KR100422762B1 - 신규 코지산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (1)으로 표시되는 신규 코지산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 토코페롤 숙신산, 토코페롤 말레익산, 토코페롤 글루타릭산을 제조하는 단계; 및 옥살릴클로라이드를 이용하여 상기 단계의 토코페롤 숙신산, 토코페롤 말레익산, 토코페롤 글루타릭산과 반응하여 산염화물로 제조하고, 유기염기하에서 코지산과 반응하여 코지산과 토코페롤이 숙신산, 말레익산, 글루타릭산 등에 에스테르 결합된 화합물을 제조하는 단계를 포함한다. 또 다른 반응 경로로는 산촉매를 사용하여 토코페롤 테레프탈릭산, 토코페롤 피리딘디카르복시산, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산 등을 제조하는 단계; 수산화염하에서 반응시켜 토코페롤 테레프탈릭산염, 토코페롤 피리딘디카르복시산염, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산염을 제조하는 단계; 티오닐클로라이드를 유기용매하에서 코지산과 반응하여 코질클로라이드를 제조하는 단계; 및 상기의 코질클로라이드를 유기용매하에서 반응시켜 코지산 유도체를 제조하는 단계를 포함한다. 본 발명의 코지산 유도체 화합물은 2-위치가 코질 숙신산, 코질 말레익산, 코질 글루타릭산 등으로 치환된 것으로 멜라닌 생성을 억제시키는 효과를 나타내며 피부의 색소침착을 개선시키는 효과가 있어 강력한 미백작용을 제공한다.
(상기 식중, R은 CH2CH2, CH=CH, CH2CH2CH2, CH2CH(CH3)CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-을 나타낸다.)
Description
본 발명은 하기 화학식 (I)으로 표시되는 신규 코지산 유도체 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 식중, R은 CH2CH2, CH=CH, CH2CH2CH2, CH2CH(CH3)CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-을 나타낸다.)
사람의 피부색은 혈액내의 적혈구, 카로틴 및 멜라닌에 의해서 복합적으로 결정되나 인종간의 피부색 차이나 기미, 주근깨 등의 과색소증은 멜라닌에 의한 영향이다. 피부의 외각인 표피층에 존재하는 멜라닌은 자외선 차단의 역할을 하여 진피 이하의 피부기관을 보호해주는 동시에 피부 생체 내에 생겨난 자유 라디칼 등을 잡아주는 역할을 하여 피부내 단백질과 유전자들을 보호해주는 유용한 역할을 한다. 그러나, 내ㆍ외부의 스트레스에 의해 생겨난 멜라닌은 피부 각질화를 통해서 외부로 배출되기 전까지는 없어지지 않는 안정한 물질이다. 이러한 멜라닌은 생체 내에서 티로신(Tyrosine) 또는 도파(DOPA)를 기질로 하여 티로시나제(Tyrosinase) 등의 효소를 촉매로 한 중합화 산화과정을 통해 생성되며, 특히 피부에서 자유 라디칼(free radical) 생성이 많아지거나 염증반응 및 자외선 등의 영향으로 멜라닌 생성이 증가된다. 특히, 자외선은 멜라닌 생성을 증가시켜 부분적으로 증가된 멜라닌이 기미 등으로 발전하여 미관상 원하지 않는 결과가 생길 수도 있고 더 심하게는 피부암 등을 유발하여 생명에 위험을 줄 수도 있다.
이러한 멜라닌을 합성하는 단계중 티로시나제(Tyrosinase)는 가장 중요한 효소로 알려져 있으며, 많은 연구자들이 상기 효소를 억제하려는 노력들이 진행되어 왔다. 이러한 노력중 코지산은 강력한 티로시나제(Tyrosinase) 억제제로 알려져 있으며 코지산의 활성을 높이려는 목적으로 많은 유도체들이 합성되어 왔다. 코지산이 갖는 티로시나제(Tyrosinase) 활성억제 효과를 향상시키기 위해 7-위치의 히드록시 메틸 위치에 여러 가지 소수성 그룹을 도입하려는 시도가 있었다. 그러나, 대부분의 경우 티로시나제(Tyrosinase)의 저해활성은 향상되지만, 치환되지 않는 코지산 자체보다는 안정성이 감소하는 경향을 나타냈다. 이러한 이유들로 인하여 현재 코지산 이외에 다른 유도체들은 폭넓게 사용되지 못하고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 상기한 코지산 유도체의 문제를 해결하기 위해서 새로운 코지산 유도체를 예의 연구한 결과, 코지산의 2-위치의 히드록시 메틸기에 연결기를 사용하여 토코페롤을 치환시킨 경우, 종래의 코지산보다 티로시나제 (Tyrosinase)의 활성저해력을 향상시키면서 다른 유도체들이 갖는 인체 부작용을 저하시키는 동시에 체내에서 코지산과 토코페롤로 분해되어 각각의 성질을 나타낸다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (1)으로 표시되는 코지산 유도체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
(상기 식중, R은 CH2CH2, CH=CH, CH2CH2CH2, CH2CH(CH3)CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-을 나타낸다.)
