JP4504656B2

JP4504656B2 - 新規１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩、その製造方法及びそれを含有する皮膚外用剤

Info

Publication number: JP4504656B2
Application number: JP2003354711A
Authority: JP
Inventors: 恵介中野; 英次成; 明美高山; 久美亀山; 二郎 ▲高▼田; 和久松永; 善晴加留部; 暁彦山▲崎▼
Original assignee: Kose Corp
Current assignee: Kose Corp
Priority date: 2003-10-15
Filing date: 2003-10-15
Publication date: 2010-07-14
Anticipated expiration: 2023-10-15
Also published as: JP2005119989A

Description

本発明は、１，４−ベンゼンジオール誘導体又はその塩、その製造方法及びそれを含有する皮膚外用剤に関する。

従来より、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、分散液、軟膏、洗剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の皮膚外用剤には、これらに所定の薬効を付与することを目的として種々の薬効成分が加えられている。例えば、日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生ずるシミ、ソバカス等を予防又は改善するために用いられている美白剤の一つとして１，４−ベンゼンジオール（ハイドロキノン）が知られている。しかしながら、１，４−ベンゼンジオールの効果は一般的に認められているものの、安全性に問題があるため一般には使用が制限されている（例えば、非特許文献１、特許文献１又は２参照）。
国立医薬品食品衛生研究所ホームページ（ HYPERLINK "http://www.nihs.go.jp/ICSC/" http://www.nihs.go.jp/ICSC/）特開平７−２９１８４９号公報（第２頁）特公平７−１２１８５４号公報（第１頁−第２項）

本発明は上記従来技術の問題点に鑑みてなされたもので、その目的は安全性と美白効果に優れ、製剤への幅広い配合が可能である新規な１，４−ベンゼンジオール誘導体又はその塩、及びこれを含有する、安全性及び美白効果に優れた皮膚外用剤を提供することにある。また本発明の他の目的は、上記１，４−ベンゼンジオール誘導体又はその塩を良好な収率で製造可能な製造方法を提供することである。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、特定の１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体は１，４−ベンゼンジオール（ハイドロキノン）に比べ安全性が高く、且つ１，４−ベンゼンジオールと同等の美白効果を発揮することを見出し、本発明を完成させた。即ち、前記課題を達成するため、本発明は、下記一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ、水素原子又は少なくとも窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味し、少なくとも一方は前記カルボン酸残基である）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を提供する。

また、本発明の一態様として、前記窒素置換基を有するカルボン酸残基が、アミノ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸、側鎖に水酸基、チオール基もしくはカルボキシル基を有するアミノ酸、ピリジンカルボン酸及びそれらの塩の残基からなる群より選択される少なくとも一種である上記１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩が提供される。

また、別の観点から、本発明によって、下記一般式（II）：

（式中、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞれ、水素原子、１級もしくは２級アミノ基を有するカルボン酸残基、又はアミノ基及び水酸基、チオール基もしくはカルボキシル基を有するカルボン酸残基を表すが、少なくとも一方はいずれかのカルボン酸残基である）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体の製造方法であって、１，４−ベンゼンジオールと、保護基によって保護された１級もしくは２級アミノ基を有するカルボン酸、又は保護基によって保護された水酸基、チオール基もしくはカルボキシル基を有するアミノ酸とをエステル化反応させる１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体の製造方法；及び下記一般式（III）：

（式中、Ｒ³¹及びＲ³²はそれぞれ、水素原子、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボン酸残基又はピリジンカルボン酸残基であり、少なくとも一方は前記いずれかのカルボン酸残基である）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体の製造方法であって、１，４−ベンゼンジオールと、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸のハロゲン化水素酸塩もしくはピリジンカルボン酸を活性エステルの存在下でエステル反応させる、又は１，４−ベンゼンジオールと、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸もしくはピリジンカルボン酸の反応性酸誘導体をエステル反応させる、１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体の製造方法；が提供される。

