FR2991983A1 - Nouveaux derives de resorcinol et leurs applications cosmetiques - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de résorcinol de formule générale (I) dans laquelle : - R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, - X désigne CH2 ou C=O, -Y1, Y2, identiques ou différents, désignent un radical choisi parmi OR' ou NAR", et un procédé de traitement cosmétique notamment pour dépigmenter et/ou blanchir la peau, employant un tel composé.

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de résorcinol, et un procédé de traitement cosmétique notamment pour dépigmenter et/ou blanchir la peau, employant un tel composé. A différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains et le visage, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues notamment à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau. L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est toute particulièrement recherchée en vue de traiter les taches 10 pigmentaires. Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine ---> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Mélanine 15 La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine: oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que 20 lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques. Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme analogue structural 25 d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation. L'arbutine et l'acide kojique sont connus comme agents dépigmentants de la peau. On a cherché des substances qui présentent une action dépigmentante efficace, 30 notamment supérieure à celle de l'arbutine et de l'acide kojique.
A cet égard, la Demanderesse a de manière surprenante et inattendue découvert que certains composés dérivés de résorcinol présentaient une bonne activité dépigmentante, même à faible concentration. L'invention a donc pour objet de nouveaux composés de formule (I) tels que définis ci-après. L'invention a aussi pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-après. L'invention a également pour objet un procédé cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l'application de la composition décrite précédemment. Plus préférablement, il s'agit du procédé pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau. L'invention concerne également l'utilisation cosmétique non thérapeutique d'un composé de formule (I) comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau. Les composés selon l'invention permettent de dépigmenter et/ou d'éclaircir efficacement, voire de blanchir, la peau d'êtres humains. Ils sont notamment destinés à être appliqués sur la peau d'individus présentant des taches de pigmentation brunâtres, des taches de sénescence, ou sur la peau d'individus désirant combattre l'apparition d'une couleur brunâtre provenant de la mélanogénèse. Ils peuvent également permettre de dépigmenter et/ou d'éclaircir les poils, les cils, les cheveux, ainsi que les lèvres et/ou les ongles. L'invention a donc pour objet de nouveaux composés de formule (I) comme suit : RO (I) dans laquelle : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; X désigne -CH2- ou Y1, Y2, identiques ou différents, désignent un radical choisi parmi OR' ou NAR" ; Avec R' désignant un radical choisi parmi : a) -H ; b) - un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle ; c) - un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -ORS, ii) -SRS, iii) -NR6R7, iv) -C(0)NHR6, v) -C(0)NR6R7, vi) -C(0)0R6, vii) -NHC(0)NHR6, viii) -C(0)(C -C4)alkyl e, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, et x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyle ; et d) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (C -C8)alkyle ; avec R5 étant choisi parmi - H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; R6, R7, identiques ou différents, étant choisis parmi - H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, et - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(C -C4)alkyl e ; R6, R7 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle ; A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R15, ii) -SR15, iii) -NR16R17, iv) -C(0)NHR16, v)-C(0)NR16R17, vi) -C(0)0R16, vii) -NHC(0)NHR16, viii) -C(0)(C -C4)alkyl e, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyle, et xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) ; c) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (C -C8)alkyle ; d) -NR12R13 ; e) -0R14; f) -C(0)NHR14 ; et g) -C(0)(Ci-Cio)alkyle ; avec R12, R13, identiques ou différents, désignant un radical choisi parmi : - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes -0R15 identiques ou différents, et - un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, R12 et R13 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle, ledit (Ci-Cio)alkyle étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C4)alcoxy ; R14 désignant un radical choisi parmi : - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes, identiques ou différents, choisis parmi : vi) -C(0)0R16, et ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, et - un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; R15 étant choisi parmi - H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; R16, R17, identiques ou différents, étant choisis parmi - H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(Ci-C4)alkyle ; et - un radical acétyle ; R16, R17 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle ; R" désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) Acétyle (si X=CH2 uniquement) c) un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R25, ii) -SR25, iii) -NR26R27, iv) -C(0)NHR26, v)-C(0)NR26R27, vi) -C(0)0R26, vii) -NHC(0)NHR26, viii) -C(0)(C -C4)alkyl e, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, et x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyle ; et d) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (C -C8)alkyle ; avec R25 étant choisi parmi - H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; R26, R27, identiques ou différents, étant choisis parmi - H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, et - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(C -C4)alkyle ; R26, R27 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle ; étant entendu que A et R" peuvent former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-Cio)alkyle, hydroxy(Ci-Cio)alkyle et C(0)0T, T désignant un groupe choisi parmi -H, un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange. Les sels des composés de formule (I) comprennent les sels non toxiques conventionnels desdits composés tels que ceux formés à partir d'acide ou de base. Comme sels du composé de formule (I) (lorsqu'il comprend un atome d'azote quaternisable), on peut citer : a) les sels obtenus par addition du composé (I) avec un acide minéral, notamment choisi parmi les acides chlorhydrique, borique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, nitrique, carbonique, phosphorique, tétrafluoroborique ; b) ou les sels obtenus par addition du composé (I) avec un acide organique , notamment choisi parmi les acides acétique, propionique, succinique, fumarique, lactique, glycolique, citrique, gluconique, salicylique, tartrique, téréphtalique, méthyl sulfonique, éthyl sulfonique, benzène sulfonique, toluène sulfonique, triflique. On peut également citer les sels obtenus par addition du composé de formule (I) (lorsqu'il comprend un groupe acide) avec une base minérale, telle que la soude, la potasse, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de lithium, et les carbonates ou hydrogénocarbonates de sodium, de potassium ou de calcium par exemple ; ou avec une base organique telle qu'une alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la butylamine. Cette alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire peut comporter un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène et peut donc comporter par exemple une ou plusieurs fonctions alcool; on peut notamment citer 1'amino-2-méthy1-2-propanol, l'éthanolamine, la triéthanolamine, la diméthylamino-2-propanol, le 2-amino-2-(hydroxyméthyl)-1,3-propanediol, la 3-(diméthylamino) propylamine.
On peut encore citer les sels d'acides aminés tels que par exemple, la lysine, l'arginine, la guanidine, l'acide glutamique, l'acide aspartique. Avantageusement, les sels des composés de formule (I) (lorsqu'il comprend un groupe acide) peuvent être choisis parmi les sels alcalins ou alcalinoterreux tels que sodium, potassium, calcium, magnésium ; les sels d'ammonium.
Avantageusement, les sels des composés de formule (I) (lorsqu'il comprend un atome d'azote quaternisable) peuvent être choisis parmi les halogénures tels que chlorure, bromure ; citrate, acétate, succinate, phosphate, lactate, tartrate. Les solvates acceptables des composés décrits dans la présente invention comprennent des solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la préparation desdits composés du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'alcools linéaires ou ramifiés comme l'éthanol ou 1 'isopropanol.
Les isomères optiques sont notamment les énantiomères et les diastéréoismères. Dans le cadre de la présente invention : - un « groupe (Cx-Cy)alkyle » désigne un groupe alkyle comprenant de x à y atomes de carbone. Un tel groupe alkyle peut être linéaire et saturé et typiquement renfermer de 1 à 20 atomes de carbone ou encore de 1 à 10 atomes de carbone. Il peut également être linéaire et insaturé et typiquement renfermer de 2 à 20 atomes de carbone ou encore de 2 à 10 atomes de carbone. Il peut aussi être ramifié et typiquement renfermer de 3 à 20 atomes de carbone ou encore de 3 à 10 atomes de carbone. Un groupe alkyle peut également être cyclique, il s'agit alors d'un groupe cycloalkyle pouvant typiquement renfermer de 3 à 8 atomes de carbone. Sans indication contraire, un « groupe (Cx-Cy)alkyle » désigne un groupe alkyle linéaire et saturé comprenant de x à y atomes de carbone.
De façon préférentielle, les groupes alkyles linéaires saturés ou ramifiés peuvent être choisis parmi : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, 2-éthylhexyle, octyle, nonyle, decyle, undecyle, dodecyle, tridecyle, tetradecyle, pentadecyle, hexadecyle, heptadecyle, octadecyle, nonadecyle et eicosyle.
De façon plus préférentielle, les groupes alkyles linéaires saturés ou ramifiés peuvent être choisis parmi : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, 2-éthylhexyle et octyle. Le groupe cycloalkyle peut être choisi parmi : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. - Un « groupe (Cx-Cy)alcoxy » désigne un groupe linéaire et le cas échéant ramifié de formule -O(C-C)alkyle pouvant typiquement renfermer de 1 à 8 atomes de carbone ou encore de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe alcoxy en C1-C4 peut être choisi parmi méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy et plus particulièrement être un groupe méthoxy. - Un « groupe hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique » désigne un groupe carbocyclique monocyclique ou bicyclique, ayant de 5 à 8 chaînons et contenant un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, S et -C(0)-.
