KR100335340B1 - 몰식자산 에스테르 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는 미백화장료 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 몰식자산 에스테르 화합물과 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 미백화장료 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 몰식자산과 메탄올을 산 촉매하에서 반응시켜 메틸 에스테르 화합물을 제조하는 단계; 생성된 메틸 에스테르 화합물의 히드록시기를 치환하는 단계; 히드록시기가 치환된 메틸 에스테르 화합물을 가수분해하는 단계; 및 가수분해에 의해 생성된 산화합물을 티몰과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 얻는 것임을 특징으로 하는 몰식자산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 몰식자산 에스테르 화합물은 멜라닌 생성을 억제시키는 효과가 있어, 이를 함유하는 화장료 조성물은 피부의 색소침착을 개선시키는 효과가 있어 미백 작용을 목적으로 하는 화장료로써 이용될 수 있다.
상기 식 중,
R1는 히드록시 또는 C1 - C4 의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시
R2, R3는 각각 히드록시, C1 - C4 의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 메틸렌디옥시이고,
R4는 티밀이다.
Description
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 몰식자산 에스테르 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는 미백화장료 조성물에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1는 히드록시 또는 C1 - C4 의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시
R2, R3는 각각 히드록시, C1 - C4 의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 메틸렌디옥시이고,
R4는 티밀이다.
사람의 피부색은 혈액내의 적혈구, 카로틴 및 멜라닌에 의해서 복합적으로 결정되나 인종간의 피부색 차이나 기미, 주근깨 등의 과색소증은 멜라닌에 의한 영향이다. 피부의 외각인 표피층에 존재하는 멜라닌은 자외선 차단의 역할을 하여 진피 이하의 피부기관을 보호해주는 동시에 피부 생체 내에 생겨난 자유 라디칼 등을 잡아주는 역할을 하여 피부내 단백질과 유전자들을 보호해주는 유용한 역할을 한다. 그러나, 내, 외부의 스트레스적 자극에 의해 생겨난 멜라닌은 스트레스가 사라져도 피부 각질화를 통해서 외부로 배출되기 전까지는 없어지지 않는 안정한 물질이다. 또한, 생체 내에서 티로신(Tyrosine) 혹은 도파(DOPA)를 기질로 하여 티로시나제(Tyrosinase) 등의 효소를 촉매로 한 중합화 산화과정을 통해 피부에서 자유 라디칼(free radical) 생성이 많아지거나, 염증반응이 있거나 자외선 등을 받게되면 멜라닌 생성은 증가된다. 특히, 자외선은 멜라닌 생성을 증가시켜 부분적으로 증가된 멜라닌이 기미 등으로 발전하여 미관상 원하지 않는 결과가 생길 수도 있고 더 심하게는 피부암 등을 유발하여 생명에 위험을 줄 수도 있다. 이러한 이유들로 인하여 현재 코지산, 알부틴, 글루타치온, 비타민 A, 비타민 C 등을 함유한 연고, 크림, 로션 등의 많은 멜라닌 생성 억제제가 개발되고 있으나 소비자들이 만족할 만한 미백효과를 갖는 미백제품은 없는 실정이다. 또한, 하이드로퀴논을 함유한 미백제의 경우는 어느 정도의 미백효과가 있지만, 피부자극이 심하여 그 이용이 제한적이다.
이에, 본 발명자들은 이와 같은 미백제의 문제점을 해결할 목적으로 몰식자산 에스테르 화합물을 예의 연구한 결과 항산화제로 알려진 몰식자산을 모체로 하여 합성된 몰식자산 에스테르 화합물이 피부 적용에 안전하면서도(자극성, 감작성, 변이원성) 멜라닌 생성 억제효과가 매우 우수하여 미백작용이 큰 화장료를 제공할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식(I)로 표시되는 몰식자산 에스테르 화합물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 식 중,
R1는 히드록시 또는 C1 - C4 의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시
R2, R3는 각각 히드록시, C1 - C4 의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 메틸렌디옥시이고,
R4는 티밀이다.
