KR20050104122A - 신규한 ｎ-아릴 ｓ-알킬티오카바메이트 유도체 및 이를함유하는 화장료 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 및 이를 포함하는 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.
(Ⅰ)
상기 식에서,
Ar는 비치환된 페닐기 또는 C1 내지 C4의 저급 알킬기로 치환되거나 할로겐으로 치환된 페닐기이며;
R는 C1 내지 C3의 저급 알킬기, C3 내지 C6의 이소알킬기, 비치환 또는 C1 내지 C3의 저급 알킬기로 치환된 페닐기이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물들은 멜라닌 생합성에 관여하는 타이로시나제를 유의적으로 저해하여 멜라닌 생성을 억제하므로, 이를 포함하는 조성물은 미백용 화장료 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 Ｎ-아릴 Ｓ-알킬티오카바메이트 유도체 및 이를 함유하는 화장료 조성물{NOVEL N-ARYL S-ALKYLTHIOCARBAMATE DERIVATIVES AND THE COSMETIC COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 및 이를 포함하는 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.
피부흑화(melanogenesis)는 피부 세포내에 있는 멜라닌 색소생성세포 (melanocyte)에서 자외선 등의 자극에 대한 방어 기작으로 멜라닌 생성활동이 증가되고 이로 말미암아 만들어진 다량의 멜라닌이 각질형성세포(keratinocyte)로 전이되어 피부표피층(epdermis)에 축척된 결과이다. 비록 멜라닌이 피부보호작용을 하나 피부의 과색소침착은 기미, 주근깨, 피부염증 후의 피부흑화, 노인성 색소반점 등을 일으키며 이로 인해 당사자에게 미용상의 불편뿐만 아니라 정신적으로 부정적인 영향을 미쳐 사회활동에 불편을 초래하기도 한다. 따라서 최근에는 이러한 문제점을 예방 및 개선하기 위한 여러 미백용 화장품, 의약품 등이 개발되어 시판되고 있다.
화장품으로서의 미백제의 연구는 최근 정서적으로 흰 피부를 선호하는 동양권의 생활수준 향상과 더불어 피부흑화가 자외선에 의한 피부노화로 인식되면서 그 필요성이 점차 증대되고 있다. 90년도 이후, 아르부틴, 코지산, 비타민 C 및 그 유도체 등이 개발되어 이를 함유한 미백화장품이 시판되고 있으나 실질적인 임상효과는 만족스럽지 못한 실정이다.
또한, 한편으로는 독성이 상대적으로 적고 자연친화적인 미백화장품을 개발하기 위하여 미백작용을 갖는 생약을 탐색하고 이를 이용하려는 연구도 시행되고 있다. 이러한 연구를 통하여 수종의 생약들이 도출되어 있으며 그 예로, 한국특허공고번호 제 1991-8660호에는 닥나무 추출물을 함유한 미백화장료가 공개되었고, 한국특허공고번호 제 1991-11645호에는 호장근 추출물을 함유한 미백화장료가 공개되었으며, 한국특허공고번호 제 1993-28783호에는 상백피 추출물을 함유한 미백조성물 등이 공개되어 있고, 최근에는 뽕나무로부터 분리된 멜베린을 함유하는 미백화장료가 한국특허 공개공보 제 1997-47260호에 공개되어 있다.
미백제 개발에 있어서 멜라닌 색소생성 과정의 첫 단계인 타이로시나제에 의한 타이로신의 산화 억제기능에 대한 부분이 하나의 주요한 초점으로 여겨지고 있다. 따라서 시험관내 실험(in vitro)에서 타이로시나제 활성 억제제를 선별하는 것이 중요한 미백제 개발수단이다. 현재 사용되고 있는 아르부틴, 코지산, 비타민 C 등 또한 타이로시나아제 억제제로써 도출되어 폭넓게 사용되고 있다.
