KR100332549B1

KR100332549B1 - 스틸벤 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 미백 화장료 조성물

Info

Publication number: KR100332549B1
Application number: KR1020000003154A
Authority: KR
Inventors: 노호식; 황재성; 박원만; 안수미; 문성준; 이병곤
Original assignee: 서경배; 주식회사 태평양
Priority date: 2000-01-24
Filing date: 2000-01-24
Publication date: 2002-04-15
Also published as: KR20010073945A

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 스틸벤 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 미백 화장료 조성물에 관한 것이다.

상기 식 중, R₁, R₂는 수소, 히드록시 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기이다.

Description

스틸벤 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 미백 화장료 조성물{Stilbene derivatives, a method for preparation thereof and whitening cosmetic composition containing it as an effective component}

최근 오존층의 파괴가 심각해짐에 따라 피부암의 발생문제가 심각하게 거론되면서 태양 자외선의 영향으로부터 피부를 방어하는 방법에 대한 연구가 많이 진행되고 있으며, 특히, 피부 내에서 광 방어작용을 하는 멜라닌에 대한 관심이 모아지고 있다. 멜라닌 색소는 인체에 정상적으로 존재하는 아미노산의 일종인 티로신(Tyrosine)이 멜라닌 세포 내에 존재하는 티로시나제(Tyrosinase)에 의해 디히드록시페닐알라닌(dihydroxyphenylalanine; DOPA)으로 변하고, 계속되는 산화과정을 통해 최종적으로 멜라닌을 형성하게 되는데 이상의 과정은 유전적 요인, 환경적 요인, 호르몬 식품, 의약품들의 내, 외적인 요인들에 의해 영향을 받는다. 특히, 피부에 조사되는 자외선은 멜라닌 생성에 가장 중요한 역할을 한다고 할 수 있는데, 인체의 피부는 피부에서 자연적으로 발생하는 활성산소나 자유 라디칼을 제거하기 위해서나 또는 피부에 많은 해로움을 주는 자외선의 투과를 막기 위하여 멜라닌을 생성한다. 그러나, 이 멜라닌은 한번 생성되면 좀처럼 치유되지 않으므로 희고 고운 피부를 선호하는 동양권에서는 멜라닌생성 억제에 대한 연구가 많이 진행되고 있다.

현재 사용되고 있는 미백제로는 코지산, 알부틴, 글루타치온, 비타민 A, 비타민 C 등을 함유한 연고, 크림, 로션, 등의 미백제들이 개발되었으나 소비자들이 만족할 만한 미백효과를 갖는 미백제품은 없는 실정이다. 또한 하이드로퀴논을 함유한 미백제의 경우는 어느 정도 미백효과가 있지만, 피부자극이 심하여 그 이용이 제한적이다.

이에, 본 발명자들은 안전하면서도 미백작용이 우수한 물질을 개발하고자 연구한 결과 천연물에도 존재하는 스틸벤 형태의 화합물이 항산화제(J. Clinical. Laboratory. Analysis. 1997, 11, 287), 리폭시게나제(lipoxigenase) 억제제(J. Med. Chem. 1990, 33, 1892), 암예방효과(Science. 1997, 275, 218), 에스트로겐 길항제(Endocrinology, 1999, 50) 등의 작용, 특히 피부와 관련하여 아폽토시스(apoptosis)에 관계하는 작용(Carcinogenesis, 1999, 20, 237, Experimental Cell Research, 1999, 249, 109)을 갖는다는 사실로부터 스틸벤 유도체를 합성하게 되었고, 피부에 적용하여 안전하면서도(자극성, 감작성, 변이원성) 멜라닌 생성 억제효과가 매우 우수하여 미백작용이 우수한 화합물을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식 (I)로 표시되는 스틸벤 유도체를 제공하는 것이다.

