KR100858523B1 - 코지산 유도체와 그 제조방법, 및 이를 함유한 미백화장료 조성물 - Google Patents

코지산 유도체와 그 제조방법, 및 이를 함유한 미백화장료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-위치가 코질 숙신산, 코질 말레익산, 코질 글루타릭산, 코질 테레프탈릭산, 코질 피리딘디카르복시산, 코질 2,4-헥사디엔디오익산 등으로 치환된, 하기 화학식 (I)로 표현되는 신규 코지산 유도체와 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 미백 화장료 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112002043355905-pat00001
여기에서, R은 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH 2-CH-(CH3)-CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4 -1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5- 이다.
코지산 유도체, 멜라닌, 미백, 화장료 조성물, 디카르복실산, 염화물

Description

코지산 유도체와 그 제조방법, 및 이를 함유한 미백 화장료 조성물{Kojic acid derivatives and preparation method thereof, and whitening cosmetic composition containing the kojic acid derivatives}
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표현되는 코지산 이합체 화합물과 그 제조방법 및 이를 함유하는 미백 화장료 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112002043355905-pat00002
여기에서, R은 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH 2-CH-(CH3)-CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4 -1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5- 이다.
사람의 피부색은 혈액내의 적혈구, 카로틴 및 멜라닌에 의해서 복합적으로 결정되나 인종간의 피부색 차이나 기미, 주근깨 등의 과색소증은 멜라닌에 의한 영향이다. 피부의 외각인 표피층에 존재하는 멜라닌은 자외선 차단의 역할을 하여 진피 이하의 피부기관을 보호해주는 동시에 피부 생체 내에 생겨난 자유 라디칼 등 을 잡아주는 역할을 하여 피부내 단백질과 유전자들을 보호해주는 유용한 역할을 한다. 그러나, 내, 외부의 스트레스에 의해 생겨난 멜라닌은 피부 각질화를 통해서 외부로 배출되기 전까지는 없어지지 않는 안정한 물질이다. 이러한 멜라닌은 생체 내에서 티로신(Tyrosine) 혹은 도파(DOPA)를 기질로 하여 티로시나제(Tyrosinase) 등의 효소를 촉매로 한 중합화 산화과정을 통해 생성되며 특히 피부에서 자유 라디칼(free radical) 생성이 많아지거나, 염증반응이 있거나 자외선 등을 받게 되면 멜라닌 생성은 증가된다. 특히, 자외선은 멜라닌 생성을 증가시켜 부분적으로 증가된 멜라닌이 기미 등으로 발전하여 미관상 원하지 않는 결과가 생길 수도 있고 더 심하게는 피부암 등을 유발하여 생명에 위험을 줄 수도 있다.
멜라닌을 합성하는 단계 중에 티로시나제는 가장 중요한 효소로 알려져 있으며 많은 연구자들이 이 효소를 억제하려는 노력들이 진행되어 왔다.
이중에 코지산은 강력한 티로시나제 억제제로 알려져 있으나, 안정도가 낮아 화장품에 응용시 장기간 보관하는 경우나 제조공정에서 역가의 감소를 가져올 뿐만 아니라, 색상을 변색시키는 등 많은 문제점이 있다. 따라서, 코지산의 이러한 불안정성을 개선하기 위해서 이의 유도체화를 통해 활성 저해력 및 물성을 개선한 많은 보고가 있다. 그러나, 코지산의 유도체화는 주로 2-위치의 히드록시 메틸 위치에 국한되어 있다. 시험관내 검사 결과에서, 주로 4-위치의 카르복시기와 5-위치의 히드록시기가 활성부위로서 이들의 보존(protecting)이 티로시나제 활성을 저해한다고 알려져 있다. 그러나, 5-위치의 보존으로 인해 착색 등의 안정도 향상 면에서 크게 개선되지 못하는 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 이와 같은 코지산 유도체의 문제를 해결할 목적으로 코지산 유도체를 예의 연구한 결과, 코지산의 5-위치에 있는 히드록시기를 다른 한분자의 코지산 연결기로 치환하여 제조한 코지산 이합체 화합물이 종래의 코지산보다 안정하고 다른 유도체들이 나타내는 인체 부작용이 적으며, 피부에 안전하면서도(자극성, 감작성, 변이원성) 멜라닌 생성 억제효과가 매우 우수하여 미백작용이 우수함을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)로 표현되는 코지산 유도체 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure 112002043355905-pat00003
상기에서, R은 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH 2-CH-(CH3)-CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4 -1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5- 이다.
