KR101457370B1 - 신규 벤젠 디올 유도체 화합물 및 이를 이용한 화장료 조성물 - Google Patents

신규 벤젠 디올 유도체 화합물 및 이를 이용한 화장료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 벤젠 디올의 유도체 및 이를 함유하는 미백용 화장료에 관한 것으로서 본 발명에 따르면 강력한 멜라닌 생성 저해를 통해 우수한 미백 활성을 갖는 벤젠디올 화합물의 유도체 및 이를 포함 하는 피부 미백용 조성물이 제공된다.
Figure 112012071958210-pat00004

[A는 방향족(Aromatic) 고리 화합물에서 유래 하고, C1과 C2는 2개의 히드록시기(hydroxy)가 각각 1번과 3번 위치(메타 위치) 또는 1번과 4번 위치(파라 위치)에 결합된 고리 화합물에서 유래 하고, R1 및 R2는 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 아실기(acyl)이고, R3, R4, R5 와 R6는 각각 독립적으로 수소(hydrogen), 알킬기(alkyl group), 알콕시기(alkoxy group), 아실기(acyl group), 히드록시기(hydroxyl group), 비닐기(vinyl group), 니트릴기(nitrile group), 카르복시알데히드기(carboxyaldehyde group), 및 알데히드기(aldehyde group)로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.]

Description

신규 벤젠 디올 유도체 화합물 및 이를 이용한 화장료 조성물{Novel derivatives of benzene diol compound, and cosmetic composition comprising the same}
본 발명은 멜라닌 생성 저해를 통해 우수한 미백 활성을 갖는 신규한 벤젠 디올의 유도체 및 이를 이용하는 화장료용 조성물에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게는 에스테르화반응을 통하여 벤젠 디올의 1번, 3번 위치의 수산기 또는 1번, 4번 위치의 수산기에 포화 혹은 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 부가한 것으로서 멜라닌 생성을 억제 하고 인체 안전성 및 안정성이 뛰어난 새로운 벤젠 디올 화합물의 유도체를 제조하여 이를 이용한 피부 외용제용 조성물을 제조하는 기술에 관한 것이다.
예로부터 인류는 태양을 신격화하여 숭배해왔고, 햇빛을 이용하여 빈혈, 구루병, 결핵과 피부질환 치료에 사용하였으며 20 세기에 들어서도 선탠(suntan)을 통해 아름다운 피부를 만든다고 믿어 과도한 일광욕을 즐기는 사람들도 있었다. 그러나 1960년대 후반에 들어서면서 햇빛에 과도하게 노출되면 피부암이 생기고 피부흑화(melanogenesis)를 일으켜 기미, 주근깨 등의 색소 침착을 유도하는 피부장애를 일으킨다는 사실이 밝혀지면서 반대로 피부미용을 위해 햇빛을 멀리하는 현상이 생겨났다. 피부흑화는 멜라닌 흑화세포(melanocyte)에 의해 합성되는 멜라닌이 다른 피부세포인 각질형성세포(keratinocyte)로 이동되어 이 세포가 각질형성과정을 통해 피부 밖으로 나와 축적되는 현상이다. 멜라닌은 피부를 보호하는 기능이 있지만 과도한 침착으로 인해 특히 여성에게 미용적인 문제를 일으키고 있다. 세포내에서 멜라닌을 합성하는 반응은 매우 복잡하고 다양한 효소와 물질들에 의해 조절되며 그 중에서 가장 핵심적인 효소로는 속도결정단계를 조절하는 중합효소의 일종인 티로시나제(tyrosinase)이다. 멜라닌은 티로신(tyrosine)이 티로시나제에 의해 도파(DOPA), 도파퀴논(dopaquinone), 도파크롬(dopachrome)의 과정을 거쳐 자연히 탈카르복시화 (decarboxylation)된 후 빠른 산화반응을 통해 생성된다. 멜라닌 생합성 과정은 산화반응이므로 과거에는 티로시나제 한가지 효소만 있으면 멜라닌이 합성된다고 생각하였으나 분자생물학이 발달하면서 티로시나제와 유사한 유전자가 몇 가지 발견되었고, 이들은 tyrosinase related protein(티로시나제와 유사한 단백질)이라 부르게 되었으며, tyrosinase related protein-1(TRP-1) 및 tyrosinase related protein-2(TRP-2)등이 알려져 있다. TRP-1과 TRP-2는 멜라닌 합성 과정 중 도파크롬에서 탈카르복시화 및 산화반응에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 산화반응에 의해 생성된 멜라닌이 피부 내에 과도 침착되어 기미, 주근깨. 검버섯 등 심각하게는 피부암까지 발생하는 것으로 알려져 있다. 이러한 질환의 치료에는 하이드로퀴논(hydroquinone), 코직산(kojic acid), 알부틴(arbutin), 비타민 C 및 그 유도체, 닥나무 추출물, 유용성 감초 추출물, 글루코오스 아실화 유도체 등을 함유한 미백화장료가 개발되었다. 그러나 이 중, 하이드로퀴논은 효과가 인정되었으나 자극이 있기 때문에 일부 의약품에서 제한적으로 사용되고 있으며, 코직산은 2003년 간암을 유발시킨다는 연구결과가 발표되어 사용이 금지되었다. 또한, 비타민 C 및 그 유도체의 경우 산화가 쉽고 천연 추출물 유래의 물질들은 합성 물질에 비해 안전성이 뛰어나지만 그 효과가 미비하고 글루코오스 아실화 유도체는 합성 효율이 매우 낮다.