이에 본 발명은 하기 화학식 (1)으로 표현되는 코지산 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
(상기 식중, R은 -CH2CH2-, CH=CH, CH2CH2CH2, CH2CH(CH3)CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-을 나타낸다.)
본 발명의 상기 코지산 유도체 화합물의 제조방법은 상기 화학식 (1)의 R에 따라 크게 두 가지의 제조방법으로 나뉘어진다.
본 발명에 따른 코지산 유도체 화합물의 제 1 제조방법은 R이 CH2CH2, CH=CH, CH2CH2CH2, CH2CH(CH3)CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2일때 해당되는 것으로, 하기의 단계를 포함한다.
(A) 유기염기를 사용하여 토코페롤을 유기용매하에서 무수숙신산, 무수말레익산 또는 글루타릭산 등과 반응시켜 숙신산, 말레익산 또는 글루타릭산이 토코페롤 히드록시기에 에스테르결합된 토코페롤 숙신산, 토코페롤 말레익산 또는 토코페롤 글루타릭산을 제조하는 단계; 및
(B) 유기용매하에서 상기 (A) 단계에서 생성된 토코페롤 숙신산, 토코페롤 말레익산 또는 토코페롤 글루타릭산 화합물을 옥살릴클로라이드를 이용하여 산염화물로 제조한 후, 유기염기하에서 코지산과 반응하여 에스테르결합으로 연결된 화합물을 제조하는 단계:
본 발명에 따른 상기 제조방법은 다음의 반응식 1로 도식화될 수 있다:
(상기 반응도의 식중, R은 CH2CH2, CH=CH, CH2CH2CH2, CH2CH(CH3)CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2이다.)
본 발명에 따른 코지산 유도체 화합물의 제 1 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(A) 유기용매하에서 토코페롤을 유기염기를 사용하여 무수숙신산, 무수말레익산 또는 무수글루타릭산과 반응시켜 숙신산, 말레익산 또는 글루타릭산이 토코페롤 히드록시기에 에스테르결합된 상기 화학식 (II)으로 표시되는 토코페롤숙신산, 토코페롤말레익산 또는 토코페롤글루타릭산을 제조하는 단계;
상기의 단계에서 사용되는 토코페롤과 무수숙신산, 무수말레익산 또는 무수글루타릭산은 1:1~1:1.3의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다. 이는 당량비가 1:1미만이면 목적하는 생성물을 얻을 수 없고, 1:1.3이상이면 목적하는 생성물 이외에 과량의 부산물이 생성되기 때문이다.
또한, 상기의 (A)단계에서 사용되는 유기염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 테트라히드로 퓨란, 다이옥산, 아세톤, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다.
한편 반응온도는 0~80℃, 바람직하게는 15~40℃의 온도이다.
(B) 유기용매하에서 상기 (A)단계에서 얻은 화학식 (II)의 토코페롤숙신산 및 염화물인 옥살릴클로라이드 또는 티오닐클로라이드를 이용하여 산염화물로 제조한 후, 유기염기하에서 토코페롤과 반응을 하여 다시 에스테르 결합된 화합물을 제조하는 단계;
본 발명의 제조방법 중 (B)단계에서 사용되는 유기염기로는 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 코지산 유도체 화합물의 제 2 제조방법은 R이 C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5-, C5H3N-3,5-일 때 해당되는 것으로, 하기의 단계를 포함한다.