나아가, 본 발명의 다른 목적은 상기한 코지산 유도체 화합물을 함유하는 미백 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표현되는 코지산 이합체 화합물 및 그 제조방법을 제공한다.
Figure 112002043355905-pat00004
여기에서, R은 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH 2-CH-(CH3)-CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4 -1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5- 이다.
본 발명에 따른 코지산 유도체 화합물의 제조방법은,
(A) 디카르복실산을 염화물과 반응시켜 디카르복실산의 산염화물을 제조하는 단계; 및
(B) 유기염기 하에서 상기 산염화물을 두 분자의 코지산과 반응시켜 에스테르 결합을 형성하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 제조방법은 다음의 반응식 1로 도식화될 수 있다.
Figure 112002043355905-pat00005
상기 반응식 1에서, R은 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2 , CH2-CH-(CH3)-CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6 H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5- 이다.
본 발명에 따른 코지산 이합체 화합물의 제조방법은 상기한 반응식 1에서 알 수 있는 바와 같으며, 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(A) 디카르복실산으로서 숙신산, 말레익산, 글루타릭산 테레프탈릭산, 피리딘디카르복시산, 2,4-헥사디엔디오익산 등을 염화물(예를 들면, 티오닐클로라이드)과 반응시켜 상기 일반식 (II)의 숙시닐디클로라이드, 말레익디클로라이드, 글루타릭디클로라이드, 테레프탈릭디클로라이드, 피리딘디카르복실디클로라이드, 2,4-헥사디엔오익디클로라이드 등의 산염화물을 제조하는 단계;
본 발명의 제조방법 중 (A)단계에서 사용되는 염화물로는 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포러스트리클로라이드, 포스포러스옥시클로라이드 등이 있으며, 용매로는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로 퓨란, 다이옥산, 아 세톤, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다. 이 단계에서 사용되는 티오닐클로라이드 등의 염화물은 2 - 2.3의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다. 한편 적당한 반응온도는 0℃ - 50℃ 이며, 25℃ 정도가 바람직하다.
(B) 상기 (A) 단계에서 얻은 일반식 (II)의 산염화물, 즉, 숙시닐디클로라이드, 말레익디클로라이드, 글루타릭디클로라이드, 테레프탈릭디클로라이드, 피리딘디카르복실디클로라이드, 2,4-헥사디엔오익디클로라이드 등의 산염화물을 두 분자의 코지산과 유기염기 하에서 반응을 하여 에스테르 결합을 생성하는 단계;
본 발명의 제조방법 중 (B)단계에서 사용되는 유기 염기로는 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등이 있으며, 용매로는 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로 퓨란, 다이옥산을 사용할 수 있다.
상기의 제조방법에 의해 얻어지는 화학식 (I)의 코지산 유도체의 구체적인 예를 들면 다음과 같다:
디(Di)(2-히드록시-4-옥소(4H-피란(pyran)-2-일)메틸 부탄-1,4-디오에이트(dioate)
디(2-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 2(E)부텐-1,4-디오에이트
디(2-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 펜탄-1,5-디오에이트
디(2-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 3-메틸 펜탄-1,5-디오에이트
디(2-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 3,3-디메틸 펜탄-1,5-디오에이트
테라프탈산(Terephthalic acid) 비스-(2-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르
이소프탈산(Isophthalic acid) 비스-(2-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르
헥사(Hexa)-2,4-디엔디오익산(dienedioic acid) 비스-(2-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르
피리딘-2,5-디카르복실산 비스-(2-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르
피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(2-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르
또한 본 발명은 상기에서 제조한 화학식 (Ⅰ)의 코지산 유도체를 함유하는 미백 화장료 조성물을 제공한다.
