KR101451401B1 - 비타민 c와 비타민 e의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 물 및 유기용매에 대한 용해도가 개선되고, 안정하며, 독성이 없고, 체내에서 가수분해되어 활성 비타민 C와 비타민 E를 방출할 수 있으므로, 노화방지용 화장료 조성물, 약제학적 조성물, 건강기능식품 등에 효과적으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 비타민 C와 비타민 E의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물 및 유기용매에 대한 용해도가 개선되고, 안정하며, 독성이 없고, 우수한 항산화력을 나타내는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제에 관한 것이다.
하기 화학식 2의 비타민 C는 L-아스코르빈산이라고도 하며, 항산화 작용을 가진 수용성 생리활성 물질로서 괴혈병 치료 등을 위한 의약품으로 사용되고 있다.
[화학식 2]
또한, 비타민 C는 멜라닌 색소의 축적 억제, 콜라겐 생합성 증가, 섬유 아세포의 생장촉진, 자외선 차단 등의 다양한 생리활성 작용으로, 기미나 주근깨 등을 감소시켜 주고, 주름개선 효과, 피부미백 효과 등이 있어 화장품 분야에서 여러 형태로 화장품 첨가제로 이용되고 있다.
아울러, 비타민 C는 식품의 갈변을 방지하고, 향을 보존하고, 신선도를 유지하는 등의 목적으로 식품 첨가제로도 사용되고 있다.
그런데, 비타민 C는 중성 수용액에는 완전하게 용해되지만, 유기용매, 예를 들어 글리세린, 프로필렌글리콜 등에는 잘 녹지 않아 피부로 운반하는데 매우 제한적이다. 즉, 비타민 C는 친수성이 높아 피부로의 분배가 낮으므로 경피 흡수가 어려운 문제점이 있다. 또한, 비타민 C는 열이나 빛에 약하여 안정성에 문제가 있다.
따라서, 순수 비타민 C의 문제점을 극복하기 위해 다양한 비타민 C 유도체가 개발되어 왔다. 예를 들어 인산화된 아스코르빈산이나 인산화된 아스코르빈산의 금속염, 아스코르빌-6-팔미테이트와 같은 지방산이 결합된 형태의 아스코르빈산, 펩타이드가 결합된 아스코르빈산 등이 알려져 있다[참조: 대한민국 특허공개 제2004-0094302호].
그러나 종래의 비타민 C 유도체는 그 활성이 순수 비타민 C 보다 떨어지는 등의 문제가 있어, 순수 비타민 C의 활성을 유지하면서 경피흡수성과 안정성을 높일 수 있는 기술의 개발이 요구되어 왔다.
한편, 비타민 E는 생명체에 지용성 항산화제로 널리 사용되고 있으며, 최근 들어 임상적용 분야를 더 넓혀 가고 있는 추세이다. 천연 비타민 E는 벤젠 고리에 하이드록시기를 가지고 있는 화합물로서, 네 종류의 토코페롤(tocopherol: α, β, γ, δ)과 네 종류의 토코트리에놀(tocotrienol: α, β, γ, δ) 형태로 나타나지만, 이 중 가장 흔하고 생체활성이 큰 것은 하기 화학식 3의 α-토코페롤로서 비타민 E의 대명사처럼 사용된다.
[화학식 3]
천연 비타민 E는 물리적으로는 물에 용해되지 않는 지용성의 특징이 있고, 일반적으로 산화가 잘 되기 때문에 화학적으로 불안정할 뿐만 아니라, 산화 생성물인 토코페롤 퀴논은 비타민 E의 생물학적 활성을 갖지 못한다.
본 발명자들은 상기한 비타민 C의 문제점인 화학적 불안정성과 유기용매에 대한 난용성 문제를 개선하고, 비타민 E의 문제점인 화학적 불안정성과 물에 대한 난용성 문제를 개선하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트가 비타민 C와 비타민 E의 상호작용으로 인한 효능의 증가를 나타내면서, 물 및 유기용매에 대한 용해도가 개선되고, 안정하며, 독성이 없음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 물 및 유기용매에 대한 용해도가 개선되고, 안정하며, 독성이 없고, 우수한 항산화력을 나타내는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트를 포함하는 항산화제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6의 알킬기이며,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH, O 또는 S이고,
n은 1 내지 700의 정수, 바람직하게는 4 내지 200의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
Y는 
또는 
이며,
R4는 수소 또는 C1-C6의 알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
일 태양으로, 본 발명의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 하기 화학식 1-1의 화합물이다.