(A) 유기용매하에서 테레프탈릭산, 피리딘디카르복시산, 2,4-헥사디엔디오익산 등을 산촉매를 사용하여 토코페롤과 반응시켜 토코페롤 테레프탈릭산, 토코페롤 피리딘디카르복시산, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산을 제조하는 단계;
(B) 유기용매하에서 상기 (A)단계에서 생성된 토코페롤 테레프탈릭산, 토코페롤 피리딘디카르복시산, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산 등을 수산화염과 반응시켜 토코페롤 테레프탈릭산염, 토코페롤 피리딘디카르복시산염, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산염을 제조하는 단계;
(C) 티오닐클로라이드를 유기용매하에서 코지산과 반응하여 코질클로라이드를 제조하는 단계; 및
(D) 유기용매하에서 상기 (B)단계에서 생성된 토코페롤 테레프탈릭산염, 토코페롤 피리딘디카르복시산염, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산염 등을 상기 (C)단계에서 생성된 코질클로라이드와 반응시켜 코지산 유도체를 제조하는 단계 :
본 발명에 따른 제조방법은 다음의 반응식 2로 도식화될 수 있다.
(상기 반응도의 식중, R은 C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-이다.)
본 발명에 따른 코지산 유도체 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(A) 유기용매하에서 테레프탈릭산, 피리딘디카르복시산, 2,4-헥사디엔디오익산 등을 산촉매를 사용하여 토코페롤과 반응시켜 상기 화학식 (Ⅱ)으로 표시되는 토코페롤 테레프탈릭산, 토코페롤 피리딘디카르복시산, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산을 제조하는 단계;
상기의 (A)단계에서 사용되는 산으로는 황산, p-톨루엔술폰산 등을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 톨루엔, 벤젠, 자이렌 등을 사용할 수 있다.
(B) 유기용매하에서 상기 (A)단계에서 생성된 토코페롤 테레프탈릭산, 토코페롤 피리딘디카르복시산, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산 등을 수산화염과 반응시켜 상기 화학식 (Ⅲ)로 표시되는 토코페롤 테레프탈릭산염, 토코페롤 피리딘디카르복시산염, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산염을 제조하는 단계;
본 발명의 제조방법 중 (B)단계에서 사용되는 수산화염으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 에탄올, 메탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 등을 사용할 수 있다.
(C) 염화물인 티오닐클로라이드를 유기용매 하에서 코지산과 반응하여 상기 화학식 (Ⅳ)으로 표시되는 코질클로라이드를 제조하는 단계;
상기의 단계에서 사용되는 코지산과 티오닐클로라이드는 1:1~1:1.3의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 중 (C)단계에서 사용되는 염화물로는 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포러스트리클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 유기용매로는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로 퓨란, 다이옥산, 아세톤, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다. 한편, 반응온도는 0~80℃, 바람직하게는 10~40℃의 온도이다.
(D) 유기염기하에서 상기 (B)단계에서 생성된 토코페롤 테레프탈릭산염, 토코페롤 피리딘디카르복시산염, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산염 등을 상기 (C)단계에서 생성된 코질클로라이드와 반응시켜 상기 화학식 (1)으로 표시되는 코지산 유도체를 제조하는 단계;
상기의 제조방법에 의해 얻어지는 화학식 (1)의 코지산 유도체의 구체적인 예를 들면 숙신산 5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸 에스테르[Succinic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester], 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일에스테르[2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl- tridecyl)-chroman-6-yl ester], 부트-2-엔디오익산 5-히드록시-4-옥소-4H -피란-2-일메틸 에스테르[But-2-enedioic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester], 2,5,7,8,-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스테르 [2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester], 펜타엔디오익산 5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸에스테르[Pentanedioic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester], 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일에스테르[2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl -tridecyl)-chroman-6-yl ester], 3-메틸-펜탄디오익산 5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸에스테르[3-Methyl-pentanedioic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester], 2,5,7,8,-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스테르[2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl )-chroman-6-yl ester], 3,3-디메틸-펜탄디오익산 5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸 에스테르[3,3-Dimethyl-pentanedioic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2- ylmethyl ester], 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스테르[2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-ylester], 테레프탈산 1-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일 메틸)에스테르 [Terephthalic acid 1-(5-hydroxy-4-oxo--4H-pyran-2-ylmethyl ester], 4-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일에스테르[4-2,5,7,8-tetra methyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester], 이소프탈산 1-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸 에스테르[Isophthalic acid 1-(5-hydroxy -4-oxo--4H-pyran-2-ylmethyl ester], 3-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일 에스테르[3-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester], 헥사-2,4-디엔디오익산 5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸 에스테르[Hexa-2,4-dienedioic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl methyl ester], 2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일에스테르 [2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester], 피리딘-2,5-디카르복실산 2-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸 에스테르[Pyridine-2,5-dicarboxylic acid 2-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester], 5-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)크로만-6-일에스테르[5-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester], 피리딘-3,5-디카르복실산 3-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸 에스테르[Pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester], 5-2,5,7,8-테트라메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데실)-크로만-6-일에스테르[5-2,5,7,8-tetra methyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester] 등이 있다.