Un groupe hétérocycle peut être choisi parmi pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, et pyrrolidinyle. Préférentiellement, il s'agit du cycle pipéridyle ou morpholinyle. - Un « groupe aryle » désigne un groupe insaturé ou partiellement insaturé carbocyclique, monocycliques ou bicycliques, renfermant de 5 à 12 atomes de carbone. Les radicaux aryles peuvent être choisis parmi phényle, naphtyle, indényle, fluorényle et anthracényle. Préférentiellement il s'agit du groupe phényle. - Un « groupe hétéroaryle » désigne un groupe mono ou polycyclique, condensé ou non, comprenant de 5 à 22 chaînons, de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote, d'oxygène, de soufre, et dont au moins un cycle est aromatique. Les radicaux hétéroaryles peuvent être choisis parmi furyle, acridinyle, benzimidazolyle, benzobistriazolyle, benzopyrazolyle, benzopyridazinyle, benzoquinolyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benzoxazolyle, pyridinyle, tetrazolyle, dihydrothiazolyle, imidazopyridinyle, imidazolyle, indolyle, isoquinolyle, naphthoimidazolyle, naphthooxazolyle, naphthopyrazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, oxazolopyridyle, phénazinyle, phénooxazolyle, pyrazinyle, pyrazolyle, pyrilyle, pyrazoyltriazyle, pyridyle, pyridinoimidazolyle, pyrrolyle, quinolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiazolyle, thiazolopyridinyle, thiazoylimidazolyle, thiopyrylyle, triazolyle, xanthyle et son sel d'ammonium.
L'invention concerne, de préférence, les composés de formule (I) ayant les significations suivantes : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; X désigne -CH2- ou Y1, Y2, identiques ou différents, désignent un radical choisi parmi OR' ou NAR" ; R' désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle ; c) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes -ORS, identiques ou différents ; et d) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (C -C8)alkyle ; R5 étant choisi parmi : - H, et - un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ; A désigne un radical choisi parmi : a) - H ; b) un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R15, ii) -SR15, iii) -NR16R17, iv) -C(0)NHR16, préférentiellement CONH2, vi) -C(0)0R16, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, et x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyl ; c) un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C8)alkyle ; d) -NR12R13 ; et e) -0R14 ; R12, R13, identiques ou différents, désignant un radical choisi parmi : - -H; - un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ; et - un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; R12 et R13 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle, ledit (Ci-Cio)alkyle étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C4)alcoxy ; R14 désignant un radical choisi parmi : - -H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, pouvant éventuellement être substitués par un à trois radicaux phényle, lesdits radicaux phényle pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes, identiques ou différents, choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; R15 étant choisi parmi : - -H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; R16, R17, identiques ou différents, étant choisis parmi : - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(Ci-C4)alkyle, et - un radical acétyle ; R16, R17 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle ; R" désigne un radical choisi parmi : a) -H; et b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes - 0R25, identiques ou différents ; R25 étant choisi parmi H et un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ; et étant entendu que A et R" peuvent former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-C4)alkyle, hydroxy(Ci-C4)alkyle et C(0)0T, T désignant un groupe choisi parmi H, un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C6)alkyle ramifié ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
L'invention concerne, plus préférentiellement, les composés de formule (I) ayant les significations suivantes : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; X désigne -CH2- ou Y19 Y2 identiques ou différents désignent un radical choisi parmi OR' et NAR" ; R' désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi un groupe hydroxyle, méthoxy et éthoxy ; et c) un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle ; A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-C16)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C16)alkyle insaturé, un groupe (C3-C16)alkyle ramifié, ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois atomes d'oxygène, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R15, iv) -C(0)NHR16, préférentiellement CONH2, vi) -C(0)0R16, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, préférentiellement un radical phényle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, plus préférentiellement un radical phényle non-substitué ;et x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyl ; c) un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis 10 parmi un groupe hydroxyle, méthoxy et éthoxy ; R15 étant choisi parmi : - H, et - un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C4)alkyle ramifié, R16 étant choisi parmi 15 - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(Ci-C4)alkyle, et 20 - un radical acétyle ; R" désigne un radical choisi parmi : a) -H; et b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes 25 -0R25, identiques ou différents ; R25 étant choisi parmi - H, et - un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ; étant entendu que A et R" peuvent former avec l'azote qui les porte un 30 hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-C4)alkyle, hydroxy(Ci-C4)alkyle et C(0)0T, T désignant un groupe choisi parmi H, un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C6)alkyle ramifié ; en particulier et de préférence, A et R" peuvent former un hétérocycle choisi parmi pipéridyle, morpholinyle ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange. Selon une première variante préférée de l'invention, les composés de formule (I) sont tels que X désigne un radical divalent -CH2-. Ces composés correspondent aux composés de formule (Z1) Y, RO (Z1) dans laquelle : - R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, 15 - Y19 Y2 identiques ou différents désignent un radical choisi parmi OR' ou NAR", R', A et R" ayant les significations données précédemment avec les mêmes préférences ; 20 Selon cette première variante, de préférence, R désigne un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, et Yi et Y2 sont identiques et désignent un radical OR' ou NAR", R', A et R" ayant les significations données précédemment avec les mêmes préférences ; 25 ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange. Selon une forme particulièrement préférée de cette première variante, R désigne un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, et 10 Yi et Y2 sont identiques et désignent un radical choisi parmi hydroxyle, -0C(0)CH3, morpholinyle, pipéridyle ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
Selon cette variante, les composés particulièrement préférés sont les composés 1, 2, 3, 4 et 5. Selon une seconde variante préférée de l'invention, les composés de formule (I) sont tels que X désigne un radical carbonyle -C(0)-. Ces composés correspondent aux composés de formule (Z2) RO (Z2) dans laquelle : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; Yi, Y2, identiques ou différents, désignent un radical choisi parmi OR' ou NAR" , R', A et R" ayant les mêmes définitions que précédemment avec les mêmes préférences.
Selon une première forme de cette variante, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, et Yi et Y2 sont identiques et désignent un radical NAR" dans lequel A et R" ont les significations données précédemment avec les mêmes préférences. Selon une forme particulièrement préférée, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, A désigne un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents -0R15 ; R15 étant choisi parmi H, un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, préférentiellement H; et R" désigne un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-C4)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents -0R25 ; R25 étant choisi parmi H, un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé, préférentiellement H; ou A et R" forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-C4)alkyle et hydroxy(Ci-C4)alkyle ; de préférence ledit hétérocycle est un pipéridyle ou morpholinyle ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange. Selon cette variante, les composés particulièrement préférés sont les composés 7, 8, 9, 10, 11 et 12. Selon une deuxième forme de cette variante, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, Yi et Y2 sont identiques et désignent un radical OR' dans lequel R' a la même signification que précédemment avec les mêmes préférences. Selon une forme particulièrement préférée, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et R' désigne un radical choisi parmi : a) -H ; b) - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents choisis parmi un groupe hydroxyle, méthoxy et éthoxy. Selon cette forme de cette seconde variante, les composés particulièrement préférés sont les composés 13, 14, 18 et 20. Selon une troisième forme de cette variante, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, et Y1 désigne un radical OR' et Y2 désigne un radical NA R" dans lesquels R', A et R" ont les significations données précédemment avec les mêmes préférences. Selon cette forme, de façon tout particulièrement préférée, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, -R' désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents choisis parmi les groupes hydroxyle, méthoxy et éthoxy ; et c) un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R15, iv) -CONH2, vi) -C(0)0R16, et ix) un radical phényle ; c) - un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois radicaux choisis parmi hydroxyle, méthoxy et éthoxy; de préférence, un groupe phényle non-substitué, et R" désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents -0R25 ; R15 et R25 étant choisis parmi H et un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ; R16 étant choisi parmi H, un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié; ou - A et R" forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-C4)alkyle, hydroxy(Ci-C4)alkyle et C(0)0T, T désignant un groupe choisi parmi H, un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C6)alkyle ramifié ; de préférence, A et R" forment un cycle choisi parmi pipéridyle et morpholinyle. ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange. Selon cette forme de cette seconde variante, les composés particulièrement préférés sont les composés 16,17, 21 à 38 inclus, 40 à 44 inclus, 47, 50, 52, 53, 55 à 73 inclus.
Selon une quatrième forme de cette variante, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, et Y1 et Y2 désignent un radical OR' et Y1 est différent de Y2, R' ayant les significations données précédemment avec les mêmes préférences.
Selon cette forme, de façon tout particulièrement préférée, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et R' désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, préférentiellement un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé. c) un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle Selon cette forme de cette seconde variante, les composés particulièrement préférés sont les composés 15 et 19. Selon une cinquième forme de cette variante, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et Y1 désigne un radical NAR" et Y2 désigne un radical OR', dans lesquels R', A et R" ont les significations données précédemment avec les mêmes préférences.