화학식 (I)의 코지산 유도체는 화장료 조성물 총 중량의 0.01-20.0 중량%의 양으로 함유할 수 있으며, 크림, 로션, 화장수, 마사지 크림 또는 에센스의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 그 미백 작용을 위해, 본 발명에 의한 화학식 (Ⅰ)의 코지산 유도체 이외에 다른 기존의 미백 성분들과 함께 사용할 수도 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명에 따른 코지산 유도체의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[참조예 1] 숙시닐디클로라이드의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 티오닐클로라이드 6.5㎖을 테트라히드로 퓨란 100㎖ 에 용해시켰다. 여기에 숙신산 5g을 25℃에서 부가하고, 동온도에서 4시간 더 교반하였다. 반응종료 후, 반응물을 농축하고 잔사를 헥산에 용해시킨 다음, 유기층을 물로 2회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압하에 농축하여 숙시닐디클로라이드 혼합물 6.7g을 얻었다.
[참조예 2] 말레익디클로라이드의 제조
숙신산 대신에 말레익산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 1과 동일한 방법으로 말레익디클로라이드 혼합물 6.8g을 얻었다.
[참조예 3] 글루타릭디클로라이드의 제조
숙신산 대신에 글루타릭산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 1과 동일한 방법으로 글루타릭디클로라이드 혼합물 6.9g을 얻었다.
[참조예 4] 3-메틸글루타릭디클로라이드의 제조
숙신산 대신에 3-메틸 글루타릭산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 1과 동일한 방법으로 3-메틸글루타릭디클로라이드 혼합물 6.3g을 얻었다.
[참조예 5] 3,3-디메틸글루타릭디클로라이드의 제조
숙신산 대신에 3,3-디메틸 글루타릭산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 1과 동일한 방법으로 3,3-디메틸글루타릭디클로라이드 혼합물 6.2g을 얻었다.
[참조예 6] 테레프탈릭디클로라이드의 제조
숙신산 대신에 테레프탈릭산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 1과 동일한 방법으로 테레프탈릭디클로라이드 혼합물 6.3g을 얻었다.
[참조예 7] 이소프탈릭디클로라이드의 제조
숙신산 대신에 이소프탈릭산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 1와 동일한 방법으로 이소프탈릭디클로라이드 혼합물 6.4g을 얻었다.
[참조예 8] 2,4-헥사디엔디오익디클로라이드의 제조
숙신산 대신에 2,4-헥사디엔디오익산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 1와 동일한 방법으로 2,4-헥사디엔디오익디클로라이드 혼합물 6.7g을 얻었다.
[참조예 9] 2,5-피리딘디카르복실디클로라이드의 제조
숙신산 대신에 2,5-피리딘디카르복시산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 1와 동일한 방법으로 2,5-피리딘디카르복실디클로라이드 혼합물 6.3g을 얻었다.
[참조예 10] 3,5-피리딘디카르복실디클로라이드의 제조
숙신산 대신에 3,5-피리딘디카르복시산을 사용하는 것을 제외하고는 참조예 1와 동일한 방법으로 3,5-피리딘디카르복실디클로라이드 혼합물 6.5g을 얻었다.
[실시예 1] 디(2-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 부탄-1,4-디오에이트(화합물 A)의 제조
코지산(12.7g)과 트리에틸아민(14㎖)을 80㎖의 에탄올에 녹인 다음 클로로포름 40㎖에 녹인 참조예 1에서 제조한 숙시닐디클로라이드 혼합물 6.7g을 천천히 적가 해주고 5시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 반응용액을 여과시킨 다음, 여과물을 물과 에탄올을 사용하여 두 번 씻어준 다음 건조하여 9.3g(수율 = 60%)의 목적물을 흰색고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf = 0.62
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 8.47(s 2H), 6.44(s, 2H), 5.80(t, 2H, J=7.84Hz) 4.36(d, 4H, J=6.0Hz), 2.93(s, 4H).