상기한 제조방법에 의해 제조된 본 발명의 코지산 유도체 화합물 (1)은 미백제의 유효성분으로 함유될 수 있다.
이하 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
(참조예 1) 토코페롤 숙신산의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 토코페롤 50g을 아세톤 500㎖에 용해시켰다. 여기에 무수숙신산 12.8g 및 트리에틸아민 11.7g을 25℃에서 부가하고, 동온도에서 4시간동안 더 교반하였다. 반응종료 후, 반응물을 농축하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하루밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과, 건조하여 백색의 토코페롤숙신산 49.2g(수득률 : 80%)을 얻었다.
(참조예 2) 토코페롤 말레익산의 제조
무수숙신산 대신에 무수말레익산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예1과 동일한 방법으로 백색의 토코페롤말레익산 48.6g(수득률 : 79%)을 얻었다.
(참조예 3) 토코페롤 글루타릭산의 제조
무수숙신산 대신에 무수글루타릭산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 1과 동일한 방법으로 백색의 토코페롤글루타릭산 48.6g(수득률 : 77%)을 얻었다.
(참조예 4) 토코페롤 3-메틸글루타릭산의 제조
무수숙신산 대신에 무수 3-메틸 글루타릭산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 1과 동일한 방법으로 백색의 토코페롤 3-메틸 글루타릭산 51.8g(수득률 : 80%)을 얻었다.
(참조예 5) 토코페롤 3,3-디메틸글루타릭산의 제조
무수숙신산 대신에 무수 3,3-디메틸 글루타릭산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 1과 동일한 방법으로 백색의 토코페롤 3,3-디메틸 글루타릭산 53.1g(수득률 : 80%)을 얻었다.
(참조예 6) 코질클로라이드의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 코지산 50g을 클로로포름 300㎖에 용해시켰다. 여기에 티오닐클로라이드 50.2g을 25℃에서 부가하고, 동온도에서 4시간동안 더 교반하였다. 반응종료 후, 생성된 고체를 여과, 건조하여 엷은 갈색의 코질클로라이드 46.7g(수득률 : 83%)을 얻었다.
(참조예 7) 토코페롤 테레프탈릭산의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 토코페롤 20g 및 테레프탈릭산 7.7g을 넣고 톨루엔200㎖을 부가한 후, 딘스탁에서2시간동안 교반하고 물로 3회 세척하였다. 그후, 유기층을 분리하여 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하루밤동안 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 토코페롤 테레프탈릭산 16.4g(수득률 : 61%)을 얻었다.
(참조예 8) 토코페롤 이소프탈릭산의 제조
테레프탈릭산 대신에 이소프탈릭산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 7과 동일한 방법으로 백색의 토코페롤 이소프탈릭산 15.3g(수득률 : 57%)을 얻었다.
(참조예 9) 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산의 제조
테레프탈릭산 대신에 2,4-헥사디엔디오익산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 7과 동일한 방법으로 백색의 토코페롤 무코닉산 16.2g(수득률 : 63%)을 얻었다.
(참조예 10) 토코페롤 2,5-피리딘디카르복시산의 제조
테레프탈릭산 대신에 2,5-피리딘디카르복시산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 7과 동일한 방법으로 백색의 2,5-피리딘디카르복시산 14.3g(수득률 : 53%)을 얻었다.
(참조예 11) 토코페롤 3,5-피리딘디카르복시산의 제조
테레프탈릭산 대신에 3,5-피리딘디카르복시산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 7과 동일한 방법으로 백색의 3,5-피리딘디카르복시산 15.1g(수득률 : 56%)을 얻었다.
