KR100706475B1 - 신규 히드록시피라논 이합체, 그 염, 이들의 제조방법 및이들을 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물 - Google Patents

신규 히드록시피라논 이합체, 그 염, 이들의 제조방법 및이들을 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물 Download PDF

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김덕희
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Abstract

본 발명은 강력한 미백효과를 가지며 하기 화학식 1로 표시되는 신규 히드록시피라논 이합체 또는 하기 화학식 2로 표시되는 그의 염 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 피부 미백용 조성물에 관한 것으로, 하기 화학식 1 또는 2의 화합물은 멜라닌 생성을 억제함으로써 피부의 색소침착을 개선시켜 미백 효과를 나타내는 효능이 있으므로, 이를 함유하는 피부 미백용 조성물은 화장료 조성물로써 유용하게 이용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112006024345693-pat00001
(상기 식 중,
R1 는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이다.)
[화학식 2]
Figure 112006024345693-pat00002
(상기 식 중,
R1 는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이고,
R2 는 Na, Ca, K, Cu 또는 Zn 이다.)
히드록시피라논 이합체, 멜라닌, 미백, 화장료

Description

신규 히드록시피라논 이합체, 그 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물 {Hydroxypyranone dimmers and preparation method thereof and whitening cosmetic composition containing it}
본 발명은 신규 히드록시피라논 이합체 또는 그의 염 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.
사람의 피부색은 혈액내의 적혈구, 카로틴 및 멜라닌에 의해서 복합적으로 결정되나 인종간의 피부색 차이나 기미, 주근깨 등의 과색소증은 멜라닌에 의한 영향이다. 이들 멜라닌은 피부의 외각인 표피층에 존재하며 자외선을 차단하여 진피 이하의 피부기관을 보호해주는 동시에 피부 생체 내에 생겨난 자유 라디칼 소거에 의해 피부 내 단백질과 유전자들을 보호해주는 유용한 역할을 한다. 그러나 내, 외부의 스트레스에 의해 생겨난 멜라닌은 피부 각질화를 통해서 외부로 배출되기 전까지는 없어지지 않는 안정한 물질로서 생체 내에서 티로신 혹은 도파(DOPA)를 기질로 하고 티로시나제 등의 효소를 촉매로 하는 중합화 산화과정을 통해 생성된다. 자유 라디칼, 염증반응 및 자외선 등은 피부에서 멜라닌 생성을 증가시키는 요인으로 특히, 자외선에 의해 부분적으로 증가된 멜라닌은 기미 등으로 발전하여 미관상 원하지 않는 결과가 생길 수도 있고 더 심하게는 피부암 등을 유발하여 생명에 위험을 줄 수도 있다.
티로시나제는 이러한 멜라닌을 생성하는 단계에서 주요한 효소로 알려져 있으며 이 효소를 억제하려는 많은 연구가 진행되어 왔다. 이중에 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온은 강력한 티로시나제 억제제로 알려져 있으며 화장품에의 응용이 활발하다. 즉, 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온의 히드록시메틸 위치에 여러 가지 소수성 그룹을 도입한 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 모노지방산 에스테르 및 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 디지방산 에스테르 유도체가 일본특허 공개 소54-92632호, 소58-22152호, 소60-9722호에 공지되어 있고, 또한 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온이 숙신산, 글루타릭산, 말레익산을 연결기로 하여 이합된 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 에스테르 이합체가 한국특허 출원 제2002-0085310호에 공지되어 있다. 그러나 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 지방산 에스테르 유도체 및 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 에스테르 이합체는 수상에서의 안정도가 낮아 화장품에 응용시 역가 감소나 색상의 변색 등의 문제점을 갖고 있다. 따라서 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온의 이러한 불안정성을 개선하기 위해 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 에테르 유도체 및 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 황화물 유도체가 일본특허 공개 평4-145096호, 한국특허 출원 제1996-007925호에 공지되어 있다. 그러나 이 경우 색상의 변색 및 수상에서의 안정도는 높아지지만 인체 안전성 면에서는 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 보다 감소하는 경향을 나타냈 다. 따라서 이러한 이유들로 인하여 현재 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 이외의 다른 유도체들은 폭 넓게 사용되지 못하고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 이와 같은 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 유도체의 문제를 해결할 목적으로 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 유도체를 예의 연구한 결과 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온의 2-히드록시메틸기 위치에 알킬디티올을 연결기로 사용하여 다른 한분자의 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온을 치환시키는 경우 상기한 목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 즉 합성된 히드록시피라논 이합체 화합물은 종래의 히드록시피라논보다 티로시나제 활성저해력은 증가하고 인체 부작용이 크게 감소하여 피부에 안전하면서도(자극성, 감작성, 변이원성) 멜라닌 생성 억제효과가 매우 우수한 미백화장료를 제공할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 새로운 미백효과를 나타내는 물질로서 신규 히드록시피라논 이합체 또는 그의 염 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물을 제공한다.