이에 본 발명자들은 합성 효율이 높고, 천연 추출물 유해의 물질과 같은 안전성을 갖는 활성 성분으로서 피부 상에 발생한 색소침착을 감소 시키거나 낮은 농도에서도 효과적인 멜라닌 생성 억제 물질을 개발 하기 위하여 신규한 화합물 유도체를 합성하여 이들의 우수한 미백 효과를 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 기존 미백물질들의 한계점과 문제점을 극복하고 제조가 용이하며 경제성이 우수하고 피부에 대한 부작용이 없는 안전하고 미백효과가 우수한 신규 벤젠 디올의 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본 발명은 상기 벤젠디올의 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부미백용 화장료 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따르면, 하기 일반식(I)과 같이 표시되는 벤젠디올 유도체가 제공된다.
Figure 112012071958210-pat00001
(I)
상기 일반식(I)에서 A는 방향족(Aromatic) 고리 화합물에서 유래 하고, C1과 C2는 2개의 히드록시기(hydroxy)가 각각 1번과 3번 위치(메타 위치) 또는 1번과 4번 위치(파라 위치)에 결합된 고리 화합물에서 유래 하고, R1 및 R2는 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 아실기(acyl)이고,
R3, R4, R5와 R6는 각각 독립적으로 수소(hydrogen), 알킬기(alkyl group), 알콕시기(alkoxy group), 아실기(acyl group), 히드록시기(hydroxyl group), 비닐기(vinyl group), 니트릴기(nitrile group), 카르복시알데히드기(carboxyaldehyde group), 및 알데히드기(aldehyde group)로부터 선택된 하나 이상의 치환기이다.
상기 일반식(I)은 적어도 2개의 하이드록시기가 각각 1번과 3번 위치 또는 1번과 4번 위치에 결합 된 고리 화합물로서 C1과 C2와 연결된 산소원자의 결합은 시스 또는 트랜스 결합을 포함한다.
상기 일반식(I)에서 R1 및 R2는 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 아실기로서, C2 내지 C12의 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 아실기이다.
R3, R4, R5 와 R6는 각각 동일하거나 독립적으로 수소, 알킬기, 알콕시기, 아실기, 하이드록시기, 비닐기, 니트릴기, 카르복시알데히드기, 및 알데히드기로 부터 선택 되어질수 있으나 이들에 한정 되는 것은 아니며 알킬기와 알콕시기는 C1 내지 C10을 들 수 있다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따르면, 상기 벤젠디올 유도체를 0.001 내지 10중량% 포함하는 기미, 주근깨, 흑화의 예방, 개선 및 피부 미백을 위한 화장료 조성물이 제공된다.
본 발명의 신규한 벤젠디올 유도체 및 이를 함유하는 미백 화장료 조성물은 멜라닌 생성 억제 효과와 색소침착 저해 효과를 통하여, 이를 함유하는 조성물은 피부의 기미, 주근깨, 흑화 등을 방지 할 수 있는 피부 미백을 위한 조성물로써 이용이 가능하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 제공되는 일반식(I)로 표시 되는 신규한 벤젠 디올 유도체화합물의 제조 방법은 다음과 같다.
하기 반응식 1에서 나타낸 바와 같이 방향족 고리화합물에 히드록시기가 1번과 3번 위치 또는 1번과 4번 위치에 있는 고리구조의 화합물을 적당한 용매에 용해 후, 벤젠 디올의 2.0∼2.6당량비로 1종 내지 2종의 아실할라이드를 적당한 용매에 용해 후 촉매 하에서 반응시켜 에스테르 반응을 완료 하였다. 상기 반응에서 사용되는 유기용매는 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 디클로로메탄(dichloromethane), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 디에틸에테르(diethyl ether), 클로로포름(chloroform) 등을 사용할 수 있으나, 디클로로메탄을 사용하는 것이 가장 바람직하며 하기 반응식 1의 에스테르 반응에서 촉매로는 트리에틸아민(triethylamine), 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)을 촉매로 사용 할 수 있다.
하기 반응식 1에서 C1과 C2는 1번과 3번 위치(메타) 또는 1번과 4번 위치(파라) 모두가 가능하며 R1과 R2는 탄소수 2 내지 12의 포화 또는 불포화된 아실기로써 직쇄형 또는 분지쇄형 모두 가능 하고 반응 시 발열반응을 일으키므로 반응 초기온도는 10∼15℃가 적당하며 아실할라이드의 적가 완료 후 반응 온도는 25∼30℃가 좋다.
