KR101219281B1

KR101219281B1 - 젠티식산 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는미백화장료 조성물

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Publication number: KR101219281B1
Application number: KR1020050103412A
Authority: KR
Inventors: 백흥수; 유재원; 이찬우; 김성중; 노호식; 김덕희; 장이섭
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2005-10-31
Publication date: 2013-01-08
Also published as: KR20070046577A

Abstract

본 발명은 멜라닌 생성 억제 효과가 우수하면서도, 피부에 안전한 하기 화학식 I로 표시되는 아미드로 결합된 젠티식산(gentisic acid) 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 미백화장료 조성물에 관한 것이다.

[화학식 I]

상기 화학식 I에서 R은 방향족기, 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₂₀의 알킬기 또는 알콕시기가 치환된 방향족기, C₅-C₇의 시클로알킬기, C₅-C₇의 시클로알케닐기, 아르알킬기, C₅-C₇의 시클로알킬기 또는 C₅-C₇의 시클로알케닐기가 치환된 C₁-C₁₀의 알킬기, 융합고리이다.

젠티식산(gentisic acid) 유도체, 아미드, 멜라닌, 미백, 화장료

Description

젠티식산 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는 미백화장료 조성물{Gentisic acid derivatives and preparation method thereof and whitening cosmetic composition containing it}

[화학식 1]

상기 화학식 I에서 R은 방향족기, 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₂₀의 알킬기 또는 알콕시기가 치환된 방향족기, C₅-C₇의 시클로알킬기, C₅-C₇의 시클로알케닐기, 아르알킬기, C₅-C₇의 시클로알킬기 또는 C₅-C₇의 시클로알케닐기가 치환된 C₁-C₁₀의 알킬 기, 융합고리이다.

사람의 피부색은 혈액내의 적혈구, 카로틴 및 멜라닌에 의해서 복합적으로 결정되나, 인종간의 피부색 차이나 기미, 주근깨 등의 과색소증은 멜라닌에 의한 영향이다. 멜라닌은 피부의 외각인 표피층에 존재하는 것으로서, 자외선 차단의 역할을 하여 진피이하의 피부기관을 보호해주는 동시에 피부 생체 내에 생겨난 자유라디칼 등을 잡아주는 역할을 하여 피부 내 단백질과 유전자들을 보호해주는 유용한 역할을 한다.

그러나 내, 외부의 스트레스적 자극에 의해 생겨난 멜라닌은 스트레스가 사라져도 피부 각질화를 통해서 외부로 배출되기 전까지는 없어지지 않는다. 생체 내에서 멜라닌 생성은 티로신(Tyrosine) 혹은 도파(DOPA)를 기질로 하여 티로시나제(Tyrosinase) 등의 효소를 촉매로 한 중합화 산화과정으로 피부에서 자유라디칼(free radical) 생성이 많아지거나, 염증반응이 있거나, 자외선 등을 받게 되면 멜라닌생성은 증가된다. 특히, 자외선은 멜라닌 생성을 증가시켜 부분적으로 증가된 멜라닌이 기미 등으로 발전하여 미관상원하지 않는 결과가 생길 수도 있고 더 심하게는 피부암 등을 유발하여 생명에 위험을 줄 수도 있다.

상기의 문제점들로 인하여 현재 코지산, 알부틴, 글루타치온, 비타민 A, 비타민 C 등을 함유한 멜라닌생성 억제제가 개발되어, 이들을 함유하는 연고, 크림, 로션 등이 시판되고 있으나, 불안정하여 그 효과의 지속이 어렵고, 피부자극이 심하여 사용에 제한을 받으며, 미백작용 또한 만족할 만큼 강하지 못하였다.

또한 과도한 색소 침착을 개선시킨 하이드로퀴논을 함유한 미백제는 뛰어난 미백효과는 있지만 피부자극이 심하고 독성을 가지고 있어 그 이용이 제한적이다.