[실시예 2] 디(2-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 2(E)부텐-1,4-디오에이트(화합물 B)의 제조
숙시닐디클로라이드 대신에 참조예 2에서 제조한 말레익디클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물을 흰색의 고체 10.2g(수율 = 65%)으로 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf = 0.58
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 8.45(s 2H), 6.42(s, 2H), 6.12(s, 2H), 5.81(t, 2H, J=7.8Hz) 4.36(d, 4H, J=6.3Hz).
[실시예 3] 디(2-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 펜탄-1,5-디오에이트(화합물 C)의 제조
숙시닐디클로라이드 대신에 참조예 3에서 제조한 글루타릭디클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물을 흰색의 고체 10.1g(수율 = 70%)으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf = 0.60
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 8.46(s 2H), 6.44(s, 2H), 5.08(t, 2H,. J=7.6Hz), 4.36(d, 4H, J=6.2Hz), 2.92(s, 4H), 1.60(s, 2H).
[실시예 4] 디(2-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 3-메틸 펜탄-1,5-디오에이트(화합물 D)의 제조
숙시닐디클로라이드 대신에 참조예 4에서 제조한 3-메틸 글루타릭디클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물을 흰색 의 고체 8.6g(수율 = 64%)으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf = 0.56
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 8.47(s 2H), 6.47(s, 2H), 5.79(t, 2H, J=7.7Hz), 4.37(d, 4H, J=6.3Hz), 2.45(m, 4H), 2.20(m, 1H), 1.0(s, 3H).
[실시예 5] 디(2-히드록시-4-옥소(4H-피란-2-일)메틸 3,3-디메틸 펜탄-1,5-디오에이트(화합물 E)의 제조
숙시닐디클로라이드 대신에 참조예 5에서 제조한 3,3-디메틸 글루타릭디클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물을 흰색의 고체 9.6g(수율 = 75%)으로 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf = 0.63
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 8.49(s 2H), 6.45(s, 2H), 5.76(t, 2H, J=7.7Hz), 4.37(d, 4H, J=6.7Hz), 2.20(s, 4H), 1.10(s, 6H).
[실시예 6] 테레프탈산 비스-(2-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르(화합물 F)의 제조
숙시닐디클로라이드 대신에 참조예 6에서 제조한 테레프탈릭디클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물을 흰색의 고 체 7.5g(수율 = 60%)의 목적물을 미황색 고체로 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf = 0.62
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 8.14(d, 4H, J=7.8Hz), 8.07(s 2H), 6.46(s, 2H), 5.76(t, 2H, J=7.7Hz), 4.37(d, 4H, J=6.8Hz).
[실시예 7] 이소프탈산 비스-(2-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르(화합물 G)의 제조
숙시닐디클로라이드 대신에 참조예 7에서 제조한 이소프탈릭디클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물을 흰색의 고체 8.1g(수율 = 65%)으로 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf = 0.58
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 8.68(s, 1H), 8.18(d, 2H, J=7.6Hz), 8.05(s 2H), 7.48(d, 1H, J=7.8Hz), 6.43(s, 2H), 5.74(t, 2H, J=7.8Hz), 4.36(D, 4H, J=6.7Hz).
[실시예 8] 헥사-2,4-디엔디오익산 비스-(2-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르(화합물 H)의 제조
숙시닐디클로라이드 대신에 참조예 8에서 제조한 2,4-헥사디엔디오익디클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물을 흰색의 고체 9.6g(수율 = 70%)으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf = 0.60
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 8.05(s 2H), 7.50(d, 2H, J=7.2Hz), 6.44(s, 2H), 6.05(d, 2H, 7.2Hz), 4.95(s, 4H), 5.77(t, 2H, J=7.7Hz), 4.35(d, 4H, J=6.6Hz).
