KR20180045728A

KR20180045728A - 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물

Info

Publication number: KR20180045728A
Application number: KR1020160140425A
Authority: KR
Inventors: 노호식; 김용진; 박녹현; 이존환; 이창석
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2016-10-26
Filing date: 2016-10-26
Publication date: 2018-05-04
Also published as: CN110121491A; KR102068635B1; WO2018080166A2; WO2018080166A3; CN110121491B

Abstract

본 발명은 신규한 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.
상기 화합물은 멜라닌을 생성하는 효소인 티로시나제에 작용하여 멜라닌의 생산을 억제함으로써 피부 미백효과를 나타내며, 기존에 피부 미백제로 알려진 코지산에 비하여 향상된 피부 미백 효과를 나타내, 피부 미백을 위한 각종 화장품이나 피부 외용제 등에 다양하게 적용될 수 있다.

Description

3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물 {3,4,5-Trimethoxy cinnamic acid derivatives, preparation method thereof, and skin whithening composition comprising the same}

본 발명은 신규한 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.

사람의 피부색은 혈액내의 적혈구, 카로틴 및 멜라닌에 의해서 복합적으로 결정되나 인종간의 피부색 차이나 기미, 주근깨 등의 과색소증은 멜라닌에 의한 영향이다.

피부의 외각인 표피층에 존재하는 멜라닌은 자외선 차단의 역할을 하여 진피 이하의 피부기관을 보호해주는 동시에 피부 생체 내에 생겨난 자유 라디칼 등을 잡아주는 역할을 하여 피부내 단백질과 유전자들을 보호해주는 유용한 역할을 한다. 그러나, 내, 외부의 스트레스적 자극에 의해 생겨난 멜라닌은 스트레스가 사라져도 피부 각질화를 통해서 외부로 배출되기 전까지는 없어지지 않는 안정한 물질이다.

또한, 생체 내에서 티로신(Tyrosine) 혹은 도파(DOPA)를 기질로 하여 티로시나제(Tyrosinase) 등의 효소를 촉매로 한 중합화 산화과정을 통해 피부에서 자유 라디칼(free radical) 생성이 많아지거나, 염증반응이 있거나 자외선 등을 받게 되면 멜라닌 생성은 증가된다.

특히, 자외선은 멜라닌 생성을 증가시켜 부분적으로 증가된 멜라닌이 기미 등으로 발전하여 미관상 원하지 않는 결과가 생길 수도 있고 더 심하게는 피부암 등을 유발하여 생명에 위험을 줄 수도 있다.

이러한 이유들로 인하여 현재 알부틴, 글루타치온, 비타민 A, 비타민 C 등을 함유한 연고, 크림, 로션 등의 많은 멜라닌 생성 억제제가 개발되고 있으나 소비자들이 만족할 만한 미백효과를 갖는 미백제품은 없는 실정이다. 또한, 하이드로퀴논을 함유한 미백제의 경우는 어느 정도의 미백효과가 있지만, 피부자극이 심하여 그 이용이 제한적이다.

선행 연구결과에 의하면 3,4,5-트리메톡시 신남산과 티몰 에스테르 화합물 또는 카바크롤 에스테르 화합물이 미백 효과가 있음을 보고하였다 (대한민국 공개특허 제2003-0026062호).

대한민국 공개특허 제2003-0026062호 (2006.03.31), 3,4,5-트리메톡시 페닐아세트산, 3,4,5-트리메톡시 신남산 또는 3,4,5-트리메톡시 히드로 신남산의 에스테르 화합물과 그 제조방법, 및 이를 함유하는 미백 화장료 조성물

본 발명자들은 3,4,5-트리메톡시 신남산과 에스테르 화합물의 미백효과를 증가시키려는 목적으로 다양한 유도체를 예의 연구한 결과, 기존 3,4,5-트리메톡시신남산 티몰 에스터 화합물의 방향족 고리 대신 지방족 고리를 사용할 경우 멜라닌 생성 억제 효능이 크게 증가함을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 신규한 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 또 다른 목적은 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체의 피부 미백용 조성물로의 용도를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제공한다:

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, R은 명세서 내 설명한 바와 같다)

또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 따라, 화학식 5의 3,4,5-트리메톡시 벤조산과 화학식 6의 설포닐 할라이드 화합물을 반응시켜 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물을 제조하는 단계; 및

상기 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물과 멘톨을 반응시켜 에스테르화 반응에 의해 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:

[반응식 1]

(상기 반응식 1에서, R, A 및 X는 명세서 내 설명한 바와 같다)

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 유효성분으로 포함하는 미백용 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 피부 미백 효과가 있는 것으로 알려진 코지산에 비하여 향상된 피부 미백 효과를 나타낸다.

구체적으로, 상기 화합물은 기미, 주근깨의 원인이 되는 멜라닌을 생성하는 효소인 티로시나제에 작용하여 멜라닌의 생산을 억제함으로써 피부 미백효과를 나타내며, 다양한 제형을 갖는 화장료 또는 피부 외용 제품으로 제형화 할 수 있다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에서는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르계 화합물의 미백 효과를 증가시키기 위해 멘톨을 에스테르 결합으로 연결된 신규 화합물을 제시한다. 바람직하기로, 상기 신규 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체이다:

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, R은 (+)-멘틸, (+)-이소멘틸, (+)-네오멘틸, (+)-네오이소멘틸, (-)-멘틸, (-)-이소멘틸, (-)-네오멘틸, (-)-네오이소멘틸, (±)-멘틸, (±)-이소멘틸, (±)-네오멘틸 또는 (±)-네오이소멘틸이다.)

바람직하기로, 상기 R은 (+)-멘틸, (-)-멘틸 또는 (±)-멘틸이다.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 다음과 같은 화합물들을 들 수 있다:

(1) (+)-멘틸 3,4,5-트리메톡시신나메이트((+)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)

[화학식 2]

(2) (-)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((-)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)

[화학식 3]

(3) (

)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((

)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)

[화학식 4]

상기 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 특별히 언급하지 않는 한 이의 이성질체를 포함한다. 상기 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체 (essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.

한편, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 3,4,5-트리메톡시 벤조산과 멘톨과의 반응에 의해 제조된다.

구체적으로, 본 발명은 하기 반응식 1에 따라, 화학식 5의 3,4,5-트리메톡시 벤조산과 화학식 6의 설포닐 할라이드 화합물을 반응시켜 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물을 제조하는 단계; 및

상기 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물과 멘톨을 반응시켜 에스테르화 반응에 의해 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제조한다:

[반응식 1]

(상기 반응식 1에서,

A는 메틸기, 페닐기 또는 톨루일기이고,

X는 F, Cl, Br 또는 I이고,

R은 (+)-멘틸, (+)-이소멘틸, (+)-네오멘틸, (+)-네오이소멘틸, (-)-멘틸, (-)-이소멘틸, (-)-네오멘틸, (-)-네오이소멘틸, (±)-멘틸, (±)-이소멘틸, (±)-네오멘틸 또는 (±)-네오이소멘틸이다.)

이하 각 단계 별로 상세히 설명한다.

먼저, 화학식 5의 3,4,5-트리메톡시 벤조산과 화학식 6의 설포닐 할라이드 화합물을 반응시켜 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물을 제조한다.

출발 물질인 화학식 5의 3,4,5-트리메톡시 벤조산은 CAS No.가 118-41-2인 화합물로 분자량이 212.20이고, 끓는점이 225-227　℃/10　mmHg(lit.)이며, 녹는점이 168-171　℃(lit.)인 화합물이다. 이 화합물은 직접 제조하거나 시판하는 것을 구입하여 사용할 수 있다.

상기 화학식 5의 화합물은 말단이 카르복시산이 존재하고, 이는 멘톨 내 OH와 반응하여 에스테르 결합이 이루어진다. 그러나, 실질적으로 이 반응은 쉽게 일어나지 않고 낮은 수율로 인해 설포닐 할라이드를 도입하여 말단을 설포닐 할라이드로 활성화한 중간체 단계를 거쳐, 이 화합물이 멘톨과의 반응을 통해 에스테르 결합이 쉽게 형성될 수 있도록 한다.