Figure 112006024345693-pat00003
(상기 식 중,
R1 는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이다.)
또한 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물을 제공한다.
Figure 112006024345693-pat00004
(상기 식 중,
R1 는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이고,
R2 는 Na, Ca, K, Cu 또는 Zn 이다.)
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물의 제조 방법으로서, 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온을 티오닐클로라이드와 유기용매 하에서 환류반응시켜 염화 히드록시피라논을 제조하는 제1단계; 상기 제1단계 에서 생성된 염화 히드록시피라논을 염기가 존재하는 유기용매 하에서 알킬디티올과 반응시켜 히드록시피라논 이합체 화합물을 제조하는 제2단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법으로서, 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온을 티오닐클로라이드와 유기용매 하에서 환류반응시켜 염화 히드록시피라논을 제조하는 제1단계; 상기 제1단계에서 생성된 염화 히드록시피라논을 염기가 존재하는 유기용매 하에서 알킬디티올과 반응시켜 히드록시피라논 이합체 화합물을 제조하는 제2단계; 상기 제2단계에서 생성된 히드록시피라논 이합체를 유기용매에서 무기염과 반응시켜 염을 제조하는 제3단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물 또는 상기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 제1단계의 유기용매는 클로로폼, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 및 벤젠으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물 또는 상기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 제1단계의 유기용매는 디클로로메탄과 테트라하이드로퓨란의 1:1 내지 1:5 혼합용매인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물 또 는 상기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 제2단계의 알킬디티올과의 반응용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물 또는 상기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 제2단계의 알킬디티올과의 반응용매는 N,N-디메틸포름아미드와 테트라하이드로퓨란의 1:1 내지 1:5 혼합용매인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 상기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 제3단계의 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올로 구성되는 군으로부터 선택되는 1이상을 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물 또는 상기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 제2단계의 염기는 트리에틸아민, 모포린 및 피리딘으로 구성되는 유기염기군으로부터 선택되는 1이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물 또는 상기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 제2단계의 반응온도는 10 내지 60℃ 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물 또 는 상기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 제2단계에서의 염화 히드록시피라논과 반응하는 알킬디티올의 당량비는 2:1 내지 2.1:1인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물 또는 상기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 알킬디티올은 에탄디티올, 프로판디티올, 부탄디티올 또는 2,3-부탄디티올인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 및 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1이상을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 피부 미백용 화장료 조성물에 있어서, 상기 유효성분은 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 20중량% 함유되는 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온과 티오닐클로라이드를 유기용매 하에서 환류반응시켜 하기 반응식 1의 Ⅱ 화합물인 염화 히드록시피라논을 제조하는 제1단계; 상기 제1단계에서 생성된 염화 히드록시피라논을 유기용매 하에서 알킬디티올과 반응시켜 하기 반응식 1의 Ia 화합물인 히드록시피라논 이합체를 제조하는 제2단계를 포함하는 것을 특징으로 한 다.
Figure 112006024345693-pat00005
(상기 식 중,
R1는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이다.)
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온과 티오닐클로라이드를 유기용매 하에서 환류반응시켜 하기 반응식 2의 Ⅱ 화합물인 염화 히드록시피라논을 제조하는 제1단계; 상기 제1단계에서 생성된 염화 히드록시피라논을 유기용매 하에서 알킬디티올과 반응시켜 하기 반응식 2의 Ia 화합물인 히드록시피라논 이합체를 제조하는 제2단계; 및 무기염과 반응하여 하기 반응식 2의 Ib 화합물인 히드록시피라논 이합체의 염을 제조하는 제3단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
Figure 112006024345693-pat00006
(상기 식 중,
R1는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이고,
R2는 Na, Ca, K, Cu 또는 Zn 이다.)