[반응식 1]
Figure 112012071958210-pat00002
본 발명에서 상기 반응식 1의 보다 구체적인 예로서 고리화합물 A가 1,3-벤젠디올로 유래 하고, R3, R4, R5, R6가 수소일 경우 상기의 제조방법에 의해 얻어지는 상기 일반식(I)의 1,3-벤젠디올의 유도체의 구체적인 예로는,
1,3-비스(2-헵테닐옥시)벤젠, 1,3-비스(2-헥세닐옥시)벤젠, 1,3-비스(3-메틸-2-부테닐옥시)벤젠, 1,3-비스(4-헵테닐옥시)벤젠, 1,3-비스(5-헵테닐옥시)벤젠, 1,3-비스(4-펜테닐옥시)벤젠, 1,3-비스(5-헵테닐옥시)벤젠, 1,3-비스(5-헥세닐옥시)벤젠, 1,3-비스(6-헵테닐옥시)벤젠, 1,3-비스(알릴옥시)벤젠, 1,3-비스(4-메틸-1-펜테닐옥시)벤젠, 1,3-비스(7-옥테닐옥시)벤젠, 1,3-비스(9-데세닐옥시)벤젠, 1,3-비스(3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐옥시)벤젠, 1,3-비스(10-운데세닐옥시)벤젠, 1,3-비스(에타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(프로파노일옥시)벤젠, 1,3-비스(부타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(펜타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(헥사노일옥시)벤젠, 1,3-비스(헵타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(옥타노일옥시)벤젠, 1,3-비스-(노나노일옥시)벤젠, 1,3-비스(데카노일옥시)벤젠, 1,3-비스(운데카노일옥시)벤젠, 1,3-비스(도데카노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-메틸프로파노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-부테노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-에틸부타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-메틸부테노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-메틸-4-펜테노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2,2-디메틸펜타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2,4-헥사디에노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2,4-헥사디에노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2,4-펜타디에노일옥시)벤젠, 1,3-비스(3-메틸-2-부테노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-메틸헵타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-메틸헥사노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(3,3-디메틸부타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(3-메틸부타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(3-메틸펜타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(4-메틸헥사노일옥시)벤젠, 1,3-비스(4-옥소펜타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(5-옥소헥사노일옥시)벤젠, 1,3-비스(6-옥소헵타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠, 1,3-비스(3,5,5-트리메틸헥사노일옥시)벤젠 등이 있으며, 이에 한정 되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에서 상기 반응식 1의 보다 구체적인 예로서 고리화합물 A가 1,4-벤젠디올로부터 유래 하고, R3, R4, R5, R6가 수소일 경우 상기의 제조방법에 의해 얻어진는 상기 일반식(I)의 1,4-벤젠디올의 유도체의 구체적인 예로는,
1,4-비스(2-헵테닐옥시)벤젠, 1,4-비스(2-헥세닐옥시)벤젠, 1,4-비스(3-메틸-2-부테닐옥시)벤젠, 1,4-비스(4-헵테닐옥시)벤젠, 1,4-비스(5-헵테닐옥시)벤젠, 1,4-비스(4-펜테닐옥시)벤젠, 1,4-비스(5-헵테닐옥시)벤젠, 1,4-비스(5-헥세닐옥시)벤젠, 1,4-비스(6-헵테닐옥시)벤젠, 1,4-비스(알릴옥시)벤젠, 1,4-비스(4-메틸-1-펜테닐옥시)벤젠, 1,4-비스(7-옥테닐옥시)벤젠, 1,4-비스(9-데세닐옥시)벤젠, 1,4-비스(3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐옥시)벤젠, 1,4-비스(10-운데세닐옥시)벤젠, 1,4-비스(에타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(프로파노일옥시)벤젠, 1,4-비스(부타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(펜타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(헥사노일옥시)벤젠, 1,4-비스(헵타노일옥실)벤젠, 1,4-비스(옥타노일옥시)벤젠, 1,4-비스-(노나노일옥시)벤젠, 1,4-비스(데카노일옥시)벤젠, 1,4-비스(운데카노일옥시)벤젠, 1,4-비스(도데카노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-메틸프로파노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-부테노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-에틸부타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-메틸부테노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-메틸-4-펜테노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2,2-디메틸펜타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2,4-헥사디에노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2,4-펜타디에노일옥시)벤젠, 1,4-비스(3-메틸-2-부테노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-메틸헵타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(3,3-디메틸부타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(3-메틸부타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(3-메틸펜타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(4-메틸헥사노일옥시)벤젠, 1,4-비스(4-옥소펜타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(5-옥소헥사노일옥시)벤젠, 1,4-비스(6-옥소헵타노일옥시)벤젠, 1,4-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠, 1,4-비스(3,5,5-트리메틸헥사노일옥시)벤젠 등이 있으며, 이에 한정 되는 것은 아니다.
