CN111132965B - 针对其美容用途的间苯二酚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有式(I)的基于间苯二酚的化合物，其盐、溶剂化物、光学和/或几何异构体，其作为用于脱色、增亮和/或漂白角蛋白材料，和/或用于预防、减少和/或处理皮肤肤色或半粘膜颜色的损伤的活性剂的用途。本发明还涉及一种用于脱色、增亮和/或漂白角蛋白材料，和/或用于预防、减少和/或处理皮肤肤色或半粘膜颜色的损伤的非治疗性美容处理方法。

Description

针对其美容用途的间苯二酚衍生物
本发明涉及化妆品产品领域，更具体地旨在用于护理角蛋白材料、特别是护理面部和/或身体的皮肤的化妆品产品。
更具体地，本发明涉及提出新颖的基于间苯二酚的化合物用于有效地脱色和/或增亮、或者甚至漂白角蛋白材料、尤其是面部和/或身体的皮肤和/或用于改善肤色、尤其是其均匀性和光泽的用途。
术语“皮肤”意指身体的所有皮肤，包括头皮、粘膜、半粘膜、和皮肤附属物。术语“皮肤附属物”意指身体毛发、睫毛、头发和指甲。更具体地，在本发明中，考虑领口部(neckline)、颈部和面部、手、腋窝的皮肤并且尤其是面部的皮肤。
人皮肤的颜色主要由色素(黑色素)的性质和浓度来确定。在表皮细胞中存在两种类型的黑色素，即为棕黑色着色颜料的真黑色素、和为黄橙色着色颜料的棕黑色素。黑色素由位于表皮的基底层中的特定树突状细胞(也称为黑素细胞)合成。黑色素生成，即黑色素的形成发生在特定细胞器即黑素体中，这些负载有黑色素的黑素体经由树突转移至相邻的表皮细胞即角质形成细胞。
黑色素生成的机制特别复杂，并且示意性地涉及以下主要步骤：
酪氨酸--->多巴--->多巴醌--->多巴色素--->黑色素
在黑素体内部，三种酶，即酪氨酸酶、Tyrp 1(针对酪氨酸酶相关蛋白1)和Dct/Tyrp2(针对多巴色素互变异构酶/酪氨酸酶相关蛋白2)在黑色素产生中起重要作用。更具体地，酪氨酸酶是调控真黑色素和棕黑色素合成的第一步骤的必需酶。
面部和/或身体的皮肤的色素沉着、并且更特别地是皮肤的色素沉着取决于各种因素，如与一年中的季节有关的环境因素，以及个体的起因。
此外，在他们生活的不同时期，有些人在他们皮肤上、并且更尤其是在手上看到了较深的和/或较多高度着色的斑点的外观，这给皮肤带来了不均匀性。这些斑点也是由于皮肤中高浓度的黑色素造成的。
如果一种物质直接作用于其中发生黑色素生成的表皮黑素细胞的活力和/或如果该物质通过抑制在黑色素生成中涉及到的酶之一或通过将其自身作为黑色素合成链的化学化合物之一的结构类似物插入(然后可阻断该链)而干扰黑色素生物合成的步骤之一，从而确保脱色，则该物质被认可是具有脱色性的。
熊果苷和曲酸作为皮肤脱色剂是已知的。
为芳族间苯二酚的化合物5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇尤其是在JP01038009中也称为皮肤脱色剂。
已经在寻求具有有效的脱色作用，尤其是优于化合物5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇的脱色作用的物质。
现有技术中某些基于间苯二酚的化合物因其脱色活性已经为人所知。就此而言，可以特别提及FR2971249。
仍然需要一种用于漂白角蛋白材料、尤其是皮肤的新颖的试剂，该新颖的试剂也使得尤其能够改善肤色的均匀性并恢复肤色的光泽，其作用与已知的那些试剂一样有效，但它不具有那些试剂的缺点，即，该新颖的试剂是稳定的、对于皮肤无毒的以及即使在低浓度下也是有效的。
就此而言，本申请人公司已经出人意料地且意外地发现，特定的活性剂具有良好的脱色活性，并且还具有使其预防、减少和/或处理皮肤肤色或半粘膜颜色的损伤的作用，即特别是使其即使在低浓度下也改善肤色的均匀性并且恢复肤色的光泽的活性。
就此而言，本申请人出人意料地并且意外地发现，即使在低浓度下，某些间苯二酚衍生物也具有良好的脱色活性而不显示任何细胞毒性。
因此，本发明的一个主题是如下所定义的具有式(I)的化合物。
类似地，本发明的主题是一种组合物，该组合物包含在生理学上可接受的介质中的至少一种如下所定义的具有式(I)的化合物。
本发明还涉及至少一种如下所定义的具有式(I)的化合物作为用于脱色、增亮和/或漂白角蛋白材料、尤其是面部和/或身体的皮肤，和/或用于预防、减少和/或处理皮肤肤色或半粘膜颜色的损伤的活性剂的非治疗性美容用途。
事实上，诸位发明人已经证实，如本发明中所定义的上述具有式(I)的化合物对角蛋白材料、尤其是对皮肤具有脱色、增亮或者甚至漂白活性。更具体地，如以下实验部分详述的，已经示出这些具有式(I)的化合物减少了黑色素合成。
具体地，本发明涉及至少一种如本发明中所定义的具有式(I)的化合物或其化妆品上可接受的盐用于改善肤色的均匀性和/或用于恢复肤色的光泽的美容用途。