이에 본 발명자들은 후보 물질의 타이로시나제 활성억제효과를 측정하여 새로운 기능성 미백제를 선별하고자 노력하였으며, 이소시아네이트(isocyanate)를 합성하여 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체를 제조하였으며 이의 타이로시나아제 억제활성을 검색하여 본 결과, 본 발명의 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체가 기존에 잘 알려져 있는 코지산보다 탁월히 높은 타이로시나아제 저해활성을 갖음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 타이로시나아제 활성을 저해하고 탁월한 미백활성을 갖는 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체를 포함하는 미백용 기능성 화장료 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물을 제공한다:
(Ⅰ)
상기 식에서,
Ar는 비치환된 페닐기 또는 C1 내지 C3의 저급 알킬기, 또는 할로겐으로 치환된 페닐기이며;
R는 C1 내지 C3의 저급 알킬기, C3 내지 C6의 이소알킬기, 비치환 페닐기 또는 C1 내지 C4의 저급 알킬기로 치환된 페닐기이다.
상기 일반식 (I)의 화합물 중에서 특히 바람직한 일군의 화합물들은 다음과 같은 화합물들을 포함한다:
S-에틸 N-페닐티오카바메이트(화합물 1), S-프로필 N-페닐티오카바메이트(화합물 2), S-이소펜틸 N-페닐티오카바메이트(화합물 3), S-벤질 N-페닐티오카바메이트(화합물 4), S-펜틸 N-페닐티오카바메이트(화합물 5), S-페닐-프로필 N-페닐티오카바메이트(화합물 6), S-메틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트(화합물 7), S-부틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트(화합물 8), S-이소펜틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트(화합물 9), S-에틸 N-(4-클로로페닐)티오카바메이트(화합물 10)인 화합물.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (I)의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 미백용 기능성 화장료 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 신규 화합물들은 하기와 같이 제조될 수 있으며, 하기의 반응식은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로, 본 발명의 여러 화합물들은 반응식의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 작은 변경으로 제조될 수 있다.
우선, 출발물질로 이소시아네이트(isocyanate) 유도체(Ⅱ)에 LiAlHSH와 같은 황원자 공여체를 반응시켜 이소시아네이트체(Ⅲ)를 제조하는 제 1 단계; 이소시아네이트체(Ⅲ)에 알킬 할라이드와 같은 할라이드체(Ⅳ)를 반응시키는 제 2 단계 공정을 통하여 본 발명의 상기 일반식 (Ⅰ)의 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체를 제조할 수 있다.
반응식 1은 이소시아네이트(isocyanate) 유도체를 출발물질로 하여 상기 일반식 (I)의 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물을 제조하는 제 2단계 제조과정을 나타내며, 이소시아네이트 유도체의 Ar은 상기에서 정의한 바와 같다.
이소시아네이트는 티오카바메이트를 합성하는데 있어서 중요한 매개물로서 사용되어 왔으며(J. Org. Chem., 50, pp5879-5881, 1985), 예를 들어, 상기 반응을 구체적으로 설명하면, 이소시아네이트(isocyanate) 유도체에 무수 THF와 같은 불활성 용매에 녹인 LiAlHSH과 반응시킨 후, 아르곤 기체 하에 일정 기간 동안 0~80℃, 바람직하게는 상온에서 교반시키고 이를 불활성 용매에 녹인 알킬 할라이드(R-X)를 반응 생성물과 반응시킨 후, 30분 내지 6시간, 바람직하게는 3시간 동안 교반하여 일반식(Ⅰ)의 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물들을 제조할 수 있다. LiAlHSH의 조제는 100㎖ 용액에 황 파우더를 녹이고 0℃ 아르곤 기체 하에서 리튬 알루미늄 하이드리드를 첨가한 후에 생성물을 교반하여 제조할 수 있다.
상기 설명한 방법에 따라 제조 가능한 일반식 (I) 화합물의 대표적인 예는 하기 표 1과 같다.
화합물 # Ar R 화합물 # Ar R
1 C6H5 C2H5 6 C6H5 C6H5(CH2)3
2 C6H5 CH3(CH2)2 7 4-CH3C6H4 CH3
3 C6H5 (CH3)2CH(CH2)2 8 4-CH3C6H4 CH3(CH2)3
4 C6H5 C6H5CH2 9 4-CH3C6H4 (CH3)2CH(CH2)2
5 C6H5 C6H5(CH2)2 10 4-ClC6H4 C2H5
본 발명은 상기의 제조방법으로 제조된 일반식 (Ⅰ)의 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물들을 제공한다.