[실시예 9] 피리딘-2,5-디카르복실산 비스-(2-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르(화합물 I)의 제조
숙시닐디클로라이드 대신에 참조예 9에서 제조한 2,5-피리딘디카르복실디클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물을 흰색의 고체 8.0g(수율 = 64%)으로 얻었다.
TLC(초산 에틸 ) Rf = 0.56
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.63(s, 1H), 8.78(d, 1H, J=7.6Hz), 8.58(d, 1H, J=7.6Hz), 8.04(s 2H), 6.47(s, 2H), 5.76(t, 2H, J=7.7Hz), 4.37(d, 4H, J=6.7Hz).
[실시예 10] 피리딘-3,5-디카르복실산 비스-(2-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸) 에스테르(화합물 J)의 제조
숙시닐디클로라이드 대신에 참조예 10에서 제조한 3,5-피리딘디카르복실디클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여 목적물을 흰색의 고체 9.4g(수율 = 75%)으로 얻었다.
TLC(초산 에틸) Rf = 0.63
1H NMR(DMSO-d6, δ) : 9.18(s, 2H), 8.95(s, 1H), 8.06(s 2H), 6.45(s, 2H), 5.76(t, 2H, J=7.7Hz), 4.36(d, 4H, J=6.7Hz).
[시험예 1] 쥐의 색소세포를 이용한 멜라닌 생성 억제효과 측정
C57BL/6 마우스 유래의 쥐의 색소세포(Mel-Ab cell)를 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's media)에 10% 우태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일포르볼(tetradecanoylphorbol)-13-아세테이트, 1nM 콜레라 독소(cholera toxin)를 첨가한 배지에서 37℃, 5% CO2의 조건에서 배양하였다. 배양된 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신-EDTA로 떼어내고, 24-웰 플레이트에 105 세포/웰(cells/well)의 농도로 세포를 배양하고 이틀째부터 3일 연속으로 10ppm의 시험물질(코지산 및 실시예 1-10)을 가하여 배양하였다.
배양액을 제거하고, PBS로 세척한 후, 1N 수산화나트륨으로 세포를 녹여 400nm에서 흡광도를 측정한 후, 하기 수학식 1에 따라 멜라닌 생성 억제율을 계산하여 그 결과를 표 1에 나타내었다(Dooley의 방법).
Figure 112002043355905-pat00006
코지산 유도체의 멜라닌생성 저해효과
시험물질 멜라닌 생성 억제율(% control)
코지산 25.0
실시예 1(화합물 A) 42.3
실시예 2(화합물 B) 35.5
실시예 3(화합물 C) 40.5
실시예 4(화합물 D) 39.8
실시예 5(화합물 E) 45.7
실시예 6(화합물 F) 35.7
실시예 7(화합물 G) 40.8
실시예 8(화합물 H) 42.1
실시예 9(화합물 I) 38.9
실시예 10(화합물 J) 37.3

[시험예 2] 인체 피부에 대한 미백 효과 시험
건강한 12명의 남자를 대상으로 피검자의 상박 부위에 직경 1.5cm의 구멍이 뚫린 불투명 테이프를 부착한 뒤 각 피검자의 최소 홍반량의 1.5 - 2배정도의 자외선(UVB)을 조사하여 피부의 흑화를 유도하였다.
조사 후 실시예 1 내지 실시예 10에서 제조한 화합물 각 1%(1, 3-부틸렌글리콜: 에탄올=7:3 인 용매에 용해), 대조군으로 코지산 3% 및 용매(1, 3-부틸렌글리콜: 에탄올=7:3)를 10주 동안 발라주고(한 곳은 아무 것도 바르지 않고 놔두었다), 1주 단위로 색차계(Chromameter CR2002; 일본, 미놀타社)를 사용하여 피부의 흑백 정도를 측정하였다. 일반적으로 색의 표시는 L*a*b* 표색계를 사용하며, 본 실험에 서는 주로 L*값(명도)을 지표로 하였다. L*값은 정해진 백판으로 교정하고, 1개소에 5회 이상 측정을 되풀이하여 색소침착부를 균등하게 측정하였다. 시험물질을 함유한 영양화장수를 도포하기 시작하는 시점과 8주후 상기 영양화장수의 도포를 완료하는 시점에서의 피부색의 차이( "ΔL*" )를 구하고, 이 값으로 미백효과를 평가하여, 그 결과를 표 2에 나타내었다(ΔL* = 도포후 X일 후의 L* - 도포개시할 때의 L*값).
