KR100787879B1 - 항산화력을 갖는 토코페롤 유도체 및 그의 제조방법, 이를함유하는 화장료 조성물 - Google Patents

항산화력을 갖는 토코페롤 유도체 및 그의 제조방법, 이를함유하는 화장료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항산화 효과를 나타내는, 하기 화학식 1로 표시되는 신규 토코페롤 유도체 및 이의 제조방법, 이를 함유하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112007008167182-pat00001
상기 식 중에서
R1, R2, R3는 H 또는 메틸기로서, 토코페롤의 상기 5, 7 또는 8번 위치에 적어도 하나 이상의 메틸기를 가지며, A는 CH2-CH(CH3)- 또는 CH=C(CH3)-이다.
R4는 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH2-CH(CH3)-CH2 또는 CH2-C(CH3)2-CH2이다.
R5는 디에탄올 아민, 트리스 히드록시 아민 또는 N-메틸 글루카민이다.
토코페롤 유도체 * 토코페롤숙신산 * 토코페롤말레인산 * 토코페롤 글루타르산 * 염화토코페롤숙신산 * 염화토코페롤말레인산 * 염화토코페롤글루타르산 * 화장료 조성물 * 항산화

Description

항산화력을 갖는 토코페롤 유도체 및 그의 제조방법, 이를 함유하는 화장료 조성물{Tocopherol derivatives containing antioxidant effect and preparation method thereof, and cosmetic composition containing thereof}
본 발명은 항산화 효과를 가지며, 하기 화학식 1로 표시되는 신규 토코페롤 유도체 및 이의 제조방법, 이를 함유하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112002005883897-pat00002
상기 식 중에서
R1, R2, R3는 H 또는 메틸기로서, 토코페롤의 상기 5, 7 또는 8번 위치에 적어도 하나 이상의 메틸기를 가지며, A는 CH2-CH(CH3)- 또는 CH=C(CH3)-이다.
R4는 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH2-CH(CH3)-CH2 또는 CH2-C(CH3)2-CH 2이다.
R5는 디에탄올 아민, 트리스 히드록시 아민 또는 N-메틸 글루카민이다.
급속한 산업화로 인하여 환경오염이 심각해지고 이러한 환경오염이 인체에 미치는 유해성에 대한 관심이 고조되고 있다. 특히 활성산소는 노화 및 암 발생의 주요 요인이며 여러 가지 요인들에 의해서 유발되는데 크게 외부적 요인과 내부적 요인으로 나눌 수 있다. 외부적 요인으로는 환경오염으로 유발된 여러 가지 유해한 물질(NO2, O3)들에 의한 것이고 또 다른 요인은 자외선이다. 자외선은 여러 가지 활성 산소종을 생성시키고 이에 의해 세포손상이 일어나 노화가 진행된다. 이와 같은 외부적 요인이외에도 생체내에서 일어나는 자발적 반응에 의해서도 활성산소가 생성된다. 물론 생체내에는 이러한 활성산소를 제거하는 방어기작들이 존재하지만 산화적 스트레스의 정도가 심할 경우나 생체내의 방어기작이 약화되었을 경우 산화적 스트레스에 의해 세포가 손상되고 결과적으로 노화가 진행된다. 이와 같은 이유로 피부에서 일어나는 산화적 스트레스를 억제하고자 하는 많은 연구가 이루어져 왔으며, 연구결과로 여러 가지 항 산화제들이 개발되어 사용되고 있다. 이러한 물질로는 레티노익산, 아스코르빈산, 토코페롤 등의 비타민류와 각종 동식물에서 추출한 플라보노이드 등이 알려져 있으며, 현재 화장료등에 응용되어 사용되고 있다. 이중 토코페롤은 지용성 비타민으로 피부에 적용하였을 때 앞에서 언급한 여러 가지 요인에 의해서 발생된 산화적 스트레스를 억제한다고 알려져 있다. 하지만 토코페롤은 불안정하고 수용성 물질에 대한 낮은 용해도로 인하여 화장품 조성료로 사용하는 데는 어려움이 있었다.