현재 미백제로 함유되는 성분들의 상기의 문제점을 해결하기 위하여 항자극 물질인 스테로이드 화합물을 사용하여 피부 부작용을 줄이려는 연구가 진행되고 있지만, 오히려 스테로이드 화합물에 의한 부작용이 발생하는 문제점이 있다. 또한 하이드로퀴논 모노카프릴에이트, 하이드로퀴논 모노라우릴에이트, 하이드로퀴논 모노팔미테이트 등의 하이드로퀴논 지방산 에스테르 화합물을 사용함으로서 피부 자극을 줄여 미백효과를 가진 화장품 원료로 사용되고 있지만, 상기 하이드로퀴논 유도체들은 미백효과가 미미할 뿐만 아니라 제품안정성이 좋지 않아 사용이 제한되는 문제점을 가지고 있다.

본 발명자들은 상기 미백제의 문제점을 해결하기 위하여 하이드로퀴논 유도체 화합물을 예의 연구한 결과, 하이드로퀴논과 구조가 유사한 2,5-디히드록시 벤조산(gentisic acid)을 모체로 하여 다양한 친유기들과 반응시켜 합성된 아미드로 결합된 젠티식산 유도체 화합물의 대부분이 멜라닌 생성 억제효과가 매우 우수할 뿐만 아니라 피부에도 안전함을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명은 신규한 화학구조를 갖는 젠티식산 유도체 화합물 및 그 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.

또한 본 발명은 우수한 미백효과를 나타내는 상기 젠티식산 유도체 화합물을 유효성분으로 0.01-20중량% 포함하는 미백화장료 조성물을 제공하는데 목적이 있다.

[화학식 I]

이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.

상기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 젠티식산 유도체는 하기 반응식 1에 따라 제조되는 것으로,

1) 2, 5-디히드록시 벤조산과 초산무수물, 염기, 촉매를 사용하여 2,5-디히드록시기의 수소원자를 아세틸기로 치환시켜 하기 화학식 II의 아세틸화 화합물을 제조하는 단계;

2) 1) 단계에서 제조된 하기 화학식 II의 아세틸화 화합물을 에틸클로로포메이트와 친유기를 가진 아민을 이용하여 하기 화학식 III의 아미드화합물을 제조하는 단계;

3) 2) 단계에서 제조된 하기 화학식 III의 아미드화합물의 아세틸기를 가수분해하여 상기 화학식 I의 젠티식산 유도체 화합물을 제조하는 단계;

를 포함한다.

[반응식 1]

상기 식 중 R은 상기 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 동일하다.

본 발명에 따른 젠티식산 유도체 화합물의 제조방법은 상기한 반응식 1에서 알 수 있는 바와 같이, 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

1) 단계의 2,5-디히드록시기의 수소원자를 아세틸기로 치환시키는 반응에서 염기로는 피리딘, 트리에틸아민 등이 사용될 수 있으며, 반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란 등이 사용될 수 있다. 또한 반응을 원활하게 진행하기 위해 디메틸아미노피리딘을 촉매로 사용하여 화합물을 제조하여야 하며, 사용하지 않을 경우 반응이 잘 진행되지 않으며 또한 수율도 낮아지게 된다. 반응온도는 10 내지 80℃가 적당하며, 바람직하게는 40℃에서 수행한다.

2) 단계의 상기 아세틸화 화합물(II)을 에틸클로로포메이트와 친유기를 가진 아민을 이용하여 아미드화합물(III)을 제조하는 반응은 산할로겐화법, 활성에스테르법, 산무수물(acid anhydride)법이 모두 가능하나, 바람직하게는 에틸클로로포메이트를 이용하여 무수물 상태로 치환한 후 친유기를 가진 아민으로 치환하여 아미드화합물(III)을 제조한다. 상기 아세틸화 화합물(Ⅱ)과 반응하는 친유기를 가진 아민의 당량비는 1.1 - 1.3 이 바람직하고, 당량비가 1 : 1 미만이면 아미드화합물(III)의 양이 적어지는 문제점이 있다.

