KR101407061B1 - 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물에 관한 것이다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 타이로시네이즈 작용에 의해 타이로신으로부터 도파(dopa), 도파퀴논(dopaquinone)으로 변환되어 도파크롬(dopachrome) 등을 거처 생성되어 진다(Y.-J. Kima and H. Uyama. Cell.Mol. Life Sci. 62 (2005) 1707-1723; Parvez S, Kang M, Chung HS, Bae H. Phytother. Res. 21 (2007) 805-816;Baek, S. H., J. H Kim, D. H. Kim, C. Y. Lee, J. Y. Kim, D. K. Chung, and C. H. Lee. J. Microbiol. Biotechnol. 18 (2008) 874879;Kim, J. H., S. H. Baek, D. H. Kim, T. Y.Choi, T. J. Yoon, J. S. Hwang, M. R. Kim, H. J. Kwon, and C. H. Lee. 2008. J. Invest. Dermatol.128(2008):1227-1235).
이 멜라닌은 피부에 존재하여 자외선 등으로부터 신체를 보호하는 중요한 기능을 가지고 있다. 그러나 멜라닌이 과잉 생산은 기미, 주근깨 등을 형성하고, 피부노화를 촉진하며, 피부암 유발에 중요한 작용을 하는 것으로 알려져, 최근에는 멜라닌 과잉생성을 예방하는 약제 개발이 활발히 진행되고 있다.
이미 미백효과제로서는 파라-메톡시페놀(p-metoxyphenol), 하이드로퀴논(hydroquinone), 코지산(kojic acid),알부틴(arbutin) 등이 사용되고 있으나, 이들은 활성이 약하거나 색소세포의 변성 또는 치사를 일으키거나 세포 본래의 기능을 손상시키는 등 부작용이 있는 경우도 있다. 한편, 멜라닌 생성 억제를 목적으로 비타민 C 및 그 유도체 등이 사용되고 있으나, 이들 또한 저해활성이 낮다는 단점을 가지고 있다. 따라서 소량으로도 멜라닌 생합성 저해활성을 나타내며, 멜라닌 생합성 저해를 나타내는 물질의 개발이 요구된다.
관련 선행특허로 대한민국 특허공개번호 제10-2011-0041454호는 콩과 식물의 일종인 참싸리(Lespedeza cyrtobotrya MIQ)로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 참싸리의 메타놀(methanol) 추출액 중 에틸아세테이트(ethyl acetate) 가용부를 분리하여 젤여과크로마토그래피(gel filtration chromatography)를 통해 단리된 화합물 및 그를 포함하는 타이로시네이즈 저해제로 사용하는 용도에 관한 것으로 이러한 화합물이 타이로시네이즈 저해효과를 나타내므로 멜라닌 생합성 저해제로 이용될 수 있다고 기재되어 있다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 물질을 천연물로부터 분리하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 조록싸리로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타이로시네이즈 활성 저해용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 타이로시네이즈 활성을 저해하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 피부 미백 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또 본 발명은 조록싸리 샘플을 에틸 아세테이트로 추출하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물을 획득 방법을 제공한다.
[화학식 1]
또 본 발명은 조록 싸리 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 함유된 피부미백제를 포함한다. 본 발명에서의 피부미백제는 의약품으로서 직접 사용할 수 있고, 화장품,식품 등에 함유되어 피부질환치료나 피부 미백효과를 달성할 수도 있으며,또한 식품의 갈변 방지에도 유용하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartaric acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 피부미백제를 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 임상적으로 이용시에는 약학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제,액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제; 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제로 제형화할 수 있다.
또한, 이러한 제제들은 국소 투여에 적절한 고체 또는 액체 부형제나 희석제를 이용하여 통상의 방법으로서 연고제와 같은 형태의 적절한 국소 투여 형태로 제 형화될 수 있다.