Selon cette forme, de façon tout particulièrement préférée, R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et : -R' désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi les groupes hydroxyle, méthoxy et éthoxy ; et c)- un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle, A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-C16)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-C16)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes choisis parmi les groupes hydroxyle, méthoxy et éthoxy ; et R" désigne un radical choisi parmi : a) -H ; et b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents choisis parmi les groupes hydroxyle, méthoxy et éthoxy, ou - A et R" forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-C4)alkyle, hydroxy(Ci-C4)alkyle et C(0)0T, T désignant un groupe choisi parmi H, un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C6)alkyle ramifié ; De préférence, A et R" forment un cycle choisi parmi pipéridyle, morpholinyle, plus préférentiellement pipéridyle, ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange. Selon cette forme de cette seconde variante, les composés particulièrement préférés sont les composés 39, 45, 46, 48, 49, 51, 54. Des exemples de composés de formule (I) de l'invention sont rassemblés dans le tableau I ci-après Tableau I Les numéros du tableau correspondent aux numéros utilisés dans les exemples ci-après. N° Structure Nom chimique 1 HO ro\ 4[4-(morpholin-4-y1)-2- N---__i (morpholin-4- OH N ylmethypbutyl]benzene-1,3-diol OH 0 2 HO N 444-[4-4-y1)-2-piperidin-4- ylmethypbutyl]benzene-1,3-diol , I OH N 3 HO iô OH OH 4-[4-hydroxy-2- OH (hydroxymethyl)butyl]benzene- 1,3-diol 4 HO () 2-(2,4-dihydroxybenzyl)butane- el (:).- 1,4-diy1 diacetate OH 0 - CD\ 0 2-[2,4- 0 0 bis(acetyloxy)benzyl]butane-1,4- O diyl diacetate 0 110 20 0 0 6 1-IN 1-IN N,N'-dibuty1-2-(2,4- o o .1 dihydroxybenzyl)butanediamide HO OH 7 HO . OH 2-(2,4-dihydroxybenzyI)-1,4- o N O di(piperidin-1-yl)butane-1,4-dione N-\ / 8 OH 2-(2,4-dihydroxybenzyI)-1,4- HO lie di(morpholin-4-yl)butane-1,4- 0 dione o N N o o 9 HO gli OH O 2-(2,4-dihydroxybenzyI)-N,N'- NH diethylbutanediamide 0 NH HO OH 2-(2,4-dihydroxybenzyI)- 0 x01-1 N,N,N',N'-tetrakis(2- N hydroxyethyl)butanediamide lel- OH HO OH 11 OH 2-(2,4-dihydroxybenzyI)- HO * o N,N,N',N'- ------',. tetraethylbutanediamide 0 r-N / 12 OH 0 H OH 2-(2,4-dihydroxybenzyI)-N,N'- le 0 N bis(2- HO NOH H hydroxyethyl)butanediamide 13 HO le OH 0 C) diethyl 2-(2,4- 0 0 dihydroxybenzyl)butanedioate 14 ------ 0 OH dipropan-2-y12-(2,4- HO o 0 dihydroxybenzyl)butanedioate el 15 HO le OH 0 0 Acide 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- OH 0 ethoxy-4-oxobutanoique 16 O OH OH propan-2-y13-(2,4- o el , dihydroxybenzyI)-4-[(2-ethoxy-2- N 0 oxoethypamino]-4-oxobutanoate o H 0, ,- 17 ..'...---'...',.0 OH 2-methylpropyl 3-(2,4- O OH dihydroxybenzy1)-4-[(2-ethoxy-2- HN 0 oxoethypamino]-4-oxobutanoate ,Oy 0 18 HO lell OH 0 Acide 2-(2,4- OH 0 dihydroxybenzyl)butanedioique OH 19 HO ell OH 0 Acide 2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- OH ethoxy-4-oxobutanoique 0 0 20 HO lei 0 0 dimethyl 2-(2,4- OH 0 dihydroxybenzyl)butanedioate 21 N,o ethyl 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- H le oxo-4-(phenylamino)butanoate O 0 HO OH 22 N,0 HN . ethyl 4-(benzylamino)-3-(2,4- O o dihydroxybenzyI)-4-oxobutanoate HO OH . 23 0-1 ethyl 4-(butylamino)-3-(2,4- H O dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoate N o 40 OH HO 24 OH ethyl 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- HO 410 0 oxo-4-(piperidin-1-yl)butanoate ....-----,. O FO 25 OH 2-hydroxypropyl 3-(2,4- dihydroxybenzyI)-4-(ethylamino)- 4-oxobutanoate Ho ° OH lei o HN 0 ) 26 OH butyl 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- .....,....'..--..,,,'0 [(2-hydroxyethypamino]-4- O oxobutanoate * HN 0 OH OH 27 OH 3-hydroxypropyl 3-(2,4- HO ,0 dihydroxybenzyI)-4-oxo-4- O (propylamino)butanoate HN 0 le OH / 28 OH 2-methylpropyl 3-(2,4- dihydroxybenzyI)-4-[(2- hydroxyethypamino]-4- oxobutanoate ,...---.....,,,'.0 O 0 HN el OH OH 29 OH butan-2-y13-(2,4- ,...---.....'.,.0 dihydroxybenzyI)-4-[(2- O hydroxyethypamino]-4- HN 0 lei OH oxobutanoate OH 30 OH 2-methylpropyl 3-(2,4- ,..----.....',.0 dihydroxybenzyI)-4-[(1,3- O dihydroxypropan-2-ypamino]-4- HN 0 * OH oxobutanoate OH OH 31 OH N-[2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4-(2- .....----...',.0 methylpropoxy)-4- O oxobutanoynglycine HN 0 * OH HOy 0 32 OH 2-methylpropyl 3-(2,4- ..'...--..'....',.0 dihydroxybenzy1)-4-[(2-ethoxy-2- O oxoethypamino]-4-oxobutanoate HN 0 OH ,Oy 0 33 OH propan-2-y13-(2,4- el OH dihydroxybenzyI)-4-[(2-ethoxy-2- O oxoethypamino]-4-oxobutanoate 0 N 0 H O o.._ , , 34 OH OH 2,3-dihydroxypropyl 3-(2,4- HOO dihydroxybenzyI)-4-[(2- O lei OH methylpropyl)amino]-4- HN 0 oxobutanoate 35 OH propan-2-y13-(2,4- 0 dihydroxybenzyI)-4- o (methylamino)-4-oxobutanoate HN 0 lei OH I 36 H00 OH OH 2-hydroxyethyl 4-(butylamino)-3- O lei (2,4-dihydroxybenzyI)-4- HN 0 oxobutanoate ) / 37 ,...---.....'.'0 OH OH propyl 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- O 1.1 0 [(2-hydroxyethypamino]-4- HN oxobutanoate OH 38 HO HN OH o 0 ethyl 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- o ) (ethylamino)-4-oxobutanoate lei 39 0 / methyl 2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- \ 0 0x0-4- el HN (tetradecylamino)butanoate HO OH \\ 0 40 HO OH lei 0 ethyl 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- 0 0 (morpholin-4-yI)-4-oxobutanoate N/ 41 \--o OH ethyl 0 H hydroxyethypamino]-3-(2,4- NOH dihydroxybenzyI)-4-oxobutanoate H 0 tle ° OH 42 OH Acide 4-(butylamino)-3-(2,4- :1.11-IN 0 0 dihydroxybenzyI)-4- HO oxobutanoique 43 HN O Acide 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- o H (ethylamino)-4-oxobutanoique el HO OH 44 HO * OH O Acide 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- CO' OH (morpholin-4-yI)-4- N 0 oxobutanoique 45 r 0 ethyl 4-(diethylamino)-2-(2,4- N O dihydroxybenzyI)-4-oxobutanoate - le HO OH 46 N o ethyl 2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- - o oxo-4-(piperidin-1-yl)butanoate le HO OH 47 o 0 Acide 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- lei N [(2-ethoxy-2-oxoethypamino]-4- 175 oxobutanoique HO OH o OH 48 HO OH ethyl 4-[bis(2- N hydroxyethypamino]-2-(2,4- OH dihydroxybenzyI)-4-oxobutanoate o 0 el HO 49 O ethyl 2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- H (ethylamino)-4-oxobutanoate N O - * HO OH 50 O Acide 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- O...---...' oxo-4-(piperidin-1-yl)butanoique -H 1.1 HO OH 51 HO OH OH ethyl 2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- H [(2-hydroxyethypamino]-4- el 0 N oxobutanoate 0 52 O Acide 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- HO [(2-hydroxyethypamino]-4- NH oxobutanoique - OH le H HO OH 53 OH Acide 4-(diethylamino)-3-(2,4- HO 4110 0 dihydroxybenzyl)-4- N"- oxobutanoique o HO 54 O Acide 2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- S OH [(2-hydroxyethypamino]-4- O oxobutanoique HO OH (NI-1 HO) OH ethyl 4-(diethylamino)-3-(2,4- HO 410 0 dihydroxybenzyI)-4-oxobutanoate 0 FO 6 0 OH propan-2-y14-[(1-amino-1- 0 * OH oxopropan-2-ypamino]-3-(2,4- N 0 dihydroxybenzyI)-4-oxobutanoate NH2 H 0,- - 57 10 OH OH N42-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(2- HON H lel methylpropoxy)-4- OH oxobutanoyl]homoserine O 0 C) ..'..----.., 58 0,0 N OH ethyl N42-(2,4-dihydroxybenzy1)- HO H el OH 4-(2-methylpropoxy)-4- 0 oxobutanoyl]homoserinate 0 C) 59 HO, OH N42-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxo- 0 el OH 4-(propan-2- 01/N 0 yloxy)butanoyl]threonine OH H 0/ 60 HO/C) OH 1-hydroxypropan-2-y13-(2,4- dihydroxybenzyI)-4-(ethylamino)- 4-oxobutanoate 0 0 s OH HN ) 61 OH N-{2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4-[(5- 1-10./\ hydroxypentyl)oxy]-4- 0 le oxobutanoylIglycine HN 0 OH HO 0 62 OH N-[2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4-oxo- II°1 OH 4-(propan-2- 0 yloxy)butanoyl]alanine OyN OH H O o., ,- , 63 OH 2-methylpropyl 4-[(1-amino-3- ,...