이에 본 발명자들은 토코페롤의 상기한 문제점을 해결할 목적으로 토코페롤의 다양한 유도체를 연구하게 되었으며, 디에탄올 아민, 트리히드록시 아민, N-메틸 글루카민 등을 도입하였다. 토코페롤에 친수성 물질이 결합된 상기 화학식 1의 화합물은 토코페롤에 안정화를 부여함과 동시에 친수성기의 도입으로 수용성 용매인 에탄올에 대한 용해도 증가, 토코페롤의 피부투과 증가, 세포막내로의 투과를 증가시킬 수 있고 이에 따라 토코페롤의 생리활성을 배가시킬 수 있다. 또 분자내에 친수기와 친유기를 동시에 가지고 있어 화장료로의 제형상 잇점이 있다. 이에 본 발명자들은 이런 점에 착안하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명에서는 신규한 토코페롤 유도체 및 그 제조방법, 상기 토코페롤 유도체를 함유하는 화장료 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 항산화 효과를 가지며, 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 토코페롤 유도체 및 이의 제조방법, 이를 함유하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
Figure 112002005883897-pat00003
상기 식 중에서
R1, R2, R3는 H 또는 메틸기로서, 토코페롤의 상기 5, 7 또는 8번 위치에 적어도 하나 이상의 메틸기를 가지며, A 는 CH2-CH(CH3)- 또는 CH=C(CH3)-이다.
R4는 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH2-CH(CH3)-CH2 또는 CH2-C(CH3)2-CH 2이다.
R5는 디에탄올 아민, 트리스 히드록시 아민 또는 N-메틸 글루카민이다
또한 본 발명은 상기 화합물을 제조하는 아래의 단계;
(A) 토코페롤을 유기용매 하에서 유기염기를 사용하여 무수디카르복시산과 반응시켜 토코페롤 카르복시산 에스테르를 제조하는 단계;
(B) 상기 (A) 단계에서 생성된 토코페롤 카르복시산 에스테르를 염소화하여 염화 토코페롤 디카르복시산을 제조하는 단계; 및
(C) 상기 (B) 단계에서 생성된 염화 토코페롤 디카르복시산을 아민과 반응시켜 아미드화합물을 제조하는 단계;
를 포함한다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법은 다음의 반응식 1로 도식화할 수 있다.
Figure 112002005883897-pat00004
본 발명에 따른 토코페롤 유도체의 제조방법은 상기한 반응식 1 에서 알 수 있는 바와 같이, 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
(A) 토코페롤을 유기염기 하에서 유기염기를 사용하여 무수숙신산, 무수말레인산 또는 무수글루타르산과 반응시켜 토코페롤의 히드록시기에 숙신산, 말레인산 또는 글루타르산이 에스테르 결합된 상기 화학식 2(또는 상기 반응식에서의 일반식(II))의 토코페롤 숙신산, 토코페롤 말레인산 또는 토코페롤 글루타르산을 제조하는 단계 :
Figure 112002005883897-pat00005
본 발명의 제조방법 중 (A)단계에서 사용되는 염기로는 트리에틸아민, 피리 딘 등을 사용할 수 있으며, 용매로는 테트라히드로 퓨란, 다이옥산, 아세톤, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다.
이 단계에서 사용되는 토코페롤과 무수숙신산, 무수말레인산 또는 무수글루타르산은 1:1∼1:1.3 의 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다. 한편 반응온도는 0℃∼50℃가 가능하지만, 25℃ 정도의 온도가 바람직하다.