나아가, 본 발명의 다른 목적은 상기한 몰식자산 에스테르 화합물을 0.01-20중량%의 양으로 함유하는 미백화장료 조성물을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 몰식자산 에스테르 화합물의 제조방법은,
(A) 몰식자산을 메탄올과 산 촉매하에서 반응시켜 메틸 에스테르 화합물을 제조하는 단계 :
(B) 상기 (A) 단계에서 생성된 메틸 에스테르 화합물의 히드록시기를 치환하는 단계 :
(C) 히드록시기가 치환된 메틸 에스테르 화합물을 가수분해하는 단계 : 및
(D) 상기 (C) 단계에서 생성된 산화합물을 티몰과 반응시키는 단계 :
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제조방법은 다음의 반응식 1로 도식화될 수 있다.
상기 반응도의 식 중 R1과 R2, R3그리고 R4는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 몰식자산 에스테르 화합물의 제조방법은 상기한 반응식 1에서 알 수 있는 바와 같이, 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(A) 산촉매하에서 몰식자산을 메탄올과 반응시켜 상기 구조식(II)로 표현되는 메틸 에스테르 화합물을 제조하는 단계 :
본 발명의 제조방법 중 (A)단계에서 산으로는 황산, 염산, 파라톨루엔설폰산 등을 사용할 수 있으며, 용매로는 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다.
(B) 상기 (A)단계에서 얻은 구조식(II)의 에스테르 화합물의 히드록시기를 치환하는 단계 :
본 발명의 제조방법 중 (B)단계에서 구조식(II)의 에스테르 화합물의 히드록시기를 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클릭 메탄 등으로 치환하거나또는 벤질기로 치환하여 화합물 (III)을 제조한다.
본 발명의 제조방법 중 (B)단계에서 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 및 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염 또는 수소화나트륨(NaH), 수소화칼륨(KH)과 같은 금속수소화물(hydride) 등이 사용될 수 있으나, 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다. (B)단계에서 반응용매로는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등이 사용될 수 있으나, N,N-디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다. 한편 반응온도는 10-100℃이나, 60℃ 정도의 온도가 바람직하다. 이 온도보다 낮을 경우에는 미 반응물의 함량이 증가되어 반응 수율이 낮아지게 되고 반대로 높은 경우는 부 반응이 진행되어 생성물의 순도가 떨어진다.
(C) (B)에서 얻은 구조식 (III)의 화합물을 염기와 반응하여 가수분해하는 단계 :
본 발명의 제조방법 중 (C)단계에서 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 사용될 수 있다. (C)단계에서 반응용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등이 사용될 수 있으나, 물과 에탄올을 섞어 사용하는 것이 가장 빠른 시간에 반응을 완결시킬 수 있다. 물과 에탄올의 비율은 1 : 1 - 1 : 10 까지 모두 가능하며 이중 1 : 2 비율이 바람직하다.
(D) 히드록시기가 치환된 (IV)의 산화합물과 티몰를 반응시키는 에스테르 전이반응 단계 :
본 발명의 제조방법 중 (D)단계의 에스테르 전이반응은 산할로겐화법, 활성에스테르법, 산무수물(acid anhydride)법이 모두 가능하다. 히드록시기가 치환된 (IV)의 화합물을 1, 3-디시클로헥실카보디이미드(DCC)와 염기를 사용하여 티몰과 에스테르 전이반응을 통하여 생성물을 얻고 히드록시기가 벤질기로 보호된 화합물은 벤질기를 제거하여 구조식(I)의 최종 화합물을 제조할 수 있다. 화합물 (IV)와 반응하는 1, 3-디시클로헥실카보디이미드와 티몰의 당량비는 1.1 - 1.3 이 바람직하다. 당량비가 1 : 1 미만이면 목적하는 생성물의 양이 적고 1 : 1.3 이상이면 미 반응물인 티몰과 생성물을 분리해야 하는 어려움이 있다. (D)단계의 에스테르 전이반응에서 사용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨과 같은 무기염기나 피리딘, 트리에틸아민 등과 같은 유기염기 모두 사용될 수 있으나 유기염기를 사용하는 것이 바람직하다. 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 저급 알킬 할로겐 화합물 등이 사용될 수 있다. 보호된 벤질기를 제거하는 경우에는 10%의 Pd/C와 1, 4-시클로헥사디엔, 수소가스 등이 사용될 수 있으나 수소가스를 사용하는 경우가 제거반응을 완결시키기에 용이하다. 이때 사용되는 용매로는 에탄올, 메탄올, 초산 에틸, 초산 등이 사용될 수 있으나 초산 에틸을 사용하는 것이 바람직하다.