---....,.....,..0 hydroxy-1-oxopropan-2- 0 yl)amino]-3-(2,4- HN 0 * OH dihydroxybenzyI)-4-oxobutanoate H2N 0 OH 64 OH N-[2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4-oxo- el OH 4-(propan-2- 0 yloxy)butanoyl]glycine 01/N OH H O o., ,- , 65 o methyl 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- N o--( oxo-4-{[2-oxo-2-(propan-2- el 0 yloxy)ethyl]aminolbutanoate HO OH O 66 OH propan-2-y13-(2,4- 0 dihydroxybenzyI)-4-(ethylamino)- o 4-oxobutanoate HN S 0 OH ) 67 HO, OH propan-2-y13-(2,4- 0 * OH dihydroxybenzyI)-4-[(1-ethoxy-3- 0 o hydroxy-1-oxopropan-2- N o yl)amino]-4-oxobutanoate 0 H 1 68 HO, OH N-[2-(2,4-dihydroxybenzyI)-4-oxo- 0 el OH 4-(propan-2- 01/N O yloxy)butanoyl]serine OH H o,... _ 69 H0,0 OH OH 3-hydroxypropyl 3-(2,4- dihydroxybenzyI)-4-(ethylamino)- 4-oxobutanoate o le HN 0 ) 70 o OH propan-2-y13-(2,4- HO,N elOH dihydroxybenzyI)-4-[(2- H O hydroxyethypamino]-4- o oxobutanoate 71 HO/() OH OH le 0 OH 2-hydroxyethyl 3-(2,4- O dihydroxybenzyI)-4-[(2- HN methylpropyl)amino]-4- "......./ oxobutanoate 72 HO le OH O ethyl 3-(2,4-dihydroxybenzyI)-4- N [(2-hydroxyethypamino]-4- Él OH oxobutanoate 1 Leurs sels, leurs solvates, leurs isomères et leurs racémiques, pris seuls ou en mélanges, font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon plusieurs modes de synthèse relevant clairement des compétences de l'homme de l'art. Ainsi, un autre objet de la présente invention se rapporte à un procédé de synthèse des composés de formule (I) comprenant au moins les étapes suivantes : a) mise en réaction du résorcinol (A1) avec l'acide itaconique (B) ou avec son anhydride (B') ou un de ses esters de formule (B1) ORi 0 (B1) dans laquelle R1 désigne H ou un groupe alkyle linéaire en Ci-C6 ou ramifié en C3-C6 pour former un composé de formule (C), puis -r0R1 0 HO 0 0 (C) b) condensation dudit composé (C) avec un composé de formule Y1H et/ou Y2H, Y1 et Y2 étant tels que définis précédemment, éventuellement en présence d'un solvant organique notamment le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformanide, le diméthylsulfoxyde ; et le cas échéant d'un catalyseur choisi parmi les catalyseurs acides de Lewis ou Bronsted ou les catalyseurs basiques, tels que le carbonate de potassium, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ; en réalisant si nécessaire un chauffage à une température comprise entre 15 °C et 200 °C, notamment entre 30 °C et 150 °C et, le cas échéant c) réduction du composé ainsi obtenu pour former un composé de formule (I) dans laquelle X représente un motif CH2. 0 OH OH 0 N OH HO OH Acide 4-[bis(2- hydroxyethyl)amino]-3-(2,4- dihydroxybenzyI)-4- oxobutanoique 73 HO Plus précisément, on peut accéder aux composés de formule (I) par les voies de synthèse suivantes : RO (I) Le résorcinol (A1) est mis en réaction avec l'acide itaconique (B) ou de son anhydride (B') ou un de ses esters de formule (B1) Acétylation HO OAc Ac0 X=CH2 Acétylation acide itaconique B, Y1H puis Y2H ou dérivé B ou B1 ou Y2H puis Y1H OH 1Y1 0 HO OH HO 0(:) Al OR X=C0 HO HO ORi B1 dans laquelle R désigne H ou un groupe alkyle linéaire en Cl-C6 ou ramifié en C3-C6 pour former un composé C dans laquelle R désigne H ou un groupe alkyle linéaire en Cl-C6 ou ramifié en C3-C6. Ce composé est ensuite soumis à des étapes de condensations successives et sélectives par des composés Y1H et Y2H pour conduire à des composés di-carboxyliques (X=C0). Ces derniers peuvent être soumis à une étape de réduction pour conduire aux composés (I) avec X=CH2. La dernière étape est éventuellement une réaction réaction d'acétylation (composés de formule (I) pour lesquels R= acétyle).
De manière plus précise, il peut être fait référence aux voies de synthèse détaillées ci-après pour arriver aux composés (I) en fonction des groupements Y1 et Y2 choisis. Voie 1 : Voie 5 : Elle est privilégiée pour obtenir certains esters éthyliques Y1=0Et Y1 H OH 0 Y, HO 0 OH Activation H Y2H=NAR" OH de l'acide HO 0 NAR' HO 0 0 Voie 3 : H Y1 H=Y2H 0 OH Y1 Réduction HO 0 Y2=Y, OH HO Y2=Yi 0 OEt Y1 H=Y2H 0 OH Y1 Réduction HO 0 Y2=Y, HO 0 NAR' 0 HO 0 0 Voie 2: HO 0 0 Voie 4: 0 OH Y1 H HO 0 00 HO 00 Activation de l'acide 0 Y, OH HO 0 Y2 0 Y2H 15 20 o OH HO' OEt Y1H=HNAR" )». HO o HO 0 ° Pour se faire, le composé C sous forme acide est estérifié en présence d'éthanol dans des conditions classiques de chauffage (entre 15 et 100 °C) et de catalyse acide pour conduite à un dérivé acide carboxylique-ester éthylique (A3) , qui activé selon les méthodes connues d'activation des acides, notamment décrites dans Comprehensive Organic Transformation de R. LAROCK Wiley VCH Ed. dans le chapitre Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivatives conduit à la lactone hetpacyclique de formule (III) qui en présence de dérivés Y1H azoté permet de conduire à (I) sous forme d'ester éthylique. Plus généralement, la réaction du résorcinol (A1) en présence de l'acide itaconique (B) ou de son anhydride (B') ou l'un de ses esters de formule (B1) décrits précédemment pour former le composé C est réalisée notamment en présence d'un solvant organique pouvant être choisi parmi le toluène, le tétrahydrofurane, l'heptane, l'isooctane, le méthyl-tétrahydrofurane, la méthyléthyle cétone, la méthylisobutyle cétone, le dioxane, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'isododécane et leurs mélanges, notamment à une température comprise entre 15 et 200 °C, éventuellement en présence d'un catalyseur (acides ou basiques) tel que décrit dans les publications : Synthesis of 7-hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts : Laufer MC, Hausmann H, Fkilderich WF, J of catalysis, 2003, 218, 315-320; Synthesis of 7- hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts : Hoefnagel A, Gunnewegh E, Downing R, van Bekkum H, J Chem Soc Chem Commun, 1995, 225-226; en particulier en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide triflique, l'acide paratoluène sulfonique, des résines sulfoniques telles que les Dowexe ou les Amberlyste (vendues par la société Aldrich) . Les composés (B1) peuvent être obtenus de façon connue par estérification sélective en milieu acide de l'acide itaconique avec un ou des alcools de formule ROH , comme décrit dans la littérature (Selective esterification of non-conjugated carboxylic acids in the presence of conjugated or aromatic carboxylic acids over active carbon supported methanesulfonic acid ; Feng, Ze Wang; Zhao, Xin Qi; Bi, Hua, Science in China, Series B: Chemistry (2008), 1(10), 990-992 / An efficient and regiospecific esterification of dioic acids using PTSA ; Devi, A. Rama; Rajaram, S. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (2000), 39B(4), 294-296 / A simple method for the preparation of monomethyl esters of dicarboxylic acids by selective esterification of the nonconjugated carboxyl group in the presence of an aromatic or conjugated carboxyl group; Ram, Ram N.; Meher, Nabin Kumar; Journal of Chemical Research, Synopses (2000), (6), 282-283.)).
Selon un mode particulier du procédé de synthèse, lorsque le groupe R du composé C désigne H, les dérivés ester peuvent être obtenus par activation de l'acide C selon les méthodes connues d'activation des acides , notamment décrites dans Comprehensive Organic Transformation de R. LAROCK Wiley VCH Ed. dans le chapitre Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivatives).
Dans les voies de synthèse explicitées ci-dessus, les condensations à l'aide des dérivés Y1H ou Y2H peuvent être réalisées éventuellement en présence d'un solvant organique notamment le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ; le 2-méthyltétrahydrofurane, le dichlorométhane ; le toluène, le méthanol ou l'éthanol, et éventuellement en présence d'un catalyseur choisi parmi les catalyseurs acides de Lewis ou Bronsted ou les catalyseurs basiques, tels que le carbonate de potassium, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine. Ces condensations peuvent éventuellement être effectuées en en chauffant à une température comprise entre 15 °C et 200 °C, notamment entre 30 °C et 150 °C. Les composés de formule (I) pour lesquels R désigne un groupe acétyle peuvent être obtenus par acétylation de composés de formule (I) pour lesquels R = H. La réaction d'acétylation peut être effectuée avec l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle, notamment en présence de solvant aprotique tel que le toluène, la pyridine, le tétrahydrofurane. La réaction d'acétylation peut être sélective en employant des groupements protecteurs sur les fonctions ne devant pas être acétylées puis en effectuant une réaction de déprotection, selon les techniques connues de la synthèse organique.
