FR2991986A1 - Nouveaux derives de resorcinol et leurs applications cosmetiques - Google Patents

Abstract

1. La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de résorcinol de formule générale (I) dans laquelle : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; A désigne un radical choisi parmi -H ; un groupe alkyle éventuellement interrompu et/ou substitué ; un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué ; NR2R3 ; -OR4 ; -C(O)NHR4 ; et -C(O)alkyle ; R2, R3, identiques ou différents, désignant un radical choisi parmi : -H ; un groupe alkyle éventuellement interrompu et/ou substitué ; et un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué ; R2 et R3 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique et éventuellement substitué ; R4 désignant un radical choisi parmi : -H ; un groupe alkyle éventuellement substitué ; et un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué ; et un procédé de traitement cosmétique notamment pour dépigmenter et/ou blanchir la peau, employant un tel composé.

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de résorcinol, et un procédé de traitement cosmétique notamment pour dépigmenter et/ou blanchir la peau, employant un tel composé. A différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains et le visage, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues notamment à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau. L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est toute particulièrement recherchée en vue de traiter les taches 10 pigmentaires. Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes : Tyrosine ---> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Mélanine 15 La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine: oxygen oxydo-reductase EC 1.14.18.1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n'agit que 20 lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques. Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme analogue structural 25 d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation. L'arbutine et l'acide kojique sont connus comme agents dépigmentants de la peau. On a cherché des substances qui présentent une action dépigmentante efficace, 30 notamment supérieure à celle de l'arbutine et de l'acide kojique.

A cet égard, la Demanderesse a de manière surprenante et inattendue découvert que certains composés dérivés de résorcinol présentaient une bonne activité dépigmentante, même à faible concentration. L'invention a donc pour objet de nouveaux composés de formule (I) tels que définis ci-après. L'invention a aussi pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-après. L'invention a également pour objet un procédé cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l'application de la composition décrite précédemment. Plus préférablement, il s'agit du procédé pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau. L'invention concerne également l'utilisation cosmétique non thérapeutique d'un composé de formule (I) comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau. Les composés selon l'invention permettent de dépigmenter et/ou d'éclaircir efficacement, voire de blanchir, la peau d'êtres humains. Ils sont notamment destinés à être appliqués sur la peau d'individus présentant des taches de pigmentation brunâtres, des taches de sénescence, ou sur la peau d'individus désirant combattre l'apparition d'une couleur brunâtre provenant de la mélanogénèse. Ils peuvent également permettre de dépigmenter et/ou d'éclaircir les poils, les cils, les cheveux, ainsi que les lèvres et/ou les ongles. L'invention a donc pour objet de nouveaux composés de formule (I) comme suit : dans laquelle : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R5, ii) -SR5, iii) -NR6R7, iv) -C(0)NHR6, v)-C(0)NR6R7, vi) -C(0)0R6, vii) -NHC(0)NHR6, viii) -C(0)(C -C4)alkyle, ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (C1C8)alcoxy, x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (C1- C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyl, et xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) ; c) un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C8)alkyle ; d) -NR2R3 ; e) -0R4; f) -C(0)NHR4 ; et g) C(0)(Ci-Cio)alkyle ; R2, R3, identiques ou différents, désignant un radical choisi parmi : - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes -0R5, identiques ou différents, et - un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; R2 et R3 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle, ledit (Ci-Cio)alkyle étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C4)alcoxy ; R4 désignant un radical choisi parmi : - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes, identiques ou différents, choisis parmi : vi) C(0)0R6, et ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (C1- C8)alcoxy, et - un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; R5 étant choisi parmi - -H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; R6, R7, identiques ou différents, étant choisis parmi - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(Ci-C4)alkyle, et - un radical acétyle ; R6, R7 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange.