また、別の観点から、本発明によって、上記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を含有する皮膚外用剤；上記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩からなる美白剤；前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩からなるメラニン生成抑制剤；上記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩の美白剤としての使用方法；上記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩のメラニン生成抑制剤としての使用方法；が提供される。

本発明の新規１，４−ベンゼンジオール誘導体又はその塩は、メラニン生成抑制効果を示し、且つ１，４−ベンゼンジオールに比較して細胞毒性も非常に低いことから、化粧料、医薬部外品、医薬品等の皮膚外用剤のための安全性の高い美白成分として有用である。また、前記１，４−ベンゼンジオール誘導体又はその塩を含有する本発明の皮膚外用剤は、安全性が高く、美白効果に優れている。

以下、本発明の好適な実施形態について説明する。
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩に関する。

式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ、水素原子又は窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味し、少なくとも一方は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。一般的にはカルボン酸残基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（Ｒは置換基）で表される。窒素置換基を有するカルボン酸残基とは、上記式のＲが少なくとも窒素置換基を含むことを意味し、Ｒが窒素置換基（例えばアミノ基）であってもよい。前記窒素置換基は、鎖状の基であっても、環状の基であってもよい。好ましい具体例としては、無置換のアミノ基、１もしくは２のアルキル基又はアシル基で置換されたアミノ基、及びピリジル基などが挙げられる。特に、置換もしくは無置換のアミノ基が好ましい。アルキル置換アミノ基のアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、１−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基、イソアミル基などを例示することが可能であり、特にメチル基、エチル基が好ましい。また、アシル置換アミノ基のアシル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基を炭化水素鎖とするアシル基が好ましく、アルキル基部分の具体例については前述の通りである。

前記カルボン酸残基は、カルボニル基と窒素置換基との間に双方を連結する連結基を含んでいてもよい。該連結基としては、炭素数１〜７の直鎖、分岐又は環状のアルキレン基が好ましい。分岐状のアルキレン基とは、例えばイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピルなどのアルキル基から誘導されたアルキレン基を意味する。環状アルキレン基とは、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、あるいはメチルシクロヘキサン環などを構造中に含むアルキレン基を意味する。アルキレン基として特に好ましいのは、メチレン基又はエチレン基である。

前記カルボン酸残基は、窒素置換基以外の置換基を有していてもよい。窒素置換基以外の置換基としては、カルボキシル基、水酸基又はチオール基が挙げられる。前記カルボン酸残基の例には、アミノ酸、Ｎ−アシルアミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸、側鎖に水酸基、チオール基もしくはカルボキシル基を有するアミノ酸、ピリジンカルボン酸、及びこれらの塩の残基が含まれる。

前記カルボン酸残基中の窒素置換基は、塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲン化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩及び糖酸塩などが好ましい。ハロゲン化水素酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩などが好ましい。本発明において、ハロゲン化水素酸塩は、融点が原体のキノン化合物よりも高くなる場合が多く、製剤化にあたっての取り扱いが容易になる利点がある。また、アルキルスルホン酸塩としては、メタンスルホン酸塩などが例示される。糖酸塩としてはグルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩などが例示される。

前記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な方法を述べれば以下の通りである。
１，４−ベンゼンジオールと窒素置換基を有するカルボン酸、その反応性酸誘導体又はこれらのハロゲン化水素酸塩とを常法によりエステル化反応を行うことにより、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。

また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、下記一般式（II）で表される化合物を合成する場合は、以下の方法で合成するのが好ましい。

式中、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞれ、水素原子、１級もしくは２級アミノ基を有するカルボン酸残基、又はアミノ基及び水酸基、チオール基もしくはカルボキシル基を有するカルボン酸残基を表すが、少なくとも一方はいずれかのカルボン酸残基である。前記一般式（II）で表される化合物は、１級もしくは２級アミノ基を有するアミノ酸、又は置換基として水酸基、チオール基もしくはカルボキシル基を有するアミノ酸のこれら反応性置換基（１級もしくは２級アミノ基、水酸基、チオール基又はカルボキシル基）を、保護基で保護した試薬を、１，４−ベンゼンジオールと反応させることで、良好な収率で合成することができる。アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（以下ｔ−ＢＯＣ基と略記）、ベンジルオキシカルボニル基（以下Ｚ基と略記）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（以下ＦＭＯＣ基と略記）などが適切である。