(B) 상기 (A)단계에서 얻은 화학식 2의 토코페롤 숙신산, 토코페롤 말레인산 또는 토코페롤 글루타르산을 염화티오닐과 반응하여 염화 토코페롤 숙신산, 염화토코페롤 말레인산 또는 염화토코페롤 글루타르산을 제조하는 단계 :
(C) 상기 (B)단계에서 얻은 하기 화학식 3으로 표현되는 (또는 상기 반응식의 일반식 (III)) 염화 토코페롤 숙신산, 염화토코페롤 말레인산 또는 염화토코페롤 글루타르산을 유기용매, 수용액 또는 물과 유기용매 혼합액에서 유기염기 또는 무기염기를 사용하여 디에탄올 아민, 트리스 히드록시 아민, N-메틸글루카민과 반응하여 이미드 화합물을 제조하는 단계 :
Figure 112002005883897-pat00006
(C) 단계에서 사용되는 유기염기로는 트리에틸아민, 피리딘 등을 사용할 수 있으며, 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘 등을 사용할 수 있다. 유기염기와 함께 사용할 수 있는 용매로는 테트라히드로 퓨란, 다이옥산, 아세 톤, 톨루엔, 벤젠 등이 있고 수용액 또는 물과 유기용매 혼합액에서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 산화마그네슘 등의 무기염기를 사용할 수 있다.
상기의 제조방법에 의해 얻어지는 상기 화학식 1의 토코페롤 유도체 화합물의 구체적인 예를 들면 다음과 같다..
N,N-비스(2-히드록시에틸)-α-토코페롤 숙신일 이미드
N,N-비스(2-히드록시에틸)-α-토코페롤 말레일 이미드
N,N-비스(2-히드록시에틸)-α-토코페롤 글루타릴 이미드
N,N-비스(2-히드록시에틸)-α-토코페롤 3-메틸글루타릴 이미드
N,N-비스(2-히드록시에틸)-α-토코페롤 3,3-디메틸글루타릴 이미드
N-[1,1-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시에틸]-α-토코페롤 숙신일 이미드
N-[1,1-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시에틸]-α-토코페롤 말레일 이미드
N-[1,1-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시에틸]-α-토코페롤 글루타릴 이미드
N-[1,1-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시에틸]-α-토코페롤 3-메틸글루타릴 이미드
N-[1,1-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시에틸]-α-토코페롤 3,3-디메틸글루타릴 이미드
토코페롤 숙시노일-N-메틸 글루카민
토코페롤 말레일-N-메틸 글루카민
토코페롤 글루타릴-N-메틸 글루카민
토코페롤 3-메틸-글루타릴-N-메틸 글루카민
토코페롤 3,3-디메틸-글루타릴-N-메틸 글루카민
상기 화학식 1로 표현되는 토코페롤 유도체는 공기, 빛, 물에서 안정함과 동시에 수용성기의 도입으로 인하여 피부흡수가 용이하고 흡수된 토코페롤 유도체는 피부내 효소의 작용으로 해리되어 피부내 많은 양의 토코페롤을 공급할 수 있는 장점이 있다.
상기한 공정에 의해 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 토코페롤 유도체는 화장료의 성분으로 함유될 수 있는데, 그 함유량은 조성물 총 중량에 대해 0.01∼20중량%의 양으로 함유할 수 있으며, 특별히 한정되지 않는 각종의 제형, 예를 들면 크림, 로션, 화장수, 마사지 크림 또는 에센스의 제형을 가질 수 있다.
[참조예 1] α-토코페롤 숙신산의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 dl-α-토코페롤 10g을 아세톤 200㎖에 용해시켰다. 여기에 무수 숙신산 2.8g과 트리에틸아민 2.8g를 30℃에서 부가하고, 동온도에서 4시간 더 교반하였다. 반응종료 후, 반응물을 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 α-토코페롤숙신산 10g(수득률 : 80%)을 얻었다.
[참조예 2] α-토코페롤 말레인산의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 dl-α-토코페롤 10g을 아세톤 200㎖에 용해시켰다. 여기에 무수 말레인산 2.7g과 트리에틸아민 2.8g를 30℃에서 부가하고, 동온도에서 4시간 더 교반하였다. 반응종료후, 반응물을 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 α-토코페롤말레인산 9.8g(수득률: 80%)을 얻었다.