상기 제1단계에 있어서, 상기 유기용매로는 클로로폼, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다. 특히, 디클로로메탄과 테트라하이드로퓨란의 1:1 내지 1:5 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우 용매의 높은 용해성으로 생성물을 안정적으로 수용할 수 있다.
상기 제2단계에 있어서, 염기로는 트리에틸아민, 모포린, 피리딘 같은 유기염기를 사용할 수 있다.
또한, 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있는데, N,N-디메틸포름아미드과 테트라하이드로퓨란의 1:1 내지 1:5 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, N,N-디메틸포름아미드: 테트라하이드로퓨란=1:5 로 혼합하여 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 이 경우 가장 빠른 시간에 반응을 완결시킬 수 있다.
이때 반응온도는 10 내지 60℃가 될 수 있으나, 30℃ 정도의 온도가 바람직하다. 역시 이 경우 가장 빠른 시간에 반응을 완결시킬 수 있다.
제2단계에서 염화 히드록시피라논과 반응하는 알킬디티올의 당량비는 2:1 내지 2.1:1 인 것이 바람직하다. 이 경우 가장 수득율이 좋다.
상기 제3단계의 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조에 있어서, 무기염과의 반응이 일어나는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 및 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1이상을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물은, 전체 조성물 중 상기 유효성분을 0.01 내지 20중량 %의 농도로 함유하는 것이 바람직하다. 이는 0.01중량% 미만의 농도에서는 그 효과를 얻기 어려우며, 20중량% 초과의 농도에서는 안전성, 또는 제형상의 어려움을 초래할 수 있기 때문이다.
또한, 본 발명에 의한 피부 미백용 화장료 조성물은, 상기한 화합물 외에 본 발명이 목적으로 하는 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 바람직하게는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 미백 성분을 함유할 수 있다. 이와 같은 성분으로서 아부틴, 아스코르빅산 유도체 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 신규 히드록시피라논 이합체는 티로시나제 활성 억제작용에 의해 멜라닌 생성을 억제함으로써 미백 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명자들은 상기 신규 히드록시피라논 이합체의 멜라닌 생성 저해 및 인체 피부에 대한 미백 효과를 측정한 결과, 그 효능을 확인하였다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 권리범위는 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1: 디(5-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 에탄-1,2-디티오에테 르의 제조>
500㎖ 둥근 플라스크에 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온 50g을 디클로로메탄 200㎖에 용해시켰다. 여기에 테트라하이드로퓨란 200㎖에 녹인 염화티오닐 50.2g을 25℃에서 부가하고, 동 온도에서 4시간 더 교반하였다. 반응종료 후, 반응물을 농축하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압 하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하루밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 엷은 갈색의 염화 히드록시피라논 46.7g(수득률: 83%)을 얻었다.
다음으로 에탄디티올 (5.0g, 0.05mol)을 에탄올에 녹이고 트리에틸아민(12.3g, 0.12mol)을 적가 한 후 여기에 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 녹인 2.1당량의 염화 히드록시피라논 (17.9g, 0.11mol)을 천천히 적가하고 40℃에서 3시간 동안 추가 교반하였다. 반응이 완결된 후 여과하고 반응액을 농축시킨 다음 디클로로메탄 250ml에 다시 녹이고 그 후 증류수(100ml)로 씻어주었다. 그 다음 무수 망간(100g)으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 에탄올로 결정화하고 그 후 다시 여과하여 디(5-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 에탄-1,2-티오에테르 14.9g(수득률: 82%)을 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산 = 10:1); Rf = 0.59
1H NMR(DMSO-d6): δ9.18(s, 2H), 8.07(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.70(s, 4H).
<실시예 2: 디(5-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸)프로판-1,3-디티오에테르의 제조>
에탄디티올 대신에 프로판디티올을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(14.1g, 79%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산 = 10:1); Rf= 0.51
1H NMR(DMSO-d6): δ9.19(s, 2H), 8.04(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.0(s, 2H).