また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、下記一般式（III）で表される化合物は、以下の方法で合成するのが好ましい。

式中、Ｒ³¹及びＲ³²はそれぞれ、水素原子又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボン酸残基又はピリジンカルボン酸残基であり、少なくとも一方は前記いずれかのカルボン酸残基である。前記一般式（III）で表される化合物は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸のハロゲン化水素酸塩もしくはピリジンカルボン酸を試薬として用い、活性エステルの存在下で１，４−ベンゼンジオールと反応させることで、良好な収率で合成することができる。前記活性エステルとしては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略記）、塩酸１−メチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（以下ＥＤＣと略記）、Ｎ，Ｎ−ジサクシニミドオギザレート（以下ＤＳＯと略記）などの活性エステル化試薬が挙げられる。この反応の反応溶媒としてはピリジン又はジクロロメタンが好ましい。また、前記一般式（III）で表される化合物は、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸もしくはピリジンカルボン酸の反応性酸誘導体を試薬として用い、１，４−ベンゼンジオールと反応させることでも、良好な収率で合成することができる。この方法では、酸ハロゲナイト、特に酸クロリドを用いる方法が好ましい結果を与える。反応性酸誘導体を試薬として用いる反応の反応溶媒としては、無水ベンゼン−無水ピリジン混合物が好ましい。

上記方法により得られた遊離の１，４−ベンゼンジオール誘導体を、所望により、ハロゲン化水素酸、アルキルスルホン酸又は糖酸のラクトン体と常法により反応させることによって、１，４−ベンゼンジオール誘導体のハロゲン化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩又は糖酸塩が得られる。また、Ｎ−アシルアミノ酸を試薬として用い、１，４−ベンゼンジオールのＮ−アシルアミノ酸エステルを製造した場合は、その後、常法によりハロゲン化水素酸で脱保護基化することによって、ハロゲン化水素酸塩を製造することができる。

本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を含有することを特徴とする。前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体を単独で皮膚外用剤に含有させることもできるし、ハロゲン化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、糖酸塩などの塩として、皮膚外用剤に配合することもできる。中でも、塩酸塩が好ましい。また、本明細書においては、前記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩には、水和物及び溶媒和物もその範囲に含まれるものとする。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される、１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩は、B−１６メラノーマ細胞を用いたメラニン生成抑制試験において顕著な抑制作用を示す、優れた美白剤である。また、前記１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩は、細胞生育率の評価試験において、細胞毒性が顕著に低く、安全性が高い。従って、これを含有する皮膚外用剤は、美白効果に優れるとともに、安全性にも優れている。
なお、本明細書において、「美白効果」とは、メラニン生成に対する抑制効果のみをいうのではなく、例えば、色素沈着の抑制、肌のくすみ、日焼け等による皮膚の黒化の防止及び改善等の効果を含めて、最も広義に解釈する必要がある。

本発明の皮膚外用剤は、上記一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体またはその塩を含有する。その含有量は、好ましくは０．００００１〜１質量％（以下単に「％」で示す）であり、より好ましくは０．０００１〜０．１％である。この範囲内であれば、前記発明品を安定に配合することができ、優れた薬効を発揮することができる。

本発明の皮膚外用剤の配合形態の例としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の、いずれの形態の化粧料であっても外用医薬品等であってもよい。

本発明の皮膚外用剤には、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、通常、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等の製剤に使用される成分、すなわち、水(精製水、温泉水、深層水等)、アルコール、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、紫外線防御剤、包接化合物、抗菌剤、香料、消臭剤、塩類、ｐＨ調整剤、清涼剤、動物・微生物由来抽出物、植物抽出物、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、美白剤、抗炎症剤、活性酸素消去剤、細胞賦活剤、保湿剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、ビタミン類等を加えることができる。これらの薬剤と組み合わせることにより、より優れた効果を発揮することが期待できる。好適な成分の具体例としてはそれぞれ以下に示すものが挙げられる。ここで、「誘導体」には形成可能な塩が含まれる。