상기의 제조방법에 의해 얻어지는 일반식(I)의 몰식자산 에스테르 화합물의 구체적인 예를 들면 다음과 같다.
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리메톡시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4, 5-디히드록시-3-메톡시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4-히드록시-3,5-디메톡시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리히드록시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리에톡시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리프로폭시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리이소프로폭시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리부톡시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 7-메톡시-2H-벤조[d] 1,3-디옥소렌-5-카복실레이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4, 5-디에톡시-3-메톡시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4, 5-디프로폭시-3-메톡시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4, 5-디이소프로폭시-3-메톡시벤조에이트
5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4, 5-디부톡시-3-메톡시벤조에이트
상기한 공정에 의해 제조된 본 발명의 몰식자산 에스테르 화합물(I)은 미백화장료의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 미백 작용을 달성하기에 유효한 양, 예를 들면 조성물 총 중량의 0.01-20.0중량%의 양으로 함유할 수 있으며, 각종의 비제한 적인 제형, 예를 들면 크림, 로션, 화장수, 마사지 크림 또는 에센스의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 그의 제형에 따라 다른 통상의 성분을 포함할 수 있으며, 이들 통상의 성분의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다. 본 발명의 조성물은 그의 미백 작용을 위해, 상기한 몰식자산 에스테르 화합물(I) 이외에 다른 기존의 미백 성분들을 더 함유할 수도 있으며, 이들 기존의 미백 성분들의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명에 따른 몰식자산 에스테르 화합물의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리메톡시벤조에이트
몰식자산(50g, 0.30mol)을 500㎖의 톨루엔에 녹인 다음 파라톨루엔설폰산을 촉매량 넣고 300㎖의 메탄올을 넣고 5시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 농축시킨 다음, 초산 에틸 500㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 두 번 씻어준 다음, 무수 망초로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 3, 4, 5-트리히드록시 벤조에이트 화합물 41g(수율 = 75%)을 얻었다. 이 화합물(41g, 0.23mol)을 디메틸포름아미드(500㎖) 에 녹인 뒤 5당량의 탄산칼륨을 넣고 교반하며 디메틸설페이트(145g, 1.15mol)를 천천히 적가한 뒤 2시간 동안 추가 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 농축시킨 다음 빙수에 넣어 결정을 석출시켜 히드록시기가 치환된 3, 4, 5-트리메톡시 벤조에이트 화합물 36g(수율 = 70%)을 얻었다. 이 화합물(30g, 0.13mol)을 물과 에탄올 (1 : 2) 용매 100㎖에 넣은 뒤 3당량의 수산화나트륨을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 산을 가하여 중화하고 생성된 고체를 여과하여 산화합물 22g(수율 = 80%)을 얻었다. 반응용기에 티몰(2g, 13.3mmol)과 1, 3-디시클로헥실카보아미드(DCC)(2.7g, 13.3mol)을 10㎖의 디클로로메탄에 넣어 녹인 뒤 교반하며 3, 4, 5-트리메톡시 벤조산 화합물(2.8g, 13.3mmol)을 2당량의 트리에틸아민과 함께 넣었다. 3시간 동안 교반한 뒤 반응용액을 농축시킨 다음, 초산 에틸 100㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 두 번 씻어준다음, 무수 망초로 건조시킨 후 여과하고 농축한 뒤 컬럼크로마토그래피를 하여 2.7g(수율 = 60%)의 목적물을 흰색고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 4) Rf= 0.47
m. p. 81 - 82℃
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.47(s, 2H), 7.25(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.07(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.93(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.94(s, 6H), 3.01(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.23(d, 6H, J = 6.9Hz).
