KR101079291B1 - 참싸리로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 화합물 및 이를 포함하는 약물학적 조성 및 용도 - Google Patents
참싸리로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 화합물 및 이를 포함하는 약물학적 조성 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 콩과 식물의 일종인 참싸리(Lespedeza cyrtobotrya MIQ)로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 참싸리의 메타놀(methanol) 추출액 중 에틸아세테이트(ethyl acetate) 가용부를 분리하여 젤여과크로마토그래피(gel filtration chromatography)를 통해 단리 된 화학식1로 표시되는 화합물 및 그를 포함하는 타이로시네이즈 저해제로 사용하는 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물이 타이로시네이즈 저해효과를 나타내므로 멜라닌 생합성 저해제로 이용될 수 있다.
참싸리(Lespedeza cyrtobotrya MIQ), 타이로시네이즈 저해
Description
본 발명은 콩과 식물의 일종인 참싸리(Lespedeza cyrtobotrya MIQ)로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 참싸리(Lespedeza cyrtobotrya MIQ)를 참싸리의 메탄올(methanol) 추출액 중 에틸아세테이트(ethyl acetate) 가용부를 분리하여 젤여과크로마토그래피(gel filtration chromatography)통해 단리 된 화합물의 타이로시네이즈 저해활성을 확인하고 그것의 피부 미백제 등의 용도에 관한 것이다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 타이로시네이즈 작용에 의해 타이로신으로부터 도파(dopa), 도파퀴논(dopaquinone)으로 변환되어 도파크롬(dopachrome) 등을 거처 생성되어 진다(Y.-J. Kima and H. Uyama. Cell. Mol. Life Sci. 62 (2005) 1707-1723; Parvez S, Kang M, Chung HS, Bae H. Phytother. Res. 21 (2007) 805-816;Baek, S. H., J. H Kim, D. H. Kim, C. Y. Lee, J. Y. Kim, D. K. Chung,
and C. H. Lee. J. Microbiol. Biotechnol. 18 (2008) 874879;Kim, J. H., S. H. Baek, D. H. Kim, T. Y. Choi, T. J. Yoon, J. S. Hwang, M. R. Kim, H. J. Kwon, and C. H. Lee. 2008. J. Invest. Dermatol. 128(2008):1227-1235).
이 멜라닌은 피부에 존재하여 자외선 등으로부터 신체를 보호하는 중요한 기능을 가지고 있다. 그러나 멜라닌이 과잉 생산은 기미, 주근깨 등을 형성하고, 피부노화를 촉진하며, 피부암 유발에 중요한 작용을 하는 것으로 알려져, 최근에는 멜라닌 과잉생성을 예방하는 약제 개발이 활발히 진행되고 있다.
이미 미백효과제로서는 파라-메톡시페놀(p-metoxyphenol), 하이드로퀴논(hydroquinone), 코지산(kojic acid), 알부틴(arbutin) 등이 사용되고 있으나, 이들은 활성이 약하거나 색소세포의 변성 또는 치사를 일으키거나 세포 본래의 기능을 손상시키는 등 부작용이 있는 경우도 있다. 한편, 멜라닌 생성 억제를 목적으로 비타민 C 및 그 유도체 등이 사용되고 있으나, 이들 또한 저해활성이 낮다는 단점을 가지고 있다. 따라서 소량으로도 멜라닌 생합성 저해활성을 나타내며, 멜라닌 생합성 저해를 나타내는 물질의 개발이 요구된다.
본 발명자들은 이 목적에 부합되는 타이로시네이즈 저해 물질을 천연물로부터 탐색하여, 콩과 식물인 참싸리로부터 본 물질을 분리하였다. 따라서 본 발명은 참싸리로부터 분리한 타이로시네이즈 저해효과를 나타내는 물질로 기존에는 보고된 적이 없는 새롭고도 진보적인 천연물 유래 타이로시네이즈 저해물질 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 물질을 천연물로부터 분리하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 참싸리(Lespedeza cyrtobotrya MIQ)로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 화합물은 타이로시네이즈를 저해하는 활성을 가진 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부미백용 조성물을 제공한다.
또 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 식품을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 연고제를 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 화장료 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 설명한다.