[참조예 3] α-토코페롤 글루타르산의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 dl-α-토코페롤 10g을 아세톤 200㎖에 용해시켰다. 여기에 무수 글루타르산 3.2g과 트리에틸아민 2.8g를 30℃에서 부가하고, 동온도에서 4시간 더 교반하였다. 반응종료후, 반응물을 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 α-토코페롤글루타르산 10.4g(수득률 : 82%)을 얻었다.
[참조예 4] α-토코페롤 3-메틸 글루타르산의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 dl-α-토코페롤 10g을 아세톤 200㎖에 용해시켰다. 여기에 무수 말레인산 3.6g과 트리에틸아민 2.8g를 30℃에서 부가하고, 동온도에서 4시간 더 교반하였다. 반응종료후, 반응물을 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건 조하였다. 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 α-토코페롤 3-메틸 글루타르산 10.4g(수득률 : 80%)을 얻었다.
[참조예 5] α-토코페롤 3, 3-디메틸 글루타르산의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 dl-α-토코페롤 10g을 아세톤 200㎖에 용해시켰다. 여기에 무수 말레인산 3.9g과 트리에틸아민 2.8g를 30℃에서 부가하고, 동온도에서 4시간 더 교반하였다. 반응종료후, 반응물을 농축하고 잔사를 초산에틸에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하룻밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 백색의 α-토코페롤 3,3-디메틸 글루타르산 11.3g(수득률 : 85%)을 얻었다.
[실시예 1] N,N-비스(2-히드록시에틸)-α-토코페롤 숙신일 이미드의 제조
250㎖의 둥근 플라스크에 α-토코페롤숙신산 10g을 메틸렌클로라이드 100㎖에 녹인 뒤 여기에 염화티오닐 6.7g을 천천히 적가하였다. 적가를 끝낸 뒤 반응용액을 30분 동안 환류하였다. 환류 후 진공에서 미반응물인 염화티오닐을 증류하여 제거한 뒤 염화 토코페롤숙신산 9.3g(수득률: 90%)을 얻었다. 다른 250㎖의 둥근 플라스크에 산화마그네슘 3.4g을 물 5㎖에 가한 후 교반하여 혼합하였다. 여기에 디에탄올 아민 1.8g을 가한 후 테트라히드로퓨란 20㎖를 가하였다. 실온에서 격렬 히 교반하면서 상기에서 제조한 염화 α-토코페롤숙신산 9.3g을 1 시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 2시간 더 교반한 후 여과하고, 여과기상의 고체는 클로로포름 100㎖로 세척하였다. 여액과 세액을 합한 후 물층을 분리하여 버리고, 유기층은 건조하고 농축하여 표제화합물 16.3g(수득률: 82%)을 오일상으로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 3.82(m, 4H), 3.44(m, 4H), 2.86(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.04(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.79 1.60(m, 2H), 1.56 1.08(m, 24H), 0.87 0.82(m, 12H).
[실시예 2] N,N-비스(2-히드록시에틸)-α-토코페롤 말레일 이미드의 제조
참조예 2에서 제조한 α-토코페롤말레인산 10g을 사용하여 제조한 염화α-토코페롤말레인산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 7.7g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.05(d, 2H, J = 15.9Hz), 6.55(d, 2H, J = 15.9Hz), 3.82(m, 4H), 3.44(m, 4H), 2.52(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.93(s, 3H), 1.90(s, 3H), 1.78 1.63(m, 2H), 1.56 1.09(m, 24H), 0.87 0.81(m, 12H).
[실시예 3] N,N-비스(2-히드록시에틸)-α-토코페롤 글루타릴 이미드의 제조
참조예 3에서 제조한 α-토코페롤글루타르산 10g을 사용하여 제조한 염화 α-토코페롤글루타르산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 8.1g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 3.80(m, 4H), 3.43(m, 4H), 2.72 2.40(m, 8H), 2.05(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.92(s, 3H), 1.78 1.58(m, 2H), 1.56 1.08(m, 24H), 0.87 0.82(m, 12H).
