KR101468469B1 - 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 및 그를 포함하는 항산화제 - Google Patents

폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 및 그를 포함하는 항산화제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 및 그를 포함하는 항산화제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체는 물에 대한 용해도가 개선되고, 항산화 효과가 우수할 뿐만 아니라, 독성감소 효과를 가져, 노화방지용 화장료 조성물, 약제학적 조성물, 건강기능식품 등에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 및 그를 포함하는 항산화제 {Polyethylene glycolated glabridin derivatives and antioxidant comprising the same}
본 발명은 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 및 그를 포함하는 항산화제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 화학적 안정성 뿐만 아니라 항산화력이 우수하고 독성 감소 효과를 가지는 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 및 그를 포함하는 항산화제에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 글라브리딘은 주로 감초 (Glycyrrhiza uralensis Fisch, Glycyrrhiza glabra L.)로부터 얻어지는 지용성 항산화제로서, 감초로부터 유기용제로 추출하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나 (한국 공개특허 제2004-0067022호), 역상 액체 크로마토그래피를 이용하여 정제하는 방법 (한국 공개특허 제2009-0092039호) 또는 초임계 유체 추출을 이용하여 유용한 농도의 추출물을 얻는 방법 (한국 공개특허 제2006-0098480호) 등으로 제조할 수 있는 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure 112012060026797-pat00001
글라브리딘은 티로시나아제를 억제하여 미백 작용을 하며 (Pigment Cell & Melanoma Research, 11(6), p355), 산화 및 염증 억제 및 자외선 흡수 작용을 하는 것으로 알려져 있다 (일본 특허공개 평1-311011호). 이러한 효과로 인하여 글라브리딘은 의약품 및 기능성 화장품의 중요한 원료로 이용되고 있다.
그러나, 글라브리딘은 소수성 플라보노이드로서 물에 대한 제한된 용해도로 인하여 그 활용에 제한이 있어, 유도체화나 기타 방법을 통해 이러한 단점을 극복하고자 하는 연구가 진행되어 왔다.
본 발명자들은 글라브리딘의 용해도를 개선함과 동시에 글라브리딘과 동등하거나 개선된 효능을 가지는 글라브리딘 유도체를 개발하고자 예의 연구 검토한 결과, 하기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체가 수용성이고 항산화력이 우수하며 독성 감소 효과를 가짐을 알아내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 물성이 개선되었을 뿐만 아니라 항산화력이 우수하고 독성 감소 효과를 가지는 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure 112012060026797-pat00002
상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기, 바람직하게는 수소 또는 메틸기, 가장 바람직하게는 메틸기이고,
m은 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3의 정수이며,
n은 4 내지 800, 바람직하게는 4 내지 120의 정수이다.
본 명세서에서 C1-C6의 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 한편으로, 본 발명은 하기 화학식 1의 글라브리딘과 하기 화학식 3의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 결합반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112012060026797-pat00003
[화학식 3]
Figure 112012060026797-pat00004
상기 식에서,
R, m 및 n은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1의 글라브리딘은 상업적으로 입수하거나 당업계에 공지된 방법에 따라 감초로부터 추출, 정제하여 제조할 수 있다 [참고문헌: 한국 공개특허 제2004-0067022호, 제2009-0092039호 및 제2006-0098480호].
또한, 상기 화학식 3의 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 폴리에틸렌 글리콜 말단의 히드록시기에 알킬렌 연결부를 통해 카르복실기가 결합되어 있는 화합물로서, 상업적으로 입수하거나 당업계에 공지된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다 [참고문헌: 미국 특허 제5,672,662호].
본 발명에 따른 제조방법에서 상기 결합반응은 트리에틸아민 (triethylamine), 디이소프로필에틸아민 (diisopropylethylamine) 또는 4-디메틸아미노피리딘 (4-dimethylaminopyridine) 등의 염기와 디시클로헥실카보디이미드 (dicyclohexylcarbodiimide), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로니움 헥사플루오로포스페이트 메탄아미니움 (2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate methanaminium) 등의 결합제의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
이때 염기의 사용량은 화학식 1의 글라브리딘을 기준으로 1 내지 8 당량, 바람직하게는 2 내지 4 당량일 수 있으며, 결합제의 사용량은 글라브리딘을 기준으로 2 내지 8 당량, 바람직하게는 2 내지 5 당량일 수 있다.
반응용매로는 디클로로메탄 (dichloromethane), 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide), 클로로포름 (chloroform) 등을 사용하는 것이 바람직하며, 반응온도는 -40 내지 50 ℃가 바람직하다.
상기의 결합반응은 하기 화학식 4의 활성화된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 사용하여 상기 결합제의 사용 없이 수행할 수도 있다.
[화학식 4]
Figure 112012060026797-pat00005
상기 화학식 3의 폴리에틸렌 글리콜 유도체 또는 상기 화학식 4의 활성화된 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 상기 화학식 1의 글라브리딘을 기준으로 1 내지 3 당량 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체는 자유라디칼 소거 효과 실험에서 우수한 항산화력을 나타내었으며, 세포활성도 평가 실험에서 독성감소 효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체는 우수한 항산화제로서 사용될 수 있다.
일 태양으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체는 노화방지용 화장료 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체를 유효성분으로서 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%로 포함한다. 유효성분의 함량은 그의 사용 목적에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 성분들, 예를 들어 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 파우더, 스프레이 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가, 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 스킨, 로션, 크림, 에센스, 팩, 파운데이션, 색조화장품, 선크림, 투웨이케이크, 페이스파우더, 콤팩트, 메이크업베이스, 스킨커버, 아이쉐도우, 립스틱, 립글로스, 립픽스, 아이브로우 펜슬 등의 화장품에 적용될 수 있다.