アルコールとしては、溶解、清涼感、防腐、保湿等の目的で、エタノール等の低級アルコール、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ−ル、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール等を用いることができる。

油剤としては、基剤の構成成分又は使用性、使用感を良くするものとして、通常の化粧料に使用されるものであれば、天然系油であるか、合成油であるか、或いは、固体、半固体、液体であるか等の性状は問わず、炭化水素類、ロウ類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル油、シリコーン油類、フッ素系油類等を使用することができる。
例えば、スクワラン、ワセリン等の炭化水素類；オリーブ油、ヒマシ油、ミンク油、マカデミアンナッツ油、杏仁油、パーシック油、サフラワー油、ヒマワリ油、アボガド油、メドゥホーム油、ツバキ油、アーモンド油、エゴマ油、ゴマ油、ボラージ油、シア脂等の植物や動物由来の油脂；イソステアリン酸セチル、イソステアリン酸ジグリセリル、ホホバ油等のエステル油；及びミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ゲイロウ等のロウ類；等が挙げられる。

紫外線防御剤としては、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−硫酸ナトリウム、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−フェニル−ベンズイミダゾール−５−硫酸、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられる。

水溶性高分子は、系の安定化や使用性、使用感を良くするために用いられ、又保湿効果を得るためにも用いられる。水溶性高分子の具体例として、カラギーナン、ペクチン、寒天、ローカストビーンガム等の植物系高分子、キサンタンガム等の微生物系高分子、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、デンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸系高分子、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子等が挙げられる。

抗菌剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。

美白剤は日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生ずるシミ、ソバカス等の現象を防止する目的で用いられ、ビタミンＣ及びその誘導体、胎盤抽出物、カンゾウ抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、海藻抽出物、クジン抽出物、ケイケットウ抽出物、ゴカヒ抽出物、コメヌカ抽出物、小麦胚芽抽出物、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、サンペンズ抽出物、シラユリ抽出物、シャクヤク抽出物、センプクカ抽出物、大豆抽出物、茶抽出物、糖蜜抽出物、ビャクレン抽出物、ブドウ抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、モッカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物等が挙げられる。

抗炎症剤は、日焼け後の皮膚のほてりや紅斑等の炎症を抑制する目的で用いられ、イオウ及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、アロエ抽出物、アルテア抽出物、アシタバ抽出物、アルニカ抽出物、インチンコウ抽出物、イラクサ抽出物、オウバク抽出物、オトギリソウ抽出物、カミツレ抽出物、キンギンカ抽出物、クレソン抽出物、コンフリー抽出物、サルビア抽出物、シコン抽出物、シソ抽出物、シラカバ抽出物、ゲンチアナ抽出物等が挙げられる。

細胞賦活剤は、肌荒れの改善等の目的で用いられ、カフェイン、鶏冠抽出物、貝殻抽出物、貝肉抽出物、ローヤルゼリー、シルクプロテイン及びその分解物又はそれらの誘導体、ラクトフェリン又はその分解物、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸等のムコ多糖類またはそれらの塩、コラーゲン、酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、醗酵代謝抽出物、イチョウ抽出物、オオムギ抽出物、センブリ抽出物、タイソウ抽出物、ニンジン抽出物、ローズマリー抽出物、グリコール酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸及びそれらの誘導体等が挙げられる。

活性酸素除去剤は、過酸化脂質生成抑制等の酸化障害抑制の目的で用いられ、スーパーオキサイドディスムターゼ、マンニトール、クエルセチン、カテキン及びその誘導体、ルチン及びその誘導体、ボタンピ抽出物、ヤシャジツ抽出物、メリッサ抽出物、羅漢果抽出物、レチノール及びその誘導体、カロチノイド等のビタミンＡ類、チアミンおよびその誘導体、リボフラビンおよびその誘導体、ピリドキシンおよびその誘導体、ニコチン酸およびその誘導体等のビタミンＢ類、トコフェロール及びその誘導体等のビタミンＥ類、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。