目前，尚不知如本发明中所定义的具有式(I)的化合物或其化妆品上可接受的盐用于脱色、增亮或者甚至漂白角蛋白材料、尤其是皮肤，或者用于改善肤色的均匀性、或用于恢复肤色的光泽。
本发明的主题还是一种用于脱色、增亮和/或漂白角蛋白材料、尤其是面部和/或身体的皮肤，和/或用于预防、减少和/或处理皮肤肤色或半粘膜颜色的损伤的非治疗性美容处理方法，该非治疗性美容处理方法包括至少一个由以下组成的步骤：向面部和/或身体的皮肤施用至少一种包含至少一种如本发明中所定义的具有式(I)的化合物的组合物。
出于本发明的目的，术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”意指至少部分地减少发生给定现象的风险，该给定现象在本发明中即皮肤肤色或半粘膜颜色的损伤。
本发明的主题还是如下所定义的针对其用于脱色皮肤的皮肤病学用途的具有式(I)的化合物。
出于本发明的目的，术语“角蛋白材料”意指人角蛋白材料，并且特别是人类的皮肤、身体毛发、睫毛、头发、嘴唇和指甲。
术语“皮肤”意指身体的所有皮肤，包括头皮、粘膜和半粘膜。更具体地，在本发明中，考虑领口部、颈部和面部、手、腋窝的皮肤并且尤其是面部的皮肤。
根据本发明的具有式(I)的化合物还使得能够脱色和/或增亮身体毛发、睫毛、头发、以及嘴唇和/或指甲。
更具体地，术语“角蛋白材料”指的是人体皮肤。
因此，本发明的一个主题是对应于下式(I)的新颖的具有式(I)的化合物：
X表示氧原子O、硫原子S或基团NRa
R1和R2独立地表示：
-氢原子H，
-直链或支链的饱和C1-C6基于烃的基团，任选地被一个或多个羟基取代，
-直链或支链的不饱和C2-C6基于烃的基团，任选地被一个或多个羟基取代，或者
R1和R2可以与携带它们的每个碳原子一起形成苯基，该苯基任选地被一个或多个基团-ORb取代，
Ra和Rb独立地表示：
-氢原子H，
-直链或支链的饱和C1-C6基于烃的基团，或
-乙酰基；
以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体--包括对映异构体和非对映异构体、及其外消旋混合物，单独地或作为混合物。
在本发明的背景下，具有式(I)的化合物的盐包括所述化合物的常规无毒盐，如由酸或碱形成的那些。
作为具有式(I)的化合物的盐，可以提及通过具有式(I)的化合物与可以为有机或无机的碱的加成获得的盐。因此，该碱可以是无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铵、氢氧化镁、氢氧化锂，或例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙，或碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙。该碱还可以是有机碱，如伯、仲或叔烷基胺，例如三乙胺或丁胺。这种伯、仲或叔烷基胺可以包含一个或多个氮和/或氧原子，并且因此可以包含例如一个或多个醇官能团；可以尤其提及的是2-氨基-2-甲基丙醇、乙醇胺、三乙醇胺、2-二甲基氨基丙醇、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和3-(二甲氨基)丙胺。
盐还可以指的是与氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸或胍)加成的盐。
有利地，具有式(I)的化合物的盐可以选自碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐；铵盐。
溶剂化物包括常规溶剂化物，如由于存在溶剂而在制备所述化合物期间形成的那些。可以提及的实例包括由于水或直链或支链醇(如乙醇或异丙醇)的存在而形成的溶剂化物。
光学异构体尤其是对映异构体和非对映异构体。
“Cx-Cy基于烃的基团”表示包含x至y个碳原子的基团。这种基于烃的基团可以是直链且饱和的并且典型地含有1至6个碳原子或1至2个碳原子，如甲基或乙基。它还可以是直链且不饱和的(烯属双键)并且典型地含有2至6个碳原子或2至4个碳原子。它还可以是支链的并且典型地含有3至6个碳原子或3至5个碳原子。
除非另有说明，否则“Cx-Cy基于烃的基团”表示包含x至y个碳原子的饱和直链烷基。
优选地，直链饱和或支链基于烃的基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
更优选地，饱和直链或支链基于烃的基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基，更优选选自甲基和乙基，并且甚至更优选甲基。
“Cx-Cy烷基”表示饱和的Cx-Cy基于烃的基团。这种基于烃的基团可以是直链且饱和的并且典型地含有1至6个碳原子或1至2个碳原子，如甲基或乙基。它还可以是支链的并且典型地含有3至6个碳原子或3至5个碳原子。
除非另有说明，否则“Cx-Cy烷基”表示包含x至y个碳原子的饱和直链烷基。