Les sels des composés de formule (I) comprennent les sels non toxiques conventionnels desdits composés tels que ceux formés à partir d'acide ou de base. Comme sels du composé de formule (I) (lorsqu'il comprend un atome d'azote quaternisable), on peut citer : a) les sels obtenus par addition du composé (I) avec un acide minéral, notamment choisi parmi les acides chlorhydrique, borique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, nitrique, carbonique, phosphorique, tétrafluoroborique ; b) ou les sels obtenus par addition du composé (I) avec un acide organique, notamment choisi parmi les acides acétique, propionique, succinique, fumarique, lactique, glycolique, citrique, gluconique, salicylique, tartrique, téréphtalique, méthylsulfonique, éthyl sulfonique, benzène sulfonique, toluène sulfonique, triflique. On peut également citer les sels obtenus par addition du composé de formule (I) (lorsqu'il comprend un groupe acide) avec une base minérale, telle que la soude, la potasse, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de lithium, et les carbonates ou hydrogénocarbonates de sodium, de potassium ou de calcium par exemple ; ou avec une base organique telle qu'une alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la butylamine. Cette alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire peut comporter un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène et peut donc comporter par exemple une ou plusieurs fonctions alcool ; on peut notamment citer l'amino-2-méthy1-2-propanol, l'éthanolamine, la triéthanolamine, la diméthylamino-2-propanol, le 2-amino-2-(hydroxyméthyl)-1,3-propanediol, la 3- (diméthylamino) propylamine. On peut encore citer les sels d'acides aminés tels que par exemple, la lysine, l'arginine, la guanidine, l'acide glutamique, l'acide aspartique. Avantageusement, les sels des composés de formule (I) (lorsqu'il comprend un groupe acide) peuvent être choisis parmi les sels alcalins ou alcalinoterreux tels que sodium, potassium, calcium, magnésium ; les sels d'ammonium. Avantageusement, les sels des composés de formule (I) (lorsqu'il comprend un atome d'azote quaternisable) peuvent être choisis parmi les halogénures tels que chlorure, bromure ; citrate, acétate, succinate, phosphate, lactate, tartrate. Les solvates acceptables des composés décrits dans la présente invention comprennent des solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la préparation desdits composés du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'alcools linéaires ou ramifiés comme l'éthanol ou l'isopropanol. Les isomères optiques sont notamment les énantiomères et les diastéréoismères. Dans le cadre de la présente invention : - un « groupe (Cx-Cy)alkyle » désigne un groupe alkyle comprenant de x à y atomes de carbone. Un tel groupe alkyle peut être linéaire et saturé et typiquement renfermer de 1 à 20 atomes de carbone ou encore de 1 à 10 atomes de carbone. Il peut également être linéaire et insaturé et typiquement renfermer de 2 à 20 atomes de carbone ou encore de 2 à 10 atomes de carbone. Il peut aussi être ramifié et typiquement renfermer de 3 à 20 atomes de carbone ou encore de 3 à 10 atomes de carbone. Un groupe alkyle peut également être cyclique, il s'agit alors d'un groupe cycloalkyle pouvant typiquement renfermer de 3 à 8 atomes de carbone.

Sans indication contraire, un « groupe (Cx-Cy)alkyle » désigne un groupe alkyle linéaire et saturé comprenant de x à y atomes de carbone. De façon préférentielle, les groupes alkyles linéaires saturés ou ramifiés peuvent être choisis parmi : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio- butyle, pentyle, hexyle, heptyle, 2éthylhexyle, octyle, nonyle, decyle, undecyle, dodecyle, tridecyle, tetradecyle, pentadecyle, hexadecyle, heptadecyle, octadecyle, nonadecyle et eicosyle. De façon plus préférentielle, les groupes alkyles linéaires saturés ou ramifiés peuvent être choisis parmi : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio- butyle, pentyle, hexyle, heptyle, 2éthylhexyle, et octyle. Le groupe cycloalkyle peut être choisi parmi : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. - un « groupe (Cx-Cy)alcoxy » désigne un groupe linéaire et le cas échéant ramifié de formule -O(C-C)alkyle pouvant typiquement renfermer de 1 à 8 atomes de carbone ou encore de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe alcoxy peut être choisi parmi méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy et plus particulièrement être un groupe méthoxy. - Un « groupe hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique » désigne un groupe carbocyclique monocyclique ou bicyclique, ayant de 5 à 8 chaînons et contenant un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, S et -C(0)-. Un groupe hétérocycle peut être choisi parmi pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, et pyrrolidinyle. Préférentiellement, il s'agit du cycle pipéridyle ou morpholinyle. - Un « groupe aryle » désigne un groupe insaturé ou partiellement insaturé carbocyclique, monocycliques ou bicycliques, renfermant de 5 à 12 atomes de carbone. Les radicaux aryles peuvent être choisis parmi phényle, naphtyle, indényle, fluorényle et anthracényle. Préférentiellement il s'agit du groupe phényle. - Un « groupe hétéroaryle » désigne un groupe mono ou polycyclique, condensé ou non, comprenant de 5 à 22 chaînons, de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote, d'oxygène, de soufre, et dont au moins un cycle est aromatique. Les radicaux hétéroaryles peuvent être choisis parmi furyle, acridinyle, benzimidazolyle, benzobistriazolyle, benzopyrazolyle, benzopyridazinyle, benzoquinolyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benzoxazolyle, pyridinyle, tetrazolyle, dihydrothiazolyle, imidazopyridinyle, imidazolyle, indolyle, isoquinolyle, naphthoimidazolyle, naphthooxazolyle, naphthopyrazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, oxazolopyridyle, phénazinyle, phénooxazolyle, pyrazinyle, pyrazolyle, pyrilyle, pyrazoyltriazyle, pyridyle, pyridinoimidazolyle, pyrrolyle, quinolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiazolyle, thiazolopyridinyle, thiazoylimidazolyle, thiopyrylyle, triazolyle, xanthyle et son sel d'ammonium. L'invention concerne, de préférence, les composés de formule (I) ayant les significations suivantes : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, notamment un groupe (Ci- Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, notamment un groupe (C2- Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié, notamment un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -ORS, et ix) un groupe aryle, préférentiellement phényle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; et c) un groupe aryle, préférentiellement phényle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (C -C8)alkyle ; R5 étant choisi parmi - -H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié et un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange. L'invention concerne, plus préférentiellement, les composés de formule (I) ayant les significations suivantes : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois atomes d'oxygène, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -ORS, et ix) un groupe phényle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, et de préférence par un à trois groupes hydroxyles ; et c) un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe méthoxy et un groupe éthoxy, de préférence un groupe phényle non-substitué ; R5 étant choisi parmi - H, et - un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C4)alkyle ramifié, de préférence R5 étant H; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange.