본 발명은 우수한 타이로시네이즈 저해활성을 나타내는 하기 화학식 1로 표시되는 페놀계 화합물과, 참싸리 식물로부터 이러한 활성물질을 추출 분리하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물에 대하여 ESI-MS(electron spray ionization mass spectrometer), 핵자기 공명 스펙트럼 등의 방법을 이용하여 이화학적 특성을 분석한 결과, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 이화학적 특성을 갖는 것으로 확인되었다.
① 물질 성상 : 분말
② 분자량: 242
③ 분자식: C14H10O4
④ 질량분석치[M-H]-: 241(m/z)
또한, 듀트로 메탄올을 용매로 이용하여 측정한 수소 핵자기공명 스펙트럼 및 탄소 핵자기공명 스펙트럼 분석결과, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 판명되었다[도 1a 및 도 1b 참조].
참싸리로부터 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 추출 분리하는 방법은 다음 단계를 포함한다:
1) 참싸리(Lespedeza cyrtobotrya MIQ)를 메타놀로 환류추출하고 여과한 후 그 여액을 감압농축하여 메타놀 추출액을 얻는 단계(단계 1);
2) 상기 메타놀 추출물을 증류수에 현탁하고 에틸아세테이트로 진탕추출하고 감압 농축하여 에틸아세테이트 가용부를 얻는 단계(단계 2);
3) 상기 에틸아세테이트 가용부를 소량의 메타놀에 용해시킨 후 젤여과크로마토그래피를 수행하여 활성분획을 얻는 단계(단계 3); 및
4)상기 활성분획을 감압 농축하는 단계 및 감압 농축된 분말을 고성능 액체 크로마토그래피(High Perfomance Liquid Chromatography)를 이용하여 단일 순수 화합물로 얻는 단계로 이루어져있다.
상기 단계 1을 구체적으로 설명하면, 채취한 참싸리를 쇄절하여 100% 메타놀로 24시간 환류추출하여 감압여과한 후 그 여액을 40~50℃에서 감압농축하여 메탄올 추출물을 얻는다.
상기 단계 2를 구체적으로 설명하면, 농축된 메타놀 추출물을 과량의 물에 현탁하여 분액여두에 넣은 후 과량의 에틸아세테이트를 넣고 진탕추출하여 얻은 상등액을 회수하여 40~50℃에서 감압농축하여 에틸아세테이트 가용부를 얻는다.
상기 단계 3을 구체적으로 설명하면, 농축된 에틸아세테이트 가용부를 소량의 메탄올에 용해한 후 세파덱스 LH-20 젤칼럼크로마토그래피(Sephadex LH-20 gel column chromatography) 수행하여 활성 분액을 모은다.
상기 단계 4를 구체적으로 설명하면, 단계 3에 의하여 모아진 활성분액들을 40~50℃에서 감압농축하여 얻어진 분말을 소량의 고급 메탄올에 용해한 후 고성능 액체 크로마토그래피(High Perfomance Liquid Chromatography)를 이용하여 단일 순수 화합물로 얻어 낸다.
이상의 추출 분리공정에 의해 최종적으로 분리된 활성화합물은 멜라닌 생성에 억제 효과가 있는 바, 따라서 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 함유된 피부미백제를 포함한다. 본 발명에서의 피부미백제는 의약품으로서 직접 사용할 수 있고, 화장품,식품 등에 함유되어 피부질환치료나 피부 미백효과를 달성할 수도 있으며, 또한 식품의 갈변 방지에도 유용하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 상기 일반식 1로 표시되는 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartaric acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 피부미백제를 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되 는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 임상적으로 이용시에는 약학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제,액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제; 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제로 제형화할 수 있다.
또한, 이러한 제제들은 국소 투여에 적절한 고체 또는 액체 부형제나 희석제를 이용하여 통상의 방법으로서 연고제와 같은 형태의 적절한 국소 투여 형태로 제 형화될 수 있다.