[화학식 1-1]
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6의 알킬기, 바람직하게는 메틸기이며,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH, O 또는 S, 바람직하게는 O이고,
n은 1 내지 700의 정수, 바람직하게는 4 내지 200의 정수이며,
R4는 수소 또는 C1-C6의 알킬기, 바람직하게는 에틸기이다.
다른 태양으로, 본 발명의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 하기 화학식 1-2의 화합물이다.
[화학식 1-2]
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6의 알킬기, 바람직하게는 메틸기이며,
X1은 NH, O 또는 S, 바람직하게는 O이고,
n은 1 내지 700의 정수, 바람직하게는 4 내지 200의 정수이다,
본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 예를 들어 하기 반응식 1 및 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식에 기재된 방법은 본 발명에서 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
상기 식에서,
상기 반응식 1에 따르면, 상기 화학식 4의 화합물과 상기 화학식 5의 화합물을 축합 반응시켜 상기 화학식 6의 화합물을 수득한 다음, 상기 화학식 6의 화합물과 상기 화학식 7의 숙신산무수물을 반응시켜 상기 화학식 8의 화합물을 수득한 후, 상기 화학식 8의 화합물과 상기 화학식 9의 화합물을 축합 반응시켜 상기 화학식 10의 화합물을 수득한 다음, 탈보호화 반응시켜 상기 화학식 1-1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트를 제조한다.
[반응식 2]
상기 식에서,
R5는 메틸기 또는 톨릴기, 바람직하게는 p-톨릴기이다.
상기 반응식 2에 따르면, 상기 화학식 4의 화합물과 상기 화학식 5-1의 화합물을 축합 반응시켜 상기 화학식 6-1의 화합물을 수득한 다음, 상기 화학식 6-1의 화합물과 상기 화학식 11의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 12의 화합물을 수득한 후, 상기 화학식 12의 화합물과 상기 화학식 9-1의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 13의 화합물을 수득한 다음, 탈보호화 반응시켜 상기 화학식 1-2의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트를 제조한다.
상기 축합 반응은 용매 중에서 축합제 및 유기아민 촉매의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 축합제로는 N,N,N',N'-테트라메틸-(벤조트리아졸-1-일)-우로니움테트라플루오로보레이트(TBTU), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드(EDC), N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC) 또는 N,N‘-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 축합반응을 촉진시키는 유기아민 촉매로는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용매로는 무수 유기용매, 예를 들어 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 축합 반응은 냉각 내지 가온된 상태에서 진행될 수 있다.
상기 반응식 1에서, 화학식 4의 화합물은 화학식 5의 화합물을 기준으로 1 내지 3 당량 사용하는 것이 바람직하고, 화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물을 기준으로 2 내지 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 9의 화합물은 화학식 8의 화합물을 기준으로 1 내지 2 당량 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 10의 화합물의 탈보호화 반응은 트리플루오로아세트산(TFA), 염산, 황산 및 아세트산과 같은 산 존재 하에 수행할 수 있으며, 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 및 메탄올 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응식 2에서, 화학식 4의 화합물은 화학식 5-1의 화합물을 기준으로 1 내지 3 당량 사용하는 것이 바람직하고, 화학식 11의 화합물은 화학식 6-1의 화합물을 기준으로 2 내지 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 9-1의 화합물은 화학식 12의 화합물을 기준으로 1 내지 3 당량 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 13의 화합물의 탈보호화 반응은 트리플루오로아세트산(TFA), 염산, 황산 및 아세트산과 같은 산 존재하에 수행할 수 있으며, 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 및 메탄올 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 4의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 비타민 E와 숙신산을 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
X1 및 X2가 O인 화학식 5의 화합물(PEG)는 공지의 수용성 고분자로서 상업적으로 입수하거나 공지된 방법[참고문헌: Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161]에 따라 에틸렌 글리콜을 개환 중합반응시켜 제조할 수 있다.