De façon préférentielle, R = H pour les composés de formule (I). Plusieurs modes de réalisation de composés de formule (I) sont décrits ci- après : a) R = H, A = H; Selon ce mode de réalisation, le composé particulièrement préféré est le composé 2; b) R = H, A = (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ; Selon ce mode de réalisation, les composés particulièrement préférés sont les composés 1, 3, 6 et 7; c) R = acétyle, A = (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ; Selon ce mode de réalisation, le composé particulièrement préféré est le composé 9; d) R = H, A = (C3-Cio)alkyle ramifié saturé, substitué par un hydroxyle et/ou un groupe phényle ; Selon ce mode de réalisation, les composés particulièrement préférés sont les composés 4, Set 11; e) R = H, A = (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, substitué par un hydroxyle et/ou un groupe phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un hydroxyle ; Selon ce mode de réalisation, les composés particulièrement préférés sont les composés 8, 10 et 12; et f) R = H, A = phényle ; Selon ce mode de réalisation, le composé particulièrement préféré est le composé 13. Des exemples de composés de formule (I) de l'invention sont rassemblés dans le tableau I ci-après Tableau I Les numéros du tableau correspondent aux numéros utilisés dans les exemples ci-après.

Composé N° Structure Nom chimique 1 HO g>i OH N 4-[(1-butylpyrrolidin-3- yl)methyl]benzene-1,3-diol 2 HO lall NH 4-(pyrrolidin-3-ylmethyl)benzene- OH 1,3-diol 3 ---N OH 4-[(1-propylpyrrolidin-3- . OH yl)methyl]benzene-1,3-diol 4 HO N OH 4-0-(1-hydroxypropan-2- le OH yppyrrolidin-3-yl]methyllbenzene- 1,3-diol HO N OH 4-0-(1-hydroxy-3-methylbutan-2- - OH yppyrrolidin-3-yl]methyllbenzene- 1,3-diol 6 N OH 4-[(1-ethylpyrrolidin-3- . OH yl)methyl]benzene-1,3-diol 7 - OH 4-[(1-methylpyrrolidin-3- 1. OH yl)methyl]benzene-1,3-diol 8 HO * OH N ------- \_.-- OH 4-0-(2-hydroxyethyppyrrolidin-3- yl]methyllbenzene-1,3-diol 9 0 el N o 4-[(1-butylpyrrolidin-3- 2-13 0 ypmethyl]benzene-1,3-diy1 diacetate N OH 4-[(1-benzylpyrrolidin-3- . le OH yl)methyl]benzene-1,3-diol 11 OH OH 4-0-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2- N le OH yppyrrolidin-3-yl]methyllbenzene- . 1,3-diol OH 4-({1-[2-(4- 12 HO /II N hydroxyphenypethyl]pyrrolidin-3- 0 yllmethypbenzene-1,3-diol OH 13 lb' N * OH 4-[(1-phenylpyrrolidin-3- yl)methyl]benzene-1,3-diol Leurs sels, leurs solvates, leurs isomères et leurs racémiques, pris seuls ou en mélanges, font également partie de l'invention.

Parmi ces composés, les composés plus particulièrement préférés dans le cadre de la présente invention sont les suivants : composés 1 à 8, 10, 11 et 13, ainsi que leurs sels, leurs solvates, leurs isomères et leurs racémiques, pris seuls ou en mélange.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma 1 suivant Schéma 1 dérivé d'acide itaconique B, B', 131 OH .. HO (:),(3 ORi a) b) HO HO 0 ANH2 I Al C C) 1 Réduction Ac-0 Acétylation HO d) (étape optionnelle) . 0 AC (I) OH (I) Le procédé selon ce schéma 1 comprend les étapes suivantes : a) Réaction du résorcinol (A1) avec l'acide itaconique (B) ou avec son anhydride (B') ou avec un de ses esters de formule (B1) 0 HO ORi 0 B1 dans laquelle R1 désigne H ou un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire ou un groupe (C3-C6)alkyle ramifié pour former un composé C; b) Réaction du composé C avec une amine de formule A-NH2 pour conduire à un intermédiaire imide de formule (III), A ayant la même signification décrite précédemment pour les composés de formule (I) ; c) Réduction des carbonyles de l'imide des composés (III) pour conduire aux composés (I) pour lesquels R = H; et optionnellement une étape : d) Acétylation des composés issus de l'étape c) pour accéder aux composés de formule (I) pour lesquels R= acétyle. Pour obtenir un composé dans lequel A = H, un composé de formule (I) dans lequel A H peut être soumis à une réaction d'hydrogénation, selon les conditions connues de l'homme du métier.