본 발명자들은 상기 일반식 (I) 화합물의 멜라닌 생합성에 관여하는 주요한 효소인 타이로시나제에 대한 저해활성을 측정한 결과, 본 발명의 화합물들이 탁월한 타이로시나아제 저해활성을 나타냄으로써, 본 발명의 화합물이 멜라닌 생성을 강력하게 억제함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상기와 같은 효과를 갖는 일반식 (Ⅰ)의 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 미백용 기능성 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 조성물은 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 제형을 가짐을 특징으로 하는 화장료 조성물을 포함한다.
본 발명의 상기 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 화장료 조성물은 그 적용량 및 적용방법은 제형 및 사용목적에 따라 다를 수 있다.
예를 들어, 상기 일반식 (I)의 화합물을 통상의 화장품 제조용 기제물질과 혼합하여 미백용 화장료 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I)의 화합물 단독으로 또는 미백성분과 혼합하여 피부 화장료 조성물을 기준으로 0.0001 중량% 내지 30.00 중량%의 양으로 사용한다. 또한 화장료 조성물을 제조하기 위한 기제물질은 에멀젼 상에서는 정제수, 1가 또는 다가 알콜 지방 및 오일, 계면 활성제 등이고, 기타 첨가제로 착향제 및 착색료, 방부제 등이 조성물에 포함될 수 있다. 가용화 상태의 조성물에는 정제수, 계면 활성제, 1가 및 다가 알콜 등이 착향제 및 착색료, 방부제 등을 사용한다.
피부 화장료에서 크림, 로션은 각각 W/O 에멀젼 또는 O/W 에멀젼으로 제조할 수 있고, 이 때 사용되는 유화제의 종류는 음이온 형태, 양이온 형태, 비이온 형태 등일 수도 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 성분, 예를 들면, 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 필요한 만큼 적용 배합하는 것이 가능하다.
본 발명의 혼합 식물 추출물을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물은 보습용 화장품, 세안제, 바디용 화장품 등에 다양하게 이용될 수 있다.
본 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 각종 크림, 에센스, 팩, 파운데이션 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 미용액 등이 있다.
본 발명의 화장료의 구체예로서는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클린저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예, 제형예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 제형예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 제형예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. S-에틸 N-페닐티오카바메이트(1)
페닐 이소시아네이트(2.0mM) 0.22㎖에 LiAlHSH(1.0mM)의 THF 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 에틸 요오드(1.0mM) 0.06㎖를 반응 생성물에 첨가한 다음 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메테인으로 추출한 다음 물로 세척하고, 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감암증발하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : CH2Cl2/Hexane=1/2) 방법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 S-에틸 N-페닐티오카바메이트(화합물 1로 명명) 129.2㎎ (수득율 71%)을 수득하였다.
녹는점(mp): 63.9-65.1℃
IR (KBr): 1651, 3281 cm-1
MS (CI): m/z = 182 [M++1]
1H-NMR (CDCl3): δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 2.98 (2H, q, J = 7.2 Hz, CH2), 7.09 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar), 7.21 (1H, br s, NH), 7.30 (2H, t, J = 7.2 Hz, Ar), 7.41 (2H, d, J = 7.2 Hz, Ar)
13C-NMR (CDCl3): δ 15.5, 24.7, 119.7, 124.4, 129.1 137.6 (Ar), 165.8
실시예 2. S-프로필 N-페닐티오카바메이트(2)
페닐 이소시아네이트(2.0mM) 0.22㎖에 LiAlHSH(1.0mM)의 THF 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 프로필 요오드(1.0mM) 0.06㎖를 반응 생성물에 첨가한 다음 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메테인으로 추출한 다음 물로 세척하고, 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감암증발하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : CH2Cl2/Hexane=1/2) 방법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 S-프로필 N-페닐티오카바메이트(화합물 2로 명명) 129.4 ㎎ (수득율 66%)을 수득하였다.