根据本发明的饱和直链或支链C1-C6基于烃的基团和不饱和的直链或支链C2-C6基于烃的基团可以任选地被一个或多个羟基、尤其是被一至三个羟基、特别是被一个羟基取代。
“芳基”表示含有6个碳原子的不饱和或部分不饱和的单环碳环基团，该单环碳环基团是苯基，并且任选地被一个或多个相同或不同的如上所定义的基团-ORb、尤其是1至3个如上所定义的基团-ORb、优选一个基团-ORb取代。
优选地，R1和R2可以与携带它们的每个碳原子一起形成苯基，该苯基任选地被一个或多个相同或不同的如上所定义的基团-ORb、尤其是1至3个如上所定义的基团-ORb、优选一个基团-ORb取代，并且更优选地，所述苯基是未取代的。
在特别优选的方式中，R1和R2与携带它们的每个碳原子一起形成未取代的苯基。
在根据本发明的一个具体实施例中，具有式(I)的化合物以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体--包括对映异构体和非对映异构体、及其外消旋混合物，单独地或作为混合物，是使得：
X表示氧原子O、硫原子S或基团NRa；
R1和R2独立地表示：
-氢原子H，
-直链的饱和C1-C6基于烃的基团，或
R1和R2可以与携带它们的每个碳原子一起形成苯基，该苯基任选地被一个或多个基团-ORb取代，
Ra和Rb独立地表示：
-氢原子H，
-直链的饱和C1-C2基于烃的基团，或
-乙酰基。
优选地，具有式(I)的化合物以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体--包括对映异构体和非对映异构体、及其外消旋混合物，单独地或作为混合物，是使得：
X表示氧原子O、硫原子S或基团NRa；
R1和R2独立地表示：
-氢原子H，
-直链的饱和C1-C4基于烃的基团如甲基或乙基，或
R1和R2可以与携带它们的每个碳原子一起形成苯基，该苯基任选地被一个或多个基团-ORb取代，并且特别是未取代的苯基。
Ra和Rb独立地表示：
-氢原子H，
-甲基，或
-乙酰基。
优选地，具有式(I)的化合物以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体--包括对映异构体和非对映异构体、及其外消旋混合物，单独地或作为混合物，是使得：
X表示氧原子O、硫原子S或NH基团；
R1和R2独立地表示氢原子H，
或者
R1和R2可以与携带它们的每个碳原子一起形成苯基。
在根据本发明的一个特别优选的实施例中，具有式(I)的化合物以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体--包括对映异构体和非对映异构体、及其外消旋混合物，单独地或作为混合物，是使得：
R1表示氢原子H，
R2表示氢原子H，
X表示氧原子O、硫原子S或NH基团。
在根据本发明的另一个特别优选的实施例中，具有式(I)的化合物以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体--包括对映异构体和非对映异构体、及其外消旋混合物，单独地或作为混合物，是使得：
X表示氧原子O、硫原子S或NH基团，
R1和R2与携带它们的每个碳原子一起形成C6芳基。
根据第一优选变型，具有式(I)的化合物以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体--包括对映异构体和非对映异构体、及其外消旋混合物，单独地或作为混合物，是使得R1和R2是相同的并且各自表示氢原子，X、Ra和Rb具有先前或下文在优选项内给出的定义。
根据此变型，优选地，X表示氧原子O、硫原子S或NH基团。
作为根据此变型的具有式(I)的化合物的实例，可以提及下文所述的化合物A、B和C，以及其盐和溶剂化物，单独地或作为混合物。
根据第二优选变型，具有式(I)的化合物以及其盐、其溶剂化物和其光学和/或几何异构体--包括对映异构体和非对映异构体、及其外消旋混合物，单独地或作为混合物，是使得R1和R2与携带它们的每个碳原子一起形成苯基，该苯基任选地被一个或多个基团-ORb取代，X、Ra和Rb具有先前或下文在优选项内给出的定义。
根据此变型，优选地，R1和R2与携带它们的每个碳原子一起形成苯基，该苯基不被基团-ORb取代。
作为根据此第二变型的具有式(I)的化合物的实例，可以提及下文所述的化合物C、D和E，以及其盐和溶剂化物，单独地或作为混合物。
作为根据本发明的此形式的具有式(I)的化合物的实例，可以提及下文所述的化合物A、B、C、D、E和F，以及其盐和溶剂化物，单独地或作为混合物。
优选地，本发明的具有式(I)的化合物表示下表1中提及的化合物B、A和D，以及其盐和溶剂化物，单独地或作为混合物。
甚至更优选地，本发明的具有式(I)的化合物表示化合物D，以及其盐和溶剂化物，单独地或作为混合物。
表1
以及其盐和溶剂化物，单独地或作为混合物。