La réaction selon l'étape a) du résorcinol (A1) en présence de l'acide itaconique (B) ou de son anhydride (B') ou l'un de ses esters de formule (B1) décrite précédemment pour former le composé C est réalisée notamment en présence d'un solvant organique pouvant être choisi parmi le toluène, le tétrahydrofurane, l'heptane, l'isooctane, le méthyl-tétrahydrofurane, la méthyléthyle cétone, la méthylisobutyle cétone, le dioxane, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'isododécane et leurs mélanges, notamment à une température comprise entre 15 et 200 °C, éventuellement en présence d'un catalyseur (acides ou basiques) tel que décrit dans les publications : Synthesis of 7-hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts : Laufer MC, Hausmann H, Fkilderich WF, J of catalysis, 2003, 218, 315-320; Synthesis of 7- hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts : Hoefnagel A, Gunnewegh E, Downing R, van Bekkum H, J Chem Soc Chem Commun, 1995, 225-226; en particulier en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide triflique, l'acide paratoluène sulfonique, des résines sulfoniques telles que les Dowexe ou les Amberlyste (vendues par la société Aldrich).

Les composés (B1) peuvent être obtenus de façon connue par estérification sélective en milieu acide de l'acide itaconique avec un ou des alcools de formule RiOH , comme décrit dans la littérature ("Selective esterification of non-conjugated carboxylic acids in the presence of conjugated or aromatic carboxylic acids over active carbon supported methanesulfonic acid" ; Feng, Ze Wang; Zhao, Xin Qi; Bi, Hua, Science in China, Series B: Chemistry (2008), 1(10), 990-992 / "An efficient and regiospecific esterification of dioic acids using PTSA" ; Devi, A. Rama; Rajaram, S. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (2000), 39B(4), 294-296 / "A simple method for the preparation of monomethyl esters of dicarboxylic acids by selective esterification of the nonconjugated carboxyl group in the presence of an aromatic or conjugated carboxyl group" ; Ram, Ram N.; Meher, Nabin Kumar; Journal of Chemical Research, Synopses (2000), (6), 282-283.)).

Selon un mode particulier de réalisation du procédé de synthèse, lorsque le groupe R1 du composé C désigne H, le composé de formule (I) peut être obtenu par activation de l'acide C selon les méthodes connues d'activation des acides, notamment décrites dans « Comprehensive Organic Transformation » de R. LAROCK Wiley VCH Ed. dans le chapitre Interconversion of nitriles, carboxylic acids and derivatives).

Comme méthode d'activation d'acide, on peut citer : - la formation intermédiaire de chlorure d'acide (par exemple en utilisant le chlorure de thionyle ou d' oxalyle, ou le 1-chloro-n.n.2-trimethyl-1-propenamine ) , - la formation intermédiaire d'anhydride mixte (par exemple en utilisant un chloroformiate d'alkyle en C2-C6, comme le chloroformiate d'isobutyle en présence d'une base comme par exemple la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. ; - la formation intermédiaire de carbamimidate ou de d'acylphosphonate (par exemple en utilisant des carbodiimides ou du diéthylcyanophosphate ; Phosphorus in organic synthesis-XI, Amino acids and peptides-XXI, Reaction of diethyl phosphorocyanidate with carboxylic acids. A new synthesis of carboxylic esters and amides, Tetrahedron, 32, 1976, 2211-2217). La réaction selon l'étape b) du composé de formule C avec une amine de formule A-NH2 pour conduire aux composés de formule (III) peut être réalisée selon le schéma 2 suivant :30 Schéma 2 rr 0 ANH2 HO HO0c) OR, N-A OH (III) La réaction peut être réalisée éventuellement en présence d'un solvant organique notamment le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le 2-méthyltétrahydrofurane, le dichlorométhane ; le toluène, le méthanol ou l'éthanol ; éventuellement en présence d'un catalyseur choisi parmi les catalyseurs acides de Lewis ou Bronsted ou les catalyseurs basiques, tels que le carbonate de potassium, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ; éventuellement en chauffant à une température comprise entre 15 °C et 200 °C, notamment entre 30 °C et 150 °C. Le composé (III) est ensuite soumis selon l'étape c) à une réduction à l'aide d'hydrure pour conduire au composé de formule (I) pour lesquels R = H après traitement acide selon le schéma 3.

Schéma 3 HO Hydrure HO OH (III) La réduction selon ce schéma 3 peut être conduite entre -30 et + 70 °C dans des solvants protiques ou aprotiques (tétrahydrofurane, dioxane, éthanol, méthanol) avec des donneurs d'hydrures métalliques tels que le borohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium, l'hydrure de diisobutylaluminum et le tétrahydruroaluminate de lithium. Les composés de formule (I) pour lesquels R désigne un groupe acétyle peuvent être obtenus par acétylation selon l'étape optionnel d) de composés de formule (I) pour lesquels R = H.

La réaction d'acétylation peut être effectuée avec l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle, notamment en présence de solvant aprotique tel que le toluène, la pyridine, le tétrahydrofurane.