<실시예 3: 디(5-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-1,4-디티오에테르의 제조>
에탄디티올 대신에 부탄디티올을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(13.9g, 75%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산 = 10:1); Rf= 0.54
1H NMR(DMSO-d6): δ9.20(s, 2H), 8.09(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.99(s, 4H), 2.45(m, 4H), 2.20(m, 4H).
<실시예 4: 디(5-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-2,3-디티오에테 르의 제조>
에탄디티올 대신에 2,3-부탄디티올을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물(15.9g, 86%)을 미색의 고체로 얻었다.
TLC(초산에틸:헥산 = 10:1); Rf= 0.53
1H NMR(DMSO-d6): δ9.15(s, 2H), 8.01(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(d, 6H).
<실시예 5: 디(5-나트륨옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 에탄-1,2-디티오에테르의 제조>
실시예 1의 화합물(5.0g, 0.015mol)을 에탄올에 녹이고 나트륨히드록시드(1.2g, 0.03mol)를 적가 한 후 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 완결된 후 여과하여 디(5-나트륨옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 에탄-1,2-디티오에테르 5.8g(수득률: 95%)을 얻었다.
1H NMR(D2O-d2): δ8.07(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.70(s, 4H).
<실시예 6: 디(5-나트륨옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 프로판-1,3-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 2의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5와 동일한 방법을 사용하여 목적물(5.8g, 96%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.04(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.0(s, 2H).
<실시예 7: 디(5-나트륨옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-1,4-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 3의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5와 동일한 방법을 사용하여 목적물(5.6g, 93%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.09(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.99(s, 4H), 2.45(m, 4H), 2.20(m, 4H).
<실시예 8: 디(5-나트륨옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-2,3-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 4의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5와 동일한 방법을 사용하여 목적물(5.6g, 94%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.01(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(d, 6H).
<실시예 9: 디(5-칼슘옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 에탄-1,2-디티오에테르의 제조>
실시예 1의 화합물 (5.0g, 0.015mol)을 에탄올에 녹이고 칼슘히드록시드(1.7g, 0.03mol)를 적가 한 후 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 완결된 후 여과하여 디(5-칼슘옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 에탄-1,2-디티오에테르 5.8g(수득률: 94%)을 얻었다.
1H NMR(D2O-d2): δ8.07(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.70(s, 4H).
<실시예 10: 디(5-칼슘옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 프로판-1,3-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 2의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 9와 동일한 방법을 사용하여 목적물(5.9g, 96%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.04(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.0(s, 2H).
<실시예 11: 디(5-칼슘옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-1,4-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 3의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 9와 동일한 방법을 사용하여 목적물(5.6g, 93%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.09(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.99(s, 4H), 2.45(m, 4H), 2.20(m, 4H).
<실시예 12: 디(5-칼슘옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-2,3-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 4의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 9와 동일한 방법을 사용하여 목적물(5.6g, 94%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.01(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(d, 6H).
<실시예 13: 디(5-칼륨옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 에탄-1,2-디티오에테르의 제조>
실시예 1의 화합물(5.0g, 0.015mol)을 에탄올에 녹이고 칼륨히드록시드(1.6g, 0.03mol)를 적가 한 후 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 완결된 후 여과하여 디(5-칼륨옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 에탄-1,2-디티오에테르 5.9g(수득률: 96%)을 얻었다.
1H NMR(D2O-d2): δ8.07(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.70(s, 4H).
<실시예 14: 디(5-칼륨옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 프로판-1,3-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 2의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13과 동일한 방법을 사용하여 목적물(5.8g, 96%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.04(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.0(s, 2H).
<실시예 15: 디(5-칼륨옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-1,4-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 3의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13과 동일한 방법을 사용하여 목적물(5.6g, 93%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.09(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.99(s, 4H), 2.45(m, 4H), 2.20(m, 4H).
<실시예 16: 디(5-칼륨옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-2,3-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 4의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 13과 동일한 방법을 사용하여 목적물(5.6g, 94%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.01(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(d, 6H).