本发明的化合物可以根据以下方案1和2制备:
保护/脱保护步骤是通常在有机化学中使用并编入书籍“Protecting Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团]”,Greene,Wuts,Wiley Interscience[威利跨学科出版社]中的那些，这取决于基团的性质。
用于形成的反应和涉及5元杂环的反应是已知的并且描述于许多文献资源和出版物中，其中可以提及：“Handbook ofHeterocyclic Chemistry 3rd Edition[杂环化学手册第3版]”,A.R Katritzky,C.A Ramsden,J.A Joule,V.Zhandkin,Elsevier[爱思唯尔出版社]2010ISBN 978-0-08-095842-9；“Heterocyclic Chemistry 5th Edition[杂环化学第5版]”,J.A Joule,K Mills,Wiley[威利出版社]ISBN:978-1-4051-3300-5。
在以下方案中，P表示保护基团。
方案1
根据方案1
将醛A或酮A'在苯酚上进行保护以分别得到化合物B和B'。使这些化合物与通过杂环C的甲基的去质子化获得的碳负离子反应。这些去质子化可以在非质子介质中、在强碱(LDA、LiHMDS、nBuLi)或碱金属氢化物存在下进行。然后使由此形成的化合物D或F'的醇官能团在F'的情况下还原或在中间体D的情况下氧化以得到酮E。然后使E经受维蒂希(Wittig)或特伯(Tebbe)烯化反应，以得到F。
然后使F以及类似地使F'经受催化还原，以得到化合物G，该化合物G在脱保护之后产生具有式(I)的化合物。
方案2
方案2展示了用于由商业二环化合物G(4-甲基伞形酮CAS 90-33-5)获得化合物(I)的另一种方法，将该二环化合物G还原为饱和的内酯并且任选地在苯酚OH上进行保护，以得到化合物H。
可以打开H，以得到羧酸衍生物(酸或酯)I。
可以使H或I经受经由双亲核试剂J进行的双重缩合，以得到化合物F，该化合物F在脱保护之后产生具有式(I)的化合物。
根据本发明的具有式(I)的化合物在化妆品领域中具有最特别的应用。
本发明的主题还是一种组合物，该组合物含有至少一种具有式(I)的化合物，特别是下述组合物，该组合物含有至少一种选自先前所述的化合物A至F的化合物、优选至少一种选自化合物A、B和D的化合物、并且甚至更优选至少一种选自化合物D的化合物。
有利地，根据本发明的组合物是化妆品组合物。有利地，根据本发明的组合物是旨在用于局部施用的组合物。
有利地，根据本发明的组合物包含在生理学上可接受的介质中的至少一种如先前所述的具有式(I)的化合物，特别是至少一种选自先前所述的化合物A至F的化合物、优选至少一种选自化合物A、B和D的化合物、并且甚至更优选至少一种选自化合物D的化合物。
术语“生理学上可接受的介质”意指与人角蛋白材料如皮肤、粘膜、指甲、毛发、头皮、或身体皮肤的任何其他区域相容的介质。生理学上可接受的介质优选是化妆品上可接受的介质，即与所考虑的施用途径完全相容的介质。
具有式(I)的化合物可以按以下量存在于根据本发明的组合物中：相对于该组合物的总重量，该量可以按重量计0.01％至10％、优选地按重量计0.1％至5％、尤其是按重量计0.5％至3％。
有利地，根据本发明的组合物是化妆品组合物：它可以包含水和/或通常用于化妆品领域中的辅助剂。
可以尤其提及有机溶剂，尤其是C2-C6醇；油，尤其是基于烃的油和硅油；蜡、颜料、填料、染料、表面活性剂、乳化剂；化妆品活性剂、有机或无机光保护剂、聚合物、增稠剂、防腐剂、香料、杀菌剂、神经酰胺、吸味剂、抗氧化剂。
这些任选的化妆品辅助剂可以按以下比例存在于组合物中：相对于该组合物的总重量，按重量计0.001％至80％，并且尤其是按重量计0.1％至40％。在任何情况下，这些辅助剂及其比例将由本领域技术人员选择，使得根据本发明的化合物的有利特性不受、或基本不受所设想的添加的不利影响。
作为化妆品活性剂，向根据本发明的组合物中引入至少一种选自以下的化合物将是有利的：脱屑剂(desquamating agent)；镇静剂、有机或无机光保护剂、保湿剂；不同于本发明的化合物的脱色剂；抗糖化剂；NO-合酶抑制剂；用于刺激真皮或表皮大分子的合成和/或用于防止其降解的试剂；用于刺激成纤维细胞和/或角质形成细胞增殖或用于刺激角质形成细胞分化的试剂；皮肤松弛剂；拉紧剂；抗污染剂和/或自由基清除剂；作用于微循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；及其混合物。