[실시예 4] N,N-비스(2-히드록시에틸)-α-토코페롤 3-메틸글루타릴 이미드의 제조
참조예 4에서 제조한 α-토코페롤 3-메틸 글루타르산 10g을 사용하여 제조한 염화 α-토코페롤 3-메틸글루타르산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 8.0g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 3.81(m, 4H), 3.45(m, 4H), 2.80 2.42(m, 6H), 2.39 2.20(m, 1H) 2.07(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.94(s, 3H), 1.78 1.58(m, 2H), 1.56 1.07(m, 27H), 0.86 0.81(m, 12H).
[실시예 5] N,N-비스(2-히드록시에틸)-α-토코페롤 3,3-디메틸글루타릴 이미드의 제조
참조예 5에서 제조한 α-토코페롤 3,3-디메틸글루타르산 10g을 사용하여 제 조한 염화α-토코페롤 3,3-디메틸글루타르산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 10g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 3.80(m, 4H), 3.42(m, 4H), 2.80 2.20(m, 6H) 2.07(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.94(s, 3H), 1.78 1.58(m, 2H), 1.56 1.07(m, 30H), 0.86 0.81(m, 12H).
[실시예 6] N-[1,1-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시에틸]-α-토코페롤 숙신일 이미드의 제조
실시예 1에서 사용한 디에탄올 아민대신에 트리스히드록시 아민을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 7.5g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 6.81(s, 1H), 3.63(s, 6H), 2.86(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.04(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.79 1.60(m, 2H), 1.56 1.08(m, 24H), 0.87 0.81(m, 12H).
[실시예 7] N-[1,1-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시에틸]-α-토코페롤 말레일 이미드의 제조
실시예 1에서 사용한 디에탄올 아민대신에 트리스히드록시 아민을 사용하고 참조예 2에서 제조한 α-토코페롤 말레인산 10g을 사용하여 제조한 염화 α-토코페롤 말레인산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 7.4g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.05(d, 2H, J = 15.9Hz), 6.83(s, 1H), 6.55(d, 2H, J = 15.9Hz), 3.63(s, 6H), 2.52(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.93(s, 3H), 1.90(s, 3H), 1.78 1.63(m, 2H), 1.56 1.09(m, 24H), 0.87 0.81(m, 12H).
[실시예 8] N-[1,1-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시에틸]-α-토코페롤 글루타릴 이미드의 제조
실시예 1에서 사용한 디에탄올 아민 대신에 트리스 히드록시 아민을 사용하고 참조예 3에서 제조한 α-토코페롤 글루타르산 10g을 사용하여 제조한 염화 α-토코페롤 글루타르산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 8.2g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 6.81(s, 1H), 3.63(s, 6H), 2.72 2.40(m, 8H), 2.05(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.78 1.58(m, 2H), 1.56 1.08(m, 24H), 0.87 0.82(m, 12H)
[실시예 9] N-[1,1-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시에틸]-α-토코페롤 3-메 틸글루타릴 이미드의 제조
실시예 1에서 사용한 디에탄올 아민대신에 트리스히드록시 아민을 사용하고 참조예 4에서 제조한 α-토코페롤 3-메틸 글루타르산 10g을 사용하여 제조한 염화 α-토코페롤 3-메틸글루타르산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 7.4g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 6.80(s, 1H), 3.64(s, 6H), 2.80 2.42(m, 6H), 2.39 2.20(m, 1H) 2.07(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.94(s, 3H), 1.78 1.58(m, 2H), 1.56 1.07(m, 27H), 0.86 0.81(m, 12H).