保湿剤としては、エラスチン、ケラチン等のタンパク質またはそれらの誘導体、加水分解物並びにそれらの塩、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、テアニン等のアミノ酸及びそれらの誘導体、ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、イノシトール、グルコース、蔗糖およびその誘導体、デキストリン及びその誘導体、ハチミツ等の糖類、Ｄ−パンテノール及びその誘導体、尿素、リン脂質、セラミド、オウレン抽出物、ショウブ抽出物、ジオウ抽出物、センキュウ抽出物、ゼニアオイ抽出物、タチジャコウソウ抽出物、ドクダミ抽出物、ハマメリス抽出物、ボダイジュ抽出物、マロニエ抽出物、マルメロ抽出物等が挙げられる。

以下、本発明の好適な実施例について説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［合成例］
下記製造方法Ａ〜Ｄに示す方法により、表１及び表３に示す種々の１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体をそれぞれ製造した。また、表１に示す化合物の質量分析の結果と、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルその測定結果を表２に示す。

《製造方法Ａ》
対応するアミノ酸（例えば、表１中の化合物Ｎｏ．１を合成する場合はＮ−メチルグリシン）０．１ｍｏｌを、蒸留水−ジオキサン（１：１，ｖ／ｖ）１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３０ｍＬを加え、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを徐々に加え３０分間室温で撹拌する。減圧下ジオキサンを留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５Ｍ）５０ｍＬを加え酢酸エチル１００ｍＬで洗浄する。酢酸エチル層を５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、水層を合わせて氷冷下でクエン酸水溶液（０．５Ｍ）を加えて酸性（ｐＨ３）とし、塩化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出する（１００ｍＬ×３）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去し、油状残渣をイソプロピルエーテルを加えるか、又は冷却して結晶化させて、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸を得る。

１，４−ベンゼンジオール（９ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ｔ−ＢＯＣアミノ酸１８ｍｍｏｌ、ＤＣＣ１８ｍｍｏｌ及び無水ピリジン３０ｍＬを加え、雰囲気をアルゴンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて可溶性画分を抽出する（１００ｍＬ×２回）。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で分離精製し、１，４−ベンゼンジオール−１，４−ビス−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを得る。１，４−ベンゼンジオール−１、４−ビス−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを少量のアセトンに溶解し、塩酸−ジオキサン（３．５Ｎ）をエステル結合量の約２０倍量の塩酸量に相当する量で加え脱保護基化を行う。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールで再結晶して１，４−ベンゼンジオール−１，４−ビス−アミノ酸エステルの塩酸塩を得る。

《製造方法Ｂ》
上記製造方法Ａと同様にして、対応するアミノ酸（例えば、表３の化合物Ｎｏ．７を製造する場合は、Ｎ−メチルグリシン）のＮ−ｔ−ＢＯＣアミノ酸を合成した。１，４−ベンゼンジオール（９ｍｍｏｌ）にＮ−ｔ−ＢＯＣアミノ酸９ｍｍｏｌ、ＤＣＣ９ｍｍｏｌ、無水ピリジン３０ｍＬを加え、雰囲気をアルゴンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えて可溶性画分を抽出する（１００ｍＬ×２回）。抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で分離精製し、１，４−ベンゼンジオール−１−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを得る。１，４−ベンゼンジオール−１−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸エステルを少量のアセトンに溶解し、塩酸−ジオキサン（３．５Ｎ）をエステル結合量の約２０倍量の塩酸量に相当する量加え脱保護基を行う。反応終了後溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールで再結晶して１，４−ベンゼンジオール−１−アミノ酸エステルの塩酸塩を得る。