또한 염기로는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 염기가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민이 사용되고, 반응용매로는 디클로로메탄, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드와 테트라히드로퓨란을 사용한다. 한편 반응온도는 10- 60℃가 적당하며, 바람직하게는 30℃에서 반응을 진행한다.

3) 단계의 상기 화학식 I의 젠티식산 유도체 화합물을 제조하기 위해 아미드 화합물(III)의 아세틸기를 가수분해하는 반응은 염기로 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 사용하며, 반응용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 등이 사용될 수 있으며, 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 부피비로 1 : 1 내지 1 : 5, 바람직하게는 1 : 1로 섞어 사용함으로서 가장 빠른 시간 내에 반응을 완결시킬 수 있다.

상기의 제조방법에 의해 얻어지는 화학식 I의 젠티식산 유도체 화합물의 구체적인 예를 들면 다음과 같다.

N-(4-에톡시페닐)-2,5-디히드록시벤즈아미드

N-(2-시클로헥세닐에틸)-2,5-디히드록시벤즈아미드

N-시클로헵틸-2,5-디히드록시벤즈아미드

N-시클로헥실-2,5-디히드록시벤즈아미드

N-(4-이소프로필페닐)-2,5-디히드록시벤즈아미드

N-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-7-일)-2,5-디히드록시벤즈아미드

N-(벤조[1,3]-디옥솔-6-일)-2,5-디히드록시-벤즈아미드

N-아다만틸-1-일-2,5-디히드록시벤즈아미드

상기한 공정에 의해 제조된 본 발명의 젠티식산 유도체(Ⅰ)는 미백화장료의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 미백 작용을 달성하기에 유효한 양, 예를 들면 조성물 총 중량의 0.01～20.0중량%의 양으로 함유할 수 있으며, 각종의 비제 한적인 제형, 예를 들면 크림, 로션, 화장수, 마사지 크림, 또는 엣센스의 제형을 가질 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 그의 제형에 따라 다른 통상의 성분을 포함할 수 있으며, 이들 통상의 성분의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다. 본 발명의 조성물은 그의 미백 작용을 위해, 상기한 젠티식산 유도체(Ⅰ) 이외에 다른 기존의 미백 성분들을 더 함유할 수도 있으며, 이들 기존의 미백 성분들의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다.

이하 실시예 및 제형예를 통하여 본 발명에 따른 젠티식산 유도체 화합물의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예 및 제형예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] N-(4-에톡시페닐)-2,5-디히드록시벤즈아미드

2,5-디히드록시 벤조산 (100g, 0.65mol)을 1000㎖의 다이클로로메탄에 녹인 다음 다이메틸아미노피리딘을 촉매량(4g, 0.03mol) 넣고 5분간 환류시킨 후 트리에틸아민 (199㎖, 1.43mol)을 적가하였고, 상기 반응용액에 초산 무수물(135㎖, 1.43mol)을 천천히 적가한 후 반응온도 40도에서 2시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 디클로로메탄(1000㎖)을 넣어 반응용액을 희석시켜 1000㎖의 물로 씻어준 후 1M HCl용액 500㎖으로 씻어준 다음, 무수 망간(100g)으로 건조시킨 후 여과 하고 농축하여 헥산으로 결정화 한 후 여과하여 2,5-디히드록시 벤조산의 2,5-디히드록시기의 수소원자를 아세틸기로 치환시킨 아세틸화화합물 129g(수율 = 83%)을 얻었다. 이 화합물(100g, 0.42mol)을 테트라하이드로퓨란(1500㎖)에 녹인 뒤 트리에틸아민(76.1ml, 0.55mol)을 적가한 후 1.3당량의 에틸클로로포메이트(52.2㎖, 0.55mol)을 천천히 적가한 다음 30분간 교반하였다. 교반이 끝난 후 4-에톡시페닐아민(94.6g, 0.50mol)과 트리에틸아민(84.3㎖, 0.60ml)을 1500㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 열을 가하여 녹인 후 상기 교반이 끝난 반응용액에 천천히 적가한 뒤 3시간 동안 추가 교반하였다. 반응이 완결된 후 여과하고 반응액을 농축시킨 다음 디클로로메탄 1500㎖를 넣어 반응혼합물을 녹인 후 증류수(500㎖)로 씻어준 후 포화된 탄산수소나트륨 500㎖로 씻어준 다음 무수 망간(100g)으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 헥산으로 결정화한 후 여과하여 아미드화합물 107g(수율 = 88%)을 얻었다. 이 화합물(100g, 0.27mol)을 테트라하이드로퓨란과 메탄올(1 : 1) 용매 1500㎖에 녹인 뒤 15%의 수산화칼륨 100㎖을 넣고 30분 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 산을 가하여 중화하고 반응액을 농축시킨 후 초산에틸 1500㎖을 넣어 반응혼합물을 녹였다. 물 1000㎖로 씻어준 후 여과하고 농축하여 헥산으로 결정화한 후 여과하여 표제화합물인 N-(4-에톡시페닐)-2,5-디히드록시벤즈아미드를 70g(수율 = 91%)의 미황색 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f = 0.70