이와 같이 합성된 일반식(I)의 1,3-벤젠 디올 또는 1,4-벤젠 디올 유도체와 통상적으로 사용되는 화장품 담체를 혼합하여 화장용 크림, 유연화장수, 엣센스, 화장팩 및 영양화장수 등의 화장료 등을 제조하거나 피부 외용 연고를 제조한다.
상기 화장품 담체로는 통상적으로 사용되는 디에틸세바케이트, 스테아린산, 글리세린 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이때 화장료나 피부 외용 연고 중의 상기 벤젠 디올 유도체의 함량은 0.001 내지 10중량%이고, 화장품 담체 등 나머지 성분의 양이 90∼99.999중량%인 것이 바람직한데, 상기 함량이 0.001중량% 미만이면 피부의 미백효과가 충분히 나타나지 않고, 10중량% 이상이면 과잉의 사이클릭 유도체를 사용하는 만큼 피부미백효과가 상승되지 않을 뿐만 아니라, 화장료의 다른 화장 효과를 떨어뜨린다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의거하여 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서 본 발명이 이에 한정 되는 것은 아니다.
실시예 1:1,3-비스(프로파노일옥시)벤젠(1,3-bis(propanoyloxy)benzene)의 제조
1구 둥근바닥플라스크(250ml)에 1,3-벤젠디올 5g(45.4mmol)과 디클로로메탄 80ml를 첨가 하고 아이스베스를 사용하여 10℃로 냉각 시킨 후 촉매로 트리에틸아민 10.6g (104.4mmol)을 첨가 뒤 디클로로메탄 100ml에 프로파노일 클로라이드 11.1g (104.4mmol)을 혼합 한 혼합물을 천천히 적가 하였다. 적가 완료 후 아이스베스를 제거 하고 상온에서 6시간 동안 교반 반응 후 반응물을 여과하고 5% 소금물을 사용하여 3회 세척하였다. 이 유기층에 무수 망초를 이용하여 탈수 시키고 여과 후 감압 농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 1,3-비스(프로파노일옥시)벤젠 9.8g(수득율: 97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 2.53(q, 4H), 6.89∼6.98(m, 3H), 7.36(t, 1H)
실시예 2: 1,3-비스(부타노일옥시)벤젠(1,3-bis(butanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 부티릴 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1,3-비스(부타노일옥시)벤젠 9.8g(수득율: 86.19%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.98(t, 6H), 1.40∼2.01(m, 8H), 2.25(t, 4H), 3.90(m, 2H)
실시예 3: 1,3-비스(헥사노일옥시)벤젠(1,3-bis(hexanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 헥사노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1,3-비스(헥사노일옥시)벤젠 10.87g(수득율: 83.7%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.92(t, 6H), 1.36∼1.43(m, 8H), 1.69∼1.76(m, 4H), 2.53(t, 4H), 6.89∼6.98(m, 3H), 7.36(t, 1H)
실시예 4: 1,3-비스(옥타노일옥시)벤젠(1,3-bis(octanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1,3-비스(옥타노일옥시)벤젠 15.2g(수득율: 92%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 1.30∼1.43(m, 16H), 1.68∼1.78(m, 4H), 2.53(t, 4H), 6.89∼6.98(m, 3H), 7.35(t, 1H)
실시예 5: 1,3-비스(데카노일옥시)벤젠(1,3-bis(decanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 데카노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1,3-비스(데카노일옥시)벤젠 16.7g(수득율: 87.7%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.27∼1.43(m, 24H), 1.73(m, 4H), 2.53(t, 4H), 6.89∼6.98(m, 3H), 7.35(t, 1H)
실시예 6: 1,3-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠(1,3-bis(2-methylbutan oyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-메틸부타노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1,3-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠 11.2g(수득율: 88.9%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 1.23(d, 6H), 1.52∼1.61(m, 4H), 2.43∼2.54(m, 2H), 6.91∼6.98(m, 3H), 7.35(t, 1H)
실시예 7: 1,3-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠(1,3-bis(2-methylpentanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-메틸펜타노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1,3-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠 12.3g(수득율: 88.5%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.24(d, 6H), 1.34∼1.45(m, 4H), 1.53∼1.64(m, 4H), 2.43∼2.55(m, 2H), 6.91∼6.98(m, 3H), 7.34(t, 1H)
실시예 8: 1,3-비스(2-메틸헥사노일옥시)벤젠 (1,3-bis(2-methylhexanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-메틸헥사노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1,3-비스(2-메틸헥사노일옥시)벤젠 13.8g(수득율: 90.8%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 1.22(d, 6H), 1.35∼1.46(m, 8H), 1.53∼1.62(m, 4H), 2.43∼2.54(m, 2H), 6.93∼6.98(m, 3H), 7.35(t, 1H)
실시예 9: 1,3-비스(2-메틸헵타노일옥시)벤젠(1,3-bis(2-methylheptanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-메틸헵타노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1,3-비스(2-메틸헵타노일옥시)벤젠 14.8g(수득율: 89.7%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.23(d, 6H), 1.34∼1.46(m, 12H), 1.52∼1.63(m, 4H), 2.43∼2.55(m, 2H), 6.92∼6.98(m, 3H), 7.34(t, 1H)