《製造方法Ｃ》
１，４−ベンゼンジオール（９ｍｍｏｌ）に、塩酸Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの塩酸塩）１８ｍｍｏｌ、ＤＣＣ１８ｍｍｏｌ及び無水ピリジン３０ｍＬを加え、雰囲気をアルゴンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣を蒸留水に懸濁させ炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ７〜８にした後に、酢酸エチルで可溶性画分を抽出する（１００ｍＬ×３回）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０）で分離精製し、１，４−ベンゼンジオール−１，４−ビス−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを得る。１，４−ベンゼンジオール−１，４−ビス−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを少量のｎ−ヘキサンに溶解し、２倍モル量の塩酸−ジオキサンを加え溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノールで再結晶して１，４−ベンゼンジオール−１，４−ビス−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルの塩酸塩を得る。

《製造方法Ｄ》
１，４−ベンゼンジオール（９ｍｍｏｌ）に、塩酸Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸（例えば、表１中の化合物Ｎｏ．３を合成する場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの塩酸塩）９ｍｍｏｌ、ＤＣＣ９ｍｍｏｌ及び無水ピリジン３０ｍｌを加え、雰囲気をアルゴンガスに置換した後、室温で２４時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣を蒸留水に懸濁させ炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ７〜８にした後に、酢酸エチルで可溶性画分を抽出する（１００ｍｌ×３回）。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０）で分離精製し、１，４−ベンゼンジオール−１−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを得る。１，４−ベンゼンジオール−１−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルを少量のｎ−ヘキサンに溶解し、１．２倍モル量の塩酸−ジオキサンを加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノールで再結晶して１，４−ベンゼンジオール−１−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸エステルの塩酸塩を得る。

以下、合成した本発明にかかる化合物の具体的化学式、その物性及び製造方法について、表１及び表３にそれぞれ示す。なお、化合物Ｎｏ．１〜５については、質量分析（ｍ／ｚ，ＦＡＢ−ＭＳ）及び核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ−ＮＭＲ，δ（ｐｐｍ，内部標準ＴＭＳ））を測定した結果を表２に示す。

上記化合物Ｎｏ．３（１，４−ベンゼンジオール−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート塩酸塩）の、培養色素細胞に対するメラニン生成抑制効果及び細胞毒性を下記のように評価した。
［試験例１：培養細胞によるメラニン生成抑制試験と細胞毒性試験］
培養細胞はマウス由来Ｂ−１６メラノーマ細胞を用いて行った。上記製造した化合物の精製水溶液及び精製水のみを、培地中に添加したサンプルとして用いた。途中培地交換を行い、５日間培養後、細胞を回収し、細胞数を測定後、細胞内のメラニンを定量した。精製水を加えた時の細胞数を１００％として、各試料濃度の細胞数を数値化し、細胞生育率（％）とした。同様に試料の代わりに、精製水を加えた時のメラニン量を１００％として、各試料濃度のメラニン量を数値化し、メラニン生成率（％）とした。
試料の細胞毒性を評価するために、ＩＣ５０を評価基準として導入した。具体的には、細胞生育率が５０％となるサンプル濃度ＩＣ５０（細胞生育率）を求めた。ＩＣ５０（細胞生育率）の値が大きいほど細胞毒性は低くなる。同様に、メラニン生成率が５０％となるサンプル濃度ＩＣ５０（メラニン生成率）を求めた。ＩＣ５０（メラニン生成率）の値が小さいほどメラニン生成抑制効果が高くなる。

比較例１として、一般にその美白作用が知られているハイドロキノンを用いて、試験例１と同様の試験を行った。さらに、比較例２として、ハイドロキノンβグルコシドであるアルブチンを用いて、試験例１と同様の試験を行った。
本発明品、比較例１及び２の試料について、ＩＣ５０（細胞生育率）及びＩＣ５０（メラニン生成率）のそれぞれを表１に示す。