<실시예 17: 디(5-구리옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 에탄-1,2-디티오에테르의 제조>
실시예 1의 화합물(5.0g, 0.015mol)을 에탄올에 녹이고 구리히드록시드(2.4g, 0.03mol)를 적가 한 후 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 완결된 후 여과하여 디(5-구리옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 에탄-1,2-디티오에테르 6.6g(수득률: 96%)을 얻었다.
1H NMR(D2O-d2): δ8.07(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.70(s, 4H).
<실시예 18: 디(5-구리옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 프로판-1,3-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 2의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 17과 동일한 방법을 사용하여 목적물(6.5g, 95%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.04(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.0(s, 2H).
<실시예 19: 디(5-구리옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-1,4-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 3의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 17과 동일한 방법을 사용하여 목적물(6.3g, 93%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.09(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.99(s, 4H), 2.45(m, 4H), 2.20(m, 4H).
<실시예 20: 디(5-구리옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-2,3-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 4의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 17과 동일한 방법을 사용하여 목적물(6.4g, 94%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.01(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(d, 6H).
<실시예 21: 디(5-아연옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 에탄-1,2-디티오에테르의 제조>
실시예 1의 화합물(5.0g, 0.015mol)을 에탄올에 녹이고 구리히드록시 드(2.4g, 0.03mol)를 적가 한 후 3시간 동안 교반 하였다. 반응이 완결된 후 여과하여 디(5-아연옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 에탄-1,2-디티오에테르 6.6g(수득률: 96%)을 얻었다.
1H NMR(D2O-d2): δ8.07(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.70(s, 4H).
<실시예 22: 디(5-아연옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 프로판-1,3-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 2의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 21과 동일한 방법을 사용하여 목적물(6.5g, 95%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.04(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(m, 2H), 1.0(s, 2H).
<실시예 23: 디(5-아연옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-1,4-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 3의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 21과 동일한 방법을 사용하여 목적물(6.3g, 93%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.09(s, 2H), 6.46(s, 2H), 4.99(s, 4H), 2.45(m, 4H), 2.20(m, 4H).
<실시예 24: 디(5-아연옥시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸) 부탄-2,3-디티오에테르의 제조>
실시예 1 대신에 실시예 4의 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 21과 동일한 방법을 사용하여 목적물(6.4g, 94%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ8.01(s, 2H), 6.47(s, 2H), 4.96(s, 4H), 2.45(m, 2H), 2.20(d, 6H).
<실험예 1: 쥐의 색소세포를 이용한 멜라닌 생성 억제효과 측정>
상기 실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22에서 수득한 화합물들의 멜라닌 생성억제 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