나아가, 본 발명의 다른 목적은 상기한 스틸벤 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기한 목적은, 포스포니움염과 히드록시가 치환된 알데히드를 반응시킴으로써 달성될 수 있으며, 보다 구체적으로 본 발명에 따른 스틸벤 유도체의 제조방법은 히드록시기 또는 알콕시기를 갖는 벤질알콜과 디클로로트리페닐포스포란를 유기용매 하에서 반응시켜 생성된 염화물과 트리페닐포스핀을 다시 반응시켜 포스포니움염을 생성시키고, 4-히드록시-3-메톡시 벤즈알데히드와 프레닐 할로겐 화합물을 금속 염기 존재 하에 수용액에서 반응시켜 프레닐기가 치환된 알데히드 화합물을 생성시킨 후, 이 화합물의 히드록시기를 보호시켜 생성된 히드록시기가 치환된 알데히드와 상기 포스포니움염을 반응시켜 히드록시기가 치환된 스틸벤 화합물을 합성하고, 생성된 스틸벤 화합물의 히드록시기에 치환된 보호기를 제거하여 최종 화합물을 만듬을 특징으로 한다.

또한, 본 발명의 다른 목적은, 상기한 스틸벤 유도체를 유효성분으로 함유하는 미백 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

이하 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.

본 발명에 따른 스틸벤 유도체의 제조방법은

(A) 히드록시기 또는 알콕시기를 갖는 벤질알콜과 디클로로트리페닐포스포란를 유기용매 하에서 반응시켜 생성된 염화물과 트리페닐포스핀을 다시 반응시켜 포스포니움염을 생성시키는 단계 :

(B) 4-히드록시-3-메톡시 벤즈알데히드와 프레닐 할로겐 화합물을 금속 염기존재 하에 수용액에서 반응시켜 고리에 프레닐기를 치환하는 단계 :

(C) 상기 (B)단계에서 생성된 프레닐기가 치환된 알데히드 화합물의 히드록시기를 보호하는 단계 :

(D) 상기 (C)단계에서 생성된 히드록시기가 치환된 알데히드를 상기 (A)단계에서 생성된 포스포니움염과 반응시켜 히드록시기가 치환된 스틸벤 화합물을 합성하는 단계 : 및

(E) 상기 (D)단계에서 생성된 스틸벤 화합물의 보호기를 제거하여 최종 화합물을 만드는 단계:

를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 제조방법은 다음의 반응식 1로 도식화될 수 있다.

본 발명에 따른 스틸벤 유도체의 제조방법을 상기한 반응식 1에서 알 수 있는 바와 같이, 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

(A) 히드록시기 또는 알콕시기를 갖는 벤질알콜과 디클로로트리페닐포스포란을 유기용매 하에서 반응시켜 생성된 염화물과 트리페닐포스핀을 다시 반응시켜 포스포니움염을 생성시키는 단계 :

히드록시기 또는 알콕시기를 갖는 벤질알콜과 디클로로트리페닐포스포란을 유기용매의 환류 온도에서 1∼2시간 교반한 뒤, 이 반응용액에 트리페닐포스핀을 넣고 다시 1∼2시간 동안 교반하여 포스포니움염을 얻는 단계로, 이 단계에서 벤질알콜과 트리페닐포스핀디클로라이드, 트리페닐포스핀은 1:1∼1.3의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다. 당량비가 1:1 미만이면 목적하는 생성물을 얻을 수 없고, 1:1.3 이상이면 여분의 반응물질을 생성물에서 제거해야 하는 어려움이 있다.

본 발명의 제조방법 중 (A)단계에서 유기용매로는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 클로로포름 등과 같은 비활성 용매를 사용할 수 있으나, 클로로포름을 사용하는 것이 바람직하다.

(B) 4-히드록시-3-메톡시 벤즈알데히드와 프레닐 할로겐 화합물을 금속 염기 존재 하에 수용액에서 반응시켜 고리에 프레닐기를 치환하는 단계 :

본 발명의 제조방법 중 (B)단계에서 사용할 수 있는 금속염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등을 사용할 수 있으나 바람직하게는 수산화나트륨이다.

본 발명의 제조방법 중 (C)단계에서 사용될 수 있는 보호기로는 테트라히드로피라닐, t-부틸디메틸 실릴, 메톡시메틸기 등을 사용할 수 있다.

(D) 상기 (C)단계에서 생성된 히드록시기가 치환된 알데히드를 상기 (A)단계에서 생성된 포스포니움염과 반응시켜 히드록시기가 치환된 스틸벤 화합물을 합성하는 단계 :

상기한 단계에서 포스포니움염과 사용된 염기는 1:1∼1.3의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다. 당량비가 1:1 미만이면 미반응 포스포니움염이 존재하고, 1:1.3 이상이면 여분의 염기가 알데히드와 반응하여 부반응물이 생성된다. 한편, 반응온도는 -20℃∼30℃이나, 0℃ 정도의 온도가 바람직하다.