根据本发明的组合物可以特别是处于通常用于化妆品领域中的任何呈现形式，并且尤其是处于以下形式：任选凝胶化的水溶液或水-醇溶液、任选地是两相洗液的洗液型分散体、水包油或油包水或多重(例如W/O/W或O/W/O)乳液、水性凝胶、借助小球(这些小球可能是聚合物纳米颗粒如纳米球和纳米胶囊、或者仍更好地离子型和/或非离子型的脂质囊泡)在水相中的油的分散体；水性凝胶或油性凝胶。这些组合物可以根据通用方法制备。根据本发明的组合物可以构成护肤组合物，并且尤其是用于面部、手、脚、主要解剖学褶皱或身体的洁肤霜、保护霜、处理霜或护理霜(例如日霜、晚霜、卸妆霜、粉底霜或防晒霜)；粉底液、卸妆乳、防护乳或护体乳或防晒乳；护肤洗剂、凝胶或泡沫，如清洁洗剂。
本发明的主题还是一种用于脱色、增亮和/或漂白角蛋白材料、尤其是面部和/或身体的皮肤，和/或用于预防、减少和/或处理皮肤肤色或半粘膜颜色的损伤的非治疗性美容处理方法，该非治疗性美容处理方法包括至少一个由以下组成的步骤：向面部和/或身体的皮肤施用至少一种包含至少一种如本发明中以上所定义的具有式(I)的化合物的组合物。
本发明还涉及至少一种如先前所定义的具有式(I)的化合物，并且更特别地是至少一种选自先前所述的化合物A至F的化合物、优选至少一种选自化合物A、B和D的化合物、并且甚至更优选至少一种选自化合物D的化合物作为用于脱色、增亮和/或漂白角蛋白材料、尤其是面部和/或身体的皮肤，和/或用于预防、减少和/或处理皮肤肤色或半粘膜颜色的损伤的活性剂的非治疗性美容用途。
本发明通过以下非限制性实例进行更详细的说明。
在合成方案中，“r.t.”意指室温。
实例1：化合物A的合成
程序：
化合物3的合成：向化合物2(5.34g，30mmol)于80ml EtOH中的溶液中添加1.0ml浓H2SO4。将混合物在室温下搅拌15小时。然后将混合物倾倒入500ml水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤三次并且真空浓缩至干。将粗产品通过色谱法在硅胶柱上(用1/1PE/EtOAc洗脱)纯化，得到呈无色油状物形式的6.65g化合物3，产率为99％。
化合物4的合成：向化合物3(6.4g，28.6mmol)于80ml MeCN中的溶液中添加K2CO3(9.8g，71.0mmol)和BnBr(12.14g，71.0mmol)。使反应混合物回流15小时。然后过滤混合物以去除盐。将滤液浓缩至干。然后将粗产品通过色谱法在硅胶柱上(用5/1PE/EtOAc洗脱)纯化，得到呈无色油状物形式的11.55g化合物4，产率为100％。
化合物5的合成：向LiAlH4(3.3g，54mmol)于80ml THF中的悬浮液中添加于20mlTHF中的化合物4(11.0g，27.2mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。然后将4.0ml饱和的Na2SO4水溶液逐滴添加至混合物中。过滤混合物以去除固体。将滤液真空浓缩至干。然后将粗产品通过色谱法在硅胶柱上(用4/1PE/EtOAc洗脱)纯化，得到呈无色油状物形式的8.96g化合物5，产率为91％。
化合物6的合成：向化合物5(12.5g，34.6mmol)于120ml二氯甲烷中的溶液中添加PCC(9.7g，45mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时并且将120ml水添加至混合物中，将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(洗脱液：1/10EtOAc/PE)纯化，得到呈白色固体形式的8.9g化合物6，产率为71％。
化合物7的合成：向化合物6(360mg，1mmol)于2ml乙醇中的溶液中添加40％草酸醛(2ml)和NH4OH的25％溶液(2ml)。将混合物在室温下搅拌18小时。然后逐滴添加30ml 2NHCl并且将介质用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(洗脱液：1/5EtOAc/PE)纯化，得到呈白色固体形式的163mg化合物7，产率为41％。
化合物A的合成：向化合物7(163mg，0.41mmol)于5ml甲醇中的溶液中添加Pd/C(20mg)。在H2下将混合物在室温下搅拌16小时。然后过滤混合物。减压浓缩滤液。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(洗脱液：1/1EtOAc/PE)纯化，得到呈红色固体形式的60mg化合物A，产率为67％。
MS和NMR谱符合所需产物。
实例2：化合物B的合成
化合物2的合成：向化合物1(3.0g，20.0mmol)于120ml MeCN中的溶液中添加K2CO3(13.8g，100.0mmol)和BnBr(15.05g，88.0mmol)。使反应混合物回流15小时。在冷却至室温之后，过滤混合物并且将滤液浓缩至干。将所得残余物通过色谱法在硅胶柱上使用二氯甲烷纯化，得到呈白色粉末形式的12.1g化合物2，产率为95％。