코지산 유도체의 인체피부에 대한 미백 효과
시험물질 피부색 밝기 정도(ΔL*)
용매(Vehicle) 0.50±0.15
코지산 0.99±0.11
실시예 1(화합물 A) 0.58±0.21
실시예 2(화합물 B) 1.71±0.25
실시예 3(화합물 C) 1.51±0.13
실시예 4(화합물 D) 1.38±0.11
실시예 5(화합물 E) 1.22±0.18
실시예 6(화합물 F) 1.38±0.11
실시예 7(화합물 G) 1.71±0.25
실시예 8(화합물 H) 1.32±0.18
실시예 9(화합물 I) 1.22±0.13
실시예 10(화합물 J) 1.42±0.17

[시험예 3] 코지산 이합체의 안정도 시험
실시예 1에서 제조한 코지산 이합체인 화합물 A와 코지산을 각각 50uM의 농도로 하이드리온(hydrion) pH 7 완충용액에 녹인 다음, 50℃ 항온조에서 보관한 후 일정 시간마다, 실시예 1의 시료 및 코지산은 254nm에서 UV 흡수도를 측정하였다. 시료 용액 중의 시료 잔존율(%)을 하기 표 3에 나타내었다.
0.5 시간 1 시간 3 시간 6 시간 24 시간 6 일 15 일 21 일
실시예 1 100 100 100 100 99.1 95.2 92.5 91.5
코지산 17.2 1.0 0 0 0 0 0 0
일반적으로 희석농도에서 시료의 안정성은 크게 저하되었다. 그러나, 표 3에서 알 수 있는 바와 같이 실시예 1의 화합물 A는 중성의 용액에서 안정한 상태로 존재하였으나, 코지산은 1시간 이내에 거의 분해되었다.
이하 본 발명의 제형예를 설명한다.
[제형예 1]
코지산 유도체를 함유한 화장료 중 하기 성분으로 이루어진 영양크림제형을 제조하였다.
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 3.0
3. 부틸렌글리콜 3.0
4. 유동파라핀 7.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 실시예 1 1.0
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 폴리솔베이트 60 1.2
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1

[제형예 2]
상기 제형예 1에서 실시예 1에서 제조한 화합물 A 대신에 실시예 2에서 제조한 화합물 B로 대체한 영양크림제형을 제조하였다.
[제형예 3]
상기 제형예 1에서 실시예 1에서 제조한 화합물 A 대신에 실시예 3에서 제조한 화합물 C로 대체한 영양크림제형을 제조하였다.
[제형예 4]
상기 제형예 1에서 실시예 1에서 제조한 화합물 A 대신에 실시예 4에서 제조한 화합물 D로 대체한 영양크림제형을 제조하였다.
[제형예 5]
상기 제형예 1에서 실시예 1에서 제조한 화합물 A 대신에 실시예 5에서 제조한 화합물 E로 대체한 영양크림제형을 제조하였다.
[제형예 6]
코지산 유도체를 함유하고 하기 성분으로 이루어진 영양화장수(밀크스킨로션)를 제조하였다.
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 히아루론산 추출물 5.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 실시예 1 1.0
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 8.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1
[제형예 7]
코지산 유도체를 함유고 하기 성분으로 이루어진 마사지 크림을 제조하였다.
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 45.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 실시예 1 1.0
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 밀납 4.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 세스퀴 올레인산 소르비탄 0.9
12. 바세린 3.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 파라핀 1.5
[제형예 8]
코지산 유도체를 함유고 하기 성분으로 이루어진 팩을 제조하였다.