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 11.23(s, OH, 1H), 10.28(s, OH, 1H), 9.07(s, NH, 1H), 7.65(d, 2H), 7.38(d, 2H), 6.88(m, 4H), 4.05(q, 2H), 1.25(t, 3H).

[실시예 2] N-(2-시클로헥세닐에틸)-2,5-디히드록시벤즈아미드

4-에톡시페닐아민 대신에 (2-시클로헥세닐에틸)아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물인 N-(2-시클로헥세닐에틸)-2,5-디히드록시벤즈아미드를 63g(78%수율)의 미황색 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f = 0.69

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 11.73(s, OH, 1H), 8.78(s, OH, 1H), 8.47(s, NH, 1H), 7.25(s, 1H), 6.84(d, 1H),6.73(d, 1H), 5.42(s, 1H), 3.24(m, 2H), 2.16(m, 2H), 1.96(m, 4H), 1.56(m, 4H).

[실시예 3] N-시클로헵틸-2,5-디히드록시벤즈아미드

4-에톡시페닐아민 대신에 시클로헵틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물인 N-시클로헵틸-2,5-디히드록시벤즈아미드를 75g(87%수율)의 미황색 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f = 0.57

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 11.68(s, OH, 1H), 8.98(s, OH, 1H), 8.49(s, NH, 1H), 7.31(s, 1H), 6.85(d, 1H), 6.78(d, 1H), 3.98(m, 1H), 1.84(m, 2H), 1.56(m, 10H).

[실시예 4] N-시클로헥실-2,5-디히드록시벤즈아미드

4-에톡시페닐아민 대신에 시클로헥실아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물인 N-시클로헥실-2,5-디히드록시벤즈아미드를 65g(77%수율)의 미황색 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f = 0.56

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 11.67(s, OH, 1H), 8.98(s, OH, 1H), 8.46(s, NH, 1H), 7.33(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.70(d, 1H), 3.81(m, 1H), 1.85(m, 5H), 1.36(m, 5H).

[실시예 5] N-(4-이소프로필페닐)-2,5-디히드록시벤즈아미드

4-에톡시페닐아민 대신에 4-이소프로필페닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물인 N-(4-이소프로필페닐)-2,5-디히 드록시벤즈아미드를 82g(87%수율)의 미황색 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f = 0.78

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 11.18(s, OH, 1H), 10.28(s, OH, 1H), 9.08(s, NH, 1H), 7.61(d, 2H), 7.38(s, 1H), 7.21(d, 2H), 6.82(m, 2H), 3.84(m, 1H), 1.21(d, 6H).

[실시예 6] N-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-7-일)-2,5-디히드록시벤즈아미드

4-에톡시페닐아민 대신에 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-7-아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물인 N-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-7-일)-2,5-디히드록시벤즈아미드를 76g(81%수율)의 미황색 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f = 0.50

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 11.03(s, OH, 1H), 10.27(s, OH, 1H), 9.08(s, NH, 1H), 7.41(m, 2H), 7.21(d, 1H), 6.83(m, 3H), 4.24(m, 4H).