[실시예 2] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4,5-디히드록시-3-메톡시벤조에이트
실시예 1에서 사용한 3, 4, 5-트리히드록시 벤조에이트 화합물 (30g, 0.16mol)을 물 200㎖에 넣은 뒤 1당량의 수산화나트륨을 넣고 교반하였다. 보렉스(61g, 0.16mol)를 넣고 반응용액의 온도를 0℃로 낮춘다. 반응액에 디메틸설페이트(20g, 0.16mol)를 천천히 적가한 뒤 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응용액을 농축시킨 다음, 초산 에틸 500㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 두 번 씻어준 다음, 무수 망초로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 3-메톡시-4, 5-디히드록시 벤조에이트 화합물 18g(수율 = 58%)을 얻었다. 이 화합물 (18g, 0.09mol)을 디메틸포름아미드(300㎖)에 녹인 뒤 4당량의 탄산칼륨을 넣고 교반하며 벤질브로마이드(46g, 0.27mol)를 천천히 적가한 뒤 2시간 동안 추가 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 농축시킨 다음 빙수에 넣어 결정을 석출시켜 3-메톡시-4, 5-디벤질옥시 벤조에이트 화합물 27g(수율 = 80%)을 얻었다. 이 화합물(27g, 0.07mol)을 물과 에탄올 (1 : 2) 용매 100㎖에 넣은 뒤 3당량의 수산화나트륨을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 중화하고 생성된 고체를 여과하여 산화합물 18g(수율 = 70%)을 얻었다. 반응용기에 티몰(2g, 13.3mmol)과 1, 3-디시클로헥실카보아미드(DCC)(2.7g, 13.3mmol)를 10㎖의 디클로로메탄에 넣어 녹인 뒤 교반하며 3-메톡시-4, 5-디벤질옥시 벤조에이트 화합물(4.8g, 13.3mmol)을 2 당량의 트리에틸아민과 함께 넣었다. 3시간 동안 교반한 뒤 반응용액을 농축시킨 다음, 초산 에틸 100㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 두 번 세척한 다음, 무수 망초로 건조시킨 후 여과하고 농축한 뒤 컬럼크로마토그래피를 통하여 4.3g(수율 = 65%)의 목적물을 얻었다. 이 화합물(4.3g, 8.7mmol)을 초산 에틸에 녹인 뒤 10%의 Pd/C를 사용하여 수소가스 존재 하에서 2시간 동안 반응시켰다. Pd/C를 제거한 뒤 농축하여 컬럼크로마토그래피를 통하여 1.9g(수율 = 70%)의 목적물을 노란색의 액상으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf= 0.40
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.51(bs, 2H), 7.30(s, 1H), 7.28(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.19(s, 1H), 7.08(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.92(s, 1H), 3.84(s, 3H), 2.98(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.18(d, 6H, J = 6.9Hz).