통상적인 담체를 상용하여 제조된 약학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로 예를 들면 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소 적용할 수 있다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 투여량은 환자의 나이, 상태 등에 따라 차이가 있으나, 일반적으로 성인에게 1일에 10 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 50 ∼ 300 ㎎의 양이 투여되도록 하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1회 내지는 6회 분할 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 피부미백제를 화장품으로 사용하는 경우, 화학식 1로 표시되는 화합물을 기초제품 화장료(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩), 바디제품 화장료(바디 로션, 바디 오일, 바디 젤), 색조제품 화장료(화운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발제품 화장료(샴푸, 린스, 헤어 콘디셔너, 헤어 젤) 등에 화장료의 건조중량에 대하여 0.05 ∼ 10.0 중량% 함량으로 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 각종 식료품의 건조중량에 대하여 0.05 ∼ 10.0 중량% 함량으로 배합하여 미백효과를 가지는 식품을 제조할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시된 화합물의 항 타이로시네이즈 활성은 검체 6 μl를 마이크로플레이트(96 well microplate)에 넣고, 0.1 M 인산완충액(pH 6.5) 150 μl와 1.5 mM L-타이로신 용액 36 μl를 넣은 후, 효소용액(타이로시네이즈, 시그마제) 8 μl를 첨가하여 마이크로플레이트 리이더(Microplate reader)를 이용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이 플레이트를 37oC 에서 20분간 반응 시킨 후 다시 490 nm에서 흡광도를 측정한 후 다음식에 의하여 타이로시네이즈 저해율(%)을 계산하였다.
상기 식에서 A는 저해제를 넣은 것의 반응 전 흡광도, B는 저해제를 넣은 것의 반응 후 흡광도, C는 저해제를 넣지 않은 것의 반응 전 흡광도, 및 D는 저해제를 넣지 않은 것의 반응 후 흡광도를 나타낸다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 타이로시네이즈 저해활성 성분으로서 피부미백제 및 새로운 약제의 개발에 유용하다.
이하, 본 발명을 비한정적인 하기 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적이므로 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 참싸리 추출물의 제조
전국 각처의 산야지에서 채취한 참싸리 2.4 kg를 쇄절하고 100% 메탄올로 24 시간 동안 환류추출하여 감압여과한 후 그 여액을 40 ~ 50℃의 수조에서 감압농축하여 농축된 메탄올 농축액을 2 L의 증류수에 현탁하였다. 증류수에 현탁시킨 메탄올 추출물은 분액여두에서 2 L의 에틸아세테이트로서 진탕추출하여 에틸아세테이트 가용부를 추출하여 얻은 다음 다시 추출액을 40 ~ 50℃의 수조에서 감압농축하였다. 농축 후 얻어진 엑기스는 엑기스 총량의 10배의 증류수로 3회 공비 농축하고 동량의 증류수를 가하여 균질하게 현탁시킨 뒤, 동결 건조시켜 분말 상태의 참싸리 추출물을 얻었다.
실시예 2: 참싸리 추출물로부터 활성화합물의 단리
상기 실시 예 1에서 얻은 참싸리 추출물 2 g을 메탄올 4 ㎖에 용해시킨 후 80% 메탄올을 용출용매로 이용하는 세파덱스 LH-20 젤컬럼크로마토그래피를 수행하 여 활성분획을 모았다. 이렇게 얻은 활성분획을 분리하고 감압건조기로 용매를 제거한 후 얻은 잔사(residue)를 고급 메탄올에 용해하여 고성능 액체 크로마토그래피(High Perfomance Liquid Chromatography)를 수행해 다음과 같은 활성물질(화학식 1)을 얻었다.
활성물질 각각에 대해서는 LC-ESI-MS(Liquid chromatography electron spray ionization mass spectrometer), 핵자기 공명 스펙트럼 등의 방법을 이용하여 이화학적 특성을 분석하였다.
실시예 3: 물질의 역가
본 발명자 연구실 조건에서 타이로시네이즈에 대한 저해활성을 조사한 결과 다음 표와 같은 값을 나타내었다.
상기 표 1은 타이로시네이즈 저해활성을 비교한 표이다.
상기 표 1에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 타이로시네이즈 저해활성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
도 1a는 화학식 1로 표시되는 화합물의 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼(spectrum)을 나타낸 것이고,
도 1b는 화학식 1로 표시되는 화합물의 탄소 핵자기공명(13C-NMR) 스펙트럼을 나타낸 것이다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 미백용 약학 조성물.[화학식 1]
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 타이로시네이즈를 저해하는 활성을 가진 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약학 조성물.
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