Comme méthode d'activation d'acide utilisable dans les voies citées ci-dessus, on peut citer : - la formation intermédiaire de chlorure d'acide (par exemple en utilisant le chlorure de thionyle ou d' oxalyle, ou le 1-chloro-n.n.2-trimethyl-1-propenamine ) , - la formation intermédiaire d'anhydride mixte (par exemple en utilisant un chloroformiate d'alkyle en C2-C6, comme le chloroformiate d'isobutyle en présence d'une base comme par exemple la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. ; - la formation intermédiaire de carbamimidate ou de d'acylphosphonate (par exemple en utilisant des carbodiimides ou du diéthylcyanophosphate ; Phosphorus in organic synthesis-XI, Amino acids and peptides-XXI, Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids. A new synthesis of carboxylic esters and amides, Tetrahedron, 32, 1976, 2211-2217) et. - les méthodes utilisant la chimie des benzotriazoles tels que l'HOBt (hydroxybenzotriazole) L'ensemble de ces étapes peuvent également faire appel à des stratégies de protection/déprotection usuellement utilisées en chimie organique et compilées dans l'ouvrage « Protecting Groups in Organic Synthesis » Greene, Wuts, Wiley Interscience, en fonction de la nature des radicaux R', A et R". En outre lorsque les composés finaux (I) présentent sur le radical A ou R" un acide carboxylique libre, ces derniers peuvent être obtenus par saponification à l'aide de bases inorganiques telles que par exemple, NaOH ou LiOH en présence de solvants protiques ou aprotiques tels que par exemple l'éthanol ou le tétrahydrofurane ou l'eau à des températures variant entre 0 et 100 °C. Les sels obtenus sont alors ré-acidifiés en présence d'acide minéraux ou organiques classiques tels que par exemple : acide chlorhydrique, acide citrique. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent une application toute particulière dans le domaine cosmétique. La composition selon l'invention comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) tel que décrite précédemment.
Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux. Le composé (I) peut être présent dans la composition selon l'invention en une quantité qui peut être comprise entre 0,01 et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 à 5 % en poids, notamment de 0,5 à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention est avantageusement une composition cosmétique : elle peut comprendre des adjuvants usuellement employés dans le domaine cosmétique.
On peut notamment citer l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C2-C6 ; les huiles, notamment les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées ; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants ; les actifs cosmétiques, les filtres UV, les polymères, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.
Ces éventuels adjuvants cosmétiques peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80 % en poids, notamment 0,1 à 40 % en poids, par rapport au poids total de la composition. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants, les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants, les agents dépigmentants, les agents anti-glycation, les inhibiteurs de NO-synthase, les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation, les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes, les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants, les agents tenseurs, les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire, les agents agissant sur la microcirculation, les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules, et leurs mélanges. Des exemples de tels composés additionnels sont : le rétinol et ses dérivés tels que le palmitate de rétinyle; l'acide ascorbique et ses dérivés tels que l'ascorbyl phosphate de magnésium et le glucoside d'ascorbyle; le tocophérol et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle; l'acide nicotinique et ses précurseurs tels que la nicotinamide; l'ubiquinone; le glutathion et ses précurseurs tels que l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique; les extraits de plantes et notamment les protéines végétales et leurs hydrolysats, ainsi que les phytohormones; les extraits marins tels que les extraits d'algues; les extraits bactériens; les sapogénines telles que la diosgénine et les extraits de Wild Yam en contenant; les céramides; les hydroxyacides tels que l'acide salicylique et l'acide n-octanoy1-5-salicylique; le resvératrol; les oligopeptides et pseudodipeptides et leurs dérivés acyles; les sels de manganèse et de magnésium, en particulier les gluconates; et leurs mélanges.
Par agent desquamant, on entend tout composé capable d'agir : - soit directement sur la desquamation en favorisant l'exfoliation, tel que les 13- hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n-octanoyl 5-salicylique); les a-hydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique; l'urée; l'acide gentisique; les oligofucoses; l'acide cinnamique; l'extrait de Saphora japonica; le resvératrol; - soit sur les enzymes impliquées dans la desquamation ou la dégradation des cornéodesmosomes, les glycosidases, la stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres protéases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut citer les agents chélatant des sels minéraux: l'EDTA; l'acide N-acyl-N,N',N' éthylène diaminetriacétique; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2- éthane) sulfonique (HEPES); les dérivés de l'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine); les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que décrits dans EP-0 852 949, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium commercialisé par BASF sous la dénomination commerciale TRILON M); le miel; les dérivés de sucre tels que l'O- octanoy1-6-D-maltose et la N-acétyl glucosamine. Les agents desquamants sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 15 % en poids, de préférence allant de 0,1 à 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Comme agents apaisants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer: les triterpènes pentacycliques et les extraits de plantes (par exemple Glycyrrhiza glabra) en contenant comme l'acide P-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (l'acide glycyrrhétinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, l'acide 3-stéaroyloxy glycyrrhetique), l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels, un extrait de Paeonia suffruticosa et/ou lactiflora, les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, les phycosaccharides de la société Codif, un extrait de Laminaria saccharina, l'huile de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, l'allantoïne, le Sépivital EPC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier musca, de cassis, d'ecchium, de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphea alba) de Seppic, un extrait du Pygeum, un extrait de Boswellia serrata, un extrait de Centipeda cunnighami, un extrait d'Helianthus annuus, un extrait de Linum usitatissimum, les tocotrienols, les extraits de Cola nitida, le piperonal, un extrait de clou de girofle, un extrait d'Epilobium Angustifolium, l'aloe vera, un extrait de Bacopa moniera, les phytostérols, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone. Les agents apaisants sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 15 % en poids, de préférence allant de 0,1 à 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Les agents photoprotecteurs organiques sont notamment choisis parmi les anthranilates; les dérivés cinnamiques; les dérivés de dibenzoylméthane; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre; les dérivés de triazine tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624; les dérivés de la benzophénone; les dérivés de 13,13-diphénylacrylate; les dérivés de benzotriazole; les dérivés de benzalmalonate; les dérivés de benzimidazole; les imidazolines; les dérivés bis-benzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US2,463,264; les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA); les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US5237071, US5166355, GB2303549, DE19726184 et EP893119; et les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO-93/04665; les dimères dérivés d'a-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649, les dérivés de mérocyanines tels que ceux décrit dans les demandes WO 2011/113719 et FR 2957251.
Les agents photoprotecteurs inorganiques peuvent notamment être choisis parmi des pigments ou des nanopigments (taille moyenne des particules primaires généralement comprise entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques, enrobés ou non, comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus. Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP518772 et EP518773.
Les agents photoprotecteurs sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,1 à 20 % en poids, de préférence allant de 0,2 à 15 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ((E/HIE ou H/E/H par exemple), d'un gel aqueux, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère utiliser selon cette invention une composition sous la forme d'une émulsion notamment huile-dans-eau. La composition selon l'invention peut constituer une composition de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.
Les exemples qui suivent sont soumis à titre illustratif et non limitatif du domaine de l'invention.
MATERIEL(S) ET/OU 1VIETHODE(S) Méthode d'obtention des composés (I) : Obtentions des intermédiaires de synthèse : a) Obtention de la lactone (Cl) sous forme acide HO OH HO 0 OH OH HOOO O Dans un ballon équipé avec un Dean Stark, 10 g de résorcinol et 11,8 g d'acide itaconique ont été dissous dans 150 ml de mélange toluène/dioxane (ratio volume 1/1) en présence de résine d'Amberlyst 15 de chez Aldrich. Le milieu réactionnel a été chauffé à 100 °C pendant 3 heures. Après refroidissement, le brut réactionnel a été filtré et le filtrat concentré sous vide. Le brut a été recristallisé à chaud dans l'acétate d'éthyle. On a obtenu 10 g d'une poudre blanche correspondant au produit attendu (rendement de 50 %). Point de fusion : 174-175 °C.
Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu. b) Synthèse du (7-hydroxy-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl)acétate d'éthyle (C2) : HO O I HOO OEt 0 HO OH OEt Dans 100 ml de toluène ont été ajoutés 4,4 g (0,04 mole) de résorcinol et 6,32 g (0,04 mole) d'hémi ester éthylique de l'acide itaconique ainsi que 8,8 g de résine Amberlyst 15 de chez Aldrich. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux et agité pendant 2 heures puis filtré après refroidissement. Le filtrat a été concentré et purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2C12/ Me0H 50/1) pour conduire après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle 3/1 à 4,6 g (rendement 46 %) de la lactone attendue sous forme d'un solide blanc . Point de fusion : 102-103 °C. Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu. c) Obtention de la lactone heptacyclique III OH OH OH I I HO 0 ° HO 0 0 (3 Cl Le compose Cl (1,6 mmol) sous forme acide est place au reflux de l'éthanol (5m1) pendant 2h; Après concentration sous vide, le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 1/1) et conduit à 300 mg d'une huile incolore (rendement 70 %) caractérisée par RMN et MS comme le composé II-a: 2-(2,4-Dihydroxy-benzy1)- succinic acid 1-ethyl ester. Cette synthèse peut être extrapolée à une échelle plus importante permettant d'accumuler de l'intermédiaire en quantité plus importante. Le composé II-a (2g) est solubilisé dans 20 ml de dichlorométhane avant ajout de 1,25 éq d'EDCI (1-ethy1-3-(3 dimethylaminopropyl)carbodiimide), 1,25 éq d'HOBT (hydroxybenzotriazole) et 3 éq de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. Après concentration sous vide, le brut est purifié sur colonne de silice (heptane/acetate d'éthyle 2/1) pour conduire au composé III sous forme d'une huile jaune pâle (44 % de rendement). Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu (III). Les étapes de condensation s'effectuent à partir de ces intermédiaires avec les composés Y1H et ou Y2H utilisés comme réactifs et éventuellement solvant lorsque Y1H ou Y2H sont liquides, par exemple lorsqu'YlH est une amine (3 équivalents) puis le milieu réactionnel est chauffé. Dans le cas où YH est solide, du solvant peut être ajouté en quantité suffisante pour solubiliser le milieu réactionnel. En fin de réaction, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le brut est solubilisé, lavé avec une solution aqueuse de pH adéquat La phase organique est recueillie, séchée sur du sulfate de sodium ou magnésium et concentrée sous vide. Le brut est purifié sur colonne chromatographique pour donner le produit attendu. Dans le cas des produits réduits (X=CH2), les dérivés carboxy esters-amides sont mis en réaction dans un solvant polaire ou apolaire aprotique en présence d'hydrures métalliques ou organométalliques. En fin de réaction, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le brut est solubilisé, lavé avec une solution aqueuse de pH adéquat La phase organique est recueillie, séchée sur du sulfate de sodium ou magnésium et concentrée sous vide. Le brut est purifié sur colonne chromatographique pour donner le produit attendu.