[실시예 7] N-(벤조[1,3]-디옥솔-6-일)-2,5-디히드록시-벤즈아미드

4-에톡시페닐아민 대신에 벤조[1,3]-디옥솔-6-아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물인 N-(벤조[1,3]-디옥솔-6-일)-2,5-디히드록시-벤즈아미드를 76g(81%수율)의 미황색 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f = 0.54

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 11.01(s, OH, 1H), 10.27(s, OH, 1H), 9.07(s, NH, 1H), 7.41(m, 2H), 7.23(d, 1H), 6.85(m, 3H), 6.04(m, 2H).

[실시예 8] N-아다만틸-1-일-2,5-디히드록시벤즈아미드

4-에톡시페닐아민 대신에 아다만틸-1아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 표제화합물인 N-아다만틸-1-일-2,5-디히드록시벤즈아미드를 78g(80%수율)의 미황색 고체로 얻었다.

TLC(초산 에틸 : 헥산 = 1 : 1) R_f = 0.57

m. p. 211 - 212℃

¹H NMR(DMSO-d₆, δ) : 11.18(s, OH, 1H), 8.98(s, OH, 1H), 8.09(s, NH, 1H), 7.31(s, 1H), 6.85(m, 2H), 2.03(m, 9H), 1.66(m, 6H).

[시험예 1] 멜라닌 색소생성세포에서의 멜라닌 생성억제효과

멜라닌을 생성하는 피부 색소세포를 배양하면서 본 발명의 젠티식산 유도체 화합물, 하이드로퀴논, 2,5-디히드록시벤조산 및 코지산을 처리하여 멜라닌 생성 정도를 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.

상기 실시예 1 - 8의 세포 내의 멜라닌 생성 정도는 Dooley의 방법에 의해 측정하였다. 세포주는 C57BL/6의 피부 색소세포에서 유래된 Mel-Ab 세포주를 사용하였다. 배양은 10% 소태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일 포르볼(Tetradecanoyl Phobol)-13-아세테이트(Acetate), 1nM 콜레라 톡신(Cholera Toxin)을 함유한 DMEM 배지, 37℃, 5% CO₂의 조건하에서 이루어졌다.

배양된 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신(Trypsin)-EDTA로 떼어내고, 24-배양용기(well plate)에 다시 동일한 숫자(1× 10⁵ cells/well)로 깔은 후에 이틀째부터 3일 연속으로 10ppm의 샘플들을 포함시킨 배지로 교체하는 방식으로 물질 처리를 하였다. 5일째 이후에 1N NaOH를 처리하여 세포에 포함된 멜라닌을 녹여내어 400㎚에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 양을 측정하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

하기 표 1의 결과는 하기 표 1에 기재된 시험물질을 녹인 베시클만의 효과를 대조군 100%로 했을 때 시험물질의 상대적인 활성을 나타내는 것이다.

[표 1] 2,5-디히드록시 벤조산 아미드 유도체의 멜라닌생성 저해효과

양성 대조군으로 하이드로 퀴논과 코지산을 사용하고 모체 화합물인 2,5-디히드록시 벤조산을 실시예 1 8 화합물과 비교하여 멜라닌 생성 억제력을 측정 하였다. 상기 표 1로부터 실시예 1 내지 8의 본 발명의 젠티식산 유도체는 미백제로 공지된 하이드로퀴논 및 코지산과 비교하여 유사한 또는 향상된 멜라닌 생성 억제효과를 가지고 있음을 알 수 있었다.

그러나 본 발명의 젠티식산 유도체의 모체인 2,5-디히드록시 벤조산의 경우는 멜라닌 생성 억제효과를 나타내지 않았다. 이로부터 친유기가 멜라닌 생성 억제효과를 나타내는 데 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있었다.