[실시예 10] N-[1,1-비스(2-히드록시에틸)-2-히드록시에틸]-α-토코페롤 3,3-디메틸글루타릴 이미드의 제조
실시예 1에서 사용한 디에탄올 아민대신에 트리스히드록시 아민을 사용하고 참조예 5에서 제조한 α-토코페롤 3,3-디메틸글루타르산 10g을 사용하여 제조한 염화 α-토코페롤 3,3-디메틸글루타르산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 8.7g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 6.80(s, 1H), 3.64(s, 6H), 2.81 2.21(m, 6H) 2.07(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.94(s, 3H), 1.78 1.58(m, 2H), 1.56 1.07(m, 30H), 0.86 0.81(m, 12H).
[실시예 11] 토코페롤 숙시노일-N-메틸 글루카민의 제조
실시예 1에서 사용한 디에탄올 아민대신에 N-메틸 글루카민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 7.9g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 4.05 3.40(m, 8H), 3.12(s, 3H), 2.86(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.04(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.79 1.60(m, 2H), 1.56 1.08(m, 24H), 0.87 0.82(m, 12H).
[실시예 12] 토코페롤 말레일-N-메틸 글루카민의 제조
실시예 1에서 사용한 디에탄올 아민대신에 N-메틸 글루카민을 사용하고 참조예 2에서 제조한 α-토코페롤 3-메틸 말레인산 10g을 사용하여 제조한 염화 α-토코페롤 3-말레인산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 8.1g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 7.05(d, 2H, J = 15.9Hz), 6.55(d, 2H, J = 15.9Hz), 4.05 3.40(m, 8H), 3.12(s, 3H), 2.50(m, 2H), 2.04(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.79 1.60(m, 2H), 1.56 1.08(m, 24H), 0.87 0.82(m, 12H).
[실시예 13] 토코페롤 글루타릴-N-메틸 글루카민의 제조
실시예 1에서 사용한 디에탄올 아민대신에 N-메틸 글루카민을 사용하고 참조 예 3에서 제조한 α-토코페롤 글루타르산 10g을 사용하여 제조한 염화 α-토코페롤 글루타르산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 7.4g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 4.04 3.41(m, 8H), 3.05(s, 3H), 2.72 2.40(m, 8H), 2.05(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.92(s, 3H), 1.78 1.58(m, 2H), 1.56 1.08(m, 24H), 0.87 0.82(m, 12H).
[실시예 14] 토코페롤 3-메틸-글루타릴-N-메틸 글루카민의 제조
실시예 1에서 사용한 디에탄올 아민대신에 N-메틸 글루카민을 사용하고 참조예 4에서 제조한 α-토코페롤 3-메틸 글루타르산 10g을 사용하여 제조한 염화 α-토코페롤 3-메틸글루타르산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 7.6g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 4.05 3.41(m, 8H), 3.08(s, 3H), 2.80 2.42(m, 6H), 2.39 2.20(m, 1H) 2.07(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.94(s, 3H), 1.78 1.58(m, 2H), 1.56 1.07(m, 27H), 0.86 0.81(m, 12H).
[실시예 15] 토코페롤 3, 3-디메틸-글루타릴-N-메틸 글루카민의 제조
실시예 1에서 사용한 디에탄올 아민대신에 N-메틸 글루카민을 사용하고 참조 예 5에서 제조한 α-토코페롤 3,3-디메틸글루타르산 10g을 사용하여 제조한 염화 α-토코페롤 3,3-디메틸글루타르산을 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 8.4g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 4.05 3.41(m, 8H), 3.08(s, 3H), 2.90 2.84(m, 2H), 2.49 2.45(m, 4H), 2.07(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.94(s, 3H), 1.78 1.58(m, 2H), 1.56 1.07(m, 30H), 0.86 0.81(m, 12H).