[실시예 3] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4-히드록시-3, 5-디메톡시벤조에이트
4-히드록시-3, 5-디메톡시 벤조산(50g, 0.25mol)을 500㎖의 톨루엔에 녹인 후, 파라톨루엔설폰산을 촉매량 넣고 300㎖의 메탄올을 넣은 뒤 5시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 반응용액을 농축시킨 다음, 초산 에틸 500㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 두 번 씻어준 다음, 무수 망초로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 4-히드록시-3, 5-디메톡시 벤조에이트 화합물 42g(수율 = 80%)을 얻었다. 이 화합물 (42g, 0.20mol)을 디메틸포름아미드(300㎖)에 녹인 뒤 2당량의 탄산칼륨을 넣고 교반하며 벤질브로마이드(68g, 0.40mol)를 천천히 적가한 뒤 2시간 동안 추가 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 농축시킨 다음 빙수에 넣어 결정을 석출시켜 4-벤질옥시-3, 5-디메톡시 벤조에이트 화합물 48g(수율 = 80%)을 얻었다. 이 화합물(48g, 0.16mol)을 물과 에탄올 (1 : 2) 용매 100㎖에 넣은 뒤 3당량의 수산화나트륨을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 중화하고 생성된 고체를 여과하여 산화합물 39g(수율 = 85%)을 얻었다. 반응용기에 티몰(2g, 13.3mmol)과 1, 3-디시클로헥실카보아미드(DCC)(2.7g, 13.3mmol)를 10㎖의 디클로로메탄에 넣어 녹인 뒤 교반하며 4-벤질옥시-3, 5-디메톡시 벤조산화합물(3.8g, 13.3mmol)을 2당량의 트리에틸아민과 함께 넣었다. 3시간 동안 교반한 뒤 반응용액을 농축시킨 다음, 초산 에틸 100㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 두 번 세척한 다음, 무수망초로 건조시킨 후 여과하고 농축한 뒤 컬럼크로마토그래피를 통하여 3.3g(수율 = 60%)의 목적물을 얻었다. 이 화합물(3.3g, 7.8mmol)을 초산 에틸에 녹인 뒤 10%의 Pd/C를 사용하여 수소가스 존재 하에서 2시간 동안 반응시켰다. Pd/C를 제거한 뒤 농축하여 컬럼크로마토그래피를 통하여 1.6g(수율 = 65%)의 목적물을 흰색고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf= 0.50
m. p. 105 - 106℃
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.45(bs, 1H), 7.36(s, 2H), 7.25(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.01(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.93(s, 1H), 3.83(s, 6H), 2.97(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.17(d, 6H, J = 6.9Hz).
[실시예 4] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리히드록시벤조에이트
4-히드록시-3, 5-디메톡시 벤조산 대신에 몰식자산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법을 사용하여 목적물(2.1g, 수율; 50%)을 노란색의 액상으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) Rf= 0.36
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.48(bs, 3H), 7.21(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.08(s, 2H), 7.03(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.89(s, 1H), 2.94(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.12(d, 6H, J = 6.9Hz).
[실시예 5] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리에톡시벤조에이트
디메틸설페이트 대신에 디에틸설페이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(1.8g, 수율; 35%)을 무색의 액상으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 4) Rf= 0.50
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.36(s, 2H), 7.24(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.04(d, 1H, J =7.5Hz), 6.92(s, 1H), 4.12(m, 6H), 2.92(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.45(t, 6H, J = 5.4Hz), 1.30(t, 3H, J = 5.4Hz), 1.21(d, 6H, J = 6.9Hz).
[실시예 6] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리프로폭시벤조에이트
디메틸설페이트 대신에 프로필 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(3.5g, 수율; 61%)을 무색의 액상으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 4) Rf= 0.51
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.36(s, 2H), 7.29(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.01(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.96(s, 1H), 4.01(m, 6H), 2.95(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.79(m, 6H), 1.19(d, 6H, J = 6.9Hz), 0.98(m, 9H)
[실시예 7] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3,4,5-트리이소프로폭시벤조에이트
디메틸설페이트 대신에 이소프로필 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(3.1g, 수율; 54%)을 무색의 액상으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 4) Rf= 0.50
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.34(s, 2H), 7.29(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.00(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.94(s, 1H), 4.00(m, 3H), 2.96(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.27(d, 12H, J = 6.7Hz), 1.23(d, 6H, J = 6.7Hz), 1.20(d, 6H, J = 6.9Hz).