Exemple 1 : synthèse du composé 6 (voie 1) OH NH HO 0 0 Cl a) Dans un ballon, sont introduits lg du composé Cl avec 5 ml de n-butylamine. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 4 heures à température ambiantepuis concentré sous vide avant d'être purifié sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle / heptane 5 / 1) pour conduire à un solide blanc correspondant à l'amido acide (Rdt 40 %). b) A une solution de 500 mg de l'intermédiaire ci-dessus dilué dans 5m1 de DMF sont ajoutés 274 mg de HOBt (hydroxybenzotriazole), 388 mg de EDCI (ethyl diaminopropyl carbodiimide) et 247 mg de n-butylamine en présence de triéthylamine (680 mg). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le brut réactionnel est dilué dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide avant purification sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle / heptane 1 /1) pour conduire au composé (6) sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 45 %. Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue. Exemple 2 : synthèse du composé 13 : (voie 2) Et0H H2SO4 OH HO OH 0 rwY HO 0 0 0 Cl Dans un ballon, sont introduits 100g du composé Cl en présence de 1 litre d'éthanol et de 0,5 équivalent d'acide sulfurique. Après chauffage pendant 2 heures, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Après reprise à l'acétate d'éthyle et à l'eau, séparation des phases puis séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, cette dernière est concentrée sous vide pour conduire à une huile incolore identifiée comme correspondant au diester d'éthyle 13. Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue. Exemple 3: synthèse du composé 3 : (voie 3) LiAIH4 OH HO 0 0 0 C2 A une solution de 250 mg du composé C2 dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés 111 mg (3éq) de LiA1H4. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2,5 heures et ensuite versé sur de l'eau glacée. Après filtration, le filtrat est ajusté en pH à 8 à l'aide d'une solution à 10 % de NH4C1. La solution est extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide pour conduire au composé 3 sous forme de 180 mg d'une huile incolore (rendement 85 %). Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu.
Exemple 4 : synthèse du composé 12 : (voie 3) Un mélange de 2 g du composé C2 et de 5m1 d'éthanolamine sont chauffés à 120 °C pendant 1 heure. Après purification sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol 40/1) le composé 12 est obtenu sous forme d'une huile jaune 1,55g rendement 60 %). Exemple 5 : synthèse du composé 33 : (voie 4) OEt OH OH 0 OH HO HO 0 00 Cl 0 a) A une solution de 5g de C2 dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés 2,3 ml de chlorure d' oxalyle et une goutte de DMF à 0 °C. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant 2 heures. Après concentration sous vide, le brut réactionnel est repris dans 10 ml de tétrahydrofurane et 2 ml d'isopropanol. Après agitation à température ambiante pendant 4 heures, la réaction est versée dans une quantité équivalente d'eau froide et extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle par 2 fois. Les phases organiques sont combinées et séchées sur sulfate de sodium avant concentration sous vide et purification sur colonne de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 9/1) pour conduire à la lactone isopropylique (1g rendement 17 %). b) A une solution de 0 ,3 g de cette lactone dans 15 ml de THF sont ajoutés 0,31 ml de glycinate d'éthyle chlorhydratée et 0,31 g de carbonate de potassium. Après reflux pendant 5 heures, le mélange réactionnel est extrait par de l'acétate d'éthyle après ajout d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Le pH est ajusté à 6 avec une solution d'acide chlorhydrique 1N. La phase organique, après séchage, et concentration, conduit à produit brut qui est purifié sur colonne de silice (heptane/acétate d'éthyle 2/1) pour conduire à 0,3 g d'un solide blanc correspondant au composé (33) attendu. (71 % de rendement).
Exemple 6: synthèse du composé 49 : (voie 5) A une solution de 539 mg du composé (III) dans 15 ml de THF sont ajoutés 870 mg d'éthylamine chlorhydratée et 1,07 de de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide et le résidu purifié sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle/heptane 3/1) pour conduire à 408 mg d'un solide brun correspondant au composé (49) (rendement 65 %).
Exemples 7 à 55: Synthèses d'autres composés On a procédé de la même façon selon les exemples décrits précédemment en utilisant le réactif précisé en colonne 3 et la voie de synthèse précisée en colonne 4 du tableau qui suit. Composés Structure Réactifs mis en jeu Méthode Rendement N° de étapes (en synthèse fonction de la méthode) % 1 CO\ N---i Morpholine 3 55 puis 40 ES HO OH N 0 2 N Pipéridine 3 39 puis 28 , I HOOH N 4 HO OH 0 C)----C) - 3 50 IS 0\ 00 0 - 3 63 0 0 10 20 0 0 7 OH Piperidine 1 50 puis 39 HO 11 0 0 N-\ N / 8 OH Morpholine 1 60 puis 55 HO 11, O O N N 0 o 9 HO lell OH O Ethylamine sous 1 50 puis 47 NH forme () chlorhydratée NH 10 HO N OH OH 0 x01-1 Diéthanolamine 2 43 HO - OH el 11 OH .---,...s Diéthylamine 1 50 puis 21 HO 41110 o o r-N / 14 ------ O 0 isopropanol 2 82 HO 0 el OH 15 HO OH Ô0 0 Eau 3 35 0 OH 16 0 * OH Isopropanol puis 4 17 puis 71 0 0., glycinate N OH d'éthyle 0 H 0 , , 17 ..'----...'..',.0 0 OH OH Isobutanol puis 4 33 puis 52 O * glycinate HN d'éthyle ,Oy 0 18 HO * OH 0 Soude 1 40 OH 0 OH 20 HO gli 0 O Méthanol 2 35 OH 0 0 1 21 N,0 H Aniline 3 19 O N le HO o . OH 22 N,0 HN . Benzylamine 3 46 O o HO OH . 23 02 N-Butylamine 3 38 H 0 ..,.,..N 0, oi-i HO 24 OH Piperidine 3 43 HO 410 0 ....-----,. 0 FO 25 OH éthylamine sous 1 75 puis 20 Ho ° OH lei forme 0 chlorhydratée HN 0 puis propylène ) glycol 26 OH Ethanolamine 1 35 puis 36 0 puis buta nol O el HN O OH OH 27 OH Propylamine 1 52 puis 39 HO ,0 puis 1,3 0 . HN 0 OH Hpropanediol 28 OH Ethanolamine 1 35 puis 36 0 puis isobutanol 0 lei HN 0 OH OH 29 OH Ethanolamine puis secbutanol 1 35 puis 23 .....----,0 0 HN 0 le OH OH 30 OH 2 amino 1,3 1 60 puis 23 0 propanediol puis 1 isobutanol S OHN 0 OH OH OH 31 OH Isobutanol puis 4 33 puis 52 0 glycine Il 0 el HN OH Ho j Il 0 32 OH Isobutanol puis 4 19 puis 40 0 glycinate ô Ob d'éthyle HN OH o ô 34 OH OH Isobutylamine 1 63 puis 51 HO 0 puis glycérol Il 0 el HN OH 35 OH Methylamine 1 62 puis 33 0 sous forme 0 chlorhydratée HN 0 lei OH puis isopropanol I 36 OH Nbutylamine 1 40 puis 35 HO --° 1 puis ethylene O glycol HN el OH ) 37 OH Ethanolamaine 1 35 puis 18 0 , le puis propanol HN OH OH 40 0 0 Morpholine 4 54 OH leiN/ HO 0 41 \-0 OH Diéthanolamine 4 45 0 r-J NOH HO OH 42 OH Nbutylamine 1 80 le OHO HO HN 0 43 HN 0 lechlorhydrate O Ethylamine sous 1 40 HO OH H forme 44 lei OHO Morpholine 1 70 HO OH N 0 C 0 D 45 N 0 Diethylamine 1 50 - 0 OH HO' 46 N 0 Piperidine puis 1 44 puis 72 - 0 ethanol * HO OH 48 OH Diéthanolamine 5 34 HO .. N O 0 el HO OH 50 0 Piperidine 1 50 0 ---.....' -H HO el OH 51 OH H Ethanolamine 5 57 .1 0 N.....'.^.0H HO 0 52 O Ethanolamine 1 70 HO NH - HO le OH OH 53 OH Diethylamine 1 50 HO 410 0 O HO OH Diethylamine 3 50 HO 410 0 O ro 62 OH Alanine 68 puis 78 puis 0 * OH protégée par un benzyle, puis benzyle, PUIS isopropanol 51 OH H 0 (déprotection) 0,- - 65 o o o Glycine 4 36 (.1 HO N ispropylester OH O 66 OH Ethylamine 1 50 puis 16 0 (solution THF) 0 puis isopropanol HN 0 * OH ) 69 OH Ethylamine 1 50 puis 26 HO 0 (solution THF) o lel puis 1,3 7 - OH propanediol 73 0 OH Diéthanolamine 1 24 OH HO el 0 NOH OH Exemple 56 : Mise en évidence de l'activité sur la mélanogénèse constitutive Un test biologique a mis en évidence l'activité dépigmentante des composés I.