이때, 세포 내 멜라닌 생성 정도는 둘리(Dooley)의 방법에 의해 측정하였으며, 양성 대조군으로 히드록시피라논을 사용하고, 실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22의 각 화합물과 비교하여 멜라닌 생성 억제력을 측정하였다. 세포주는 C57BL/6의 피부 색소세포에서 유래된 Mel-Ab 세포주<토마스 피. 둘리 박사(Dr Thomas P. Dooley)로부터 공급 받음>를 사용하였다. 배양은 10% 소태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일 포르볼-13-아세테이트(Tetradecanoyl phobol-13-acetate), 1nM 콜레라 톡신(Cholera Toxin)을 함유한 DMEM 배지, 37℃, 5% CO2의 조건하에서 이루어졌다. 배양된 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신(Trypsin)-EDTA로 떼어내 고, 24-배양용기(well plate)에 다시 동일한 숫자(1 X 105 세포/웰)로 깔은 후에 이틀째부터 3일 연속으로 10ppm의 샘플들(상기 실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22의 각 화합물, 양성 대조군인 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온)을 포함시킨 배지로 교체하는 방식으로 시험물질 처리를 하였다. 5일째 이후에 1N NaOH를 처리하여 세포에 포함된 멜라닌을 녹여내어 400㎚에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 생성양을 측정하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
시험물질 멜라닌 생성양(%)
용매(Vehicle)(음성 대조군) 100.00
5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란- 4-온(양성 대조군) 88.00
실시예 1의 화합물 52.00
실시예 2의 화합물 45.71
실시예 3의 화합물 66.67
실시예 4의 화합물 69.03
실시예 6의 화합물 68.68
실시예 10의 화합물 69.043
실시예 14의 화합물 66.68
실시예 18의 화합물 71.03
실시예 22의 화합물 62.53
그 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22의 각 화합물이 모두 양성 대조군보다 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 높음을 알 수 있었고, 실시예 1 및 2의 화합물의 경우 특히 우수한 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
<실험예 2: 인체 피부에 대한 미백 효과 시험>
본 발명의 히드록시피라논 이합체의 인체 피부에 대한 미백 효과를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 건강한 12명의 남자를 대상으로 피검자의 상박 부위에 직경 1.5cm의 구멍이 뚫린 불투명 테이프를 부착한 뒤 각 피검자의 최소 홍반량의 1.5 내지 2배정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 흑화를 유도하였다. 상기 자외선 조사 후 실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22의 각 화합물 2%(용매는 1, 3-부틸렌글리콜: 에탄올 = 7:3), 양성 대조군으로 히드록시피라논을 10주 동안 발라주고, 1주 단위로 피부의 색깔을 색차계<(Colorimeter) CR-300, 미놀타, 일본>로 측정하였다. 색을 표시하는 데에는 L*a*b* 표색계를 사용하며, 본 발명에서는 주로 L* 값(명도)을 지표로 하였다. L* 값은 표준 백판으로 교정하며, 측정은 1개 부위에 5회 이상 측정을 되풀이함으로써 색소 침착부를 균등하게 측정하였다. 도포 시작 시점과 완료 시점 간의 피부색의 차이(ΔL*)를 평가하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 미백효과는 시료 도포 부위와 대조군 부위의 ΔL*의 비교로 판정하는데, 사용 후에 색소 침착의 개선 정도(피부색의 차이)의 수치가 높을수록 상대적 미백효과가 높음으로 판정하였다.
시험물질 피부색의 차이(ΔL*)
용매(Vehicle)(음성 대조군) -6.0
5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란- 4-온(양성 대조군) -3.0
실시예 1의 화합물 -2.5
실시예 2의 화합물 -2.0
실시예 3의 화합물 -2.7
실시예 4의 화합물 -2.8
실시예 6의 화합물 -3.2
실시예 10의 화합물 -2.9
실시예 14의 화합물 -3.0
실시예 18의 화합물 -2.9
실시예 22의 화합물 -3.5
그 결과, 표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22의 각 화합물이 모두 음성 대조군에 비해 색소 침착을 개선하여 피부색을 밝게 하는 미백 효과를 나타냄을 알 수 있었고, 그 효과는 양성 대조군으로 사용한 히드록시피라논과 유사한 정도를 나타냄을 알 수 있었다.
<실험예 3: 히드록시피라논 이합체 화합물의 안전성 시험>
화장료의 원료는 인체에 사용되기 때문에 무엇보다도 인체에 대한 안전성이 중요하다. 본 발명자는 아래와 같은 실험을 거쳐 히드록시피라논 이합체 화합물이 화장료로서 동물에 대한 독성 및 자극성이 없는 원료임을 확인하였다.
안전성 실험은 스쿠알란을 용매로 하여 3% 농도로 만든 용액을 가지고 수행하였다.
1-1] 급성경구 독성실험 (Acute oral toxicity test in mice):
실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22의 화합물 1mL/kg을 각 3마리씩 27마리의 쥐에 투여한 결과 사망동물은 관찰되지 않았고 투여 전후의 체중변화도 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
1-2] 급성경피 독성실험 (Acute dermal toxicity test in mice and rabbits):
실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22의 화합물 0.2mL/kg을 각 3마리씩 27마리의 쥐에 1회 경피투여하고 2주간 일반 증상, 체중변화를 관찰한 결과, 전 투여군에서 이상증상이 관찰되지 않았다. 같은 방법으로 토끼에게 실시한 결과 이상이 관찰되지 않았다.
1-3] 피부 1차 자극실험(Primary skin irritation test):
시험물질 적용 24시간 전에 등 부위의 털을 제거한 토끼 8마리에게 실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22의 화합물을 2.5cm x 2.5cm 넓이에 0.1mL씩 24시간 동안 도포하여 육안 관찰하였다. 관찰 결과 자극이 없는 것으로 판정되었다.