X1 및 X2가 NH인 화학식 5의 화합물(말단에 아민기를 가지는 PEG 유도체)는 상업적으로 입수하거나 공지된 방법[참고문헌: Makromol. Chem., 1981, vol. 182, pages 1379-1384 등]에 따라 PEG로부터 제조할 수 있다.
X1 및 X2가 S인 화학식 5의 화합물(말단에 티올기를 가지는 PEG 유도체)는 상업적으로 입수하거나 공지된 방법[참고문헌: Bioconjugate chemistry, 1993, Vol. 4, pages 314-318]에 따라 PEG로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 자유라디칼 소거 효과 실험에서 비타민 C 및 비타민 E 보다 우수한 항산화력을 나타내었으며, 세포활성도 평가 실험에서 독성감소 효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 우수한 항산화제로서 사용될 수 있다.
일 태양으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 노화방지용 화장료 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 상기 화학식 1 의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트를 유효성분으로서 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%로 포함한다. 유효성분의 함량은 그의 사용 목적에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 1 의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 성분들, 예를 들어 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 파우더, 스프레이 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가, 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 스킨, 로션, 크림, 에센스, 팩, 파운데이션, 색조화장품, 선크림, 투웨이케이크, 페이스파우더, 콤팩트, 메이크업베이스, 스킨커버, 아이쉐도우, 립스틱, 립글로스, 립픽스, 아이브로우 펜슬 등의 화장품에 적용될 수 있다.
다른 태양으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 노화방지용 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 경피흡수, 직장투여) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 상기 화학식 1 의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트를 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg 당 활성성분 10 내지 200 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
또 다른 태양으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 노화방지용 건강기능식품에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 에멀젼, 시럽제 등의 경구형 제제 형태이거나, 캔디, 과자, 껌, 아이스크림, 면류, 빵, 음료 등 일반적인 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 형태에 따라 통상적인 방법으로 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 감미제, 방향제, 보존제, 계면활성제, 윤활제, 부형제 등 식품학적으로 허용되는 담체를 적절히 사용하여 제조될 수 있다.
상기 건강기능식품의 제조에 있어서 상기 화학식 1 의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트의 함량은 건강기능식품의 형태에 따라 다르지만, 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%의 농도이다.
본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 물 및 유기용매에 대한 용해도가 개선되고, 안정하며, 독성감소 효과를 가진다.
아울러, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 생체 내 pH 조건에서 가수분해되어 활성 비타민 C와 비타민 E를 방출할 수 있으므로, 항산화, 주름개선, 미백 등 비타민 C와 비타민 E 의 생리활성을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 우수한 비타민 C와 비타민 E의 공급원으로서, 노화방지용 화장료 조성물, 약제학적 조성물, 건강기능식품 등에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트(Vit.E-PEG-EtVit.C)의 자유라디칼 잔존율을 아스코르빈산 및 천연 토코페롤과 비교한 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트(Vit.E-PEG-EtVit.C)의 세포활성도(cell viability)를 아스코르빈산 및 천연 토코페롤과 비교한 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트(Vit.E-PEG-EtVit.C)의 완충용액 및 인간 혈청 중 가수분해율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트(Vit.E-PEG-EtVit.C)의 세포활성도(cell viability)를 아스코르빈산 및 천연 토코페롤과 비교한 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트(Vit.E-PEG-EtVit.C)의 완충용액 및 인간 혈청 중 가수분해율을 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
제조예 1: 3-에틸-5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산(R
4
가 에틸기인 화학식 9의 화합물)의 제조
에틸 아스코르빈산 10.1 g에 아세톤 50 ml를 넣고 교반한 후, 0 ℃에서 아세틸클로라이드 0.85 g(0.011 mol)을 천천히 가한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 제거하고, 에틸아세테이트와 n-헥산(1:3)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 8.66 g의 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 6.40(bs, 1H), 4.58-4.53(m, 3H), 4.27(q, 1H), 4.15(t, 1H), 4.03(t, 1H), 1.38(dd, 6H), 1.36(s, 3H)
