 98:2부터 63:37까지) 상에서 정제하여 25a(3단계에 걸쳐 4.63 g, 57%)를 황색 고체의 형태로서 수득하였다.
25b(3단계에 걸쳐 4.21 g, 71%)를 동일한 조건 하에서 24b(1 eq., 4.74 g, 16.61 mmol)로부터 수득하였다.
질량 (ESI+): 435.1 [M+NH4]+
19Fdec NMR (CDCl3, 285.5MHz): -74.5 (d, J=9Hz, CF3); -102.3 (d, J1=246Hz, 1F, CF2); -115,5 (d, J=246Hz, 1F, CF2).
화합물 26a 및 26b 의 합성
Figure 112019027634691-pct00042
비활성 대기 하에서 DMF(26.6 mL)에 K2CO3(3 eq., 4.6 g, 33.3 mmol) 및 벤질옥시페놀(3.5 eq., 7.77 g, 38.8 mmol)을 용해시켰고, 이 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후 무수 DMF(10.7 mL) 중의 25a(1 eq., 4.63 g, 11.1 mmol)의 용액을 추가하였고, 혼합물을 3시간 동안 130℃까지 가열하였다. 이후 물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 혼합물에 첨가하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 위에서 건조하였으며, 여과하고 농축하였다. 수득되는 조 물질을 플래시 크로마토그래피(바이오타지®; SNAP 340 g, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 97:3 내지 55:45)로 정제하였다. 잔여의 p-벤질옥시페놀을 제거하기 위해 2회의 정제가 요구되었다. 26a(746 mg, 20%)를 갈색 오일의 형태로서 수득하였다.
26b(1.63 g, 48%)를 동일한 조건 하에서 25b(4.21 g, 10.1 mmol)로부터 수득하였다. 오직 1회의 플래시 크로마토그래피에 의한 정제가 필요하였다.
질량 (ESI+): 334.2 [M+H]+
19Fdec NMR (CDCl3, 285.5MHz): -101.1 (d, J=242Hz, 1F, CF2); -117.0 (d, J=242Hz, 1F, CF2).
화합물 28a 및 28b 의 합성
Figure 112019027634691-pct00043
THF(65.7 mL) 중의 26a(1 eq., 745 mg, 2.23 mmol)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐(0.1eq, 50% 물로 습윤된 탄소 상의 20% 118 mg, 0.22 mmol) 및 HCl 1N(1.4 eq., 1 M, 3.13 mL, 3.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기 하에서 밤새도록 교반하였고 이후 밀리포어 0.45μm 상에서 여과하였다. 고체 잔사를 메탄올로 세척하였고 여과물을 농축하여 조 27a(743 mg, 119%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 이후 메탄올에 용해시켰고 엠벌라이트TM IRA-67을 pH>7가 될 때까지 첨가하였다. 현탁액을 여과하였고 여과액을 농축하여 28a(2단계에 걸쳐 289 mg, 54%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
28b(2단계에 걸쳐 140 mg, 58%)을 동일한 조건 하에서 26b(333 mg, 1 mmol)로부터 수득하였다.
질량 (ESI+): 244.1 [M+H]+.
19Fdec NMR (MeOD, 285.5MHz): -101.4 (d, J=243Hz, 1F, CF2); -117.4 (brd, J=243Hz, 1F, CF2).
2. 생물학적 활성
인간 타이로시나아제 억제제로서 화합물 8의 시험관내 효능
화합물 8의 효능을 관-내(in-tubo) 인간 타이로시나아제의 억제에 의해 평가하였고 선행 화합물인 데옥시알부틴과 비교하였다.
방법