1-4] 안점막 자극 시험(Eye irritation test):
3% 농도로 염수(saline)에 희석한 실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22의 화합물을 토끼 각 3마리에게 동물 1마리당 0.1mL씩 눈에 투여하였다. 실험 결과 각막, 홍채, 결막에 대한 특별한 안점막 자극반응을 나타내지 않았다.
1-5] 피부 감작성 실험(Skin sensitization test):
실시예 1 내지 4, 6, 10, 14, 18, 22의 화합물을 기니피그(Guinea pig) 각 3마리씩 27마리에 마그누손(Magnusson)과 클리그만(Kligman)의 시험방법에 따라 실시한 결과 홍반, 부종, 가피 형성 등의 피부이상 증상은 관찰할 수 없었다.
이상의 독성 및 피부에 대한 안전성 실험에서 히드록시피라논 이합체 화합물은 저자극 물질임을 확인할 수 있었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 히드록시피라논 이합체 또는 그의 염 화합물은 멜라닌 생성을 억제함으로써 피부의 색소침착을 개선시켜 미백 효과를 나타내는 효능이 있으므로, 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물은 화장료 조성물로써 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112006024345693-pat00007
    (상기 식 중,
    R1 는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이다.)
  2. 하기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물.
    [화학식 2]
    Figure 112006024345693-pat00008
    (상기 식 중,
    R1 는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이고,
    R2 는 Na, Ca, K, Cu 또는 Zn 이다.)
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 화합물의 제조 방법으로서, 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온을 티오닐클로라이드와 유기용매 하에서 환류반응시켜 염화 히드록시피라논을 제조하는 제1단계; 상기 제1단계에서 생성된 염화 히드록시피라논을 염기가 존재하는 유기용매 하에서 알킬디티올과 반응시켜 히드록시피라논 이합체 화합물을 제조하는 제2단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112006024345693-pat00009
    (상기 식 중,
    R1 는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이다.)
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물의 제조 방법으로서, 5-히드록시-2-히드록시메틸-4H-피란-4-온을 티오닐클로라이드와 유기용매 하에서 환류반응시켜 염화 히드록시피라논을 제조하는 제1단계; 상기 제1단계에서 생성된 염화 히드록시피라논을 염기가 존재하는 유기용매 하에서 알킬디티올과 반응시켜 히드록시피라논 이합체 화합물을 제조하는 제2단계; 상기 제2단계에서 생성 된 히드록시피라논 이합체를 유기용매에서 무기염과 반응시켜 염을 제조하는 제3단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112006024345693-pat00010
    (상기 식 중,
    R1 는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이고,
    R2 는 Na, Ca, K, Cu 또는 Zn 이다.)
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 제1단계의 유기용매는 클로로폼, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 및 벤젠으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제1단계의 유기용매는 디클로로메탄과 테트라하이드로퓨란의 1:1 내지 1:5 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 제2단계의 알킬디티올과의 반응용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 및 디클로로메탄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제2단계의 알킬디티올과의 반응용매는 N,N-디메틸포름아미드와 테트라하이드로퓨란의 1:1 내지 1:5 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 제3단계의 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올로 구성되는 군으로부터 선택되는 1이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 제2단계의 염기는 트리에틸아민, 모포린 및 피리딘으로 구성되는 유기염기군으로부터 선택되는 1이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 제2단계의 반응온도는 10 내지 60℃ 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 제2단계에서의 염화 히드록시피라논과 반응하는 알킬디티올의 당량비는 2:1 내지 2.1:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 알킬디티올은 에탄디티올, 프로판디티올, 부탄디티올 또는 2,3-부탄디티올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 하기 화학식 1로 표시되는 히드록시피라논 이합체 및 화학식 2로 표시되는 히드록시피라논 이합체의 염 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 1이상을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112006024345693-pat00011
    (상기 식 중,
    R1 는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이다.)
    [화학식 2]
    Figure 112006024345693-pat00012
    (상기 식 중,
    R1 는 CH2-CH2, CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 또는 CH(CH3)-CH(CH3)이고,
    R2 는 Na, Ca, K, Cu 또는 Zn 이다.)
  15. 제14항에 있어서, 상기 유효성분을 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 20중 량% 함유하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
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