통상적인 담체를 상용하여 제조된 약학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로 예를 들면 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소 적용할 수 있다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 투여량은 환자의 나이, 상태 등에 따라 차이가 있으나, 일반적으로 성인에게 1일에 10 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 50 ∼ 300 ㎎의 양이 투여되도록 하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1회 내지는 6회 분할 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 피부미백제를 화장품으로 사용하는 경우, 화학식 1로 표시되는 화합물을 기초제품 화장료(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩), 바디제품 화장료(바디 로션, 바디 오일, 바디 젤), 색조제품화장료(화운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발제품 화장료(샴푸, 린스, 헤어 콘디셔너, 헤어 젤) 등에 화장료의 건조중량에 대하여 0.05 ∼ 10.0 중량% 함량으로 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 각종 식료품의 건조중량에 대하여 0.05 ∼ 10.0 중량% 함량으로 배합하여 미백효과를 가지는 식품을 제조할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시된 화합물의 항 타이로시네이즈 활성은 검체 6 μl를 마이크로플레이트(96 well microplate)에 넣고, 0.1 M 인산완충액(pH 6.5) 150 μl와 1.5 mM L-타이로신 용액 36 μl를 넣은 후, 효소용액(타이로시네이즈, 시그마제) 8 μl를 첨가하여 마이크로플레이트 리이더(Microplate reader)를 이용하여 490nm에서 흡광도를 측정하였다. 이 플레이트를 37℃ 에서 20분간 반응 시킨 후 다시 490 nm에서 흡광도를 측정한 후 다음식에 의하여 타이로시네이즈 저해율(%)을 계산하였다.
상기 식에서 A는 저해제를 넣은 것의 반응 전 흡광도, B는 저해제를 넣은 것의 반응 후 흡광도, C는 저해제를 넣지 않은 것의 반응 전 흡광도, 및 D는 저해제를 넣지 않은 것의 반응 후 흡광도를 나타낸다.
본 발명을 통하여 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 타이로시네이즈 저해활성 성분으로서 피부미백제 및 새로운 약제의 개발에 유용하다.
도 1은 싸리류 식물의 잎과 줄기 부위 메탄올 추출물의 타이로시네이즈 저해 활성 비교. 샘플은 동일하게 100 ppm으로 농도를 맞추었고 y축은 평균±표준편차를 나타내었다. 종 사이의 유의성은 duncan test (q< 0.05)에서 확인하였다. a는 잎이고 b는 줄기이다.
도 2는 90개 fraction의 tyrosinase inhibition activity assay 결과. fraction은 조록싸리 종 샘플 (37번 샘플 잎 부위)의 ethyl acetate 추출물을 LH-20 레진으로 대량분리하여 얻었다.
도 3은 87 fraction의 HPLC 크로마토그램. 박스로 표시한 피크만 분리하였다.
도 4a는 1H-NMR 데이터, 4b는 13C-NMR 데이터, 도 4c는 H-H COSY 데이터, 도 4d는 HSQC 데이터, 도 4e는 HMBC 데이터, 4f는 DEPT 데이터를 나타낸 그림.
도 2는 90개 fraction의 tyrosinase inhibition activity assay 결과. fraction은 조록싸리 종 샘플 (37번 샘플 잎 부위)의 ethyl acetate 추출물을 LH-20 레진으로 대량분리하여 얻었다.
도 3은 87 fraction의 HPLC 크로마토그램. 박스로 표시한 피크만 분리하였다.
도 4a는 1H-NMR 데이터, 4b는 13C-NMR 데이터, 도 4c는 H-H COSY 데이터, 도 4d는 HSQC 데이터, 도 4e는 HMBC 데이터, 4f는 DEPT 데이터를 나타낸 그림.
이하, 본 발명을 비한정적인 하기 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적이므로 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:본 발명에 사용한 싸리류 (
Lespedeza
) 식물들
본 발명에 사용한 싸리류 (Lespedeza) 식물들의 정보는 표 1과 같다.
상기 표 1은 실험에 사용한 싸리류 (Lespedeza) 식물들의 정보에 관한 표이다.
실시예
2: 싸리류 식물의 메탄올 추출물로 측정한
타이로시네이즈
저해 활성 (tyrosinase
inhibition
activity
) 비교
상기 표 1에 제시한 39개의 싸리류 식물을 100% 메탄올로 추출 후 동일 농도 (100 ppm)으로 맞춘 후 타이로시네이즈 저해 활성 시험을 하였다. 결과를 도 1에 종(species)내 평균±표준편차로 나타내었다. 채집시기 및 지역에 따른 일관성은 없었으나 평균적으로 네 가지 종 (참싸리 종, 싸리 종, 조록싸리 종, 비수리 종) 중 조록싸리 종에서 활성이 가장 크게 나타났다. 종 사이의 유의성은 duncan test (q < 0.05)에서 확인하였다. 이러한 종 특이적인 활성의 차이는 잎과 줄기부위 모두에서 나타났다.