설포닐 할라이드 화합물은 화학식 5의 화합물과 멘톨을 에스테르 결합을 위한 중간체를 제조하기 위한 것으로, 상기 화학식 6을 만족하는 것이면 어느 것이든 사용 가능하며, 본 발명에서 특별히 한정하지 않는다.

바람직하기로 화학식 6의 설포닐 할라이드는 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 파라톨루엔 설포닐 클로라이드, 파라톨루엔 설포닐 브로마이드등을 들 수 있으나 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드를 들 수 있다.

화학식 6의 설포닐 할라이드는 화학식 5 화합물과 동일 당량을 사용하면 좋으나 반응을 빨리 진행시키기 위해서 화학식 5의 화합물 1몰 대비 1.05 내지 1.3배몰을 사용함이 바람직하다.

이 반응은 0 내지 100℃의 온도 범위에서 실시 가능하지만 발열 반응임을 고려하여 0 내지 20℃의 저온에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 빠르게 일어나므로, 상기 온도에서 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간 동안 수행한다.

본 반응에서 사용하는 용매는 물과 혼화되지 않는 유기용매를 사용하는데 그 대표적인 것으로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 피리딘, 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 피리딘을 사용한다.

다음으로, 상기 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물과 멘톨을 반응시켜 에스테르화 반응에 의해 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제조한다:

멘톨은 하기와 같이 8 종류의 키랄 이성질체 및 라세미 이성질체와 같은 입체 이성질체(stereoisomer)가 존재한다.

명명	구조식	IUPAC	화학식 1 대응 관능기
(+)-Menthol		(1S,2R,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol	D-멘틸기
(+)-Isomenthol		(1S,2R,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol	D-이소멘틸기
(+)-Neomenthol		(1S,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol	D-네오멘틸기
(+)-Neoisomenthol		(1R,2R,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol	D-네오이소멘틸기
(-)-Menthol		(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol	L-멘틸기
(-)-Isomenthol		(1R,2S,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol	L-이소멘틸기
(-)-Neoisomenthol		(1R,2R,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol	L-네오멘틸기
(-)-Neoisomenthol		(1S,2S,5S)-2-isopropyl-5-methylcyclohexanol	L-네오이소멘틸기

바람직하기로, 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 반응에 사용하는 톨은 (+)-멘톨, (+)-이소멘톨, (+)-네오멘톨, (+)-네오이소멘톨, (-)-멘톨, (-)-이소멘톨, (-)-네오멘톨, (-)-네오이소멘톨, (±)-멘톨, (±)-이소멘톨, (±)-네오멘톨 및 (±)-네오이소멘톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 가능하며, 바람직하기로 (+)-멘톨, (-)-멘톨 및, 이들이 혼합된 (±)-멘톨이 가능하다.

이때 멘톨은 화학 당량비를 고려하여 화학식 5의 화합물 1몰 대비 1.05 내지 1.5배몰로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 반응은 0 내지 100℃의 온도 범위에서 실시 가능하지만 발열 반응임을 고려하여 10 내지 30℃의 상온 범위 내에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 상기 온도에서 0.5 내지 72시간, 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 수행한다.

이때 사용하는 용매는 이전 단계에서 사용된 용매를 그대로 사용하거나 이때 사용한 용매와 상용성이 우수한 것을 사용한다. 일례로, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 피리딘, 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 피리딘을 사용한다.

반응이 완료된 후 얻어진 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 정제 공정을 수행하여 회수한다.

상기 정제 공정은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으며, 재결정(recrystallization), 증류(distillation) 및 컬럼크로마토그래피(column chromatography) 등이 사용될 수 있으며, 이를 통해 99% 이상의 순도를 갖는 유도체를 얻을 수 있다.