실시예 10: 1,3-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 (1,3-bis(2-ethylhexanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-에틸헥사노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1,3-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 15.3g(수득율: 92.7%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.87∼1.03(m, 12H), 1.25∼1.43(m, 8H), 1.54∼1.84(m, 8H), 2.45∼2.55(m, 2H), 6.94∼6.98(m, 3H), 7.37(t, 1H)
실시예 11: 1,3- 비스(2-메틸-4-펜테노일옥시)벤젠 (1,3-bis(2- methyl -4-pentenoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-메틸-4-펜테노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여 1,3-비스(2-메틸-4-펜테노일옥시)벤젠 12.1g(수득율: 88.3%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.23(d, 6H), 2.05∼2.34(m, m, 4H), 2.54(m, 2H), 4.95∼5.07(m, 4H), 5.71∼5.75(m, 2H), 6.89∼6.98(m, 3H), 7.35(t, 1H)
실시예 12: 1,4-비스(프로파노일옥시)벤젠(1,4-bis(propanoyloxy)benzene)의 제조
1구 둥근바닥플라스크(250ml)에 1,4-벤젠디올 5g(45.4mmol)과 디클로로메탄 80ml를 첨가하고 아이스베스를 사용하여 10℃로 냉각 시킨 후 촉매로 트리에틸아민 10.6g(104.4mmol)을 첨가 뒤 디클로로메탄 100ml에 프로파노일 클로라이드 11.1g (104.4mmol)을 혼합 한 혼합물을 천천히 적가 하였다. 적가 완료 후 아이스베스를 제거 하고 상온에서 6시간 동안 교반 반응 후 반응물을 여과하고 5% 소금물을 사용 하여 3회 세척 하였다. 이 유기층에 무수 망초를 이용하여 탈수 시키고 여과 후 감압 농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 1,4-비스(프로파노일옥시)벤젠 8.7g(수득율: 86.1%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.15(t, 6H), 2.34(q, 4H), 7.09(s, 4H)
실시예 13: 1,4-비스(부타노일옥시)벤젠(1,4-bis(butanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 부티릴 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하여 1,4-비스(부타노일옥시)벤젠 10.1g(수득율: 88.8%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.0(t, 6H), 1.48∼1.77(m, 12H), 2.21(t, 4H), 3.89(m, 2H)
실시예 14: 1,4-비스(헥사노일옥시)벤젠(1,4-bis(hexanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 헥사노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하여 1,4-비스(헥사노일옥시)벤젠 13.1g(수득율: 94.3%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.92(t, 6H), 1.36∼1.41(m, 16H), 1.70∼1.77(m, 4H), 2.54(t, 4H), 7.08(s, 4H)
실시예 15: 1,4-비스(옥타노일옥시)벤젠(1,4-bis(octanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 옥타노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 제조 하여 1,4-비스(옥타노일옥시)벤젠 16g(수득율: 97.5%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 1.30∼1.43(m, 16H), 1.63∼1.79(m, 4H), 2.54(t, 4H), 7.08(s, 4H)
실시예 16: 1,4-비스(데카노일옥실)벤젠(1,4-bis(decanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 데카노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하여 1,4-비스(데카노일옥시)벤젠 17.9g(수득율: 94%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.27∼1.43(m, 24H), 1.74(m, 4H), 2.54(t, 4H), 7.08(s, 4H)
실시예 17: 1,4-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠 (1,4-bis(2-methylbutanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-메틸부타노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하여 1,4-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠 11.7g(수득율: 92.9%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.89(t, 6H), 1.23(d, 6H), 1.58∼1.67(m, 4H), 2.52(m, 2H), 7.06(s, 4H)
실시예 18: 1,4-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠 (1,4-bis(2-methylpentanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-메틸펜타노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하여 1,4-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠 12.7g(수득율: 91.4%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.23(d, 6H), 1.31∼1.35(m, 4H), 1.53∼1.58(m, 4H), 2.53(m, 2H), 7.07(s, 4H)
실시예 19: 1,4-비스(2-메틸헥사노일옥시)벤젠 (1,4-bis(2-methylhexanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-메틸헥사노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하여 1,4-비스(2-메틸헥사노일옥시)벤젠 14.1g(수득율: 92.8%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.90(t, 6H), 1.22(d, 6H), 1.25∼1.35(m, 8H), 1.51∼1.55(m, 4H), 2.51(m, 2H), 7.06(s, 4H)