녹는점(mp): 73.2-75.6℃
MS (CI): m/z = 196 [M++1]
IR (KBr): 1653, 3280 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ 1.00 (3H, t, J = 7.6 Hz, CH3), 1.67 (2H, m, CH2), 2.95(2H, t, J = 7.6 Hz, CH2), 7.02 (1H, br s, NH), 7.10 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar), 7.31 (2H, t, J = 7.6 Hz, Ar), 7.41 (2H, d, J = 7.6 Hz, Ar)
13C-NMR (CDCl3): δ 13.2, 23.6, 32.2, 119.7-137.7 (Ar), 165.9
실시예 3. S-이소펜틸 N-페닐티오카바메이트(3)
페닐 이소시아네이트(2.0mM) 0.22 ㎖에 LiAlHSH(1.0mM)의 THF 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 이소펜틸 요오드(1.0mM) 0.06㎖를 반응 생성물에 첨가한 다음 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메테인으로 추출하고 물로 세척하였고, 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감암증발하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : CH2Cl2/Hexane=1/2) 방법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 S-이소펜틸 N-페닐티오카바메이트(화합물 3로 명명) 112.0㎎(수득율 50%)을 수득하였다.
녹는점(mp): 66.1-69.3℃
MS (CI): m/z = 224 [M++1]
IR (KBr): 1655, 3290 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ 0.92 (6H, t, J = 6.8 Hz, CH3), 1.54 (2H, q, CH2), 1.68 (1H, m, CH), 2.97 (2H, t, J = 8.0 Hz, CH2), 7.09 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar), 7.19 (1H, br s, NH), 7.30 (2H, t, J = 7.2 Hz, Ar), 7.41 (2H, d, J = 7.2 Hz, Ar)
13C-NMR (CDCl3): δ 22.1, 27.4, 28.3, 30.8, 39.1, 119.6-137.7 (Ar), 165.9
실시예 4. S-벤질 N-페닐티오카바메이트(4)
페닐 이소시아네이트(2.0mM) 0.22㎖에 LiAlHSH (1.0mM)의 THF 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 벤질 브롬(1.0mM) 0.06㎖를 반응 생성물에 첨가한 다음 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메테인으로 추출한 다음 물로 세척하고, 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감암증발하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : CH2Cl2/Hexane=1/2) 방법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 S-벤질 N-페닐티오카바메이트(화합물 4로 명명) 134.2㎎(수득율 55%)을 수득하였다.
녹는점(mp): 92.1-94.2℃
MS (CI): m/z = 244 [M++1]
IR (KBr): 1653, 3250 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ 4.22 (2H, s, CH2), 7.08-7.40 (10H, m, Ar), 7.10 (1H, br s, NH)
13C-NMR (CDCl3): δ 34.4, 119.8-137.8 (Ar), 165.1
실시예 5. S-펜틸 N-페닐티오카바메이트(5)
페닐 이소시아네이트(2.0mM) 0.22㎖에 LiAlHSH(1.0mM)의 THF 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 펜틸 브롬(1.0mM) 0.06㎖를 반응 생성물에 첨가한 다음 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메테인으로 추출한 다음 물로 세척하고, 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감암증발하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : CH2Cl2/Hexane=1/2) 방법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 S-펜틸 N-페닐티오카바메이트(화합물 5로 명명) 113.5㎎(수득율 44%)을 수득하였다.
녹는점(mp): 108.1-110.3℃
MS (CI): m/z = 258 [M++1]
IR (KBr): 1652, 3382 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ 2.96 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 3.21 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH2), 7.08-7.40 (10H, m, Ar), 7.43 (1H, br s, NH)
13C-NMR (CDCl3): δ 31.5, 36.6, 119.7-139.9 (Ar), 165.5
실시예 6. S-페닐-프로필 N-페닐티오카바메이트(6)
페닐 이소시아네이트(2.0mM) 0.22㎖에 LiAlHSH(1.0mM)의 THF 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 페닐-프로필 브롬(1.0mM) 0.06㎖를 반응 생성물에 첨가한 다음 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메테인으로 추출한 다음 물로 세척하고, 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감암증발하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : CH2Cl2/Hexane=1/2) 방법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 S-페닐-프로필 N-페닐티오카바메이트(화합물 6로 명명) 97.9㎎(수득율 36%)을 수득하였다.