상기 화학식 1의 화합물은 3,4,5-트리메톡시 신남산의 구조와 멘톨 구조가 에스테르 결합으로 연결되어 있어 멜라닌 생성 주 효소인 티로시나제 (tyrosinase)의 활성을 크게 억제함으로써 우수한 피부 미백 효과를 나타내, 피부 미백을 위한 조성물의 유효 성분으로 사용할 수 있다.

바람직하기로, 피부 미백을 위한 조성물은 멜라닌 생성에 따른 기미, 주근깨, 점, 피부 색소 침착 등의 예방 또는 개선 효과를 갖는 화장료 조성물 또는 피부 외용제 조성물일 수 있다.

화장료 조성물 및 피부 외용제 조성물로 사용할 경우, 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 제형에 따라 차이가 있으며, 전체 조성물 내에서 0.01 내지 20 중량%로 사용될 수 있다. 상기 범위로 유효성분을 함유할 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 용해도를 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다.

이때 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 크림, 토너, 에센스, 폼, 팩, 비누, 오일, 젤, 스프레이, 파우더, 왁스, 밤 등의 다양한 형태로 제형화가 가능하며, 일례로 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 수분로션, 영양로션, 크림, 맛사지크림, 영양크림, 수분크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디 크림, 바디로션, 바디오일, 바디 에센스, 바디클렌저, 썬 크림, 썬젤, 썬로션 등으로 제형화할 수 있다.

또한, 본 발명에 의한 화장료 조성물은 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 상기 보조제는 화장품학 또는 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입된다.

상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로하이드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해 화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스터가 있다.

상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아린 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스터 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스터와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

또한, 본 발명에서 제시하는 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는 피부 외용제 조성물로 적용 가능하며, 주근깨, 점, 피부 색소 침착 등의 예방 또는 개선 효과를 갖는다.

피부 외용제 조성물로 사용하는 경우, 피부과학 분야에서 허용 가능한 담체, 매질 또는 기제를 함유하여 제형화될 수 있다. 이때 상기 조성물은 멜라닌 생성 주 효소인 티로시나제의 활성을 크게 억제한다.

상기 피부 외용제 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 연고제, 플라스터(plasters), 로션제, 리니멘트제(liniments), 유제, 에어로졸(aerosols), 엑스제(extracts), 유동엑스제(fludextracts), 겔, 수화겔, 현탁제, 유화액제, 페이스트제, 스프레이제, 패치제, 첩부제 등으로 이루어진 군에서 선택되는 제형을 가질 수 있다.

상기 피부 외용제 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 피부 항산화 조성물의 유효량은 상기 피부 외용제 조성물의 구성, 제형의 종류, 사용자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 투여 시간, 투여 경로 및 투여 방법 등에 의해 다양해질 수 있다.

이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1: (+)-멘틸 3,4,5-트리메톡시신나메이트((+)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)의 제조

[화학식 2]

10g의 3,4,5-트리메톡시 신남산 (0.042 mol)을 피리딘 (pyridine) 100mL에 녹이고, 10℃ 빙수욕에서 냉각하여 벤젠술포닐 클로라이드 (benzenesulfonyl chloride) 8.9g (0.050 mol)를 30분 동안 적가하였다. 반응온도를 천천히 상온으로 올려 2시간 동안 교반 한 뒤 이 반응액에 1R,2S,5R-(+)-멘톨 6.5g (0.042 mol)을 피리딘 30mL에 녹여 3분 동안 적가하였다. 추가로 2시간 교반한 뒤 용매를 증류하고 잔사를 초산에틸 300ml에 녹인 후, 초산에틸 용액을 5% 염산과 증류수로 세척하고 황산마그네슘과 활성탄을 가하여 건조, 탈색을 하였다. 불용물을 여과하고 여액을 감압 하에서 증발시켜 반응 생성물 11.9g (75% 수율)을 하얀색 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.65

¹H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.07 (s, 2H), 6.08(d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.75 (m, 1H), 3.81 (3, 6H), 3.68 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.91 (m, 6H), 0.75 (d, 3H, J = 7.2 Hz).