La réaction d'acétylation peut être sélective en employant des groupements protecteurs sur les fonctions ne devant pas être acétylées et en effectuant après acétylation une réaction de déprotection, selon les techniques connues de la synthèse organique. L'ensemble de ces étapes peuvent également faire appel à des stratégies de protection/déprotection usuellement utilisées en chimie organique et compilées dans l'ouvrage « Protecting Groups in Organic Synthesis » Greene, Wuts, Wiley Interscience, en fonction de la nature des radicaux A. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent une application toute particulière dans le domaine cosmétique. La composition selon l'invention comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) tel que décrite précédemment. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux. Le composé (I) peut être présent dans la composition selon l'invention en une quantité qui peut être comprise entre 0,01 et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 à 5 % en poids, notamment de 0,5 à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention est avantageusement une composition cosmétique : elle peut comprendre des adjuvants usuellement employés dans le domaine cosmétique. On peut notamment citer l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C2-C6 ; les huiles, notamment les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées ; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants ; les actifs cosmétiques, les filtres UV, les polymères, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.

Ces éventuels adjuvants cosmétiques peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80 % en poids, notamment 0,1 à 40 % en poids, par rapport au poids total de la composition. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants; les agents dépigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges. Des exemples de tels composés additionnels sont : le rétinol et ses dérivés tels que le palmitate de rétinyle; l'acide ascorbique et ses dérivés tels que l'ascorbyl phosphate de magnésium et le glucoside d'ascorbyle; le tocophérol et ses dérivés tels que l'acétate de tocophéryle; l'acide nicotinique et ses précurseurs tels que la nicotinamide; l'ubiquinone; le glutathion et ses précurseurs tels que l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique; les extraits de plantes et notamment les protéines végétales et leurs hydrolysats, ainsi que les phytohormones; les extraits marins tels que les extraits d'algues; les extraits bactériens; les sapogénines telles que la diosgénine et les extraits de Wild Yam en contenant; les céramides; les hydroxyacides tels que l'acide salicylique et l'acide n-octanoy1-5-salicylique; le resvératrol; les oligopeptides et pseudodipeptides et leurs dérivés acyles; les sels de manganèse et de magnésium, en particulier les gluconates; et leurs mélanges. Par agent desquamant, on entend tout composé capable d'agir : - soit directement sur la desquamation en favorisant l'exfoliation, tel que les 3- hydroxyacides, en particulier l'acide salicylique et ses dérivés (dont l'acide n-octanoyl 5- salicylique); les a-hydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandélique; l'urée; l'acide gentisique; les oligofucoses; l'acide cinnamique; l'extrait de Saphora japonica; le resvératrol; - soit sur les enzymes impliquées dans la desquamation ou la dégradation des cornéodesmosomes, les glycosidases, la stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres protéases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut citer les agents chélatant des sels minéraux: l'EDTA; l'acide N-acyl-N,N',N' éthylène diaminetriacétique; les composés aminosulfoniques et en particulier l'acide (N-2 hydroxyéthylpiperazine-N-2- éthane) sulfonique (HEPES); les dérivés de l'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procystéine); les dérivés d'acides alpha aminés de type glycine (tels que décrits dans EP-0 852 949, ainsi que le méthyl glycine diacétate de sodium commercialisé par BASF sous la dénomination commerciale TRILON M); le miel; les dérivés de sucre tels que l'Ooctanoy1-6-D-maltose et la N-acétyl glucosamine. Les agents desquamants sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 15 % en poids, de préférence allant de 0,1 à 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Comme agents apaisants utilisables dans la composition selon l'invention, on peut citer: les triterpènes pentacycliques et les extraits de plantes (par exemple Glycyrrhiza glabra) en contenant comme l'acide P-glycyrrhétinique et ses sels et/ou ses dérivés (l'acide glycyrrhétinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, l'acide 3-stéaroyloxy glycyrrhetique), l'acide ursolique et ses sels, l'acide oléanolique et ses sels, l'acide bétulinique et ses sels, un extrait de Paeonia suffruticosa et/ou lactiflora, les sels de l'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, les phycosaccharides de la société Codif, un extrait de Laminaria saccharina, l'huile de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, l'allantoïne, le Sépivital EPC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturées en oméga 3 telles que les huiles de rosier musca, de cassis, d'ecchium, de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphea alba) de Seppic, un extrait du Pygeum, un extrait de Boswellia serrata, un extrait de Centipeda cunnighami, un extrait d'Helianthus annuus, un extrait de Linum usitatissimum, les tocotrienols, les extraits de Cola nitida, le piperonal, un extrait de clou de girofle, un extrait d'Epilobium Angustifolium, l'aloe vera, un extrait de Bacopa moniera, les phytostérols, la cortisone, l'hydrocortisone, l'indométhacine et la beta méthasone.