L'effet modulateur sur la mélanogénèse du composé 6 a été mesuré selon la méthode décrite dans le brevet FR-A-2734825 , ainsi que dans l'article de R.Schmidt, P. Krien et M. Régnier, Anal. Bichem., 235(2), 113-18,1996. Ce test est réalisé sur coculture de kératinocytes et de mélanocytes. Pour le composé testé, il a été déterminé : - la cytotoxicité, en estimant l'incorporation de la leucine, ou par l'utilisation d'Alamar Blue - l'activité inhibitrice sur la synthèse de la mélanine, en estimant le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incorporation de leucine, rapporté à 100 % du témoin (le témoin correspond au test réalisé sans composé à tester). Les valeurs des 1050 (concentration pour laquelle 50 % de la synthèse de la mélanine est inhibée) ont été déterminées. On a également effectué le test avec l'arbutine et l'acide kojique qui sont des composés dépigmentant connus. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant : Composé Cytotoxicité sur 1050 co-culture Arbutine Non cytotoxique Non atteinte (ou supérieure à 500 1[1\4) Acide kojique 100 1.1M Non atteinte (ou supérieure à 500 1[1\4) composé N°6 Non cytotoxique 149 1.1M N,N'-dibuty1-2-(2,4- dihydroxybenzyl)butanediamide Le composé testé selon l'invention se montre effectivement efficace pour inhiber la mélanogénèse et se révèle par ailleurs plus efficace que l'arbutine et l'acide kojique. Exemple 57 : Formulation cosmétique selon l'invention On prépare un gel dépigmentant pour la peau comprenant (% en poids) : Composé 6 (exemple 1) 2 % Carbomer (Carbopol 981 de chez Lubrizol) 1% conservateur qs eau qsp 100 % La composition appliquée sur la peau permet d'estomper efficacement les taches brunes. Cette efficacité a également été vérifiée avec une autre composition conforme à la précédente mais dans laquelle le composé 6 a été remplacé à quantité égale par le composé 3.5

Claims (26)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) comme suit OR -Y X 1 RO (I) dans laquelle : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; X désigne -CH2- ou Y1, Y2, identiques ou différents, désignent un radical choisi parmi OR' ou NAR" ; avec R' désignant un radical choisi parmi : a) -H; b) - un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle ; c) - un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -ORS, ii) -SRS, iii) -NR6R7, iv) -C(0)NHR6, v)-C(0)NR6R7, vi) -C(0)0R6, vii) -NHC(0)NHR6, viii) -C(0)(Ci-C4)alkyle, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, etx) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyle ; et d) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (C -C8)alkyle ; avec R5 étant choisi parmi : - H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; R6, R7, identiques ou différents, étant choisis parmi : - H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, et - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(C -C4)alkyl e ; R6, R7 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle ; A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R15, ii) -SR15, iii) -NR16R17, iv) -C(0)NHR16, v)-C(0)NR16R17,vi) -C(0)0R16, vii) -NHC(0)NHR16, viii) -C(0)(C -C4)alkyl e, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyle, et xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) ; c) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (C -C8)alkyle ; d) -NR12R13 ; e) -0R14; f) -C(0)NHR14 ; et g) -C(0)(Ci-Cio)alkyle ; avec R12, R13, identiques ou différents, désignant un radical choisi parmi : - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes -0R15, identiques ou différents, et - un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, R12 et R13 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle, ledit (Ci-Cio)alkyle étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C4)alcoxy ; R14 désignant un radical choisi parmi : - -H,- un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes, identiques ou différents, choisis parmi : vi) -C(0)0R16, et ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, et - un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; R15 étant choisi parmi : - H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; R16, R17, identiques ou différents, étant choisis parmi : - H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(Ci-C4)alkyle ; et - un radical acétyle ; R16, R17 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle ; R" désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) Acétyle (si X=CH2 uniquement) ; c) un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R25, ii) -SR25,iii) -NR26R27, iv) -C(0)NHR26, v)-C(0)NR26R27, vi) -C(0)0R26, vii) -NHC(0)NHR26, viii) -C(0)(Ci-C4)alkyle, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, et x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyle ; et d) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (C -C8)alkyle ; avec R25 étant choisi parmi : - H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; R26, R27, identiques ou différents, étant choisis parmi - H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, et - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(C -C4)alkyl e ; R26, R27 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle ; étant entendu que A et R" peuvent former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-Cio)alkyle, hydroxy(Ci-Cio)alkyle etC(0)0T, T désignant un groupe choisi parmi -H, un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
  2. 2. Composé selon la revendication précédente répondant à la formule (I) dans laquelle : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; X désigne -CH2- ou Y1, Y2, identiques ou différents, désignent un radical choisi parmi OR' ou NAR" ; R' désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle ; c) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes -ORS, identiques ou différents ; et d) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois 20 groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (C -C8)alkyle ; R5 étant choisi parmi : - H, et - un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ; 25 A désigne un radical choisi parmi : a) - H; b) un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi 30 N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R15,ii) -SR15, iii) -NR16R17, iv) -C(0)NHR16, préférentiellement CONH2, vi) -C(0)0R16, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, et x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyl ; c) un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C8)alkyle ; d) -NR12R13 ; et e) -0R14; R12, R13, identiques ou différents, désignant un radical choisi parmi : - -H; - un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ; et - un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; R12 et R13 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle, ledit (Ci-Cio)alkyle étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C4)alcoxy ; R14 désignant un radical choisi parmi : - -H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, pouvant éventuellement être substitué par un à trois radicaux phényle, lesdits radicaux phényle pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes, choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (C -C8)alcoxy ; R15 étant choisi parmi : - -H, et- un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; R16, R17, identiques ou différents, étant choisis parmi : - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(Ci-C4)alkyle, et - un radical acétyle ; R16, R17 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle ; R" désigne un radical choisi parmi : a) -H; et b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes 0R25, identiques ou différents ; R25 étant choisi parmi H et un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ; et étant entendu que A et R" peuvent former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-C4)alkyle, hydroxy(Ci-C4)alkyle et C(0)0T, T désignant un groupe choisi parmi H, un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C6)alkyle ramifié ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, répondant à la formule (I) dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; X désigne -CH2- ou Y19 Y2 identiques ou différents désignent un radical choisi parmi OR' et NAR" ; R' désigne un radical choisi parmi :a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi un groupe hydroxyle, méthoxy et éthoxy ; et c) un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle ; A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-C16)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C16)alkyle insaturé, un groupe (C3-C16)alkyle ramifié, ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois atomes d'oxygène, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R15, iv) -C(0)NHR16, préférentiellement CONH2, vi) -C(0)0R16, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, préférentiellement un radical phényle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, plus préférentiellement un radical phényle non-substitué ; et x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyle ; c) un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis 25 parmi un groupe hydroxyle, méthoxy et éthoxy ; R15 étant choisi parmi : - H, et - un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C4)alkyle ramifié, R16 étant choisi parmi : 30 - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle,- un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(Ci-C4)alkyle, et - un radical acétyle ; R" désigne un radical choisi parmi : a) -H ; et b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes - 0R25, identiques ou différents ; R25 étant choisi parmi : - H, et - un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ; étant entendu que A et R" peuvent former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-C4)alkyle, hydroxy(Ci-C4)alkyle et C(0)0T, T désignant un groupe choisi parmi H, un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C6)alkyle ramifié ; en particulier et de préférence, A et R" peuvent former un hétérocycle choisi parmi pipéridyle et morpholinyle, ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, répondant à la formule (Z1) RO (Z1) dans laquelle : - R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, - Y19 Y2 identiques ou différents désignent un radical choisi parmi OR' ou NAR", - R', A et R" ayant les significations proposées en revendications 1 à 3.
  5. 5. Composé selon la revendication 4 avec Yi et Y2 étant identiques et désignant un radical OR' ou NAR", et R', A et R" ayant les significations proposées en revendications 1 à 3.
  6. 6. Composé selon la revendication 4 ou 5, avec Yi et Y2 étant identiques et désignant un radical choisi parmi hydroxyle, -0C(0)CH3, morpholinyle et pipéridyle.
  7. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, répondant à la formule (Z2) RO (Z2) dans laquelle : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; Y1, Y2, identiques ou différents, désignent un radical choisi parmi OR' ou NAR", R', A et R" ayant les mêmes définitions que celles proposées en revendications 1 à 3.
  8. 8. Composé selon la revendication 7, avec Yi et Y2 étant identiques et désignant un radical NAR" dans lequel A et R" ont les significations proposées en revendications 1 à 3.
  9. 9. Composé selon la revendication 7 ou 8, avec : - R désignant un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, - A désignant un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents -0R15 ; R15 étant choisi parmi H, un groupe (C1-C10)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C10)alkyle ramifié, préférentiellement H; et - R" désignant un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-C4)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents -0R25 ;R25 étant choisi parmi H et un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé, préférentiellement H; ou A et R" formant avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-C4)alkyle et hydroxy(Ci-C4)alkyle ; de préférence ledit hétérocycle est un pipéridyle ou morpholinyle.
  10. 10. Composé selon la revendication 7, avec Yi et Y2 étant identiques et désignant un radical OR' dans lequel R' a la même signification que celle proposée en revendications 1 à 3.
  11. 11. Composé selon la revendication 10, avec : - R désignant un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle et - R' désignant un radical choisi parmi : a) H; b) un groupe (C1-C10)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-C10)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents choisis parmi un groupe hydroxyle, méthoxy et éthoxy.
  12. 12. Composé selon la revendication 7, avec : Y1 désignant un radical OR' et Y2 désignant un radical NA R" dans lesquels R', A et R" ont les significations proposées en revendications 1 à 3.