본 발명의 제조방법 중 (D)단계에서 사용되는 염기로는 테트라하이드로퓨란 용매 하의 n-부틸리튬 또는 에탄올 용매 하의 나트륨 에톡시드를 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법 중 (E)단계에서 보호기를 제거하는데 있어서, 보호기로 테트라히드로피라닐기와 메톡시메틸기를 사용한 경우는 메탄올 용매 하의 p-톨루엔술폰산를 사용하여 제거하고, t-부틸디메틸 실릴기를 사용한 경우는 테트라부틸 플루오르화 암모늄을 사용하여 보호기를 제거한다.

상기의 제조방법에 의해 얻어지는 일반식(I)의 스틸벤 유도체의 구체적인 예를 들면 다음과 같다.

4-[(1E)-2-(페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

4-[(1E)-2-(4-히드록시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

4-[(1E)-2-(3-히드록시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

4-[(1E)-2-(3,4-디히드록시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

4-[(1E)-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

4-[(1E)-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

4-[(1E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

4-[(1E)-2-(3,4-디에톡시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

4-[(1E)-2-(3,4-디프로폭시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

4-[(1E)-2-(3,4-디이소프로폭시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

4-[(1E)-2-(3,4-디부톡시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

한편, 본 발명의 미백 화장료 조성물은 상기한 스틸벤 유도체를 조성물 총 중량에 대하여 0.001∼20중량% 함유함을 특징으로 하는데, 0.001중량% 이하를 함유할 때는 미백 효과가 없으며, 20중량% 이상을 함유할 때는 인체에 적용시 안전성에 문제가 있기 때문이다.

본 발명의 미백 화장료 조성물은 기미, 주근깨, 노인성 색소반 등의 피부색소 이상증을 치료 또는 예방하기 위한 목적으로 사용되는 것으로, 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 예를 들면, 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 젤 또는 피부 점착 타입의 화장료의 제형일 수 있다.

그리고, 각 제형의 미백 화장료 조성물에 있어서, 상기한 성분들 이외에 다른 성분들을 기타 미백 화장료 조성물의 제형 또는 사용 목적 등에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명에 따른 스틸벤 유도체의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 4-[(1E)-2-(페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜(50g, 0.46mol)을 500㎖의 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 디클로로트리페닐포스포란(148g, 0.46mol)을 넣고 2시간 동안 환류하였다. 이 반응용액에 트리페닐포스핀(120g, 0.46mol)을 넣고 추가로 교반하며 환류하였다. 반응이 완결된 후, 생성된 고체를 여과하여 포스포니움염 140g(수율=80%)을 얻었다.

4-히드록시-3-메톡시 벤즈알데히드(20g, 0.13mol)를 수용액에 녹인 후 2당량의 수산화나트륨을 넣고 교반하며, 프레닐브로마이드(38g, 0.26mol)을 넣어 이틀 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 농축한 뒤 초산 에틸 100㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 두 번 씻어준 다음, 무수망초로 건조시킨 후 여과하고 농축한 뒤 컬럼크로마토그래피를 하여 3위치에 프레닐기가 치환된 화합물 5.7g(수율=20%)을 얻었다. 이 화합물(5.7g, 27mmol)을 500㎖의 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 디히드로피란(5.4g, 64mmol)을 촉매량의 파라톨루엔술폰산을 넣고 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응용액을 농축시키고, 초산 에틸 500㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 두 번 씻어준 다음, 무수 망초로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 컬럼크로마토그래피를 하여 히드록시기가 치환된 화합물 6.2g(수율=75%)을 얻었다.