(참조예 12) 토코페롤 테레프탈릭산염의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 토코페롤 테레프탈릭산 20g과 수산화칼륨 2.3g을 넣고 무수 에탄올 400㎖을 부가한 후, 25℃에서2시간동안 교반하고 여과한 다음 생성된 고체를 건조하여 백색의 토코페롤 테레프탈릭산염 20.2g(수득률 : 95%)을 얻었다.
(참조예 13) 토코페롤 이소프탈릭산염의 제조
토코페롤 테레프탈릭산 대신에 토코페롤 이소프탈릭산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 12와 동일한 방법으로 백색의 토코페롤 이소프탈릭산염 20.7g(수득률 : 97%)을 얻었다.
(참조예 14) 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산염의 제조
토코페롤 테레프탈릭산 대신에 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 12와 동일한 방법으로 백색의 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산염 20.3g(수득률 : 95%)을 얻었다.
(참조예 15) 토코페롤 2,5-피리딘디카르복시산염의 제조
토코페롤 테레프탈릭산 대신에 토코페롤 2,5-피리딘디카르복시산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 12와 동일한 방법으로 백색의 토코페롤 2,5-피리딘디카르복시산염 20.9g(수득률 : 98%)을 얻었다.
(참조예 16) 토코페롤 3,5-피리딘디카르복시산염의 제조
토코페롤 테레프탈릭산 대신에 토코페롤 3,5-피리딘디카르복시산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 참조예 12와 동일한 방법으로 백색의 토코페롤 3,5-피리딘디카르복시산염 20.0g(수득률 : 94%)을 얻었다.
실시예 1 Succinic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl
ester 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester의 제조
상기 참고예 1에서 제조한 토코페롤숙신산 10g을 100㎖의 데트라하이드로퓨란에 녹인 후 옥살릴클로라이드를 넣고 8시간 동안 교반하였다. 교반후 코지산 (2.9g)과 트리에틸아민(2.5g)을 데트라하이드로퓨란에 녹인 용액에 반응액을 적가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 농축시킨 다음, 초산 에틸 500㎖를 넣어 반응혼합물을 녹였다. 증류수로 2회 세척한 후, 무수 망초로 건조, 여과하고 농축하여 노란색 고체의 목적물 7.4g(수율 = 60%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf= 0.65
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.18(s, 1H), 8.07(s 1H), 6.46(s, 1H), 4.96(s, 2H), 2.70(t, 2H), 2.53(t, 2H), 2.19(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.04(S, 3H), 1.69-1.76(m, 4H), 1.08-1.57(m, 22H), 0.83-0.88(m, 12H).
실시예 2 But-2-enedioic acid 5-hydroxy-4-oxo--4H-pyran-2-ylmethyl
ester 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester의 제조
토코페롤 숙신산 대신에 참고예 2에서 제조한 토코페롤 말레익산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 8.0g(수율 = 65%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf= 0.58
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.19(s, 1H), 8.05(s 1H), 6.43(s, 1H), 6.12(d, 1H), 6.10(d, 1H), 4.96(s, 4H), 2.52(t, 2H), 2.19(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.04(S, 3H), 1.69-1.76(m, 4H), 1.08-1.56(m, 22H), 0.80-0.87(m, 12H).
실시예 3 Pentanedioic acid 5-hydroxy-4-oxo--4H-pyran-2-ylmethyl
ester 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester의 제조
토코페롤 숙신산 대신에 상기 참고예 3에서 제조한 토코페롤 글루타릭산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 8.6g(수율 = 70%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf= 0.60
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.16(s, 1H), 8.05(s 1H), 6.44(s, 1H), 4.95(s, 2H), 2.48-2.53(m, 6H), 2.19(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.90-1.95(m, 2H), 1.69-1.76(m, 4H), 1.03-1.57(m, 22H), 0.82-0.88(m, 12H).
실시예 4 3-Methyl-pentanedioic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2- ylmethyl ester, 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12- trimethyl-tridecyl)-chroman- 6-yl ester의 제조
토코페롤 숙신산 대신에 상기 참고예 4에서 제조한 토코페롤 3-메틸 글루타릭산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 7.8g(수율 = 64%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf= 0.56
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.19(s, 1H), 8.04(s 1H), 6.47(s, 1H), 4.96(s, 2H), 2.48-2.53(m, 6H), 2.17-2.20(m, 4H), 2.14(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.69-1.76(m, 4H), 1.08-1.57(m, 25H), 0.83-0.88(m, 12H).