다른 태양으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체는 노화방지용 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로 (예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로 (예를 들면, 주사, 경피흡수, 직장투여) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체를 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg 당 활성성분 10 내지 200 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
또 다른 태양으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체는 노화방지용 건강기능식품에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 에멀젼, 시럽제 등의 경구형 제제 형태이거나, 캔디, 과자, 껌, 아이스크림, 면류, 빵, 음료 등 일반적인 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 형태에 따라 통상적인 방법으로 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 감미제, 방향제, 보존제, 계면활성제, 윤활제, 부형제 등 식품학적으로 허용되는 담체를 적절히 사용하여 제조될 수 있다.
상기 건강기능식품의 제조에 있어서 상기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체의 함량은 건강기능식품의 형태에 따라 다르지만, 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%의 농도이다.
본 발명에 따른 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체는 수용성이므로 안정한 화장료 조성물, 약제학적 조성물, 건강기능식품 등으로 용이하게 제형화될 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜 부분에 존재하는 산소원자 당 2분자의 물을 흡수함으로써 보습효과가 뛰어날 뿐만 아니라, 항산화 효과가 우수하고 독성 감소 효과를 가진다.
따라서, 본 발명에 따른 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체는 노화방지용 화장료 조성물, 약제학적 조성물, 건강기능식품 등에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 (PEG2K-GBD, PEG350-GBD 및 PEG5K-GBD)의 세포활성도(cell viability)를 글라브라딘 (GBD)과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 (GBD-PEG2K, GBD-PEG350 및 GBD-PEG5K)의 자유라디칼 소거율을 글라브라딘 (GBD)과 비교하여 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: mPEG2K-글라브리딘(m = 1, n = 44, R = 메틸인 화학식 2의 화합물)의 제조
글라브리딘 (50 mg, 0.154 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (DMF) (5 ml)에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (56 mg, 0.46 mmol)과 mPEG2K-PA (m = 1, n = 44, R = 메틸인 화학식 3의 화합물) (617 mg, 0.31 mmol)를 첨가한 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 HCl (EDC·HCl) (118 mg, 0.62 mmol)을 가하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하여 제거하고 잔여물을 디클로로메탄 (DCM)에 용해시킨 후, 1 N HCl 수용액으로 세척하고 분리된 유기층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 무수물로 수분을 제거하고 감압 하에 건조하여 백색 고체의 표제 화합물 (615 mg)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 300 MHz δ 0.33(s), 1.35(s), 2.83(m), 3.24(s), 3.36(PEG), 4.04(t), 5.66(d), 6.31(d), 6.54(d), 6.84(d), 6.98(d), 7.10(m), 7.42(d)
실시예 2: mPEG350-글라브리딘(m = 2, n = 6, R = 메틸인 화학식 2의 화합물)의 제조
mPEG2K-PA (m = 1, n = 44, R = 메틸인 화학식 3의 화합물) (617 mg, 0.31 mmol) 대신에 mPEG350-PA (m = 2, n = 6, R = 메틸인 화학식 3의 화합물) (131 mg, 0.31 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제 화합물 (175 mg)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 300 MHz δ 1.34(s), 1.36(s), 2.83(m), 3.24(s), 3.36(PEG), 4.04(t), 5.66(d), 6.31(d), 6.55(d), 6.84(d), 6.97(d), 7.09(m), 7.42(d)
실시예 3: mPEG5K-글라브리딘(m = 2, n = 113, R = 메틸인 화학식 2의 화합물)의 제조
mPEG2K-PA (m = 1, n = 44, R = 메틸인 화학식 3의 화합물) (617 mg, 0.31 mmol) 대신에 mPEG5K-PA (m = 2, n = 113, R = 메틸인 화학식 3의 화합물) (1.55 g, 0.31 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 백색 고체의 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 300 MHz δ 1.34(s), 1.35(s), 2.83(m), 3.24(s), 3.36(PEG), 4.04(t), 5.66(d), 6.31(d), 6.54(d), 6.84(d), 6.98(d), 7.10(m), 7.43(d)
실험예 1: 세포활성도 평가
본 발명에 따른 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체의 의약 또는 화장품용 활성소재로서의 1차 안전성을 검증하기 위해, 차이니스 햄스터 폐조직 섬유아세포의 연속 세포주 (V79-4)를 배양하여 MTT 실험 [참고문헌: Journal of Immunological Methods, 1983, 65, 55~63]으로 세포활성도(cell viability)를 확인하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 볼 수 있듯이, 실시예 1, 2 및 3에서 각각 제조된 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 (PEG2K-GBD, PEG350-GBD 및 PEG5K-GBD)는 25 및 50 μM의 농도에서 기존의 글라브리딘 (GBD) 보다 현저히 감소된 독성을 나타내며, 100 μM 이상의 고농도에서는 글라브리딘과 유사한 정도의 독성을 보여, 의약 또는 화장품용 활성 소재로서 안전성이 뛰어남을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 항산화력 평가
본 발명에 따른 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체의 자유라디칼 소거 효과를 DPPH (1,1-디페닐-2-피크릴히드라질)를 이용하여 측정하였다.
우선 에탄올과 아세테이트 완충액 (pH 5.6)을 이용하여 0.08 mg/ml의 DPPH 용액을 제조하였다. 디메틸설폭사이드에 시료를 용해시켜 200 μM의 농도로 시료를 제조한 후, 시료와 제조된 상기의 DPPH 용액을 3:10으로 섞어 30분간 반응시키고, 분광기를 이용하여 520 nm에서 OD 값의 변화를 측정하였다. 자유라디칼 소거율 (%)를 도 2에 나타내었으며, 비교군으로 글라브리딘을 사용하였다.
도 2에서 보듯이, 실시예 1, 2 및 3에서 각각 제조된 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 (GBD-PEG2K, GBD-PEG350 및 GBD-PEG5K)는 글라브라딘 (GBD)과 비교하여 거의 유사한 자유라디칼 소거능을 보여주고 있어 폴리에틸렌 글리콜화 후에도 글라브리딘의 고유한 생리활성을 유지하고 있음을 알 수 있었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체:
    [화학식 2]
    Figure 112014044297511-pat00006