실시예 2: (-)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((-)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)의 제조

[화학식 3]

(+)-멘톨 대신에 (-)-멘톨을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(11.5g, 73%)을 하얀색의 고체로 얻었다.

LC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.65

실시예 3: (

)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((

)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)의 제조

[화학식 4]

(+)-멘톨 대신에 (

)-멘톨을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 목적 화합물(11.0g, 70%)을 하얀색의 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf = 0.65

시험예 1: 티로시나제 활성 억제효과 측정

상기 실시예 1 내지 3에서 수득한 3,4,5-트리메톡시 신남산 멘톨 에스테르 유도체의 멜라닌 생성억제를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.

세포주는 B16/F1를 사용하였고, 배양은 10% 소태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일 포볼(Tetradecanoyl Phobol)-13-아세테이트(Acetate), 1nM 콜레라 톡신(Cholera Toxin)을 함유한 DMEM 배지, 37℃, 5% CO₂의 조건하에서 이루어졌다. 배양된 B16/F1 세포를 0.25% 트립신 (Trypsin)-EDTA로 떼어내고, 24-배양용기 (well plate)에 다시 동일한 숫자 (1×10⁵ cells/well)로 깔은 후에 이틀째부터 3일 연속으로 10mol의 샘플들을 포함시킨 배지로 교체하는 방식으로 물질 처리를 하였다. 5일째 이후에 1N NaOH를 처리하여 세포에 포함된 멜라닌을 녹여내어 400㎚에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 양을 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 상기 실험은 10mol 농도에서 진행하였다. 이때 대조군으로 코지산과 선행 특허의 화합물인 3,4,5-트리메톡시신남산 티몰 에스터를 사용하였다.

티로시나제 활성 억제 효능

시험물질	티로시나제 활성 억제 (IC₅₀)
코지산	98.9
3,4,5-트리메톡시신남산 티몰 에스터	49.0
실시예 1의 화합물	35.1
실시예 2의 화합물	35.3
실시예 3의 화합물	34.6

상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 코지산은 측정한 농도에서 멜라닌 생성 억제 효능을 나타내지 못하였으며, 기존 특허에서 제시하고 있는 3,4,5-트리메톡시신남산 티몰 에스터 화합물의 경우 어느 정도 수준의 멜라닌 생성 억제 효능을 나타내었다.

그러나, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3에서 제시하고 있는 화합물의 경우 멜라닌 생성 억제 효능이 3,4,5-트리메톡시신남산 티몰 에스터 화합물 보다 우수한 결과를 나타내었다.

이하 본 발명의 제형예를 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 함유하는 화장료 제형이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.

제형예 1: 화장수

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 화장수를 제조하였다.

성분	함량(중량%)
실시예 1의 화합물	0.1
글리세린	3.0
부틸렌글리콜	2.0
프로필렌글리콜	2.0
카르복시비닐폴리머	0.1
PEG 12 노닐페닐에테르	0.2
폴리솔베이트 80	0.4
에탄올	10.0
트리에탄올아민	0.1
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

제형예 2:　영양 크림

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 영양 크림을 제조하였다.

성분	함량(중량%)
실시예 1의 화합물	2.0
폴리솔베이트 60	1.5
솔비탄세스퀴올리에이트	0.5
PEG 60 경화피마자유	2.0
유동파라핀	10.
스쿠알란	5.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드	5.0
글리세린	5.0
부틸렌글리콜	3.0
프로필렌글리콜	3.0
트리에탄올아민	0.2
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

제형예 3: 마사지 크림

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 마사지 크림을 제조하였다.

성분	함량(중량%)
실시예 1의 화합물	1.0
밀납	10.0
폴리솔베이트 60	1.5
PEG 60 경화피마자유	2.0
솔비탄세스퀴올레이트	0.8
유동파라핀	40.0
스쿠알란	5.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드	4.0
글리세린	5.0
부틸렌글리콜	3.0
프로필렌글리콜	3.0
트리에탄올아민	0.2
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

제형예 4: 팩

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 팩을 제조하였다.