포스포니움염(2.4g, 6.3mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 100㎖에 녹인 후 반응용액을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 2.5M n-부틸리튬(2.5㎖, 5.5mmol) 용액을 천천히 적가하였다. 반응용액을 추가로 30분 동안 교반한 뒤 알데히드(1.2g, 6.3mmol)를 20㎖의 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 후 천천히 적가 하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 농축한 뒤 초산 에틸 100㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 두 번 씻어준 다음, 무수 망초로 건조시킨 후 여과하고 농축한 뒤 컬럼크로마토그래피를 하여 히드록시기가 치환된 스틸벤 화합물 1.5g(수율=60%)을 얻었다. 이 화합물(2g, 4.5mmol)을 30㎖의 메탄올 용액에 녹인 후, 촉매량의 파라톨루엔술폰산을 넣고 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응용액을 농축시킨 다음, 초산 에틸 500㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 두 번 씻어준 다음, 무수망초로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 컬럼크로마토그래피를 하여 보호기가 제거된 표제화합물 1.2g(수율=75%)을 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.51

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 8.59(bs, 1H), 7.22 - 6.72(br, 9H), 5.27(t, 1H, J= 7.2Hz), 3.82(s, 3H), 3.20(d, 2H, J = 7.2Hz), 1.65(s, 6H).

IR (KBr) 3456, 3005, 1630 cm^-1

[실시예 2] 4-[(1E)-2-(4-히드록시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜 대신에 4-히드록시벤질알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.3g(수율 78%)을 미색의 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.50

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 9.10(bs, 1H), 8.53(bs, 1H), 7.40 - 6.75(br, 8H), 5.26(t, 1H, J = 7.2Hz), 3.83(s, 3H), 3.20(d, 2H, J =7.2Hz), 1.67(s, 6H).

IR (KBr) 3458, 3010, 1622 cm^-1

[실시예 3] 4-[(1E)-2-(3-히드록시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜 대신에 3-히드록시벤질알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.3g(수율 72%)을 미색의 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.50

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 9.00(bs, 1H), 8.51(bs, 1H), 7.12 - 6.70(br, 8H), 5.28(t, 1H, J = 7.2Hz), 3.83(s, 3H), 3.22(d, 2H, J = 7.2Hz), 1.69(s, 6H)

IR (KBr) 3460, 3009, 1625 cm^-1

[실시예 4] 4-[(1E)-2-(3,4-디히드록시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜 대신에 3, 4-디히드록시벤질알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.5g(수율 79%)을 미색의 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.41

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 9.20(bs, 1H), 9.10(bs, 1H), 8.64(bs, 1H), 7.18- 6.72(br, 7H), 5.29(t, 1H, J = 7.2Hz), 3.83(s, 3H), 3.21(d, 2H, J = 7.2Hz), 1.68(s, 6H).

IR (KBr) 3458, 3011, 1622 cm^-1

[실시예 5] 4-[(1E)-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜 대신에 4-히드록시-3-메톡시벤질알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.2g(수율 72%)을 미색의 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.48

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 9.08(bs, 1H), 8.60(bs, 1H), 7.14 - 6.71(br, 7H), 5.27(t, 1H, J = 7.2Hz), 3.83(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.21(d, 2H, J = 7.2Hz), 1.68(s, 6H)

IR (KBr) 3490, 3008, 1620 cm^-1

[실시예 6] 4-[(1E)-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜 대신에 3-히드록시-4-메톡시벤질알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.3g(수율 75%)을 미색의 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.48

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 9.04(bs, 1H), 8.59(bs, 1H), 7.15 - 6.80(br, 7H), 5.27(t, 1H, J = 7.2Hz), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.21(d, 2H, J = 7.2Hz),1.68(s, 6H)

IR (KBr) 3458, 3013, 1622 cm^-1

[실시예 7] 4-[(1E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜 대신에 3, 4-디메톡시벤질알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.7g(수율 80%)을 흰색의 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.52

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 8.60(bs, 1H), 7.14 - 6.70(br, 7H), 5.27(t, 1H, J= 7.2Hz), 3.83(s, 6H), 3.81(s, 3H), 3.21(d, 2H, J = 7.2Hz), 1.69(s, 6H)

IR (KBr) 3464, 3006, 1627 cm^-1

[실시예 8] 4-[(1E)-2-(3,4-디에톡시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜 대신에 3, 4-디에톡시벤질알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.5g(수율 79%)을 미색의 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.53

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 8.63(bs, 1H), 7.16 - 6.72(br, 7H), 5.25(t, 1H, J= 7.2Hz), 4.08(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.21(d, 2H, J = 7.2Hz), 1.68(s, 6H), 1.42(t, 3H, J = 5.4Hz), 1.40(t, 3H, J = 5.4Hz).