    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기이고,
    m은 0 내지 5의 정수이며,
    n은 4 내지 120의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체.
  3. 제1항에 있어서, m이 1 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    R이 메틸기이고,
    m이 1 내지 3의 정수이며,
    n이 4 내지 120의 정수인 것을 특징으로 하는 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체.
  6. 하기 화학식 1의 글라브리딘과 하기 화학식 3의 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 결합반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2의 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112014044297511-pat00007

    [화학식 3]
    Figure 112014044297511-pat00008

    [화학식 2]
    Figure 112014044297511-pat00009

    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C6의 저급 알킬기이고,
    m은 0 내지 5의 정수이며,
    n은 4 내지 120의 정수이다.
  7. 제6항에 있어서, 결합반응이 트리에틸아민 (triethylamine), 디이소프로필에틸아민 (diisopropylethylamine) 및 4-디메틸아미노피리딘 (4-dimethylaminopyridine)으로 구성된 군으로부터 선택된 염기 및 디시클로헥실카보디이미드 (dicyclohexylcarbodiimide), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) 및 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로니움 헥사플루오로포스페이트 메탄아미니움 (2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate methanaminium)으로 구성된 군으로부터 선택된 결합제의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체를 포함하는 피부노화방지용 화장료 조성물.
  9. 삭제
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