실시예 5 3,3-Dimethyl-pentanedioic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran -2-ylmethyl ester, 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman -6-yl ester의 제조
토코페롤 숙신산 대신에 상기 참조예 5에서 제조한 토코페롤 3,3-디메틸 글루타릭산을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 9.1g(수율 = 75%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf= 0.63
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.18(s, 1H), 8.06(s 1H), 6.44(s, 2H), 4.94(s, 2H), 2.46-2.51(m, 6H), 2.19(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.69-1.76(m, 4H), 1.08-1.57(m, 28H), 0.79-0.85(m, 12H)
실시예 6 Terephthalic acid 1-(5-hydroxy-4-oxo--4H-pyran-2-ylmethyl
ester 4-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester의 제조
상기 참조예 12에서 제조한 토코페롤 테레프탈릭산염 10g과 상기 참조예 6에서 제조한 코질클로라이드 3.1g을 100㎖의 디메틸포름아미드에 녹인 다음 5시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 여과하고 농축한 다음, 클로로포름 500㎖를 넣어 반응혼합물을 용해하였다. 0.1N-염산용액으로 2회 세척한 다음, 무수 망초로 건조시키고 여과, 농축한 후 초산 에틸을 가하여 하루밤동안 방치하였다. 생성된 고체를 여과, 건조하여 미황색 고체의 목적물6.8g(수율 = 60%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf= 0.62
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.18(s, 1H), 8.25(d, 2H,J=7.6Hz), 8.12(d, 2H,J=7.6Hz), 8.07(s 1H), 6.46(s, 1H), 4.96(s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.04(S, 3H), 1.69-1.76(m, 4H), 1.08-1.57(m, 22H), 0.83-0.88(m, 12H).
실시예 7 Isophthalic acid 1-(5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl
ester 3-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester의 제조
토코페롤 테레프탈릭산염 대신에 상기 참조예 13에서 제조한 토코페롤 이소프탈릭산염을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 6과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 7.4g(수율 = 65%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf= 0.58
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.18(s, 1H), 8.85-8.15(m, 4H), 8.07(s 1H), 6.46(s, 1H), 4.96(s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.04(S, 3H), 1.69-1.76(m, 4H), 1.08-1.57(m, 22H), 0.83-0.88(m, 12H).
실시예 8 Hexa-2,4-dienedioic acid 5-hydroxy-4-oxo--4H-pyran-2-ylmethyl
ester 2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester의 제조
토코페롤 테레프탈릭산염 대신에 상기 참조예 14에서 제조한 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산염을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 8.0g(수율 = 70%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf= 0.60
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.18(s, 1H), 8.07(s 1H), 7.50(m, 4H), 6.46(s, 1H), 4.96(s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.04(S, 3H), 1.69-1.76(m, 4H), 1.08-1.57(m, 22H), 0.83-0.88(m, 12H).
실시예 9 Pyridine-2,5-dicarboxylic acid 2-(5-hydroxy-4-oxo-4H- pyran-2-ylmethyl ester 5-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester의 제조
토코페롤 테레프탈릭산염 대신에 상기 참조예 15에서 제조한 토코페롤 2,5-피리딘디카르복시산염을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 6과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 7.3g(수율 = 64%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf= 0.56
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.46(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=7.60), 8.47(d, 1H, J=7.60), 8.07(s 1H), 6.46(s, 1H), 4.96(s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.04(S, 3H), 1.69-1.76(m, 4H), 1.08-1.57(m, 22H), 0.83-0.88(m, 12H).
실시예 10 Pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-(5-hydroxy-4-oxo- 4H-pyran-2-ylmethyl ester 5-2,5,7,8-tetramethyl-2-(4,8,12-trimethyl-tridecyl)-chroman-6-yl ester의 제조
토코페롤 테레프탈릭산염 대신에 상기 참조예 16에서 제조한 토코페롤 3,5-피리딘디카르복시산염을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 노란색 고체의 목적물 8.5g(수율 = 75%)을 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf= 0.63
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.41(s, 1H), 9.38(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.07(s 1H), 6.46(s, 1H), 4.96(s, 2H), 2.19(s, 3H), 2.15(s, 3H), 2.04(S, 3H), 1.69-1.76(m, 4H), 1.08-1.57(m, 22H), 0.83-0.88(m, 12H).