IR (KBr) 3458, 3010, 2994, 1624 cm^-1

[실시예 9] 4-[(1E)-2-(3,4-디프로폭시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜 대신에 3, 4-디프로폭시벤질알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.6g(수율 71%)을 미색의 액상으로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.54

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 8.64(bs, 1H), 7.18 - 6.81(br, 7H), 5.28(t, 1H, J= 7.2Hz), 4.03(m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.20(d, 2H, J = 7.2Hz), 1.80(m, 4H), 1.68(s, 6H), 0.97(m, 6H).

IR (KBr) 3457, 3010, 2995, 1622 cm^-1

[실시예 10] 4-[(1E)-2-(3,4-디이소프로폭시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜 대신에 3, 4-디이소프로폭시벤질알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.6g(수율 76%)을 흰색의 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.53

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 8.63(bs, 1H), 7.18 - 6.84(br, 7H), 5.29(t, 1H, J= 7.2Hz), 4.04(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.20(d, 2H, J = 7.2Hz), 1.68(s, 6H), 1.24(d, 6H, J = 6.7Hz), 1.21(d, 6H, J = 6.7Hz).

IR (KBr) 3458, 3010, 2992, 1625 cm^-1

[실시예 11] 4-[(1E)-2-(3,4-디부톡시페닐)비닐]-6-((2E)-3-메틸-2-부테닐)-2-메톡시페놀

벤질알콜 대신에 3, 4-디부톡시벤질알콜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 1.3g(수율 73%)을 흰색의 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f= 0.54

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 8.64(bs, 1H), 7.18 - 6.81(br, 7H), 5.28(t, 1H, J=7.2Hz), 4.13(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.20(d, 2H, J = 7.2Hz), 1.68(s, 6H), 1.52(m, 4H), 1.47(m, 4H), 0.94(m, 6H).

IR (KBr) 3458, 3010, 2996, 1622 cm^-1

[시험예 1] 쥐의 색소세포를 이용한 멜라닌 생성 억제효과 측정

C57BL/6 마우스 유래의 쥐의 색소세포(Mel-Ab cell)를 Dulbecco's modified Eagle's media(DMEM)에 10% 우태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일포르볼(tetradecanoylphorbol)-13-아세테이트, 1nM 콜레라 독소(cholera toxin)을 첨가한 배지에서 37℃, 5% CO₂의 조건에서 배양하였다. 배양된 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신-EDTA로 떼어내고, 24-웰 플레이트에 10⁵세포/웰(cells/well)의 농도로 세포를 배양하고 이틀째부터 3일 연속으로 10ppm의 시험물질(코지산 및 실시예 1-11)을 가하여 배양하였다.

배양액을 제거하고, PBS로 세척한 후, 1N 수산화나트륨으로 세포를 녹여 400nm에서 흡광도를 측정한 후, 하기 수학식 1에 따라 멜라닌 생성 억제율을 계산하여 그 결과를 표 1에 나타내었다(Dooley의 방법).

스틸벤 유도체의 멜라닌 생성 억제 효과

시험물질	멜라닌 생성억제율(%)
코지산	30.5
실시예 1	37.4
실시예 2	45.0
실시예 3	40.5
실시예 4	64.5
실시예 5	70.0
실시예 6	60.0
실시예 7	45.5
실시예 8	55.5
실시예 9	51.0
실시예 10	44.0
실시예 11	39.5
대조군	0

[시험예 2] 인체 피부에 대한 미백 효과 시험

건강한 12명의 남자를 대상으로 피검자의 상박 부위에 직경 1.5cm의 구멍이 뚫린 불투명 테이프를 부착한 뒤, 각 피검자의 최소 홍반량(Minimal Erythema Dose)의 1.5 ∼ 2배 정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 흑화를 유도하였다.

조사 후 시험물질(실시예 1-11) 각 1%(용매는 1, 3-부틸렌글리콜:에탄올=7:3), 대조군으로 코지산 3%, 용매(vehicle)를 10주 동안 발라주고(한 곳은 아무 것도 바르지 않고 놔두었다) 1주 단위로 피부의 색깔을 색차계 CR2002(일본, 미놀타社)로 측정하였다. 도포 시작시점과 완료시점에서의 피부색의 차이(△L*)를 하기 수학식 2에 따라 계산하고, 이를 표 2에 나타내었다. 미백효과는 시료 도포 부위와 대조군 부위의 △L*의 비교로 판정하는데, △L*값이 2정도일 경우는 침착된 색소의 미백화가 뚜렷한 경우이고, 1.5 정도이상이면 미백효과가 있다고 판정할 수 있다.