녹는점(mp): 78.3-79.8℃
MS (CI): m/z = 272 [M++1]
IR (KBr): 1652, 3386 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ 1.99 (2H, quint, J = 7.2 Hz, CH2), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 7.08-7.41 (10H, m, Ar), 7.17 (1H, br s, NH)
13C-NMR (CDCl3): δ 29.7, 31.8, 34.7, 119.6-141.5 (Ar), 165.7
실시예 7. S-메틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트(7)
메틸페닐 이소시아네이트(2.0mM) 0.22㎖에 LiAlHSH(1.0mM)의 THF 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 메틸 요오드(1.0mM) 0.06㎖를 반응 생성물에 첨가한 다음 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메테인으로 추출한 다음 물로 세척하였고, 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감암증발하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : CH2Cl2/Hexane=1/2) 방법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 S-메틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트(화합물 7로 명명) 107.4㎎(수득율 59%)을 수득하였다.
녹는점(mp): 102.1-103.5℃
MS (CI): m/z = 182 [M++1]
IR (KBr): 1654, 3242 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ 2.30 (3H, s, CH3), 2.39 (3H, s, CH3), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.27 (1H, br s, NH), 7.28 (2H, t, J = 8.4 Hz, Ar)
13C-NMR (CDCl3): δ 12.5, 20.7, 119.9-135.0, (Ar), 166.3
실시예 8. S-부틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트(8)
메틸페닐 이소사이아네이트(2.0mM) 0.22㎖에 LiAlHSH(1.0mM)의 THF 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 부틸 요오드(1.0mM) 0.06 ㎖를 반응 생성물에 첨가한 다음 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메테인으로 추출한 다음 물로 세척하고, 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감암증발하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : CH2Cl2/Hexane=1/2) 방법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 S-부틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트(화합물 8로 명명) 103mg(수득율 46%)을 수득하였다.
녹는점(mp): 73.9-75.1℃
MS (CI): m/z = 224 [M++1]
IR (KBr): 1651, 3297 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz, CH3), 1.40 (2H, m, J = 7.6 Hz, CH2), 1.62 (2H, quint, J = 7.6 Hz, CH2), 2.29 (3H, s, CH3 ), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar) , 7.23 (1H, br s, NH), 7.28 (2H, t, J = 8.4 Hz, Ar)
13C-NMR (CDCl3): δ 13.5, 20.7, 21.8, 29.9, 32.3, 119.9-135.1 (Ar), 166.0
실시예 9. S-이소펜틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트(9)
메틸페닐 이소시아네이트(2.0mM) 0.22㎖에 LiAlHSH(1.0mM)의 THF 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 이소펜틸 요오드(1.0mM) 0.06㎖를 반응 생성물에 첨가한 다음 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메테인으로 추출한 다음 물로 세척하고, 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감암증발하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : CH2Cl2/Hexane=1/2) 방법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 S-이소펜틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트(화합물 9로 명명) 123.8mg(수득율 52%)을 수득하였다.
녹는점(mp): 33.1-35.6℃
MS (CI): m/z = 238 [M++1]
IR (KBr): 1657, 3318 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ 0.92 (6H, t, J = 6.8 Hz, CH3), 1.53 (2H, q, CH2), 1.67 (1H, m, CH), 2.30 (3H, s, CH3), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 7.06 (1H, br s, NH), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar), 7.28 (2H, t, J = 8.4 Hz, Ar)
13C-NMR (CDCl3): δ 20.8, 22.1, 27.4, 28.3, 30.8, 39.1, 120.0-135.1 (Ar), 164.2
실시예 10. S-에틸 N-(4-클로로페닐)티오카바메이트(10)
클로로페닐 이소시아네이트(2.0mM) 0.22㎖에 LiAlHSH(1.0mM)의 THF 용액을 첨가하고, 1시간 동안 교반시킨 후, 에틸 요오드(1.0mM) 0.06㎖를 반응 생성물에 첨가한 다음 반응 생성물을 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메테인으로 추출한 다음 물로 세척하고, 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감암증발하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : CH2Cl2/Hexane=1/2) 방법으로 정제하여 하기 물성치를 갖는 S-에틸 N-(4-클로로페닐)티오카바메이트(화합물 10로 명명) 101.5mg(수득율 47%)을 수득하였다.