[시험예 2] 인체 피부에 대한 미백 효과 시험

건강한 12명의 남자를 대상으로 피검자의 상박 부위에 직경 1.5cm의 구멍이 뚫린 불투명 테이프를 부착한 뒤 각 피검자의 최소 홍반량의 1.5 - 2배정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 흑화를 유도하였다.

조사 후 실시예 1 - 8 각 2% (용매는 1, 3-부틸렌글리콜: 에탄올=7:3), 대조군으로 하이드로퀴논 2%, 리포익산 2%, 용매를 10주 동안 발라주고 (한 곳은 아무 것도 바르지 않고 놔두었다), 1주 단위로 피부의 색깔을 색차계(Colorimeter CR-300, Minolta, Japan)로 측정하였고, “L”값의 증가 정도(“ΔL”)로 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

평가 방법은 사용 후에 색소침착의 개선정도를 수치가 높을수록 상대적 미백효과가 높음에 따라서 판정하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

[표 2] 젠티식산 유도체의 인체피부에 대한 미백 효과

상기 표 1로부터 본 발명의 실시예 1 내지 8의 젠티식산 유도체는 인체효과를 피부에 대한 미백 효과 확인 실험에서 공지의 미백제인 코지산과 비교하여 미백효과가 우수함을 알 수 있었고, 하이드로퀴논과 비교하여 유사한 또는 향상된 미백효과를 나타내었다.

[시험예 3 ] 젠티식산 유도체 화합물의 안전성 시험

젠티식산 유도체 화합물의 인체 안전성이하, 본 발명의 젠티식산 유도체 화합물 함유 화장료의 인체에 대한 안전성을 판정하기 위하여, 젠티식산 유도체 화합물의 인체에 대한 독성 및 자극성 유무를 스쿠알란에 3% 농도로 만든 용액을 사용하여 하기의 안전성 실험을 거쳐 화장료로서 독성과 자극이 없는 원료임을 확인하 였다.

(3-1) 급성경구 독성실험 (Acute oral toxicity test in mice) : 실시예 1-8 1㎖/Kg을 각 3마리씩 24마리의 쥐에 1회 경구투여한 결과 사망동물은 관찰되지 않았고, 투여 전후의 체중변화도 유의한 차이가 관찰되지 않았다.

(3-2) 급성경피 독성실험 (Acute dermal toxicity test in mice and rabbits) : 실시예 1-8 0.2 ㎖/Kg을 각 3마리씩 24마리의 쥐에 1회 경피투여하고 2주간 일반 증상, 체중변화를 관찰한 결과 전 투여 군에서 이상증상이 관찰되지 않았다. 같은 방법으로 토끼에게 실시한 결과 이상이 관찰되지 않았다.

(3-3) 피부1차 자극실험 (Primary skin irritation test) : 토끼 8마리에 시험물질 적용 24시간 전에 등 부위의 털을 제거하고 2.5cm X 2.5cm 넓이에 실시예 1-8을 0.1㎖씩 24시간 동안 도포하여 관찰하였다. 관찰 결과 자극이 없는 것으로 판정되었다.

(3-4) 안점막 자극 시험 (Eye irritation test) : 실시예 1-8을 3% 농도로 saline에 희석하여 각 3마리씩 24마리의 토끼에 토끼 1마리당 0.1㎖씩 눈에 투여하였다. 실험 결과 각막, 홍채, 결막에 대한 특별한 안점막 자극반응을 나타내지 않았다.

(3-5) 피부 감작성 실험 (Skin sensitization test) : 실시예 1-8을 기니아피그(Guinea pig) 각 3마리씩 24마리에 대해 마그누송(Maggnusson)과 클링만(Kligman)의 시험방법을 실시한 결과 홍반, 부종, 가피 형성 등의 피부이상 증상은 관찰할 수 없었다.

이상의 독성 및 피부에 대한 안전성 실험에서 젠티식산 유도체 화합물은 저자극 물질임을 확인할 수 있었다.