Les agents apaisants sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,01 à 15 % en poids, de préférence allant de 0,1 à 10 % en poids, par rapport au poids total de la composition. Les agents photoprotecteurs organiques sont notamment choisis parmi les anthranilates; les dérivés cinnamiques; les dérivés de dibenzoylméthane; les dérivés salicyliques, les dérivés du camphre; les dérivés de triazine tels que ceux décrits dans les demandes de brevet US4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624; les dérivés de la benzophénone; les dérivés de 13,13-diphénylacrylate; les dérivés de benzotriazole; les dérivés de benzalmalonate; les dérivés de benzimidazole; les imidazolines; les dérivés bisbenzoazolyle tels que décrits dans les brevets EP669323 et US2,463,264; les dérivés de l'acide p-aminobenzoïque (PABA); les dérivés de méthylène bis-(hydroxyphényl benzotriazole) tels que décrits dans les demandes US5237071, US5166355, GB2303549, DE19726184 et EP893119; et les polymères filtres et silicones filtres tels que ceux décrits notamment dans la demande WO-93/04665; les dimères dérivés d'a-alkylstyrène tels que ceux décrits dans la demande de brevet DE19855649, les dérivés de mérocyanines tels que ceux décrit dans les demandes WO 2011/113719 et FR 2957251. Les agents photoprotecteurs inorganiques peuvent notamment être choisis parmi des pigments ou des nanopigments (taille moyenne des particules primaires généralement comprise entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques, enrobés ou non, comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus. Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP518772 et EP518773. Les agents photoprotecteurs sont généralement présents dans la composition selon l'invention dans des proportions allant de 0,1 à 20 % en poids, de préférence allant de 0,2 à 15 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

La composition selon l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ((E/HIE ou H/E/H par exemple), d'un gel aqueux, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. On préfère utiliser selon cette invention une composition sous la forme d'une émulsion notamment huile-dans-eau. La composition selon l'invention peut constituer une composition de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.

L'invention est illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 : obtention des intermédiaires C 1.1. Obtention de la lactone C sous forme acide (composé Cl) OH HOOO OH Cl HO OH HO O Dans un ballon équipé avec un Dean Stark, 10 g de résorcinol et 11,8 g d'acide itaconique ont été dissous dans 150 ml de mélange toluène/dioxane (ratio volume 1/1) en présence de résine d'Amberlyst 15 de chez Aldrich. Le milieu réactionnel a été chauffé à 100 °C pendant 3 heures. Après refroidissement, le brut réactionnel a été filtré et le filtrat concentré sous vide. Le brut a été recristallisé à chaud dans l'acétate d'éthyle. On a obtenu 10 g d'une poudre blanche correspondant au produit attendu (rendement de 50 %). Point de fusion : 174-175 °C. Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu. 1.2 Synthèse du (7-hydroxy-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl)acétate d'éthyle C2 HO O HO OH OEt HO 0 0 OEt C2 Dans 100 ml de toluène ont été ajoutés 4,4 g (0,04 mole) de résorcinol et 6,32 g (0,04 mole) d'hémi ester éthylique de l'acide itaconique ainsi que 8,8 g de résine Amberlyst 15 de chez Aldrich. Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures au reflux puis filtré après refroidissement. Le filtrat a été concentré et purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (éluant CH2C12: Me0H = 50:1) pour conduire après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle 3/1 à 4,6 g (rendement 46 %) de la lactone C2 attendue sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 102-103 °C. Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu. Les composés Cl ou C2 obtenus précédemment sont mis en réaction avec les dérivés ANH2 selon le schéma 2 décrit ci-dessus, avec ou sans solvant, à une température comprise entre 15 et 150 °C, en présence ou non de catalyseur acide ou basique (par exemple K2CO3), pour conduire aux composés de formule (III). Le composé de formule (III) ainsi obtenu est mis en réaction avec l'hydrure d'aluminium et lithium dans du tétrahydrofurane à une température comprise entre 0 et 70 °C, selon le schéma 3 décrit précédemment, et conduit aux composés de formule (I) correspondant. Les exemples ci-après illustrent ces étapes ultérieures. Exemple 2: synthèse du composé 1 2.1. A une solution de 5,5 g (22 mmoles) de (7-hydroxy-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-3- yl)acétate d'éthyle (composé C2) dans 50 ml de THF ont été ajoutés 1,6 g (22 mmoles) de butylamine (amine ANH2 avec A = C4H9) et 3 g (22 mmoles) de carbonate de potassium. Le mélange a été agité à 40 °C pendant 12 heures. Après filtration et concentration du filtrat, le brut a été purifié par chromatographie sur colonne de silice pour ainsi obtenir 5 g (rendement 82 %) du composé imide ((III) avec A=nBu) correspondant.