실시예 20: 1,4-비스(2-메틸헵타노일옥시)벤젠 (1,4-bis(2-methylheptanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-메틸헵타노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하여 1,4-비스(2-메틸헵타노일옥시)벤젠 14.3g(수득율: 86.7%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.05(t, 6H), 1.34(m, 8H), 1.32(m, 4H), 1.57∼1.83(m, 12H), 2.50(m, 2H), 3.98(m, 2H)
실시예 21: 1,4-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 (1,4-bis(2-ethylhexanoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-에틸헥사노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하여 1,4-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 15.9g(수득율: 96.4%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 0.88(t, 6H), 1.23(d, 6H), 1.32∼1.42(m, 12H), 1.52∼1.58(m, 4H), 2.44∼2.55(m, 2H), 7.07(s, 4H)
실시예 22: 1,4-비스(2-메틸-4-펜테노일옥시)벤젠 (1,4-bis(2-methyl-4-pentenoyloxy)benzene)의 제조
프로파노일 클로라이드 대신 2-메틸-4-펜테노일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하여 1,4-비스(2-메틸-4-펜테노일옥시)벤젠 12.5g(수득율: 91.2%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.23(d, 6H), 2.04∼2.34(m, m, 4H), 2.55(m, 2H), 4.96∼5.07(m, 4H), 5.71∼5.76(m, 2H), 7.06(s, 4H)
시험예 1:멜라닌 생성억제 시험
상기 실시예 1 ~ 22에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물들과 비교예로서의 1,2-벤젠을 모체로 한 화합물 및 베타알부틴, 니아신아미드, 하이드로퀴논을 쥐의 멜라노마세포(mouse melanoma cell B-16)의 배양 배지에 첨가하여 세포 수준에서의 미백효과를 실험하였다. 상기에서 제조된 화합물들의 최종농도가 50 ug/mL이 되도록하여 각각 B-16 멜라노마 세포의 배양배지에 첨가하여 24시간 동안 배양한 후 부착하여 성장하는 세포를 트립신-EDTA 용액을 처리하여 배양용기로부터 떼어내 원심분리한 후 생성된 멜라닌을 추출하였다. 멜라닌은 상기 추출물에 1 N NaOH 용액 1 mL을 가하여 10분간 끓여 멜라닌을 녹인 다음, 상온으로 식혀 분광광도계를 사용하여 400 nm에서 흡광도를 측정함으로써 생성된 멜라닌의 양을 단위 세포수당 흡광도로 나타내고, 대조군에 대한 상대적인 멜라닌 생성량을 저해율로 계산하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
시험물질 물질명 멜라닌 합성저해율(%)
실시예 1 1,3-비스(프로파노일옥시)벤젠 33.39
실시예 2 1,3-비스(부타노일옥시)벤젠 27.96
실시예 3 1,3-비스(헥사노일옥시)벤젠 31.09
실시예 4 1,3-비스(옥타노일옥시)벤젠 32.30
실시예 5 1,3-비스(데카노일옥시)벤젠 30.16
실시예 6 1,3-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠 27.43
실시예 7 1,3-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠 28.12
실시예 8 1,3-비스(2-메틸헥사노일옥시)벤젠 29.85
실시예 9 1,3-비스(2-메틸헵타노일옥시)벤젠 26.98
실시예 10 1,3-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 61.62
실시예 11 1,3-비스(2-메틸-4-펜테노일옥시)벤젠 21.85
실시예 12 1,4-비스(프로파노일옥시)벤젠 18.86
실시예 13 1,4-비스(부타노일옥시)벤젠 10.63
실시예 14 1,4-비스(헥사노일옥시)벤젠 41.57
실시예 15 1,4-비스(옥타노일옥시)벤젠 18.37
실시예 16 1,4-비스(데카노일옥시)벤젠 37.65
실시예 17 1,4-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠 25.38
실시예 18 1,4-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠 15.79
실시예 19 1,4-비스(2-메틸헥사노일옥시)벤젠 23.27
실시예 20 1,4-비스(2-메틸헵타노일옥시)벤젠 21.31
실시예 21 1,4-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 48.51
실시예 22 1,4-비스(2-메틸-4-펜테노일옥시)벤젠 20.33
비교예 1 1,2-비스(프로파노일옥시)벤젠 12.78
비교예 2 1,2-비스(부타노일옥시)벤젠 14.08
비교예 3 1,2-비스(헥사노일옥시)벤젠 19.88
비교예 4 1,2-비스(옥타노일옥시)벤젠 21.61
비교예 5 1,2-비스(데카노일옥시)벤젠 22.02
비교예 6 1,2-비스(2-메틸부타노일옥시)벤젠 13.91
비교예 7 1,2-비스(2-메틸펜타노일옥시)벤젠 17.06
비교예 8 1,2-비스(2-메틸헥사노일옥시)벤젠 17.42
비교예 9 1,2-비스(2-메틸헵타노일옥시)벤젠 10.44
비교예 10 1,2-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 18.67
비교예 11 1,2-비스(2-메틸-4-펜테노일옥시)벤젠 13.16
비교예 12 beta arbutin 1.6
비교예 13 niacinamide 11.99
비교예 14 hydroquinone -(사멸)
상기한 모든 화합물들이 배양된 쥐의 멜라노마 세포에 대하여 베타알부틴, 니아신아미드와 동등하거나 더 월등한 멜라닌 생성 저해효과를 보여주었다. 특히 하이드로 퀴논은 50 ug/mL의 농도에서 세포독성으로 쥐의 멜라노마세포를 모두 사멸시켰지만, 상기 화합물들은 50 ug/mL의 농도에서도 세포독성을 나타내지 않아 하이드로퀴논보다 우수한 멜라닌 생성 억제 효과를 갖도록 할 수 있다. 또한 1,2-벤젠 디올 유도체인 비교예 1 ~ 11의 화합물들과 멜라닌 생성 저해효과를 비교해 볼 때 1,3-벤젠 디올 및 1,4-벤젠 디올 유도체인 실시예 화합물의 멜라닌 생성 저해효과가 우수하였다. 1,2-벤젠 디올 유도체 화합물보다 1,4-벤젠 디올 유도체 화합물의 멜라닌 생성 저해효과가 우수하고, 1,4-벤젠 디올 유도체 화합물보다 1,3-벤젠 디올 유도체 화합물의 멜라닌 생성 저해효과가 우수하였다. 특히 1,3-벤젠 디올 유도체에 관한 실시예 1~11 화합물의 멜라닌 생성 저해효과가 월등히 우수하였다.