스틸벤 유도체의 인체피부에 대한 미백효과

시험물질	피부색 밝기 정도(△L)
용매(Vehicle)	0.50±0.15
코지산	0.99±0.11
실시예 1	1.21±0.25
실시예 2	1.11±0.13
실시예 3	1.38±0.11
실시예 4	1.62±0.18
실시예 5	1.68±0.25
실시예 6	1.52±0.17
실시예 7	1.40±0.21
실시예 8	1.42±0.15
실시예 9	1.36±0.24
실시예 10	1.32±0.08
실시예 11	1.46±0.23

[처방예 1] 영양크림

1. 정제수	To 100
2. 글리세린	3.0
3. 부틸렌글리콜	3.0
4. 유동파라핀	7.0
5. 베타글루칸	7.0
6. 카보머	0.1
7. 실시예 1	1.0
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드	3.0
9. 스쿠알란	5.0
10. 세테아릴 글루코사이드	1.5
11. 소르비탄 스테아레이트	0.4
12. 폴리솔베이트 60	1.2
13. 방부제	적량
14. 향	적량
15. 색소	적량
16. 트리에탄올아민	0.1

[처방예 2]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 2로 대체한 영양크림제형의 시험제품.

[처방예 3]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 3으로 대체한 영양크림제형의 시험제품.

[처방예 4]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 4로 대체한 영양크림제형의 시험제품.

[처방예 5]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 5로 대체한 영양크림제형의 시험제품.

[처방예 6]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 6으로 대체한 영양크림제형의 시험제품.

[처방예 7]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 7로 대체한 영양크림제형의 시험제품.

[처방예 8]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 8로 대체한 크림제형의 시험제품.

[처방예 9]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 9로 대체한 영양크림제형의 시험제품.

[처방예 10]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 10으로 대체한 영양크림제형의 시험제품.

[처방예 11]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 11로 대체한 영양크림제형의 시험제품.

[비교예 1]

처방예 1의 처방에서 실시예 1을 코지산으로 대체한 크림제형의 시험제품.

[시험예 3] 미백임상 효과

얼굴에 기미 등의 색소침착이 있어 고민하는 피검자 140명(각 시료당 10명)을 대상으로 본 발명물이 함입된 영양크림제형의 처방예들과 기존의 알려진 미백제를 포함한 대조시료(비교예)를 아침, 저녁 각 1회씩 3개월간 매일 2회씩 얼굴의 기미부위에 바르게 하였다.

사용 후에 색소침착의 개선정도를 아래의 판정 기준에 따라서 판정하고 그 결과를 표 3에 나타내었다.

- 효과 탁월(3): 색소침착이 거의 눈에 띄지 않게 되었다.

- 효과 있음(2): 색소침착이 아주 연해졌다.

- 약간효과 있음(1): 색소침착이 연해졌다.

- 효과없음(0): 변화 없음

스틸벤 유도체 함유 시험제품의 미백 임상 효과

시험물질	미백 효과 판정
Vehicle	0.4±0.12
비교예 1	1.4±0.21
처방예 1	1.6±0.22
처방예 2	1.4±0.18
처방예 3	2.0±0.13
처방예 4	2.4±0.17
처방예 5	2.6±0.26
처방예 6	2.2±0.15
처방예 7	1.9±0.18
처방예 8	1.6±0.17
처방예 9	1.58±0.31
처방예 10	1.6±0.22
처방예 11	1.7±0.18

상기 표 1, 표 2 및 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 스틸벤 유도체를 함유하는 조성물이 인체에서의 미백효과가 우수하며, 미백효과가 우수하다고 알려진 코지산에 비해서도 미백효과가 월등히 뛰어남을 알 수 있다.

그 외 화장품 제형에 사용되는 예를 들면 다음과 같다.