Point de fusion : 122-123 °C. Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu 2.2. A une solution 5g de l'imide ci-dessus dans 150 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés à température ambiante petit à petit 3 g de LiA1H4. Le mélange est chauffé au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, la réaction est stoppée par addition d'eau à 0 °C. Le milieu réactionnel est filtré et le précipité lavé par du THF et du méthanol. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 20/1) pour conduire à 1,9g du composé désiré sous forme d'un solide brun identifié comme le composé 1 (rendement 37 %). Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu. Exemple 3 : synthèse du composé 10 Le mode opératoire décrit ci-dessus est appliqué à la benzylamine. L'imide benzyle est obtenu avec un rendement de 45 % à partir de la forme ester éthylique C2. La 15 réduction permet d'obtenir le composé 10 avec un rendement de 55 %. Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue. Exemple 4: synthèse du composé 2 A un mélange de 200mg du composé 10 de l'exemple 3 dans 10 ml de 20 méthanol est ajouté 10 % molaire de palladium sur charbon. Le milieu réactionnel est soumis à une hydrogénation à pression atmosphérique à température ambiante. Une fois terminée, la réaction est filtrée et le gâteau est lavé au méthanol. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant diclorométhane/méthanol 20/1) pour conduire au composé 2 avec un rendement de 65 % sous forme d'une huile 25 incolore. Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure attendue. Exemples 5 à 10: Synthèse des composés On a procédé de la même façon selon les exemples décrit précédemment en utilisant une amine différente précisée dans le tableau ci-après : 30 Composé N° Structure Amine réagissant Rendement étape imide / dernière étape (%) OH 3 /-N S n-propylamine 90 / 35 OH OH 4 HO N el OH Alaninol 40 / 18 OH HO N le Valinol 53 / 35 OH OH Ethylamine (sous 6 N S forme chlorhydrate) 90 / 36 90 OH OH Methylamine (sous 7 - el forme chlorhydrate) 78 / 32 OH OH N lei 8 . OH Benzylamine 45 / 55 Exemple 11 : Mise en évidence de l'activité sur la mélanogénèse constitutive Un test biologique a mis en évidence l'activité dépigmentante des composés de 5 formule (I). L'effet modulateur sur la mélanogénèse du composé 2 a été mesuré selon la méthode décrite dans le brevet FR-A-2734825, ainsi que dans l'article de R.Schmidt, P. Krien et M. Régnier, Anal. Bichem., 235(2), 113-18,1996. Ce test est réalisé sur coculture de kératinocytes et de mélanocytes. Pour le composé testé, il a été déterminé :10 la cytotoxicité, en estimant l'incorporation de la leucine, ou par l'utilisation d'Alamar Blue, l'activité inhibitrice sur la synthèse de la mélanine, en estimant le rapport de l'incorporation de thiouracile à l'incorporation de leucine, rapporté à 100 % du témoin (le témoin correspond au test réalisé sans composé à tester). Les valeurs des 1050 (concentration pour laquelle 50 % de la synthèse de la mélanine est inhibée) ont été déterminées. On a également effectué le test avec l'arbutine et l'acide kojique qui sont des 10 composés dépigmentant connus. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 2 suivant : Tableau 2 Composé C.N tOtOldeité sur 1050 co-culture Arbutine Non cytotoxique Non atteinte (ou supérieure à 500 1[1\4) Acide kojique 100 1.1M Non atteinte (ou supérieure à 500 1[1\4) Composé 2 Non cytotoxique 432 1.1M 15 Les composés selon l'invention se montrent donc efficaces pour inhiber la mélanogénèse et sont par ailleurs plus efficaces que l'arbutine et l'acide kojique. Exemple 12 : Mise en oeuvre d'une formulation cosmétique 20 On prépare un gel dépigmentant pour la peau comprenant (% en poids) : Composé 2 (exemple 4) 2 % Carbomer (Carbopol 981 de chez Lubrizol) 1 % Conservateur qs Eau qsp 100 % La composition appliquée sur la peau permet d'estomper les taches brunes. Une composition similaire est préparée avec le composé 1.

Claims (14)