제조예 1~3: 유연화장수의 제조
하기의 표 2의 조성으로 유연화장수를 제조하였다.
조성물 제형 1(중량%) 비교
제조예 1
제조예 1 제조예 2 제조예 3
1,3-비스(헥사노일)벤젠 0.10 - - -
1,3-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 - 0.10 - -
1,4-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 - - 0.10 -
에탄올 10.00 10.00 10.00 10.00
피이지-60하이드로제네이티드캐스터오일 0.50 0.50 0.50 0.50
메칠파라벤 0.20 0.20 0.20 0.20
글리세린 5.00 5.00 5.00 5.00
부틸렌글라이콜 3.00 3.00 3.00 3.00
향 적량 적량 적량 적량
정제수 to 100 to 100 to 100 to 100
제조예 4~6: 유액의 제조
하기의 표 3의 조성으로 유액을 제조하였다.
조성물 제형 2(중량%) 비교
제조예 2
제조예 4 제조예 5 제조예 6
1,3-비스(헥사노일)벤젠 0.10 - - -
1,3-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 - 0.10 - -
1,4-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 - - 0.10 -
프로필렌글라이콜 10.00 10.00 10.00 10.00
글리세린 5.00 5.00 5.00 5.00
부틸렌글라이콜 5.00 5.00 5.00 5.00
세테아릴올리베이트/소르비탄올리베이트 3.00 3.00 3.00 3.00
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 10.00 10.00 10.00 10.00
카보머 0.30 0.30 0.30 0.30
트리에탄올아민 0.30 0.30 0.30 0.30
프로필파라벤 0.05 0.05 0.05 0.05
메칠파라벤 0.15 0.15 0.15 0.15
향 적량 적량 적량 적량
정제수 to 100 to 100 to 100 to 100
제조예 7~9: 크림의 제조
하기의 표 4의 조성으로 크림을 제조하였다.
조성물 제형 3(중량%) 비교
제조예 3
제조예 7 제조예 8 제조예 9
1,3-비스(헥사노일)벤젠 0.10 - - -
1,3-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 - 0.10 - -
1,4-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠 - - 0.10 -
프로필렌글라이콜 10.00 10.00 10.00 10.00
글리세린 8.00 8.00 8.00 8.00
베타인 1.00 1.00 1.00 1.00
부틸렌글라이콜 5.00 5.00 5.00 5.00
폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트 2.00 2.00 2.00 2.00
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드 10.00 10.00 10.00 10.00
세탄올 1.00 1.00 1.00 1.00
미네랄오일 5.00 5.00 5.00 5.00
카보머 0.50 0.50 0.50 0.50
트리에탄올아민 0.50 0.50 0.50 0.50
프로필파라벤 0.05 0.05 0.05 0.05
부틸파라벤 0.05 0.05 0.05 0.05
메칠파라벤 0.20 0.20 0.20 0.20
향 적량 적량 적량 적량
정제수 to 100 to 100 to 100 to 100
시험예 2: 색소침착 저해 효과 확인
상기의 제조예 1 ~ 9 및 비교 제조예 1 ~ 3에 의한 색소 침착 저해 효과를 검증하기 위해 하기 방법으로 실험을 진행하였다.
건강한 피험자 30명을 대상으로 양팔의 하박에 직경 10 mm의 구멍이 뚫린 알루미늄 호일을 부착하고 팔에서 10cm떨어진 거리에서 인공태양광 조사장치를 사용하여 60 mJ/cm2의 광량을 조사하였다. 조사 전 70% 에탄올 수용액으로 조사 부위를 잘 세척하였으며, 조사 3일 전부터 조사 8주 후 까지 1일 2회씩 제조예 1 ~ 9 및 비교 제조예 1 ~ 3의 조성물을 도포하였다.
제형 도포 전, 태양광 조사 직전 및 직후, 태양광 조사 후 매 2주 간격으로 색차계(SPECTROPHOTOMETER CM-3500d, KONICA MINOLTA, JAPAN)를 사용하여 색소 침착 저해 효과를 측정하였으며, 그 결과는 하기 표 5와 같다.