試験例１の結果を表１に示した。

表１の結果から、本発明品は、比較品１と同程度のメラニン生成抑制効果を示す一方で、比較品１より細胞毒性が格段に低いことが明らかとなった。また、本発明品は、細胞毒性は比較品２と同程度であるのに対して、メラニン生成抑制効果は比較品２より格段に優れていることが明らかとなった。以上のことから、本発明品は安全性と美白効果の双方に優れることが明らかとなった。

以下、上記（１）で示される１，４−ベンゼンジオール誘導体を含有する皮膚外用剤の実施例を示す。
［実施例２：化粧水］
下記成分（３）〜（５）及び（９）〜（１１）を混合溶解した溶液と、成分（１）、（２）、（６）〜（８）及び（１２）を混合溶解した溶液とを混合して均一にし、化粧水を得た。
（％）
（１）グリセリン５．０
（２）１，３−ブチレングリコール６．５
（３）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン１．２
モノラウリン酸エステル
（４）エチルアルコール８．０
（５）化合物Ｎｏ．３０．００５
（６）Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム＊１０．５
（７）乳酸０．０５
（８）乳酸ナトリウム０．１
（９）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル３．０
（１０）防腐剤適量
（１１）香料適量
（１２）精製水残量
＊１シグマ社製

[実施例３：乳液]
下記成分（１）〜（６）、（８）及び（９）を加熱混合し、７０℃に維持した混合物を、成分（１２）、（１３）及び（１６）」を加熱混合し、７０℃に維持した混合物に加えて混合し、均一に乳化した。この混合物を冷却後、成分（７）、（１０）及び（１５）の混合物を加え、均一に混合した。この混合物に成分（１１）を加え十分に攪拌し、さらに成分（１４）、（１７）を加え均一に混合して乳液を得た。
（％）
（１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン１．０
モノステアレート
（２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビット０．５
テトラオレエート
（３）グリセリルモノステアレート１．０
（４）ステアリン酸０．５
（５）ベヘニルアルコール０．５
（６）スクワラン８．０
（７）パルミチン酸レチノール＊１０．００２
（８）グリチルリチン酸ジカリウム＊２０．３
（９）化合物Ｎｏ．３０．０２
（１０）カンゾウ抽出物＊３０．１
（１１）ヒアルロン酸０．１
（１２）防腐剤０．１
（１３）カルボキシビニルポリマー０．１
（１４）水酸化ナトリウム０．０５
（１５）エチルアルコール５．０
（１６）精製水残量
（１７）香料適量
＊１日本ロシュ社製
＊２シグマ社製
＊３丸善製薬社製

実施例２の化粧水及び実施例３の乳液は、いずれも安全性が高く、美白効果に優れていた。

Claims

下記一般式（１）：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、一方が水素原子を意味し、他方が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを意味し、Ｒは、１もしくは２のメチル基又はエチル基で置換された置換アミノ基を含み、該置換アミノ基とカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）との間に、連結基であるメチレン基もしくはエチレン基を有する窒素置換基である。）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩。
下記一般式（１）’：

（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを意味し、Ｒは、無置換のアミノ基、又は１もしくは２のメチル基あるいはエチル基で置換された置換アミノ基を含み、該無置換のアミノ基又は置換アミノ基とカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）との間に、連結基であるメチレン基を有する窒素置換基である。）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩。
下記式

で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩。
下記一般式（III）：

（式中、Ｒ³¹及びＲ³²はそれぞれ、水素原子又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを意味し、少なくとも一方は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、Ｒはメチル基で置換されたジアルキルアミノ基を含み、該アミノ基とカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）との間に、連結基であるメチレン基を有する窒素置換基である）で表される１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体の製造方法であって、１，４−ベンゼンジオールと、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの塩酸塩とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸１−メチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、及びＮ，Ｎ−ジサクシニミドオギザレートからなる群から選ばれる活性エステルの存在下で、ピリジン又はジクロロメタン中でエステル反応させる、１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を含有する皮膚外用剤。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の１，４−ベンゼンジオールカルボン酸エステル誘導体又はその塩を美白剤として含有する皮膚外用剤。