[시험예 1] 쥐의 색소세포를 이용한 멜라닌 생성 억제효과 측정
C57BL/6 마우스 유래의 쥐의 색소세포(Mel-Ab cell)를 37℃, 5% CO2의 조건에서 Dulbecco's modified Eagle's media(DMEM)에 10% 우태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일포르볼(tetradecanoylphorbol)-13-아세테이트, 및 1nM 콜레라 독소 (cholera toxin)을 첨가한 배지에서 배양하였다. 배양된 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신-EDTA로 떼어내고, 24-웰 플레이트에 105세포/웰(cells/well)의 농도로 세포를 배양하고 이틀째부터 3일 연속으로 10ppm의 시험물질(코지산 및 실시예 1~10)을 가하여 배양하였다.
다음, 배양액을 제거하고, PBS로 세척한 후 1N 수산화나트륨으로 세포를 녹여 400nm에서 흡광도를 측정한 후, 하기 수학식 1에 따라 멜라닌 생성 억제율을 계산(Dooley의 방법)하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.
| 시험물질 | 멜라닌 생성 억제율(% control) |
| 코지산 | 25.0 |
| 실시예 1 | 52.3 |
| 실시예 2 | 35.5 |
| 실시예 3 | 40.5 |
| 실시예 4 | 39.8 |
| 실시예 5 | 45.7 |
| 실시예 6 | 40.3 |
| 실시예 7 | 47.6 |
| 실시예 8 | 50.8 |
| 실시예 9 | 53.1 |
| 실시예 10 | 56.1 |
상기 표 1에서 알수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 코지산 유도체들이 우수한 멜라닌 생성억제율을 갖고 있음을 확인할 수 있었다.
[시험예 2] 인체 피부에 대한 미백 효과 시험
건강한 12명의 남자를 대상으로 피검자의 상박 부위에 직경 1.5cm의 구멍이 뚫린 불투명 테이프를 부착한 뒤 각 피검자의 최소 홍반량의 1.5~2배정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 흑화를 유도하였다.
조사 후 실시예 1~10의 각 1% (용매는 1, 3-부틸렌글리콜: 에탄올=7:3), 대조군으로 코지산 3% 및 용매를 10주 동안 발라주고, 1주 단위로 피부의 색깔을 Chromameter CR2002(일본, 미놀타社)로 측정하여 "L"값의 증가 정도("ΔL")로 평가하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 시험물질 | 피부색 밝기 정도(ΔL) |
| 용매(Vehicle) | 0.50±0.15 |
| 코지산 | 0.99±0.11 |
| 실시예 1 | 0.58±0.21 |
| 실시예 2 | 1.71±0.25 |
| 실시예 3 | 1.51±0.13 |
| 실시예 4 | 1.38±0.11 |
| 실시예 5 | 1.22±0.17 |
| 실시예 6 | 0.48±0.20 |
| 실시예 7 | 1.61±0.24 |
| 실시예 8 | 1.41±0.12 |
| 실시예 9 | 1.28±0.10 |
| 실시예 10 | 1.12±0.17 |
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 코지산 유도체가 미백효과가 우수하다고 알려진 코지산에 비해서도 미백효과가 월등히 우수함을 확인할 수있다.
[시험예 3]
실시예 1~10의 화합물인 코지산 유도체와 코지산 각각 2g을 각pH 혼합액 100ml에 녹인 다음, 50℃ 항온조에서 3주 동안 보관한 후 착색 유무등의 경시변화를 하기 평가기준에 따라 관찰하고, 그 결과를 표 3~5에 나타내었다.
(평가기준)
- : 무색 또는 미황색 + : 착색 소
++ : 착색 중 +++ : 착색 대
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 | 코지산 | |
| pH 2.6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| pH 3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| pH 4 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| pH 5 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| pH 6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| pH 7 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| pH 8 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 | 코지산 | |
| pH 2.6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| pH 3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| pH 4 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| pH 5 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| pH 6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | + |
| pH 7 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ++ |
| pH 8 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ++ |
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | 실시예 7 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 | 코지산 | |
| pH 2.6 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ++ |
| pH 3 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ++ |
| pH 4 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ++ |
| pH 5 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | ++ |
| pH 6 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ++ |
| pH 7 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | +++ |
| pH 8 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | +++ |
상기 표 3~5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 코지산 유도체를 함유하는 조성물이 혼합액에서 매우 안정하고 고순도이기 때문에 변색이 일어나지 않음을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 코지산 유도체 화합물은 멜라닌 생성을 억제시키는 효과가 있으며, 피부의 색소침착을 개선시켜 효과 있는 미백제품으로 실현될 수 있다.