제조예 2: 5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산(화학식 9-1의 화합물)의 제조
아스코르빈산 15.0 g에 아세톤 75 ml을 넣고 교반한 후, 0 ℃에서 아세틸클로라이드 1.33 g(0.017 mol)을 천천히 가한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 제거하고, 에틸아세테이트와 n-헥산(1:3)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 11.3 g의 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 4.71(s, 1H), 4.27(dt, 1H), 4.10(t, 1H), 3.88(dd, 1H)
실시예 1: Vit.E-PEG-EtVit.C(
가 단일 결합이고, R
1
, R
2
및 R
3
는 모두 메틸기이며, X
1
및 X
2
는 산소이고, n은 4이며, R
4
는 에틸기인 화학식 1-1의 화합물)의 제조
실시예 1-1: Vit.E-PEG-숙신산(
가 단일 결합이고, R
1
, R
2
및 R
3
는 모두 메틸기이며, X
1
및 X
2
는 산소이고, n은 4인 화학식 8의 화합물)의 제조
폴리에틸렌글리콜(PEG200) 1.83 g(9.42 mmol)을 디클로로메탄 50 ml에 용해한 용액에 4-디메틸아미노피리딘 1.38 g(0.011 mol)과 토코페릴숙신산 5.0 g(9.42 mmol)을 가하고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 2.71 g(0.014 mol)을 천천히 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1.0 N 염산 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다.
연노랑의 혼합물 6.83 g을 디클로로메탄 70 ml에 용해하고, 트리에틸아민 1.93 g(0.019 mol)과 4-디메틸아미노피리딘 0.47 g(3.8 mmol)을 가하였다. 반응 용액에 숙신산무수물 0.95 g(9.53 mmol)을 가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올과 디클로로메탄(1:15)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 3.4 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 4.27(dt, 4H), 3.72-3.63(PEG, 12H), 2.93(t, 2H), 2.80(t, 2H), 2.67-2.63(m, 4H), 2.58(t, 2H), 2.08(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.85-1.70(m, 2H), 1.54-1.49(m, 4H), 1.23(s, 3H), 1.46-1.04(m, 15H), 0.87-0.83(m, 12H)
실시예 1-2: Vit.E-PEG-(3-에틸-5,6-이소프로필리덴)Vit.C(
가 단일 결합이고, R
1
, R
2
및 R
3
는 모두 메틸기이며, X
1
및 X
2
는 산소이고, n은 4이며, R
4
는 에틸기인 화학식 10의 화합물)의 제조
실시예 1-1에서 수득한 Vit.E-PEG-숙신산 2.18 g(2.70 mmol)을 디클로로메탄 50 ml에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘 0.40 g(3.24 mmol)과 제조예 1에서 수득한 3-에틸-5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산 0.66 g(2.70 mmol)을 가한 다음, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 0.78 g(4.05 mmol)을 천천히 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1.0 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨으로 순차적으로 세척하고. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트와 n-헥산(1:1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 1.8 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 4.94(d, 1H), 4.64-4.38(m, 3H), 4.36-4.24(m, 4H), 4.30-4.08(m, 2H), 3.72-3.65(PEG, 12H), 2.91(t, 2H), 2.81-2.74(m, 6H), 2.58(t, 2H), 2.08(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.90-1.52(m, 2H), 1.60-1.53(m, 4H), 1.41(s, 3H), 1.37(d, 6H), 1.23(s, 3H), 1.41-1.07(m, 15H), 0.88-0.83(m, 12H)
실시예 1-3: Vit.E-PEG-EtVit.C(
가 단일 결합이고, R
1
, R
2
및 R
3
는 모두 메틸기이며, X
1
및 X
2
는 산소이고, n은 4이며, R
4
는 에틸기인 화학식 1-1의 화합물)의 제조
실시예 1-2에서 수득한 Vit.E-PEG-(3-에틸-5,6-이소프로필리덴)Vit.C 1.7 g을 25% 트리플루오로아세트산을 포함하는 디클로로메탄 용액에 용해하여 30 분 정도 교반하였다. 반응 용매를 감압하여 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 다시 용해시켜 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리하고 여과한 후 감압 농축하여 1.5 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 4.81(d, 1H), 4.3(q, 2H), 4.25(m, 4H), 4.0(q, 1H), 6.70(d, 1H), 6.69(d, 1H), 3.66-3.64(PEG, 12H), 2.92(t, 2H), 2.84(t, 2H), 2.80(t, 2H), 2.75(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.08(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.79-1.72(m, 2H), 1.56-1.51(m, 4H), 1.39(t, 3H), 1.21(s, 3H), 1.41-1.07(m, 15H), 0.87-0.83(m, 12H)