  13. 13. Composé selon la revendication 12, avec : -R' désignant un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents choisis parmi les groupes hydroxyle, méthoxy et éthoxy, et c) un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle ; - A désignant un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi :i) -0R15, iv) -CONH2 vi) -C(0)0R16, et ix) un radical phényle ; c) - un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois radicaux choisis parmi hydroxyle, méthoxy et éthoxy; de préférence, un groupe phényle non-substitué ; et - R" désignant un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents -0R25 ; R15 et R25 étant choisis parmi H et un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ; R16 étant choisi parmi H, un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié; ou - A et R" forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-C4)alkyle, hydroxy(Ci-C4)alkyle et C(0)0T, T désignant un groupe choisi parmi H, un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C6)alkyle ramifié ; de préférence, A et R" forment un cycle choisi parmi pipéridyle et morpholinyle.
  14. 14. Composé selon la revendication 7, avec : Y1 et Y2 désignant un radical OR' et Y1 étant différent de Y2, - R' ayant la signification proposée en revendications 1 à 3.
  15. 15. Composé selon la revendication 14, avec : - R' désignant un radical choisi parmi : a) -H; - b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, préférentiellement un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé ; et c) un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle.
  16. 16. Composé selon la revendication 7, avec : Y1 désignant un radical NAR" et Y2 désignant un radical OR', dans lesquelsR', A et R" ont les significations proposées en revendications 1 à 3.
  17. 17. Composé selon la revendication 16, avec : -R' désignant un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi les groupes hydroxyle, méthoxy et éthoxy ; et c)- un radical (Ci-C4)alkylcarbonyle, préférentiellement un radical acétyle A désigne un radical choisi parmi : a) -H ; b) un groupe (Ci-C16)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-C16)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes choisis parmi les groupes hydroxyle, méthoxy et éthoxy ; et R" désignant un radical choisi parmi : a) -H; et b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents choisis parmi les groupes hydroxyle, méthoxy et éthoxy ; ou A et R" formant avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe choisi parmi (Ci-C4)alkyle, hydroxy(Ci-C4)alkyle et C(0)0T, T désignant un groupe choisi parmi H, un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C6)alkyle ramifié, de préférence A et R" forment un cycle choisi parmi pipéridyle et morpholinyle, plus préférentiellement pipéridyle.
  18. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 choisi parmi les composés suivants : 444-(morpholin-4-y1)-2-(morpholin-4-ylmethyl)butyl]benzene-1,3-diol 444-(piperidin-4-y1)-2-piperidin-4-ylmethyl)butyl]benzene-1,3-diol 444-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]benzene-1,3-diol 2-(2,4-dihydroxybenzyl)butane-1,4-diy1 di ac etate2-[2,4-bis(acetyloxy)benzyl]butane-1,4-diy1 diacetate N,N'-dibuty1-2-(2,4-dihydroxybenzyl)butanediamide 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-1,4-di(piperidin-1-y1)butane-1,4-dione 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-1,4-di(morpholin-4-yl)butane-1,4-dione 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-N,N'-diethylbutanediamide 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-N,N,N',N'-tetrakis(2-hydroxyethyl)butanediamide 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-N,N,N',N'-tetraethylbutanediamide 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-N,N'-bis(2-hydroxyethyl)butanediamide Diethyl 2-(2,4-dihydroxybenzyl)butanedioate Dipropan-2-y12-(2,4-dihydroxybenzyl)butanedioate Acide 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-ethoxy-4-oxobutanoique Propan-2-y1 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-4- oxobutanoate 2-methylpropyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-4- oxobutanoate Acide 2-(2,4-dihydroxybenzyl)butanedioique Acide 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-ethoxy-4-oxobutanoique Dimethyl 2-(2,4-dihydroxybenzyl)butanedioate Ethyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxo-4-(phenylamino)butanoate Ethyl 4-(benzylamino)-3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoate Ethyl 4-(butylamino)-3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoate Ethyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxo-4-(piperidin-1-y1)butanoate 2-hydroxypropyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(ethylamino)-4-oxobutanoate Butyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanoate 3-hydroxypropyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxo-4-(propylamino)butanoate 2-methylpropyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4- oxobutanoate butan-2-y13-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanoate 2-methylpropyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(1,3-dihydroxypropan-2-yl)amino]-4- 30 oxobutanoate N-[2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(2-methylpropoxy)-4-oxobutanoyl] glycine2-methylpropyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-4- oxobutanoate Propan-2-y1 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-4- oxobutanoate 2,3-dihydroxypropyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-methylpropyl)amino]-4- oxobutanoate Propan-2-y13-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(methylamino)-4-oxobutanoate 2-hydroxyethyl 4-(butylamino)-3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoate Propyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanoate Ethyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(ethylamino)-4-oxobutanoate Methyl 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxo-4-(tetradecylamino)butanoate Ethyl 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(morpholin-4-y1)-4-oxobutanoate Ethyl 4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoate Acide 4-(butylamino)-3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoique Acide 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(ethylamino)-4-oxobutanoique Acide 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(morpholin-4-y1)-4-oxobutanoique Ethyl 4-(diethylamino)-2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoate Ethyl 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxo-4-(piperidin-1-y1)butanoate Acide 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-4-oxobutanoique Ethyl 4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoate Ethyl 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(ethylamino)-4-oxobutanoate Acide 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxo-4-(piperidin-1-y1)butanoique Ethyl 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanoate Acide 3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanoique Acide 4-(diethylamino)-3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoique Acide 2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-4-oxobutanoique Ethyl 4-(diethylamino)-3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoate Propan-2-y1 4-[(1-amino-1-oxopropan-2-yl)amino]-3-(2,4-dihydroxybenzy1)-4- oxobutanoate N-[2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(2-methylpropoxy)-4-oxobutanoyl]homoserine Ethyl N-[2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(2-methylpropoxy)-4- oxobutanoyl]homoserinateN-[2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxo-4- (propan-2-yloxy)butanoyl]threonine 1-hydroxypropan-2-y13-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(ethylamino)-4-oxobutanoate N- {2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(5-hydroxypentypoxy]-4-oxobutanoylIglycine N- [2-(2,4-dihy droxyb enzy1)-4-oxo-4-(propan-2-yloxy)butanoyl] alanine 2-methylpropyl 4- [(1-amino-3 -hy droxy-l-oxopropan-2-yl)amino] -3 -(2,4- dihydroxybenzy1)-4-oxobutanoate N- [2-(2,4-dihy droxyb enzy1)-4-oxo-4-(propan-2-yloxy)butanoyl] gly eine Methyl 3 -(2,4-dihydroxyb enzy1)-4-oxo-4- { [2-oxo-2-(propan-2- yloxy)ethyl]amino}butanoate Propan-2-y13-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-(ethylamino)-4-oxobutanoate Propan-2-y1 3 -(2,4-dihydroxyb enzy1)-4- [(1-ethoxy-3 -hy droxy-l-ox oprop an-2- yl)amino]-4-oxobutanoate N-[2-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-oxo-4-(propan-2-yloxy)butanoyl] serine 3 -hy droxypropyl 3 -(2,4-dihydroxyb enzy1)-4-(ethyl amino)-4-oxobutanoate Propan-2-y13-(2,4-dihydroxybenzy1)-4-[(2-hydroxyethyl)amino] -4-oxobutanoate 2-hydroxyethyl 3 -(2,4-dihydroxyb enzy1)-4- [(2-methylpropyl)amino] -4- oxobutanoate Ethyl 3 -(2,4-dihydroxyb enzy1)-4- [(2-hy droxy ethyl)amino] -4-oxobutanoate Acide 4- [bi s(2-hy droxy ethyl)amino] -3 -(2,4-dihy droxyb enzy1)-4-oxobutanoique ainsi que leurs sels, leurs solvates, leurs isomers optiques, leurs racémiques, pris seuls ou en mélanges.
  19. 19. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes.
  20. 20. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est présent en une teneur comprise entre 0,01 et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 à 5 % en poids, plus particulièrement, entre 0,5 et 3 % par rapport au poids total de la composition.
  21. 21. Composition selon l'une des revendications 19 ou 20, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un adjuvant choisi dans le groupe formé par : l'eau; les solvants organiques, les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées, les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les actifs cosmétiques, les filtresUV, les polymères, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.
  22. 22. Composition selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un actif choisi parmi: les agents desquamants, les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants, les agents dépigmentants, les agents anti-glycation, les inhibiteurs de NO-synthase, les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation, les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes, les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants, les agents tenseurs, les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire, les agents agissant sur la microcirculation, les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules, et leurs mélanges.
  23. 23. Procédé cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l'application d'une composition selon l'une quelconque des revendications 19 à22.
  24. 24. Procédé selon la revendication précédente, pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau.
  25. 25. Utilisation cosmétique non thérapeutique d'un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau.
  26. 26. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 18 comprenant les étapes suivantes : a) mise en réaction du résorcinol (A1) avec l'acide itaconique (B) ou avec son anhydride (B') ou un de ses esters de formule (B1) HO 0 (B1) dans laquelle R1 désigne H ou un groupe alkyle linéaire en Cl-C6 ou ramifié en C3-C6 pour former un composé de formule (C), puis -rOR1 HO 0 0 0 (C)b) condensation dudit composé (C) avec un composé de formule Y1H et/ou Y2H, Y1 et Y2 étant tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, éventuellement en présence d'un solvant organique notamment le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformanide, le diméthylsulfoxyde ; et le cas échéant d'un catalyseur choisi parmi les catalyseurs acides de Lewis ou Bronsted ou les catalyseurs basiques, tels que le carbonate de potassium, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ; en réalisant si nécessaire un chauffage à une température comprise entre 15 °C et 200 °C, notamment entre 30 °C et 150 °C et, le cas échéant c) réduction du composé ainsi obtenu pour former un composé de formule (I) dans laquelle X représente un motif CH2.
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