[실시예 8] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 3, 4, 5-트리부톡시벤조에이트
디메틸설페이트 대신에 부틸 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(3.2g, 수율; 51%)을 무색의 액상으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 4) Rf= 0.53
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.37(s, 2H), 7.24(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.03(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.91(s, 1H), 4.10(m, 6H), 2.93(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.78(m, 6H), 1.46(m, 6H), 1.17(d, 6H, J = 6.9Hz), 0.96(m, 9H).
[실시예 9] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 7-메톡시-2H-벤조[d] 1,3-디옥소렌-5-카복실레이트
디클로로메탄 대신에 디브로모 메탄을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 목적물(2.1g, 수율; 48%)을 무색의 액상으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 4) Rf= 0.48
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.25(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.23(s, 1H), 7.07(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.02(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.12(s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.95(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.17(d, 6H, J = 6.9Hz).
[실시예 10] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4, 5-디에톡시-3-메톡시벤조에이트
벤질브로마이드 대신에 디에틸설페이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 목적물(1.5g, 수율; 30%)을 무색의 액상으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 4) Rf= 0.49
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.40(s, 2H), 7.25(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.07(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.93(s, 1H), 4.05(m, 4H), 3.97(s, 3H), 2.99(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.38(t, 3H, J = 5.4Hz), 1.34(t, 3H, J =5.4Hz), 1.26(d, 6H, J = 6.9Hz).
[실시예 11] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4,5-디프로폭시-3-메톡시벤조에이트
벤질브로마이드 대신에 프로필 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 목적물(2.5g, 수율; 47%)을 무색의 액상으로 얻었다
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 4) Rf= 0.50
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.36(s, 2H), 7.27(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.02(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.96(s, 1H), 4.03(m, 4H), 3.95(s, 3H), 2.94(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.80(m, 4H), 1.14(d, 6H, J = 6.9Hz), 0.97(m, 6H).
[실시예 12] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4,5-디이소프로폭시-3-메톡시벤조에이트
벤질브로마이드 대신에 이소프로필 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 목적물(2.3g, 수율; 43%)을 무색의 액상으로 얻었다
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 4) Rf= 0.49
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.34(s, 2H), 7.27(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.02(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.92(s, 1H), 4.03(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.94(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.29(d, 6H, J = 6.7Hz), 1.24(d, 6H, J = 6.7Hz), 1.21(d, 6H, J = 6.9Hz).
[실시예 13] 5-메틸-2-(메틸에틸)페닐 4,5-디부톡시-3-메톡시벤조에이트
벤질브로마이드 대신에 부틸 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 목적물(1.9g, 수율; 30%)을 무색의 액상으로 얻었다
TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 4) Rf= 0.51
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 7.36(s, 2H), 7.24(d, 1H, J = 7.5Hz), 7.03(d, 1H, J = 7.5Hz), 6.90(s, 1H), 4.13(m, 4H), 3.92(s, 3H), 2.92(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.52(m, 4H), 1.47(m, 4H), 1.14(d, 6H, J = 6.9Hz), 0.94(m, 6H).
[시험예 1] 멜라닌 색소생성세포에서의 멜라닌 생성억제효과
상기 실시예들의 세포 내의 멜라닌 생성 정도는 Dooley의 방법에 의해 측정하였다. 세포주는 C57BL/6의 피부 색소세포에서 유래된 Mel-Ab 세포주를 사용하였다. 배양은 10% 소태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일 포르볼(Tetradecanoyl Phobol)-13-아세테이트(Acetate), 1nM 콜레라 톡신(Cholera Toxin)을 함유한 DMEM 배지, 37℃, 5% CO2의 조건하에서 이루어졌다.