실시예 2: Vit.E-PEG-Vit.C(
가 단일 결합이고, R
1
, R
2
및 R
3
는 모두 메틸기이며, X
1
은 산소이고, n은 4인 화학식 1-2의 화합물)의 제조
실시예 2-1: Vit.E-PEG-OTs(
가 단일 결합이고, R
1
, R
2
및 R
3
는 모두 메틸기이며, X
1
은 산소이고, n은 4이며, R
5
는 톨릴기인 화학식 12의 화합물)의 제조
폴리에틸렌글리콜(PEG200) 1.80 g(9.40 mmol)을 디클로로메탄 50 ml에 용해한 용액에 4-디메틸아미노피리딘 1.38 g(0.011 mol)과 토코페릴숙신산 5.0 g(9.42 mmol)을 가하고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 2.71 g(0.014 mol)을 천천히 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1.0 N 염산 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다.
연노랑의 혼합물 6.83 g을 디클로로메탄 70 ml에 용해하고, 트리에틸아민 1.93 g(0.019 mol)과 4-디메틸아미노피리딘 0.47 g(3.8 mmol)을 가하였다. 반응 용액에 토실클로라이드 3.63 g(19.1 mmol)을 가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올과 디클로로메탄(1:15)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 4.1 g의 정제된 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 7.79(d, 2H), 7.33(d, 2H), 4.26(t, 2H), 4.16(t, 2H), 3.70-3.58(PEG, 12H), 2.92(t, 2H), 2.79(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.45(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.85-1.70(m, 2H), 1.58-1.48(m, 4H), 1.25(s, 3H), 1.46-1.04(m, 15H), 0.87-0.84(m, 12H)
실시예 2-2: Vit.E-PEG-(5,6-이소프로필리덴)Vit.C(
가 단일 결합이고, R
1
, R
2
및 R
3
는 모두 메틸기이며, X
1
은 산소이고, n은 4인 화학식 13의 화합물)의 제조
실시예 2-1에서 수득한 Vit.E-PEG-OTs 3.9 g(4.43 mmol)을 테트라하이드로퓨란 25 ml에 용해한 용액에 제조예 2에서 수득한 5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산 1.44 g(6.66 mmol)을 디메틸설폭사이드 25 ml에 용해한 용액을 가하고, 50 ℃로 가온하여 10분 정도 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 탄산칼륨 0.64 g(4.65 mmol)을 가하고, 60 ℃로 가온하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하여 테트라하이드로퓨란을 제거하고 디클로로메탄 150 ml를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액 100 ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트와 헥산(1:2)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 2.54 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 4.66 (t, 2H), 4.54(d, 1H), 4.26(t, 4H), 4.13(t, 1H), 4.03(t, 1H), 3.74-3.63(PEG, 12H), 2.93(t, 2H), 2.79(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.08(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.81-1.68(m, 2H), 1.54-1.52(m, 4H), 1.38(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.48-1.07(m, 15H), 0.87-0.83(m, 12H)
실시예 2-3: Vit.E-PEG-Vit.C(
가 단일 결합이고, R
1
, R
2
및 R
3
는 모두 메틸기이며, X
1
은 산소이고, n은 4인 화학식 1-2의 화합물)의 제조
실시예 2-2에서 수득한 Vit.E-PEG-(5,6-이소프로필리덴)Vit.C 2.5 g을 디클로로메탄 20 ml에 용해한 용액에 트리플루오로아세트산 5 ml를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압하여 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 다시 용해시켜 물로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리하고 여과한 후 감압 농축하여 2.1 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 4.7 (dd, 1H), 4.28(t, 2H), 4.17(d, 1H), 3.82-3.3.66(PEG, 12H), 2.93(t, 2H), 2.79(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.29-2.22(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.83-1.71(m, 2H), 1.55-1.48(m, 4H), 1.25(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.38-1.07(m, 15H), 0.88-0.83(m, 12H)
실험예 1: 물에 대한 용해도 평가
상기 실시예 1에서 수득한 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트(Vit.E-PEG-EtVit.C)를 탈이온수에 농도 별로 용해시키고 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 50%의 투과도(transmittance)를 보이는 농도를 측정하였다.