[제형예 1] 영양화장수(밀크스킨로숀)

1. 정제수	To 100
2. 글리세린	8.0
3. 부틸렌글리콜	4.0
4. 히아루론산 추출물	5.0
5. 베타글루칸	7.0
6. 카보머	0.1
7. 실시예 1	0.5
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드	8.0
9. 스쿠알란	5.0
10. 세테아릴 글루코상이드	1.5
11. 소르비탄 스테아레이트	0.4
12. 세테아릴 알코올	1.0
13. 방부제	적량
14. 향	적량
15. 색소	적량
16. 트리에탄올아민	0.1

[제형예 2] 맛사지크림

1. 정제수	To 100
2. 글리세린	8.0
3. 부틸렌글리콜	4.0
4. 유동파라핀	45.0
5. 베타글루칸	7.0
6. 카보머	0.1
7. 실시예 1	10.0
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드	3.0
9. 밀납	4.0
10. 세테아릴 글루코상이드	1.5
11. 세스퀴 올레인산 소르비탄	0.9
12. 바세린	3.0
13. 방부제	적량
14. 향	적량
15. 색소	적량
16. 파라핀	1.5

[제형예 3] 팩

1. 정제수	To 100
2. 글리세린	4.0
3. 폴리비닐 알코올	15.0
4. 히아루론산 추출물	5.0
5. 베타글루칸	7.0
6. 알란토인	0.1
7. 실시예 1	5.0
8. 노닐 페닐 에테르	0.4
9. 폴리솔베이트 60	1.2
13. 방부제	적량
14. 향	적량
15. 색소	적량
16. 에탄올	6.0

[제형예 4] 연고

1. 정제수	To 100
2. 글리세린	8.0
3. 부틸렌글리콜	4.0
4. 유동파라핀	15.0
5. 베타글루칸	7.0
6. 카보머	0.1
7. 실시예 1	0.1
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드	3.0
9. 스쿠알란	1.0
10. 세테아릴 글루코상이드	1.5
11. 소르비탄 스테아레이트	0.4
12. 세테아릴 알코올	1.0
13. 방부제	적량
14. 향	적량
15. 색소	적량
16. 밀납	4.0

[제형 5] 오일

총량	100.0
1. 스쿠알란	5.0
2. 마카다미아 너트 오일	5.0
3. 조조바 오일	1.0
4. 월견초유	0.5
5. 야생장미씨 추출물	20.0
6. 실시예 1	0.01
7. 카르릴릭 카프릭 트리글리세라이드	30.0
8. 유동파라핀	잔량
9. 향	적량

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 스틸벤 유도체를 유효성분으로 하는 미백 화장료 조성물은 멜라닌 생성 억제 효과를 가지고 있으며 기미, 주근깨 및 햇빛에 의한 피부 그을림 등의 피부 색소침착을 방지하는 등의 피부 미백효과가 있음을 알 수 있다.

Claims

하기 일반식 (I)로 표시되는 스틸벤 유도체:

상기 식 중, R₁, R₂는 수소, 히드록시 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기이다.
(A) 히드록시기 또는 알콕시기를 갖는 벤질알콜과 디클로로트리페닐포스포란를 유기용매 하에서 반응시켜 생성된 염화물과 트리페닐포스핀을 다시 반응시켜 포스포니움염을 생성시키는 단계 :

(B) 4-히드록시-3-메톡시 벤즈알데히드와 프레닐 할로겐 화합물을 금속 염기 존재 하에 수용액에서 반응시켜 고리에 프레닐기를 치환하는 단계 :

(C) 상기 (B)단계에서 생성된 프레닐기가 치환된 알데히드 화합물의 히드록시기를 보호하는 단계 :

(D) 상기 (C)단계에서 생성된 히드록시기가 치환된 알데히드를 상기 (A)단계에서 생성된 포스포니움염과 반응시켜 히드록시기가 치환된 스틸벤 화합물을 합성하는 단계 : 및

(E) 상기 (D)단계에서 생성된 스틸벤 화합물의 보호기를 제거하여 최종 화합물을 만드는 단계:

를 포함하고 하기 반응식 2로 도식화되는 것을 특징으로 하는 스틸벤 유도체의 제조방법
제 1항에 기재된 일반식 (I)의 스틸벤 유도체를 조성물 총 중량에 대해 0.001-20중량%로 함유함을 특징으로 하는 미백화장료 조성물.