化合物4的合成：在-78℃下向化合物3(1.98g，20.0mmol)于60ml THF中的溶液中添加10.0ml于THF中的2.0M LDA。在搅拌30分钟之后，添加化合物2(6.36g，20.0mmol)于30ml THF中的溶液。将反应混合物逐渐温热至室温并且搅拌2小时。将反应物通过添加400ml饱和NH4Cl淬灭并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤并且然后真空浓缩至干。然后将粗产品通过色谱法在硅胶柱上(用5/1PE/EtOAc洗脱)纯化，得到呈白色固体形式的5.5g化合物4，产率为66％。
化合物5的合成：向化合物4(4.17g，10.0mmol)于80ml CH2Cl2中的溶液中添加PCC(2.6g，12.1mmol)。将反应介质在室温下搅拌15小时并且然后真空浓缩至干。然后将粗产品通过色谱法在硅胶柱上(用5/1PE/EtOAc洗脱)纯化，得到呈白色固体形式的3.7g化合物5，产率为90％。
化合物6的合成：向化合物5(1.15g，2.77mmol)和甲基三苯基溴化鏻(1.3g，3.6mmol)于40ml THF中的溶液中添加NaH(250mg，4.2mmol)。将反应介质在室温下搅拌18小时。将200ml饱和的NH4Cl水溶液倾倒入混合物中并且将介质用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用水洗涤三次并且浓缩至干。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(5/1PE/EtOAc)纯化，得到呈黄色油状物形式的0.78g化合物6，产率为68％。
化合物B的合成：将化合物6(0.78g，1.88mmol)和Ni-R于30ml MeOH中的混合物在氢气气氛下在室温下搅拌15小时。小心地过滤反应介质并且将滤液浓缩至干。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(250/1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到呈粉色粉末形式的54mg化合物B，产率为12％。熔点：105℃-107℃。
MS和NMR谱符合所需产物。
实例3：化合物C的合成
化合物2的合成：向化合物1(3.0g，20.0mmol)于120ml MeCN中的溶液中添加K2CO3(13.8g，100.0mmol)和BnBr(8.55g，50.0mmol)。使反应混合物回流15小时。在冷却至室温之后，过滤混合物并且将滤液浓缩至干。将所得残余物通过色谱法在硅胶柱上使用二氯甲烷纯化，得到呈白色粉末形式的6.0g化合物2，产率为90％。
化合物4的合成：在-78℃下向化合物3(0.83g，10.0mmol)于50ml THF中的溶液中添加5.0ml于THF中的2.0M LDA。在搅拌30分钟之后，添加化合物2(3.0g，10.0mmol)于30mlTHF中的溶液。将反应介质逐渐温热至室温并且搅拌2小时。将反应物通过添加400ml饱和NH4Cl淬灭并且将介质用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤并且然后真空浓缩至干。然后将粗产品通过色谱法在硅胶柱上(用5/1PE/EtOAc洗脱)纯化，得到呈白色固体形式的1.37g化合物4，产率为33％。
化合物C的合成：将化合物4(1.34g，3.2mmol)和10％Pd/C于40ml AcOH中的混合物在氢气气氛下在室温下搅拌15小时。过滤反应介质并且将滤液浓缩至干。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(500/5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到呈白色粉末形式的500mg化合物C，产率为72％。熔点：100℃-102℃。
MS和NMR谱符合所需产物。
实例4：化合物D的合成
化合物4的合成描述于实例1的合成中。
化合物5的合成：向化合物4(2.43g，6.0mmol)于50ml乙醇中的溶液中添加KOH(673mg，12mmol)于5ml水中的溶液。使混合物回流5小时。在冷却混合物之后，添加30ml 2NHCl并且将介质用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到呈白色固体形式的2.07g化合物5，产率为92％。
化合物7的合成：向化合物5(350mg，0.93mmol)于10ml DMF中的溶液中添加苯-1,2-二胺(119mg，1.1mmol)、EDCI(210mg，1.1mmol)、HOBT(149mg，1.1mmol)和三乙胺(111mg，1.1mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，并且然后倾倒入50ml水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(洗脱液：1/2EtOAc/PE)纯化，得到呈白色固体形式的320mg化合物7，产率为74％。