녹는점(mp): 95.1-96.2℃
MS (CI): m/z = 216 [M++1]
IR (KBr): 1651, 3271 cm-1
1H-NMR (CDCl3): δ 1.33 (3H, t, J = 7.6 Hz, CH3), 2.98 (2H, q, J = 7.6 Hz, CH2), 7.13 (1H, br s, NH), 7.26 (2H, t, J = 8.4 Hz, Ar), 7.36 (2H, t, J = 8.4 Hz, Ar)
13C-NMR (CDCl3): δ 15.4, 24.7, 120.8-136.2 (Ar), 166.0
참고예 1. 대상 시료 및 시약
타이로시나제(제품번호: T7755)는 버섯에서 추출한 것으로 시그마(Sigma)사에서 구입하였고, L-도파(dopa)(제품번호: D9682)도 시그마사로부터 구입하였으며, 코지산(제품번호: K3125)과 유기합성에 쓰인 모든 시약은 알드리치(Aldrich)사에서 구입하여 사용하였다.
참고예 2. 기기 분석
타이로시나제 활성실험에는 분광광도계(precision microplate reader, E09090 모델, Molecular Devices사)가 사용되었고 물질구조 규명에는 JEOL-JNM-α400 모델이 사용되어 1H-NMR과 13C-NMR 데이터를 얻었고 질량분석기(Mass Spectrum)는 시마쯔(Shimadzu)의 9020-DF를 사용하였다.
실험예 1. 멜라닌 생성 관련 효소 타이로시나제에 대한 저해효과 확인
본 발명은 실시예 1 내지 10의 화합물의 미백 활성을 확인하기 위하여 멜라닌 생합성에 관여하는 타이로시나제 억제활성은 아로카(Aroca. P.) 등의 문헌(Aroca. P., et al., J. Biol. Chem., 268(34), pp25650-25655, 1993) 및 토미타(Tomita. K.) 등의 문헌(Tomita. K., et al., J. Antibiot., 43(12), pp1601-1604, 1990)에 기재된 활성실험법을 참조하여 수행하였다.
즉, 멜라닌 생성 유발과 연관된 효소인 타이로시나제에 대한 대상 시험 물질의 억제효과를 알아보기 위하여 8mM L-도파 120㎕(67 mM 인산 완충액 pH 6.8에 녹임)와 메탄올 40㎕에 녹인 시험용 시료(10μM, 100μM, 500μM, 1 mM)를 96-웰 마이크로플레이트에 넣고 버섯 추출 타이로시나제(125U/㎖) 40㎕를 첨가하였다. 37℃에서 20분간 배양한 후, 생성된 도파 크롬의 양을 분광광도계(precision microplate reader, Molecular Devices E09090)를 이용하여 492nm에서의 흡광도를 측정하였다. 마쯔다(Matsuda. H.) 등의 문헌(Matsuda. H. et al., Biol. Pharm. Bull., 19(1), pp153-153, 1996)을 참고하여, 하기 수학식 1에 의거하여 시료를 가하지 않는 대조군을 기준으로 타이로시나제 억제효과를 구하였다.
타이로시나제 억제효과(%) =
{ ( 대조군 OD492 - 시료 OD492 ) / 대조군 OD492 }×100
실험결과, 본 발명의 화합물들은 기존에 잘 알려져 있는 코지산보다 탁월한 타이로시나아제 저해활성을 나타냄을 확인할 수 있었으며, 각 화합물의 100μM농도에서 버섯추출 타이로시나제에 대한 억제활성 정도를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다(각 수치는 3차례 실험의 평균치임).
시료 화합물 1 화합물 2 화합물 3 화합물 4 화합물 5 화합물 6 화합물 7 화합물 8 화합물 9 화합물 10 코지산
저해율(%) 3.99 36.75 82.15 93.17 94.95 59.91 74.28 55.11 70.90 20.22 37.92
제조예 1. 화장수
본 발명의 일반식 (I)의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물을 포함하는 화장료 중 화장수의 제조예는 다음과 같다. 여기에 사용된 화합물은 실시예 4에서 제조된 것이다.
번호 원료 제형예 1
1 실시예 4의 화합물 20.0
2 부틸렌글리콜 7.0
3 글리세린 5.0
4 폴리옥시에틸렌(60)경화파마자유 0.2
5 에탄올 5.0
6 베타인 2.0
7 구연산 0.02
8 구연산나트륨 0.06
9 방부제 미량
10 향료 미량
11 정제수 잔량
<제조방법>
제형예 1 : 원료 11번의 정제수에 원료 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9번을 가하여 교반하며 용해시키고(A), 원료 5번에 10번을 가하여 용해시킨 다음, 이를 A에 투입하여 교반한다. 여기에 1번을 가하여 충분히 교반한 뒤 숙성시킨다.