1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) dans laquelle : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -ORS, ii) -SRS, iii) -NR6R7, iv) -C(0)NHR6, v)-C(0)NR6R7, vi) -C(0)0R6, vii) -NHC(0)NHR6, viii) -C(0)(C -C4)alkyl ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (C1C8)alcoxy, x) un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (C1- C8)alcoxy et un groupe (Ci-C4)alkyl, et xi) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine) ;c) un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (Ci-C8)alkyle ; d) -NR2R3 ; e) -0R4; f) -C(0)NHR4 ; et g) C(0)(Ci-Cio)alkyle ; R2, R3, identiques ou différents, désignant un radical choisi parmi : - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes -ORS, identiques ou différents, et - un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; R2 et R3 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle, ledit (Ci-Cio)alkyle étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C4)alcoxy ; R4 désignant un radical choisi parmi : - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes, identiques ou différents, choisis parmi :vi) C(0)0R6, et ix) un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (C1- C8)alcoxy, et - un groupe aryle ou hétéroaryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; R5 étant choisi parmi - -H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; R6, R7, identiques ou différents, étant choisis parmi - -H, - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, - un groupe phényl(Ci-C4)alkyle tel qu'un groupe benzyle ou un groupe pyridyl(Ci-C4)alkyle, et - un radical acétyle ; R6, R7 pouvant former avec l'azote qui les porte un hétérocycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit hétérocycle pouvant éventuellement être substitué par un groupe (Ci-Cio)alkyle ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
2. 2. Composé selon la revendication 1, dans lesquels : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; A désigne un radical choisi parmi : a) -H ;b) un groupe (Ci-C20)alkyle linéaire saturé, notamment un groupe (CiCio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-C20)alkyle insaturé, notamment un groupe (C2- Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-C20)alkyle ramifié, notamment un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, ou un groupe (C3-C8)cycloalkyle, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, 0, -C(0)-, -NHC(0)- et -NHC(0)NH-, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi : i) -0R5, et ix) un groupe aryle, préférentiellement phényle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy ; et c) un groupe aryle, préférentiellement phényle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe (Ci-C8)alcoxy et un groupe (C -C8)alkyle ; R5 étant choisi parmi - -H, et - un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, un groupe (C2-Cio)alkyle insaturé, un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié et un groupe (C3-C8)cycloalkyle ; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
3. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels : R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle ; A désigne un radical choisi parmi : a) -H; b) un groupe (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ou un groupe (C3-Cio)alkyle ramifié, lesdits groupes pouvant éventuellement être interrompus par un à trois atomes d'oxygène, lesdits groupes pouvant éventuellement être substitués par un à trois groupes identiques ou différents choisi(s) parmi :i) -ORS, et ix) un groupe phényle, éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle et un groupe (Ci-C8)alcoxy, et de préférence par un à trois groupes hydroxyles ; et c) un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi un groupe hydroxyle, un groupe méthoxy et un groupe éthoxy, de préférence un groupe phényle non-substitué ; R5 étant choisi parmi - H, et - un groupe (Ci-C4)alkyle linéaire saturé et un groupe (C3-C4)alkyle ramifié, de préférence R5 étant H; ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels R = H.
5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels les composés ont l'une des significations suivantes : a) R = H, A = H; b) R = H, A = (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ; c) R = acétyl, A = (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé ; d) R = H, A = (C3-Cio)alkyle ramifié saturé, substitué par un hydroxyle et/ou un groupe phényle ; e) R = H, A = (Ci-Cio)alkyle linéaire saturé, substitué par un hydroxyle et/ou un groupe phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un hydroxyle ; et f) R = H, A = phényle. 30
6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 choisi parmi les composés suivants :4-[( 1 -butylpyrrolidin-3 -yl)methyllbenzene- 1,3 -diol, 4-(pyrrolidin-3 -ylme thyl)benzene- 1,3 -diol, 4-[( 1 -propylpyrrolidin-3 -yl)methyllbenzene- 1,3 -diol, 4- { [ 1 -( 1 -hydroxypropan-2-yl)pyrrolidin-3 benzene- 1,3 -diol, 4- { [ 1 -( 1 -hydroxy-3 -methylbutan-2-yl)pyrrolidin-3 benzene- 1,3 -diol, 4-[( 1 -ethylpyrrolidin-3 -yl)methyllbenzene- 1,3 -diol, 4-[( 1 -methylpyrrolidin-3 -yl)methyllbenzene- 1,3 -diol, 4- { [ 1 -(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-3 benzene -1,3 -diol, 4-[( 1 -butylpyrrolidin-3 -yl)methyllbenzene- 1,3 -diyl diacetate, 4-[( 1 -benzylpyrrolidin-3 -yl)methyllbenzene- 1,3 -diol, 4- { [ 1 -( 1 -hydroxy-3 -phenylpropan-2-yl)pyrrolidin-3 -yllmethyl} benzene- 1,3 -diol, 4-({ 1 42-(4-hydroxyphenypethyll pyrrolidin-3 -yllmethyl)benzene- 1,3 -diol, 4-[( 1 -phenylpyrrolidin-3 -yl)methyllbenzene- 1,3 -diol, ainsi que leurs sels, leurs solvates, leurs isomères optiques, leurs racémiques, pris seuls ou en mélanges.
7. 7. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes.
8. 8. Composition selon la revendication précédente, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est présent en une teneur comprise entre 0,01 et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 à 5 % en poids, notamment de 0,5 à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
9. 9. Composition selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un adjuvant choisi dans le groupe formé par : l'eau; les solvants organiques , les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées, les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les actifs cosmétiques, les filtres UV, les polymères, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d'odeur, les antioxydants.
10. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un actif choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants; les agents dépigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes oustimulant la différenciation des kératinocytes; les agents myorelaxants et/ou les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.
11. 11. Procédé cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l'application d'une composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 10.
12. 12. Procédé selon la revendication précédente, pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau.
13. 13. Utilisation cosmétique non thérapeutique d'un composé de formule (I) tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau.
14. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 comprenant les étapes suivantes : a) Réaction du résorcinol (A1) avec l'acide itaconique (B) ou avec son anhydride (B') ou avec un de ses esters de formule (B1) 0 HO 0 B1 dans laquelle R1 désigne H ou un groupe (Ci-C6)alkyle linéaire ou un groupe 20 (C3-C6)alkyle ramifié pour former un composé de formule C HO 1 (r OR 0 b) Réaction du composé C avec une amine de formule A-NH2 pour conduire à un intermédiaire imide de formule (III),HO (III) A ayant la même signification que celle proposée en revendications 1 à 3 ; c) Réduction des carbonyles de l'imide des composés (III) pour conduire aux composés (I) pour lesquels R = H; et optionnellement une étape : d) Acétylation des composés issus de l'étape c) pour accéder aux composés de formule (I) pour lesquels R= acétyle ; et encore optionnellement une étape d'hydrogénation d'un composé de formule (I) dans lequel A H pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel A = H.