化合物8的合成：将于10ml乙酸中的化合物7(93mg，0.2mmol)回流5小时。在冷却混合物之后，减压去除溶剂。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(洗脱液：1/2EtOAc/PE)纯化，得到呈白色固体形式的82mg化合物8，产率为91％。
化合物D的合成：向化合物8(82mg，0.18mmol)于20ml甲醇中的溶液中添加Pd/C(25mg)。在H2下将混合物在室温下搅拌16小时。然后过滤混合物。减压浓缩滤液。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(洗脱液：1/1EtOAc/PE)纯化，得到呈白色固体形式的39mg化合物D，产率为80％。
MS和NMR谱符合所需产物。
实例5：化合物E的合成
2的合成在上文描述于实例4中。
化合物E的合成：将化合物2(534mg，3.0mmol)和化合物3(563mg，4.5mmol)于25mlAcOH中的混合物回流8小时。将反应介质冷却至室温并且然后倾倒入200ml水中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机相用水洗涤三次并且真空浓缩至干。然后将粗产品通过色谱法在硅胶柱上(用50/1CH2Cl2/MeOH洗脱)纯化，得到呈白色固体形式的684mg化合物E，产率为80％。熔点：98℃-100℃。
MS和NMR谱符合所需产物。
实例6：化合物F的合成
化合物5的合成描述于实例4中描述的化合物D的合成中。
化合物2的合成：向化合物5(753mg，2mmol)于10ml DMF中的溶液中添加2-氨基酚1(262mg，2.4mmol)、EDCI(458mg，2.4mmol)、HOBT(324mg，2.4mmol)和三乙胺(242mg，2.4mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，并且然后倾倒入50ml水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(洗脱液：1/2EtOAc/PE)纯化，得到呈白色固体形式的505mg化合物2，产率为54％。
化合物3的合成：将于10ml乙酸中的化合物2(504mg，1.08mmol)回流5小时。在冷却混合物之后，减压去除溶剂。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(洗脱液：1/2EtOAc/PE)纯化，得到呈白色固体形式的168mg化合物3，产率为34％。
化合物F的合成：向化合物3(166mg，0.37mmol)于20ml甲醇中的溶液中添加Pd/C(20mg)。在H2下将混合物在室温下搅拌16小时。然后过滤混合物。减压浓缩滤液。将所得残余物通过色谱法在硅胶上(洗脱液：1/1EtOAc/PE)纯化，得到呈白色固体形式的460mg化合物F，产率为53％。
MS和NMR谱符合所需产物。
实例7：对脱色活性的证实
具有式(I)的化合物的脱色活性(减少黑色素产生)的测量如下通过体外测定正常人类黑素细胞来进行。
首先，培养正常的人黑素细胞并将其分布在多孔板中。24小时后，用含有待评估的具有式(I)的化合物的介质替换培养基。将细胞孵育72小时，然后测量最终的光密度，该光密度测量了黑素细胞产生的黑色素的量。使用评估的化合物的广泛浓度范围进行剂量效应。因此，通过使浓度和黑色素测量相对应，能够确定以μM表示的IC50：实现黑色素合成减少50％的浓度。
进行了各种测试活动并且将测试结果整理于下表中。
将这些结果与用现有技术中描述的化合物、并且更特别地是专利申请JP01038009A中所述的化合物5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇获得的那些结果进行比较。
*每次不同的活动
具有式(I)的化合物显示出强脱色作用。
共培养实验：
生物测试证实化合物D的脱色活性。
根据专利FR-A-2734825中，以及R.Schmidt,P.Krien和M.Régnier,Anal.Biochem.[分析生物化学],235(2),113-18,1996的文章中所述的方法测量化合物D的调节黑色素生成的作用。在角质形成细胞和黑素细胞的共培养物上进行此测试。
对于测试化合物，测定以下项：
-细胞毒性，
-对黑色素合成的抑制活性，通过估计黑色素光密度测定。
测定IC50值(50％的黑色素合成被抑制的浓度)。
专利申请JP01038009 A中描述的5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇还用现有技术专利申请JP01038009中描述的化合物5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇进行该测试，