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 4.0
3. 폴리비닐 알코올 15.0
4. 히아루론산 추출물 5.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 알란토인 0.1
7. 실시예 1 1.0
8. 노닐 페닐 에테르 0.4
9. 폴리솔베이트 60 1.2
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 에탄올 6.0
[제형예 9]
코지산 유도체를 함유고 하기 성분으로 이루어진 연고를 제조하였다.
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 15.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 실시예 1 1.0
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알란 1.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 밀납 4.0
[처방예 10]
코지산 유도체를 함유고 하기 성분으로 이루어진 오일제품을 제조하였다.
총량 100.0
1. 스쿠알란 5.0
2. 마카다미아 너트 오일 5.0
3. 조조바 오일 1.0
4. 월견초유 0.5
5. 야생장미씨 추출물 20.0
6. 실시예 1 1.0
7. 카르릴릭 카프릭 트리글리세라이드 30.0
8. 유동파라핀 잔량
9. 향 적량

[비교제형예 1]
제형예 1에서 실시예 1에서 제조한 화합물 A를 코지산으로 대체한 크림제형을 제조하였다.
[시험예 3] 미백임상 효과
얼굴에 기미 등의 색소침착이 있어 고민하는 피검자 140명(각 시료당 10명)을 대상으로 본 발명에 의한 코지산 유도체가 함입된 영양크림제형의 제형예들과 기존의 알려진 미백제를 포함한 대조시료(비교제형예 1)를 아침, 저녁 각 1회씩 3개월간 매일 2회씩 얼굴의 기미 부위에 바르게 하였다.
사용 후에 색소침착의 개선정도를 아래의 판정 기준에 따라서 판정하고 그 결과를 표 4에 나타내었다.
- 효과 탁월(3): 색소침착이 거의 눈에 띄지 않게 되었다.
- 효과 있음(2): 색소침착이 아주 연해졌다.
- 약간효과 있음(1): 색소침착이 연해졌다.
- 효과없음(0): 변화 없음
코지산 유도체를 함유한 미백 임상 효과
시험물질 미백 효과 판정
대조군(vehicle) 0.4±0.12
비교제형예 1 1.0±0.21
제형예 1 1.6±0.22
제형예 2 1.4±0.18
제형예 3 2.0±0.13
제형예 4 2.4±0.17
제형예 5 1.9±0.26
상기 표 1, 표 2 및 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 제조한 코지산 유도체들은 코지산 보다도 미백효과가 우수하였으며, 표 4에서와 같이 본 발명에 따른 코지산 유도체를 함유한 화장료 역시 코지산을 함유한 화장료에 비해 월등한 미백효과를 가짐을 알 수 있었다.
이상에서와 같이 본 발명에 의한 코지산 유도체 화합물은 멜라닌 생성을 억제시킴으로써 우수한 미백효과를 가지며, 종래 코지산보다도 안정한 형태로 화장료 조성물에 적용할 수 있었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)로 표현되는 코지산 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112007021650735-pat00007
    상기에서, R은 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH2-CH-(CH3)-CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5- 임.
  2. (A) 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, 포스포러스트리클로라이드 및 포스포러스옥시클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 염화물과 디카르복실산을 반응시켜 디카르복실산의 산염화물을 제조하는 단계; 및
    (B) 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 상기 산염화물을 두 분자의 코지산과 반응시켜 에스테르 결합을 형성하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 반응식 1로 도시화되는 코지산 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112008020519807-pat00008
    상기 반응식 1의 중에서, R은 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH2-CH-(CH3)-CH2, CH2-CH(CH3)2-CH2, C6H4-1,4-, C6H4-1,3-, CH=CHCH=CH, C5H3N-2,5- 또는 C5H3N-3,5- 이다.
  3. 삭제
  4. 제 2항에 의한 방법으로 제조된 코지산 유도체.
  5. 제 1항에 의한 코지산 유도체를 함유하는 미백 화장료 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 코지산 유도체가 화장료 조성물 총 중량에 대하여 0.01-20 중량% 함유되는 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.
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