그 결과, 실시예 1에서 수득한 Vit.E-PEG-EtVit.C는 0.13 mg/ml로 수용성 화합물임을 확인하였다.
실험예 2: 유기용매에 대한 용해도 평가
상기 실시예 1에서 수득한 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트(Vit.E-PEG-EtVit.C)를 하기 표 1의 유기용매에 농도 별로 용해시키고 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 50%의 투과도(transmittance)를 보이는 농도를 측정하였다.
그 결과, 실시예 1에서 수득한 Vit.E-PEG-EtVit.C는 비타민 C에 비해 유기 용매에 대한 용해도가 증가함을 확인하였다.
| No. | 용매 | TC50 (25 ℃) | |
| 실시예 1 | 비타민 C | ||
| 1 | 디클로로메탄 | 213.3 mg/ml | 불용성 |
| 2 | 에틸아세테이트 | 200 mg/ml | 0.9 mg/ml |
| 3 | 디메틸설폭사이드 | 66.7 mg/ml | 41.7 mg/ml |
| 4 | 메탄올 | 203.3 mg/ml | 79.1 mg/ml |
| 5 | 에탄올 | 186.2 mg/ml | 20 mg/ml |
| 6 | 이소프로판올 | 114.3 mg/ml | 4.6 mg/ml |
실험예 3: 항산화력 평가
상기 실시예 1에서 수득한 Vit.E-PEG-EtVit.C의 자유라디칼 소거 효과를 DPPH(1,1-디페닐-2-피크릴히드라질)를 이용하여 측정하였다.
우선 에탄올과 아세테이트 완충액(pH 5.6)을 이용하여 0.08 mg/ml의 DPPH 용액을 제조하였다. 디메틸설폭사이드에 녹인 2.0 mg/ml의 시료를 동일 용매로 희석시켜 50 μM 및 100 μM의 농도별로 시료를 제조한 후, 각각의 시료와 제조된 상기 DPPH 용액을 3:10으로 섞어 30분간 반응시키고, 분광기를 이용하여 520 nm에서 OD 값의 변화를 측정하였다.
각 시료의 자유라디칼 잔존율(%)를 도 1에 나타내었으며, 비교물질로는 천연 토코페롤(Tocopherol)과 아스코르빈산(Ascorbic acid)을 사용하였다.
도 1에서 보듯이, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 천연 토코페롤과 아스코르빈산 보다 우수한 항산화력을 나타내었다.
실험예 4: 세포활성도 평가
상기 실시예 1에서 수득한 Vit.E-PEG-EtVit.C의 1차 안전성을 검증하기 위해, 인간섬유아세포인 HS27(ATCC CRL-1634)를 배양하여 MTT 실험[참고문헌: Journal of Immunological Methods, 1983, 65, 55~63]을 통해 세포활성도(cell viability)를 측정하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 비교물질로는 천연 토코페롤(Tocopherol)과 아스코르빈산(Ascorbic acid)을 사용하였다.
도 2에서 보듯이, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 천연 토코페롤과 아스코르빈산 보다 우수한 독성감소 효과를 나타내었다.
실험예 5: 완충용액 중 가수분해 시험
본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트의 완충용액 중 가수분해를 확인하였다.