现有技术化合物5-[(E)-2-(4-羟基苯基)乙烯基]苯-1,3-二醇：无细胞毒性，IC50＝2.77μM
化合物D：无细胞毒性，IC50＝1.38μM
实例8：化妆品组合物
制备皮肤脱色组合物，该组合物包含(以克表示)：
化合物D 2g
PEG400 68g
乙醇 30g
将组合物施用于皮肤使得能够使肤色均匀并且尤其是能够减弱褐色斑点。
实例9：凝胶
制备皮肤脱色凝胶，该凝胶包含(按重量计％)：
将组合物施用于皮肤使得能够减弱褐色斑点并且使肤色均匀。

Claims (19)

1.一种具有式(I)的化合物：
其中：
X表示氧原子O、硫原子S或基团NRa；
R1和R2独立地表示氢原子H；
或者
R1和R2与携带它们的每个碳原子一起形成苯基；
Ra表示氢原子H；
以及其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，这些化合物选自：
以及其盐。
3.一种组合物，该组合物包含在生理学上可接受的介质中的至少一种根据权利要求1或2所述的具有式(I)的化合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，化合物(I)以相对于该组合物的总重量按重量计0.01％至10％的含量存在。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，化合物(I)以相对于该组合物的总重量按重量计0.1％至5％的含量存在。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，化合物(I)以相对于该组合物的总重量按重量计0.5％至3％的含量存在。
7.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，该组合物包含至少一种选自由以下形成的组的辅助剂：无机光保护剂、聚合物和神经酰胺。
8.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，该组合物包含至少一种选自由以下形成的组的辅助剂：有机溶剂、填料和化妆品活性剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述有机溶剂是C2-C6醇。
10.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，该组合物包含至少一种选自由以下形成的组的辅助剂：油、蜡、颜料、表面活性剂、有机光保护剂、增稠剂、防腐剂、香料、杀菌剂、吸味剂和抗氧化剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述油是基于烃的油和硅油。
12.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，该组合物包含至少一种选自由以下形成的组的辅助剂：染料和乳化剂。
13.根据权利要求3至12中任一项所述的组合物，其特征在于，该组合物包含至少一种选自以下的活性剂：脱屑剂；镇静剂、有机或无机光保护剂、保湿剂；不同于根据权利要求1或2所定义的具有式(I)的化合物的脱色剂；抗糖化剂；NO-合酶抑制剂；用于刺激真皮或表皮大分子的合成和/或用于防止其降解的试剂；用于刺激成纤维细胞和/或角质形成细胞增殖或用于刺激角质形成细胞分化的试剂；拉紧剂；抗污染剂和/或自由基清除剂；作用于微循环的试剂；作用于细胞能量代谢的试剂；及其混合物。
14.一种用于脱色、增亮和/或漂白角蛋白材料、和/或用于预防、减少和/或处理皮肤肤色或半粘膜颜色的损伤的非治疗性美容方法，该非治疗性美容方法包括至少一个由以下组成的步骤：向面部和/或身体的皮肤施用至少一种包含至少一种根据权利要求1或2所述的具有式(I)的化合物的组合物，或根据权利要求3至13中任一项所述的含有该化合物的组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述角蛋白材料是面部和/或身体的皮肤。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其用于脱色、增亮和/或漂白皮肤。
17.根据权利要求1或2所述的具有式(I)的化合物或根据权利要求3至13中任一项所述的含有该化合物的组合物作为用于脱色、增亮和/或漂白角蛋白材料、和/或用于预防、减少和/或处理皮肤肤色或半粘膜颜色的损伤的活性剂的非治疗性美容用途。
18.根据权利要求17所述的美容用途，其特征在于，所述角蛋白材料是面部和/或身体的皮肤。
19.根据权利要求17或18所述的美容用途，用于使肤色均匀和/或恢复肤色的光泽。
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