[평균값±표준편차]
실험물질
 초기 L
 4주 8주
L ΔL L ΔL
비교 제조예 1 60.10±2.21 60.93±1.90 0.83 61.19±2.13 1.09
제형 1 제조예 1 60.58±2.82 62.33±2.30 1.75 64.33±2.80 3.75
제조예 2 58.75±3.60 59.94±3.60 1.19 62.21±3.66 3.46
제조예 3 59.90±2.94 61.87±3.07 1.92 63.67±2.99 3.72
비교 제조예 2 60.56±3.36 61.63±3.40 1.07 61.65±4.08 1.09
제형 2 제조예 4 61.29±2.57 62.81±3.25 1.52 65.30±3.32 4.00
제조예 5 60.02±2.56 62.13±2.03 2.11 63.19±2.17 3.18
제조예 6 58.95±2.79 61.00±3.36 2.05 62.60±2.93 3.64
비교 제조예 3 60.19±2.31 61.28±2.22 1.10 60.69±1.99 0.50
제형 3 제조예 7 58.54±2.64 62.42±3.27 3.88 63.78±2.76 5.24
제조예 8 58.82±4.34 61.65±4.51 2.83 64.34±4.72 5.52
제조예 9 60.05±2.48 62.09±3.58 2.04 64.71±3.33 4.66
상기 표에 나타난 바와 같이, 본 발명의 물질들을 함유하는 제조예 1~9의 화장료들은 통상의 비교 제조예 1 ~ 3의 화장료에 비해 월등한 피부미백효과를 나타내었다.
시험예 3: 피부자극성 검사
상기의 제조예 1 ~ 9 및 비교 제조예 1 ~ 3에 의한 피부 자극성검사는 시험예 2 와 동일한 방법으로 진행하였다. 자극의 정도는 육안으로 평가하였으며, 그 결과는 하기 표6과 같다.
시험자
 제형 1 비교제조예 1 제형 2 비교제조예 2 제형 3 비교제조예 3
제조예1 제조예2 제조예3 제조예4 제조예5 제조예6 제조예7 제조예8 제조예9
1 0 1 1 2 1 0 1 2 1 0 1 1
2 1 0 0 0 0 1 0 1 0 0 2 2
3 1 1 2 1 1 0 1 1 1 1 1 0
4 0 2 0 1 2 0 2 1 1 1 0 2
5 0 0 1 2 0 0 0 0 1 1 0 2
6 0 0 1 0 0 0 0 2 1 2 1 0
7 1 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 1
8 0 2 0 1 1 1 1 1 0 1 0 0
9 0 0 0 0 0 1 1 1 0 0 1 1
10 1 0 2 2 0 0 0 0 0 0 1 1
(자극정도 0: 자극 없음 ~ 5: 자극으로 사용중단)
상기 표에 나타난 바와 같이, 본 발명의 물질들을 함유하는 제조예 1~9의 화장료들은 통상의 비교 제조예 1~3의 화장료에 비해 피부자극이 적은 것으로 확인되었다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 피부미백용 벤젠 디올 유도체.
    Figure 112014044195710-pat00003
    (I)
    [A는 방향족 화합물에서 유래하고, C1과 C2는 2개의 히드록시기가 각각 1번과 3번 위치(메타 위치)에 결합된 화합물에서 유래하고, R1 및 R2는 C3 내지 C10의 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 아실기이고, R3, R4, R5 와 R6는 수소(hydrogen)이다.]
  2. 제1항에 있어서, 상기 C1과 C2와 연결된 산소원자의 결합은 시스 또는 트랜스 결합을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부미백용 벤젠디올 유도체.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 유도체는 1,3-비스(프로파노일옥시)벤젠, 1,3-비스(헥사노일옥시)벤젠, 1,3-비스(옥타노일옥시)벤젠, 1,3-비스(데카노일옥시)벤젠 또는 1,3-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠인 것을 특징으로 하는 피부미백용 벤젠디올 유도체.
  6. 하기 일반식(I)로 표시되는 피부미백용 벤젠 디올 유도체로서, 1,4-비스(2-에틸헥사노일옥시)벤젠, 1,4-비스(헥사노일옥시)벤젠, 1,4-비스(데카노일옥시)벤젠인 것을 특징으로 하는 피부미백용 벤젠디올 유도체.
    Figure 112014044195710-pat00005
    (I)
    [A는 방향족 화합물에서 유래하고, C1과 C2는 2개의 히드록시기가 각각 1번과 4번 위치(파라 위치)에 결합된 화합물에서 유래하고, R1 및 R2는 C3 내지 C10의 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 아실기이고, R3, R4, R5 와 R6는 수소(hydrogen)이다.]
  7. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 벤젠디올 유도체를 0.001 내지 10중량%로 포함하는 기미, 주근깨, 흑화의 예방, 개선 및 피부미백을 위한 화장료 조성물.
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