[시험예 1]
실시예 1 내지 실시예 15에서 얻은 토코페롤 유도체들의 피부에 대한 효과를 살펴보기 위하여 시험관내에 콜라겐 생합성 촉진 효과를 토코페롤, 초산 토코페롤과 비교 검토하였다. 시험방법은 섬유아세포(신생아의)을 24웰(well)에 웰 당 105개씩 시딩(seeding)하여 90% 정도까지 발전할 때까지 배양하였다. 이를 PBS로 한번 씻어낸 후, 상기의 물질을 10-4mol 농도로 처리하고 24시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 이들의 상층액을 떠내어 프로콜라겐 타입(procollagen type) (I) ELISA 키트를 이용하여 프로콜라겐의 증감여부를 확인하였으며 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 합성능은 대조군(control)을 100으로 하여 대비한 것이다.
물 질 합성능 (%)
대조군 100
토코페롤 130
초산 토코페롤 121
실시예 1 140
실시예 2 132
실시예 3 130
실시예 4 138
실시예 5 131
실시예 6 142
실시예 7 137
실시예 8 135
실시예 9 136
실시예 10 128
실시예 11 143
실시예 12 139
실시예 13 140
실시예 14 128
실시예 15 139
위의 결과를 보면 토코페롤 유도체는 피부내에서의 콜라겐 생성능이 토코페롤과 유사함을 알 수 있다. 결과적으로 토코페롤 유도체는 피부에 도포시 생체막의 노화를 방지하는 능력을 가지고 있다.
[시험예 2 ] 항산화력 시험
본 발명에 의한 화학식 1의 토코페롤 유도체의 항산화력을 알아보기 위하여 리놀산을 이용하여 측정하였다. 이때 비교를 위해 토코페롤, 초산 토코페롤과 비교 측정하였다. 리놀산은 2중 결합을 가진 화합물로 쉽게 산화되어 과산화물로 변하는 성질을 가지고 있다. 본 실험은 이러한 성질을 이용한 것이다. 페트리 접시에 순수한 리놀산을 2.0g 놓고 여기에 토코페롤과 토코페롤 유도체를 각각 40 mol씩 섞었다. 이 혼합물을 60℃에서 암실에 보관하였다. 리놀산의 산화 정도의 지표로 무게증가를 확인하였다. 시료의 무게증가는 리놀산의 산화에서 연유하므로 무게 변화가 없을수록 항산화력이 크다고 할 수 있다. 시험결과는 표 2에 나타내었다. 무게증가가 더 이상 관찰되지 않을 때 (15일 경과 후) NMR 분광계를 이용하여 리놀산의 산화된 정도를 확인하였다. 확인 결과 대조군은 약 90%의 리놀산이 산화되었음을 확인할 수 있었고, 본 발명에서 합성한 토코페롤 유도체는 천연 항산화제로 알려진 토코페롤과 유사한 항산력을 보임을 알 수 있었다.
물 질 시험예 2 리놀산의 산화도(%)
대조군 90%
토코페롤 28%
초산 토코페롤 37%
실시예 1 30%
실시예 2 29%
실시예 3 32%
실시예 4 25%
실시예 5 34%
실시예 6 31%
실시예 7 32%
실시예 8 30%
실시예 9 29%
실시예 10 35%
실시예 11 33%
실시예 12 32%
실시예 13 36%
실시예 14 31%
실시예 15 29%

[처방예 1]
토코페롤 유도체를 함유한 화장료 중 영양화장수(밀크스킨로숀)의 처방예.
토코페롤 유도체는 실시예 1 내지 실시예 15에서 제조한 화합물을 사용하였다.
(단위 : 중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 히아루론산 추출물 5.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 토코페롤 유도체 적량
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 8.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1

[처방예 2]
토코페롤 유도체를 함유한 화장료 중 영양크림의 처방예.
토코페롤 유도체는 실시예 1 내지 실시예 15에서 제조한 화합물을 사용하였다.
(단위 : 중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 3.0
3. 부틸렌글리콜 3.0
4. 유동파라핀 7.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 토코페롤 유도체 적량
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알란 5.0
10. 세테아릴 글루코사이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 폴리솔베이트 60 1.2
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 트리에탄올아민 0.1
[처방예 3]
토코페롤 유도체를 함유한 화장료 중 맛사지 크림의 처방예.