분석(assay)은 펠단 잉크(Feldan Inc)(캐나다)로부터의 바로 사용 가능한 키트(kit): 인간유사 타이로시나아제 분석 키트(HumanLike Tyrosinase Assay kit)(참조번호 A021-a-001Kit)로 수행하였다.
프로토콜은 제조사의 사용을 위한 설명서에 기재된 바와 같이 수행하였다.
요약하면, 이 키트는 상이한 억제제의 존재 하에서의 인간 타이로시나아제 활성을 결정하기 위해 사용된다. 키트는 L-타이로신의, 490 nm에서 흡광하는 도파크롬 복합체로의 전환을 측정한다. 분석의 시간 경과(course)는, 결과를 분석하고 비교한 후인, 20분이다.
결과
화합물 8 및 데옥시알부틴을 1.12 mM의 최종 농도에서 시험하였다.
490 nm에서 측정된 흡광도를 표 1에 기록하였고 도 1에 시간의 함수로 플롯팅(plotting)하였다.
[표 1] 490 nm에서 20분 동안 화합물 8 및 데옥시알부틴으로 측정된 OD
Figure 112019027634691-pct00044
더욱이, 각각의 화합물에 있어서 타이로시나아제 억제제로서의 효능을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112019027634691-pct00045
결과를 표 2에 기록하였다.
[표 2] T = 20 분에서 화합물 8 및 데옥시알부틴의 억제제 효능
Figure 112019027634691-pct00046
이 시험된 조건들에서, 화합물 8은 시험관내 인간 타이로시나아제 억제에 있어서 데옥시알부틴에 비해 3.4배 더 우수한 효능을 나타냈다.
인간 표피 멜라닌세포에서 멜라닌 합성의 억제에 있어서의 화합물 8, 16 및 28a의 시험관내 효능
방법
인간 멜라닌 세포를 L-타이로신으로 자극하여 멜라닌 합성의 증가를 유도하였고 증백제가 첨가되었을 때 이 합성의 억제를 측정할 수 있게 되었다.
생물학적 모델: 약간 색소가 있는 정상의 인간 표피 멜라닌 세포(NHEM)를, 무 PMA HMGS-2; 인슐린 5 μg/ml; 페니실린 50 U/ml; 스트렙토마이신 50 μg/ml; 겐타마이신 25 μg/ml으로 보충된 배지 M254에서 배양하였다(배양기: 37℃ 및 5% CO2).
배양 및 처리: 멜라닌 세포를 24-웰 플레이트(well plate)에 시딩(seeding)하고 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 이후 유도제(1 mM의 L-타이로신)의 존재 하에서 시험 화합물을 포함하거나 포함하지 않은(자극된 대조군) 배양 배지로 배지를 교체하였다. 이후 배양 72시간 및 168시간 후 2회의 처리를 다시하여 세포를 240시간 동안 배양하였다. 비-자극된 대조군이 병행하여 수행되었다. 모든 실험 조건은 n=3에서 수행되었다.
멜라닌 분석: 배양의 말기에, 배양 상층액을 제거하였고 멜라닌을 0.5 N NaOH 용액을 사용한 세포 용해(cell lysis)에 의해 추출하였다. 각각의 실험 지점의 광학 밀도(OD)를 405 nm에서 측정하였고 멜라닌의 양을 멜라닌 표준(표준곡선 0.39 내지 100 μg/ml의 멜라닌)을 사용하여 계산하였다. 결과를 μg/ml의 멜라닌으로 나타냈다.
결과
■ 시험된 농도:
멜라닌 합성의 잠재적인 억제를 평가하는 데에 사용될 더 높은 비-독성 농도를 결정하기 위해, 사전에 NHEM 배양물에서 상이한 농도의 화합물들을 시험하였다. 결정된 농도는 모든 화합물: 8, 16, 28a의 경우에 300μM이었다.
결과를 표 3에 기록한다.
[표 3] 멜라닌 합성에 있어서 화합물 8, 16, 28a의 효과:
Figure 112019027634691-pct00047
시험된 조건에서 L-타이로신 자극은 멜라닌의 합성을 22.9 μg/ml(비자극된 대조군에서 7.6 μg/ml와 비교하여)까지 증가시켰다.
시험된 화합물 28a, 8 및 16은 멜라닌 합성을 각각 10.2 μg/ml, 9.3 μg/ml 및 8.1 μg/ml로 감소시킴으로써 높은 억제 효과를 나타내었다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 임의의 비율의 입체이성질체의 혼합물:
    [화학식 I]
    Figure 112022012259715-pct00061