Claims (5)
- 하기 화학식 (1)으로 표시되는 코지산 유도체 화합물.[화학식 1](상기 식중, R은 CH2CH2, CH=CH, CH2CH2CH2, CH2CH(CH3)CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-을 나타낸다.)
- (A) 유기용매하에서 토코페롤을 유기염기를 사용하여 무수숙신산, 무수말레익산 또는 글루타릭산 등과 반응시켜 숙신산, 말레익산 또는 글루타릭산이 토코페롤 히드록시기에 에스테르결합된 토코페롤 숙신산, 토코페롤 말레익산 또는 토코페롤 글루타릭산을 제조하는 단계; 및(B) 상기 (A) 단계에서 생성된 토코페롤 숙신산, 토코페롤 말레익산 또는 토코페롤 글루타릭산 화합물을 옥살릴클로라이드를 이용하여 산염화물로 제조한 후, 유기염기하에서 코지산과 반응하여 에스테르결합으로 연결된 화합물을 제조하는 단계:를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 1로 도시화되는 상기 화학식(1)으로 표시되는 코지산 유도체의 제조방법.[반응식 1](상기 반응도의 식중, R은 CH2CH2, CH=CH, CH2CH2CH2, CH2CH(CH3)CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2이다.)
- (A) 유기용매하에서 테레프탈릭산, 피리딘디카르복시산, 2,4-헥사디엔디오익산 등을 산촉매를 사용하여 토코페롤과 반응시켜 토코페롤 테레프탈릭산, 토코페롤 피리딘디카르복시산, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산을 제조하는 단계;(B) 유기용매하에서 상기 (A)단계에서 생성된 토코페롤 테레프탈릭산, 토코페롤 피리딘디카르복시산, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산 등을 수산화염과 반응시켜 토코페롤 테레프탈릭산염, 토코페롤 피리딘디카르복시산염, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산염을 제조하는 단계;(C) 티오닐클로라이드를 유기용매 하에서 코지산과 반응하여 코질클로라이드를 제조하는 단계; 및(D) 유기용매하에서 상기 (B)단계에서 생성된 토코페롤 테레프탈릭산염, 토코페롤 피리딘디카르복시산염, 토코페롤 2,4-헥사디엔디오익산염 등을 상기 (C)단계에서 생성된 코질클로라이드와 반응시켜 코지산 유도체를 제조하는 단계 :를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 2로 도시화되는 상기 화학식 (1)으로 표시되는 코지산 유도체의 제조방법.[반응식 2](상기 반응도의 식중, R은 C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5-이다.)
- 제 1항에 기재된 코지산 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 미백제.
- 삭제
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|---|---|---|---|
| KR10-2001-0076529A KR100422762B1 (ko) | 2001-12-05 | 2001-12-05 | 신규 코지산 유도체 및 이의 제조방법 |
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|---|---|---|---|
| KR10-2001-0076529A KR100422762B1 (ko) | 2001-12-05 | 2001-12-05 | 신규 코지산 유도체 및 이의 제조방법 |
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| KR100493726B1 (ko) * | 2002-07-16 | 2005-06-03 | 주식회사 펩트론 | 코지산 유도체, 그 제조방법 및 용도 |
Citations (5)
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| JPS62178506A (ja) * | 1986-02-01 | 1987-08-05 | Sansho Seiyaku Kk | メラニン生成抑制外用剤 |
| JPS62187470A (ja) * | 1986-02-12 | 1987-08-15 | Arakawa Chiyoutarou Kk | トコフエロ−ル／トコトリエノ−ル−ｌ−アスコルビン酸−６−ジカルボン酸ジエステル及びその製造方法並びにそれを有効成分とする薬剤 |
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-
2001
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Patent Citations (5)
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| JPS62178506A (ja) * | 1986-02-01 | 1987-08-05 | Sansho Seiyaku Kk | メラニン生成抑制外用剤 |
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| JPH0672845A (ja) * | 1992-08-31 | 1994-03-15 | Eisai Co Ltd | 美白剤 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chem Pharm Bull (Tokyo). 1996 Sep;44(9):1647-55 * |
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