실시예 1에서 수득한 Vit.E-PEG-EtVit.C를 0.1 mg/ml의 농도로 50 mM 포타슘포스페이트 완충용액 pH 5.5, pH 7.5 및 pH 9.5에 용해시켜 각각 10 ml의 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 37 oC 항온기에서 100 rpm으로 흔들어 주면서 충분한 반응이 진행되도록 하였다. 시간 간격을 두고 각 시험 튜브에서 0.4 ml씩 완충용액을 회수한 후, 0.6 ml의 물을 첨가하여 교반한 다음, 20 μl의 양으로 HPLC 분석하였다.
HPLC의 분석 조건은 다음과 같다.
분석기기명 : Agilent HPLC 1260
컬럼 : C18 (150 x 4.6 mm/5 um)
소프트웨어 : 전체 module Open LAB CDS, Software 프로그램 EZchrom Edition
전개용매 : 물:MeOH=3:7
컬럼 온도 : 30 oC
pH 5.5, pH 7.5 및 pH 9.5의 완충용액에서 시료의 가수분해율(%)을 도 3에 나타내었다. 도 3에서 보듯이, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 에스테르 결합이 pH 7.5 와 9.5에서는 100 시간 이내에 50% 정도가 가수분해되고, pH 5.5에서는 250 시간 정도에서 50% 정도가 가수분해되어 활성 비타민 E와 비타민 C를 방출할 수 있음을 확인하였다. 또한, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트의 분해 속도는 완충용액의 pH가 증가할수록 빨라졌으며, 이는 에스테르 결합이 알칼리 용액에서 분해가 잘 일어나기 때문이다.
실험예 6: 인간 혈청 중 가수분해 시험
본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트의 인간 혈청 중 가수분해를 확인하였다.
실시예 1에서 수득한 Vit.E-PEG-EtVit.C를 1 mg/ml의 농도로 인간 혈청에 용해시켜 20 ml의 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 37 oC 항온기에서 100 rpm으로 흔들어 주면서 충분한 반응이 진행되도록 하였다. 시간 간격을 두고 각 시험 튜브에서 2 ml씩 혈청 혼합물을 회수한 후, 2 ml의 디클로로메탄을 첨가하여 교반한 다음, 원심분리(12,000 rpm, 4 oC, 20 분)하였다. 원심분리 후 디클로로메탄 층을 2회 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 상온에서 농축한 후, 완전 건조시키고 100 ul의 증류수를 첨가하여 HPLC 분석하였다.
HPLC의 분석 조건은 다음과 같다.
분석기기명 : Agilent HPLC 1260
컬럼 : C18 (150 x 4.6 mm/5 um)
소프트웨어 : 전체 module Open LAB CDS, Software 프로그램 EZchrom Edition
전개용매 : 40% ACN in H2O
컬럼 온도 : 30 oC
분석 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3으로부터 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트는 체내에서 에스테르 결합이 1 시간 이내에 50% 정도가 가수분해되어 활성 비타민 E와 비타민 C를 방출할 수 있음을 확인하였다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트:
[화학식 1]
상기 식에서,
은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하고,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6의 알킬기이며,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH, O 또는 S이고,
n은 1 내지 700의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
Y는또는
이며,
R4는 수소 또는 C1-C6의 알킬기이다. - 제1항에 있어서,
n이 4 내지 200의 정수인 것을 특징으로 하는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 1-1의 화합물인 것을 특징으로 하는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트:
[화학식 1-1]
상기 식에서,
은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하고,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6의 알킬기이며,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH, O 또는 S이고,
n은 1 내지 700의 정수이며,
R4는 수소 또는 C1-C6의 알킬기이다. - 제3항에 있어서,
은 단일 결합을 의미하고,
R1, R2 및 R3는 메틸기이며,
X1 및 X2는 O이고,
n은 4 내지 200의 정수이며,
R4는 에틸기인 것을 특징으로 하는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 1-2의 화합물인 것을 특징으로 하는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트:
[화학식 1-2]
상기 식에서,
은 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하고,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6의 알킬기이며,
X1은 NH, O 또는 S이고,
n은 1 내지 700의 정수이다, - 제5항에 있어서,
은 단일 결합을 의미하고,
R1, R2 및 R3는 메틸기이며,
X1은 O이고,
n은 4 내지 200의 정수인 것을 특징으로 하는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 E 컨쥬게이트를 포함하는 피부노화방지용 화장료 조성물.
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