토코페롤 유도체는 실시예 1 내지 실시예 15에서 제조한 화합물을 사용하였다.
(단위 : 중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 45.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 토코페롤 유도체 적량
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 밀납 4.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 세스퀴 올레인산 소르비탄 0.9
12. 바세린 3.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 파라핀 1.5
[처방예 4]
토코페롤 유도체를 함유한 화장료 중 팩의 처방예.
토코페롤 유도체는 실시예 1 내지 실시예 15에서 제조한 화합물을 사용하였다.
(단위 : 중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 4.0
3. 폴리비닐 알코올 15.0
4. 히아루론산 추출물 5.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 알란토인 0.1
7. 토코페롤 유도체 적량
8. 노닐 페닐 에테르 0.4
9. 폴리솔베이트 60 1.2
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 에탄올 6.0

[처방예 5]
토코페롤 유도체를 함유한 피부외용제 중 연고의 처방예.
토코페롤 유도체는 실시예 1 내지 실시예 15에서 제조한 화합물을 사용하였다.
(단위 : 중량%)
1. 정제수 To 100
2. 글리세린 8.0
3. 부틸렌글리콜 4.0
4. 유동파라핀 15.0
5. 베타글루칸 7.0
6. 카보머 0.1
7. 토코페롤 유도체 적량
8. 카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드 3.0
9. 스쿠알란 1.0
10. 세테아릴 글루코상이드 1.5
11. 소르비탄 스테아레이트 0.4
12. 세테아릴 알코올 1.0
13. 방부제 적량
14. 향 적량
15. 색소 적량
16. 밀납 4.0
[처방예 6]
토코페롤 유도체를 함유한 피부외용제 중 오일 제품의 처방예.
토코페롤 유도체는 실시예 1 내지 실시예 15에서 제조한 화합물을 사용하였다.
(단위 : 중량%)
총 량 100.0
1. 스쿠알란 5.0
2. 마카다미아 너트 오일 5.0
3. 조조바 오일 1.0
4. 월견초유 0.5
5. 야생장미씨 추출물 20.0
6. 미백 조성물 적량
7. 카르릴릭 카프릭 트리글리세라이드 30.0
8. 유동파라핀 잔량
9. 향 적량

상기에서와 같이 본 발명에 따른 토코페롤 유도체는 피부 내에서의 콜라겐 생성능이 토코페롤과 유사하여 피부 생체막의 노화를 방지하고, 토코페롤과 유사한 항산력을 가지고 있었다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 토코페롤 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112007008167182-pat00007
    R1, R2, R3는 H 또는 메틸기로서, 토코페롤의 5, 7 또는 8번 위치에 적어도 하나 이상의 메틸기를 가지며, A 는 CH2-CH(CH3)- 또는 CH=C(CH3)-이고,
    R4는 CH2-CH2, CH=CH, CH2-CH2-CH2, CH2-CH(CH3)-CH2 또는 CH2-C(CH3)2-CH2이고,
    R5는 디에탄올 아민, 트리스 히드록시 아민 또는 N-메틸 글루카민이다.
  2. (A) 토코페롤을 유기용매 하에서 유기염기를 사용하여 무수디카르복시산과 반응시켜 토코페롤 카르복시산 에스테르를 제조하는 단계;
    (B) 상기 (A) 단계에서 생성된 토코페롤 카르복시산 에스테르를 염소화하여 염화 토코페롤 디카르복시산을 제조하는 단계; 및
    (C) 상기 (B) 단계에서 생성된 염화 토코페롤 디카르복시산을 아민과 반응시켜 아미드화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하고 하기 반응식 1의 과정을 거치는 토코페롤 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112007008167182-pat00008
  3. 제 2항에 있어서, 상기 (A) 단계의 무수디카르복시산은 숙신산, 말레인산 및 글루타르산으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 토코페롤 유도체의 제조방법.
  4. 제 1항에 기재된 토코페롤 유도체를 조성물 총 중량에 대하여 0.001~20 중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
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