배양된 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신(Trypsin)-EDTA로 떼어내고, 24-배양용기(well plate)에 다시 동일한 숫자(1×105 cells/well)로 깔은 후에 이틀째부터 3일 연속으로 10ppm의 샘플들을 포함시킨 배지로 교체하는 방식으로 물질 처리를 하였다. 5일째 이후에 1N NaOH를 처리하여 세포에 포함된 멜라닌을 녹여내어 400㎚에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 양을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
| 시험물질 | 멜라닌 생성율(% control) |
| 코지산 | 88.0 |
| 몰식자산 | 65.8 |
| 실시예 1 | 40.3 |
| 실시예 2 | 35.5 |
| 실시예 3 | 54.5 |
| 실시예 4 | 57.8 |
| 실시예 5 | 45.6 |
| 실시예 6 | 58.9 |
| 실시예 7 | 50.0 |
| 실시예 8 | 55.2 |
| 실시예 9 | 42.5 |
| 실시예 10 | 35.6 |
| 실시예 11 | 40.8 |
| 실시예 12 | 52.0 |
| 실시예 13 | 54.8 |
[시험예 2] 인체 피부에 대한 미백 효과 시험
건강한 12명의 남자를 대상으로 피검자의 상박 부위에 직경 1.5cm의 구멍이 뚫린 불투명 테이프를 부착한 뒤 각 피검자의 최소 홍반량의 1.5 - 2배정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 흑화를 유도하였다.
조사 후 실시예 1 - 13 각 1% (용매는 1, 3 부틸렌글리콜: 에탄올=7:3), 대조군으로 코지산 3%, 용매를 10주 동안 발라주고 (한 곳은 아무 것도 바르지 않고 놔두었다), 1주 단위로 피부의 색깔을 Chromameter CR2002(일본, 미놀타社)로 측정하였고, 'L'값의 증가 정도( 'ΔL' )로 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 시험물질 | 피부색 밝기 정도(ΔL) |
| 용매(Vehicle) | 0.50±0.15 |
| 코지산 | 0.99±0.11 |
| 몰식자산 | 0.58±0.21 |
| 실시예 1 | 1.71±0.25 |
| 실시예 2 | 1.51±0.13 |
| 실시예 3 | 1.38±0.11 |
| 실시예 4 | 1.22±0.18 |
| 실시예 5 | 1.68±0.25 |
| 실시예 6 | 1.32±0.17 |
| 실시예 7 | 1.40±0.21 |
| 실시예 8 | 1.42±0.15 |
| 실시예 9 | 1.66±0.24 |
| 실시예 10 | 1.72±0.08 |
| 실시예 11 | 1.66±0.23 |
| 실시예 12 | 1.45±0.15 |
| 실시예 13 | 1.42±0.12 |
상기의 실시예들에 대하여 미백 임상 효과(시험예 3)를 평가하기 위하여 하기와 같이 시험제품들을 제조하였다.
[처방예 1]
이하의 처방에 따라서 시험제품을 만들었다. 즉, A, B, C 각각을 평량하여 B에 A를 서서히 가하며 호모믹서(Homomixer)를 이용해 1차 유화시킨 후, 다시 C를 서서히 가해 2차 유화를 실시한 다음 교반 냉각하여 시험제품을 얻었다.