    상기 식에서,
    - R1은 수소 원자, OH, 또는 OR6를 나타내고,
    - R2는 OH, OR16, NH2, NHR33, 또는 NR33R34를 나타내고,
    - X1, X2, X4 및 X5는 각각 수소 원자를 나타내며,
    - X3는 OH, 또는 OR26를 나타내고,
    여기서,
    · R6, R16 및 R26은 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, 아릴, 또는 아릴-(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
    · R33 및 R34는 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, 아릴, 또는 아릴-(C1-C6)알킬 기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 것인, 화합물 또는 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022087562174-pct00072
    .
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ib를 갖는, 화합물 또는 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 임의의 비율의 입체이성질체의 혼합물:
    [화학식 Ib]
    Figure 112022012259715-pct00063

    상기 식에서,
    R1, X1, X2, X3, X4 및 X5는 제 1 항에 정의된 바와 같고, R2b는 NH2, NHR33, 또는 NR33R34를 나타내며, 여기서 R33 및 R34는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    - X1, X2, X4 및 X5는 각각 수소 원자를 나타내고,
    - X3은 OH를 나타내고,
    - R1은 H 또는 OH를 나타내며,
    - R2는 NH2 또는 OH를 나타내는 것인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물 및 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure 112022012259715-pct00064
    .
  6. 제 5 항에 있어서, 하기 화합물 및 이의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure 112022012259715-pct00065
    .
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 향장학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 향장학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개인에게 피부 상에 적용함으로써, 피부를 탈색소(depigmenting), 미백(lightening), 표백(bleaching) 또는 증백(whitening)하기 위한 미용 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 색소침착 장애(pigmentation disorder)의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 색소침착 장애는 과다색소침착(hyperpigmentation)인, 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 과다색소침착은 태양에의 노출과다, 염증, 손상(injuries), 화상, 약제(medicines) 또는 호르몬 변성(hormonal alteration)으로부터 야기되는 것인, 약학적 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 과다색소침착은 흑색점(lentigo) 또는 기미(melasma)인, 약학적 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    - 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계:
    [화학식 II]
    Figure 112022012259715-pct00066

    [화학식 III]
    Figure 112022012259715-pct00067

    (상기 식에서, X1X, X2X, X3X, X4X, X5X, R1X 및 R2X는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같은, 임의로 보호된 형태의, X1, X2, X3, X4, X5, R1 및 R2를 나타내고, R은 이탈기(leaving group)를 나타낸다);
    - 이들이 보호된 형태로 존재하는 경우, R1, R2, X1, X2, X3, X4 및/또는 X5 기를 탈보호화(deprotecting)하는 단계; 및
    - 임의로 상기 단계에서 수득된 화학식 I의 화합물을 염화(salifying)하여 화학식 I의 화합물의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, R은 술폰산염(sulfonate)인, 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, R은 트리플레이트(triflate)인, 제조 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    - 하기 화학식 XI의 화합물의 케톤 작용기(keton function)를 플루오르화(fluorinating)하는 단계;
    [화학식 XI]
    Figure 112022012259715-pct00068

    (상기 식에서, X1X, X2X, X3X, X4X, X5X, R1X 및 R2X는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같은, 임의로 보호된 형태의, X1, X2, X3, X4, X5, R1 및 R2를 나타낸다);
    - 이들이 보호된 형태로 존재하는 경우, R1, R2, X1, X2, X3, X4 및/또는 X5 기를 탈보호화하는 단계; 및
    - 임의로 상기 단계에서 수득된 화학식 I의 화합물을 염화하여 화학식 I의 화합물의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른, X3 = OH인 화합물의 제조 방법으로서,
    - 하기 화학식 XV의 화합물의 알데하이드 작용기(aldehyde function)를 산화시키는 단계:
    [화학식 XV]
    Figure 112022012259715-pct00069

    (상기 식에서, X1X, X2X, X4X, X5X, R1X 및 R2X는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같은, 임의로 보호된 형태의, X1, X2, X4, X5, R1 및 R2를 나타낸다);
    - 이들이 보호된 형태로 존재하는 경우, R1, R2, X1, X2, X4 및/또는 X5 기를 탈보호화하는 단계; 및
    - 임의로 상기 단계에서 수득된 화학식 I의 화합물을 염화하여 화학식 I의 화합물의 향장학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XVI의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조되는, 제조 방법:
    [화학식 XVI]
    Figure 112022012259715-pct00070

    [화학식 XIV]
    Figure 112022012259715-pct00071

    상기 식에서, X1X, X2X, X4X, X5X, R1X 및 R2X는 제 17 항에 정의된 바와 같다.
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