본 발명에 따른 젠티식산 유도체들의 제형예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

상기 멜라닌 생성 억제 효과 및 미백효과가 우수한 실시예 1 내지 5의 젠티식산 유도체들을 가지고 하기와 같은 조성성분 및 조성비에 따라 제형예 1 내지 5의 피부미백용 조성물을 통상적인 방법에 따라서 제조하였다.

[제형예 1] 로션의 제조

상기 실시예 1의 젠티식산 유도체를 하기 표 3의 로션 제형 비율대로하여 통상적인 방법에 따라 로션을 제조하였다.

[표 3]

[제형예 2] 크림의 제조

상기 실시예 2의 젠티식산 유도체를 하기 표 4의 크림 제형 비율대로하여 통상적인 방법에 따라 크림을 제조하였다.

[표 4]

[제형예 3] 팩의 제조

상기 실시예 3의 젠티식산 유도체를 하기 표 5의 팩 제형 비율대로하여 통상적인 방법에 따라 팩을 제조하였다.

[표 5]

[제형예 4] 미용액

상기 실시예 4의 젠티식산 유도체를 하기 표 6의 미용액 제형 비율대로하여 통상적인 방법에 따라 미용액을 제조하였다.

[표 6]

[제형예 5] 연고

상기 실시예 5의 젠티식산 유도체를 하기 표 7의 연고 제형 비율대로하여 통상적인 방법에 따라 연고를 제조하였다.

[표 7]

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 젠티식산 유도체 화합물은 멜라닌 생성을 억제시키는 효과가 우수할 뿐만 아니라 피부에도 안전하며, 이를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물은 피부의 색소침착을 개선시켜 우수한 미백효과를 나타낼 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 구조를 갖는 젠티식산 유도체 화합물.

[화학식 I]

상기 화학식 I에서 R은 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₇의 알킬기가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬기; 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₇의 알킬기가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐기; 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기가 치환된 알킬기;
(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일);
(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 또는
(아다만틸)이다.
제 1항에 있어서,

상기의 화학식 I의 R은 시클로알킬기로서 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기, 시클로알케닐기로서 시클로헥세닐기 또는 시클로헵테닐기인 것을 특징으로 하는 젠티식산 유도체 화합물.
제 1항에 있어서,

하기의 화학식 I-b 내지 I-d 및 I-f 내지 I-h로부터 선택되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 젠티식산 유도체 화합물.

[화학식 I-b]

[화학식 I-c]

[화학식 I-d]

[화학식 I-f]

[화학식 I-g]

[화학식 I-h]
1) 2, 5-디히드록시 벤조산과 초산무수물, 염기 및 촉매를 사용하여 2,5-디히드록시기의 수소원자를 아세틸기로 치환시켜 하기 화학식 II의 아세틸화 화합물을 제조하는 단계;

2) 1) 단계에서 제조된 하기 화학식 II의 아세틸화 화합물을 에틸클로로포메이트 및 친유기를 가진 아민(R-NH₂)을 순차적으로 반응시켜 하기 화학식 III의 아미드화합물을 제조하는 단계;

3) 2) 단계에서 제조된 하기 화학식 III의 아미드화합물의 아세틸기를 가수분해하여 하기 화학식 I의 젠티식산 유도체 화합물을 제조하는 단계;

로 이루어진 것을 특징으로 하는 젠티식산 유도체 화합물의 제조방법.

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 R은 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₇의 알킬기가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬기; 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₇의 알킬기가 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐기; 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기가 치환된 알킬기;
(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일);
(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 또는
(아다만틸)이다.
제 4항에 있어서,

상기 1) 단계에서의 촉매로 디메틸아미노피리딘을 사용하는 것을 특징으로 하는 젠티식산 유도체 화합물의 제조방법.
제 4항에 있어서,

상기 3) 단계에서 반응용매로 메탄올과 테트라하이드로퓨란을 1:1 내지 1:5의 부피비로 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 젠티식산 유도체 화합물의 제 조방법.
제 1항 내지 제 3항의 어느 한 항에 따른 젠티식산 유도체 화합물을 전체 화장료 조성물에 대하여 0.01 내지 20.0 중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.