성분	함량(중량%)
실시예 1의 화합물	0.2
폴리비닐알콜	13.0
소듐카르복시메틸셀룰로오스	0.2
글리세린	5.0
알란토인	0.1
에탄올	6.0
PEG 12 노닐페닐에테르	0.3
폴리솔베이트 60	0.3
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

제형예 5: 연고

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 연고를 제조하였다.

성분	중량%
실시예 1의 화합물	1.0
알파-케토글루타르산	1.0
나이아신아마이드	1.0
베타-1,3-글루칸	10.0
밀납	10.0
폴리솔베이트	5.0
피이지 60 경화피마자유	2.0
솔비탄세스퀴올레이트	0.5
바세린	5.0
유동파라핀	10.0
스쿠알란	5.0
쉐어버터	3.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드	5.0
글리세린	10.0
프로필렌글리콜	10.2
트리에탄올아민	0.2
방부제, 향료	0.1
정제수	잔부

제형예 6: 겔

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 겔을 제조하였다.

성분	중량%
실시예 1의 화합물	1.0
알파-케토글루타르산	1.0
나이아신아마이드	1.0
베타-1,3-글루칸	0.1
에틸렌디아민초산나트륨	0.05
글리세린	5.0
카르복시비닐폴리머	0.3
에탄올	5.0
피이지 60 경화피마자유	0.5
트리에탄올아민	0.3
방부제, 향료	0.1
정제수	잔부

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체:
[화학식 1]

(상기 화학식 1에서, R은 (+)-멘틸, (+)-이소멘틸, (+)-네오멘틸, (+)-네오이소멘틸, (-)-멘틸, (-)-이소멘틸, (-)-네오멘틸, (-)-네오이소멘틸, (±)-멘틸, (±)-이소멘틸, (±)-네오멘틸 또는 (±)-네오이소멘틸이다)
제1항에 있어서,
상기 R은 (+)-멘틸, (-)-멘틸 또는 (±)-멘틸인 것을 특징으로 하는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체.
제1항에 있어서,
상기 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체는,
(+)-멘틸 3,4,5-트리메톡시신나메이트((+)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate),
(-)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((-)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate), 또는
(
)-멘틸 3,4,5-트리메톡시 신나메이트 ((
)-menthyl 3,4,5-trimethoxycinnamate)인 것을 특징으로 하는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체.
하기 반응식 1에 따라,
화학식 5의 3,4,5-트리메톡시 벤조산과 화학식 6의 설포닐 할라이드 화합물을 반응시켜 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 7의 3,4,5-트리메톡시 벤젠 설포닐 화합물과 멘톨을 반응시켜 에스테르화 반응에 의해 화학식 1의 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 제조하는 방법:
[반응식 1]

(상기 반응식 1에서,
A는 메틸기, 페닐기 또는 톨루일기이고,
X는 F, Cl, Br 또는 I이고,
R은 (+)-멘틸, (+)-이소멘틸, (+)-네오멘틸, (+)-네오이소멘틸, (-)-멘틸, (-)-이소멘틸, (-)-네오멘틸, (-)-네오이소멘틸, (±)-멘틸, (±)-이소멘틸, (±)-네오멘틸 또는 (±)-네오이소멘틸이다)
제4항에 있어서,
상기 설포닐 할라이드는 메탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 파라톨루엔 설포닐 클로라이드 및 파라톨루엔 설포닐 브로마이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체의 제조방법.
제4항에 있어서,
상기 멘톨은 (+)-멘톨, (+)-이소멘톨, (+)-네오멘톨, (+)-네오이소멘톨, (-)-멘톨, (-)-이소멘톨, (-)-네오멘톨, (-)-네오이소멘톨, (±)-멘톨, (±)-이소멘톨, (±)-네오멘톨 및 (±)-네오이소멘톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체의 제조방법
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물.
제7항에 있어서,
상기 피부 미백용 조성물은 화장료 또는 피부 외용제 조성물인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 조성물.