실시예
3: 조록싸리 종에서
타이로시네이즈
저해 활성에 기여하는
컴파운드의
탐색
조록싸리 종에서 타이로시네이즈 저해 활성에 기여하는 컴파운드를 탐색하고자 조록싸리 샘플의 ethyl acetate 추출물을 대량분리 하였다.
상기 표 1에 제시한 37번 조록싸리 샘플의 잎 부위를 40g 칭량하여 100% 메탄올 600mL로 200rpm에서 28℃ 조건에서 48시간 동안 추출하였다. 추출 용액을 감압 필터하여 얻어진 추출액을 진공하에서 농축하여 메탄올 추출물 4.3g을 얻었다. 메탄올 추출물을 water : ethyl acetate = 1:1 조건으로 3회 분획하여 ethyl acetate 추출물을 975mg 얻었다. Sephadax LH-20 레진을 유리 오픈 컬럼 (4cm 78cm)에 충진 후 ethyl acetate 추출물 975mg을 로딩 하였다. 80% 메탄올을 elution 용매로 사용하였고 약 15mL 씩 fraction을 받아 90개의 fraction을 얻었다. 이 fraction을 각각 5uL씩 취하여 tyrosinase inhibition assay를 하였다.
도 2에서 보는 바와 같이, √표시한 네 부분 (68, 73, 79, 87 fractions) 에서 타이로시네이즈 저해 활성이 가장 크게 나타났다.
실시예
4:
타이로시네이즈
저해 활성을 나타내는
컴파운드의
분리·정제
상기 활성이 크게 나타났던 부분 (68, 73, 79, 87 fractions) 중 87 fraction을 LC-ESI-MS로 분석하여 분자량 (MW=354)을 확인하였고, HPLC로 분리 및 정제하여 single compound 4.9mg을 모았다.
위의 결과를 요약하면 표 2와 같다.
상기 표 2는 타이로시네이즈 저해 활성을 나타내는 단일 컴파운드의 LC-MS 및 UPLC-Q-TOF 로부터 얻은 정보를 나타낸 표이다.
실시예
5:
NMR
분석을 통한 구조 동정
MW = 354로 확인된 컴파운드의 구조를 확인하기 위해 NMR 분석을 하였다. 시료는 600MHz NMR spectrometer로 CD3OD에 녹여 분석하였다.
NMR 분석 결과를 표로 정리하면 다음과 같다. 문헌상에 보고된 값과 비교하여 Uncinanone B로 구조를 확인하였다. 참고문헌은 phytochemistry, 2003, 64, 265-273이다.
상기 표 3은 Uncinanone B로 확인된 컴파운드의 1H-NMR 데이터. 용매는 CD3OD를 사용하였으며 600MHz에서 분석한 표이다.
상기 표 4는 Uncinanone B로 확인된 컴파운드의 13C-NMR 데이터. 용매는 CD3OD를 사용하였으며 600MHz에서 분석한 표이다. 참고문헌은 phytochemistry, 2003, 64, 265-273이다.
Uncinanone B는 본 발명을 통해 Lespedeza 식물에서는 처음으로 분리된 컴파운드이다. 또한 타이로시네이즈 저해 활성을 나타내는 물질임을 보고한다.
Claims (9)
- 삭제
- 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물.
[화학식 1] - 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 타이로시네이즈 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
- 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물.
[화학식 1] - 제 4항에 있어서, 상기 조성물은 타이로시네이즈 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약학 조성물.
- 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 피부 미백 개선용 식품 조성물.
[화학식 1] - 제 6항에 있어서, 상기 조성물은 타이로시네이즈 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 피부 미백 개선용 식품 조성물.
- 조록싸리 샘플을 에틸 아세테이트로 추출하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물 획득 방법.
[화학식 1] - 삭제
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Legal Events
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| FPAY | Annual fee payment |
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