성분 중량%
(A)
스테아릴알콜 10.0
폴리솔베이트60 1.2
솔비탄세스퀴올레이트 0.6
유동파라핀 10.0
스쿠알란 5.0
방부제 0.2
트리에탄올아민 0.2
(B)
글리세린 5.0
에탄올 2.0
정제수 To 100
(C)
카르복시비닐폴리머 0.2
실시예 1 1.0
향 적량
[처방예 2]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 2로 대체한 시험제품
[처방예 3]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 3으로 대체한 시험제품
[처방예 4]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 4로 대체한 시험제품
[처방예 5]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 5로 대체한 시험제품
[처방예 6]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 6으로 대체한 시험제품
[처방예 7]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 7로 대체한 시험제품
[처방예 8]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 8로 대체한 시험제품
[처방예 9]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 9로 대체한 시험제품
[처방예 10]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 10으로 대체한 시험제품
[처방예 11]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 11로 대체한 시험제품
[처방예 12]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 12로 대체한 시험제품
[처방예 13]
처방예 1의 처방에서 실시예 1을 실시예 13으로 대체한 시험제품
[비교예 1]
시험예 1의 처방에서 실시예 1을 코지산으로 대체한 시험제품
[비교예 2]
시험예 1의 처방에서 실시예 1을 몰식자산으로 대체한 시험제품
[시험예 3] 미백임상 효과
얼굴에 기미 등의 색소 침착이 있어 고민하는 피검자140명(각 시료당 10명)을 대상으로 본 발명물이 함입된 처방예들과 기존의 알려진 미백제를 포함한 대조시료(비교예)를 아침, 저녁에 각 1회씩 3개월간 매일 2회씩 얼굴의 기미부위에 바르게 하였다.
< 평가 방법 >
사용 후에 색소침착의 개선정도를 아래의 판정 기준에 따라서 판정하고, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
- 효과 탁월(3): 색소침착이 거의 눈에 띄지 않게 되었다.
- 효과 있음(2): 색소침착이 아주 연해졌다.
- 약간효과 있음(1): 색소침착이 연해졌다.
- 효과없음(0): 변화 없음
| 시험물질 | 미백 효과 판정 |
| 용매(Vehicle) | 0.4±0.12 |
| 비교예 1 | 1.4±0.21 |
| 비교예 2 | 0.6±0.17 |
| 처방예 1 | 2.1±0.22 |
| 처방예 2 | 2.4±0.18 |
| 처방예 3 | 2.0±0.13 |
| 처방예 4 | 1.7±0.17 |
| 처방예 5 | 2.1±0.26 |
| 처방예 6 | 1.8±0.15 |
| 처방예 7 | 1.6±0.18 |
| 처방예 8 | 1.6±0.17 |
| 처방예 9 | 2.2±0.31 |
| 처방예 10 | 2.3±0.22 |
| 처방예 11 | 1.9±0.18 |
| 처방예 12 | 1.6±0.15 |
| 처방예 13 | 1.7±0.17 |
이상에서와 같이 본발명의 몰식자산 에스테르 화합물은 멜라닌 생성을 억제시키는 효과가 있으며, 이를 함유하는 화장료 조성물은 피부의 색소침착을 개선시켜 효과 있는 미백제품으로 실현될 수 있다.
Claims (4)
- 하기 일반식(1)로 표시되는 몰식자산 에스테르 화합물.상기 식 중, R1는 히드록시 또는 C1 - C4 의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시R2, R3는 각각 히드록시, C1 - C4 의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 메틸렌디옥시이고,R4는 티밀이다.
- (A) 몰식자산과 메탄올을 산 촉매하에서 반응시켜 메틸 에스테르 화합물을 제조하는 단계;(B) 상기 (A) 단계에서 생성된 메틸 에스테르 화합물의 히드록시기를 치환하는 단계;(C) 히드록시기가 치환된 메틸 에스테르 화합물을 가수분해하는 단계; 및(D) 상기 (C) 단계에서 생성된 산화합물을 티몰과 반응시키는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 2로 도시화되는 몰식자산 에스테르 화합물의 제조방법.상기 반응식 1의 식 중 R1과 R2, R3그리고 R4는 제 1항에 기재된 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
- 제 1항에 기재된 몰식자산 에스테르 화합물을 함유함을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 몰식자산 에스테르 화합물을 0.01-20중량%의 양으로 함유함을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
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| KR100457949B1 (ko) * | 2001-09-24 | 2004-11-18 | 주식회사 태평양 | 3,4,5-트리메톡시 페닐아세트산, 3,4,5-트리메톡시 신남산또는 3,4,5-트리메톡시 히드로 신남산의 에스테르화합물 및 이를 함유하는 미백 화장료조성물 |
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-
1999
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