제조예 2. 로션
본 발명의 일반식 (I)의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물을 포함하는 화장료 중 로션의 제조예는 다음과 같다. 여기에 사용된 화합물은 실시예 5에서 제조된 것이다.
번호 원료 제형예 2
1 실시예 5의 화합물 20.0
2 부틸렌글리콜 8.0
3 글리세린 5.0
4 스쿠알란 10.0
5 부틸렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 5.0
6 소르비탄스테아레이트 1.5
7 폴리소르베이트 60 1.0
8 글리세릴스테아레이트 0.5
9 스테아글리시레티네이트 0.2
10 카르복시비닐폴리머 0.1
11 아르기닌 0.1
12 방부제 미량
13 향료 미량
14 정제수 잔량
<제조방법>
제형예 2 : 원료 1, 2, 3, 10, 11, 12 및 14번을 교반하면서 70 내지 75℃로 가열하여 혼합한다(A). 원료 4, 5, 6, 7, 8 및 9번을 교반하면서 75 내지 80℃로 가열하여 혼합(B)한 다음, 이를 A에 투입하여 유화시킨 후 교반하면서 45℃ 정도로 냉각되면 13번을 투입하고 교반한 다음, 30℃까지 냉각시킨 뒤 숙성시킨다.
제조예 3. 에센스
본 발명의 일반식 (I)의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물을 포함하는 화장료 중 에센스의 제조예는 다음과 같다. 여기에 사용된 화합물은 실시예 5에서 제조된 것이다.
번호 원료 제형예 3
1 실시예 5의 화합물 10.0
2 시토 스테롤 1.7
3 폴리글리세릴 2-올레이트 1.5
4 세라마이드 0.7
5 세라아레스-4 1.2
6 콜레스테롤 1.5
7 디세틸포스페이트 0.4
8 농글리세린 5.0
9 카르복시비닐폴리머 0.2
10 산탄검 0.2
11 방부제 미량
12 향료 미량
13 정제수 잔량
<제조방법>
제형예 3 : 원료 2, 3, 4, 5 및 6번을 교반하고 혼합하고(A), 원료 1, 7, 8 및 13번을 따로 교반하여 혼합시킨다(B). A에 B를 투입하여 유화시킨 후, 교반하면서 45℃ 정도로 냉각되면 12번을 가하고 교반한 다음 30℃ 까지 냉각한 뒤 숙성시키고, 원료 9, 10 및 11번을 투입하여 분산시켜 안정화하고 숙성시킨다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 상기 일반식 (I)의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물을 제공하며, 또한 본 발명의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물은 멜라닌 생합성에 관여하는 타이로시나제를 유의적으로 억제하는 효과를 가지므로, 이를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물은 색소침착 및 미백용 기능성 화장료 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 10종 화합물의 100μM 농도에서의 타이로시나아제 활성억제 정도를 나타낸 도이다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물:
    (Ⅰ)
    상기 식에서,
    Ar는 비치환된 페닐기 또는 C1 내지 C4의 저급 알킬기로 치환되거나 할로겐으로 치환된 페닐기이며;
    R는 C1 내지 C3의 저급 알킬기, C3 내지 C6의 이소알킬기, 비치환 또는 C1 내지 C3의 저급 알킬기로 치환된 페닐기이다.
  2. 제 1항에 있어서, S-에틸 N-페닐티오카바메이트, S-프로필 N-페닐티오카바메이트, S-이소펜틸 N-페닐티오카바메이트, S-벤질 N-페닐티오카바메이트, S-펜틸 N-페닐티오카바메이트, S-페닐-프로필 N-페닐티오카바메이트, S-메틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트, S-부틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트, S-이소펜틸 N-(4-메틸페닐)티오카바메이트, S-에틸 N-(4-클로로페닐)티오카바메이트에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항의 일반식 (Ⅰ)의 신규한 N-아릴 S-알킬티오카바메이트 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 미백용 기능성 화장료 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 조성물은 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 제형을 가짐을 특징으로 하는 화장료 조성물.
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