KR101407061B1 - 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물 - Google Patents
타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101407061B1 KR101407061B1 KR1020120117825A KR20120117825A KR101407061B1 KR 101407061 B1 KR101407061 B1 KR 101407061B1 KR 1020120117825 A KR1020120117825 A KR 1020120117825A KR 20120117825 A KR20120117825 A KR 20120117825A KR 101407061 B1 KR101407061 B1 KR 101407061B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- tyrosinase
- acid
- present
- compound
- Prior art date
Links
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- MWILFHFRKVPOMC-UHFFFAOYSA-N 6-(2,4-dihydroxyphenyl)-4-hydroxy-2-prop-1-en-2-yl-2,3,6,7-tetrahydrofuro[3,2-g]chromen-5-one Chemical compound O1C(C(=C)C)CC(C(=C2C3=O)O)=C1C=C2OCC3C1=CC=C(O)C=C1O MWILFHFRKVPOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000522169 Lespedeza Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- MWILFHFRKVPOMC-ZFWWWQNUSA-N uncinanone B Natural products O=C1[C@H](c2c(O)cc(O)cc2)COc2c1c(O)c1c(O[C@H](C(=C)C)C1)c2 MWILFHFRKVPOMC-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 240000005250 Chrysanthemum indicum Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N Dopaquinone Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014970 Ephelides Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHMIDUVKSGCHAU-LURJTMIESA-N L-dopaquinone Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001378051 Lespedeza cyrtobotrya Species 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 244000183278 Nephelium litchi Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710147108 Tyrosinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008341 cosmetic lotion Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N dopachrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 239000003676 hair preparation Substances 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001972 liquid chromatography-electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
- A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/03—Organic compounds
- A23L29/035—Organic compounds containing oxygen as heteroatom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/318—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on skin health and hair or coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Birds (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
본 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물에 관한 것이다.
멜라닌은 색소 세포 내에 존재하는 타이로시네이즈 작용에 의해 타이로신으로부터 도파(dopa), 도파퀴논(dopaquinone)으로 변환되어 도파크롬(dopachrome) 등을 거처 생성되어 진다(Y.-J. Kima and H. Uyama. Cell.Mol. Life Sci. 62 (2005) 1707-1723; Parvez S, Kang M, Chung HS, Bae H. Phytother. Res. 21 (2007) 805-816;Baek, S. H., J. H Kim, D. H. Kim, C. Y. Lee, J. Y. Kim, D. K. Chung, and C. H. Lee. J. Microbiol. Biotechnol. 18 (2008) 874879;Kim, J. H., S. H. Baek, D. H. Kim, T. Y.Choi, T. J. Yoon, J. S. Hwang, M. R. Kim, H. J. Kwon, and C. H. Lee. 2008. J. Invest. Dermatol.128(2008):1227-1235).
이 멜라닌은 피부에 존재하여 자외선 등으로부터 신체를 보호하는 중요한 기능을 가지고 있다. 그러나 멜라닌이 과잉 생산은 기미, 주근깨 등을 형성하고, 피부노화를 촉진하며, 피부암 유발에 중요한 작용을 하는 것으로 알려져, 최근에는 멜라닌 과잉생성을 예방하는 약제 개발이 활발히 진행되고 있다.
이미 미백효과제로서는 파라-메톡시페놀(p-metoxyphenol), 하이드로퀴논(hydroquinone), 코지산(kojic acid),알부틴(arbutin) 등이 사용되고 있으나, 이들은 활성이 약하거나 색소세포의 변성 또는 치사를 일으키거나 세포 본래의 기능을 손상시키는 등 부작용이 있는 경우도 있다. 한편, 멜라닌 생성 억제를 목적으로 비타민 C 및 그 유도체 등이 사용되고 있으나, 이들 또한 저해활성이 낮다는 단점을 가지고 있다. 따라서 소량으로도 멜라닌 생합성 저해활성을 나타내며, 멜라닌 생합성 저해를 나타내는 물질의 개발이 요구된다.
관련 선행특허로 대한민국 특허공개번호 제10-2011-0041454호는 콩과 식물의 일종인 참싸리(Lespedeza cyrtobotrya MIQ)로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 참싸리의 메타놀(methanol) 추출액 중 에틸아세테이트(ethyl acetate) 가용부를 분리하여 젤여과크로마토그래피(gel filtration chromatography)를 통해 단리된 화합물 및 그를 포함하는 타이로시네이즈 저해제로 사용하는 용도에 관한 것으로 이러한 화합물이 타이로시네이즈 저해효과를 나타내므로 멜라닌 생합성 저해제로 이용될 수 있다고 기재되어 있다.
본 발명은 상기의 문제점을 해결하고 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 물질을 천연물로부터 분리하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 조록싸리로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 타이로시네이즈 활성 저해용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 타이로시네이즈 활성을 저해하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 유효성분으로 포함하는 피부 미백 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또 본 발명은 조록싸리 샘플을 에틸 아세테이트로 추출하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물을 획득 방법을 제공한다.
[화학식 1]
또 본 발명은 조록 싸리 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 함유된 피부미백제를 포함한다. 본 발명에서의 피부미백제는 의약품으로서 직접 사용할 수 있고, 화장품,식품 등에 함유되어 피부질환치료나 피부 미백효과를 달성할 수도 있으며,또한 식품의 갈변 방지에도 유용하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartaric acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 피부미백제를 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 임상적으로 이용시에는 약학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제,액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제; 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제로 제형화할 수 있다.
또한, 이러한 제제들은 국소 투여에 적절한 고체 또는 액체 부형제나 희석제를 이용하여 통상의 방법으로서 연고제와 같은 형태의 적절한 국소 투여 형태로 제 형화될 수 있다.
통상적인 담체를 상용하여 제조된 약학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로 예를 들면 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소 적용할 수 있다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 투여량은 환자의 나이, 상태 등에 따라 차이가 있으나, 일반적으로 성인에게 1일에 10 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 50 ∼ 300 ㎎의 양이 투여되도록 하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1회 내지는 6회 분할 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 피부미백제를 화장품으로 사용하는 경우, 화학식 1로 표시되는 화합물을 기초제품 화장료(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩), 바디제품 화장료(바디 로션, 바디 오일, 바디 젤), 색조제품화장료(화운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발제품 화장료(샴푸, 린스, 헤어 콘디셔너, 헤어 젤) 등에 화장료의 건조중량에 대하여 0.05 ∼ 10.0 중량% 함량으로 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 각종 식료품의 건조중량에 대하여 0.05 ∼ 10.0 중량% 함량으로 배합하여 미백효과를 가지는 식품을 제조할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시된 화합물의 항 타이로시네이즈 활성은 검체 6 μl를 마이크로플레이트(96 well microplate)에 넣고, 0.1 M 인산완충액(pH 6.5) 150 μl와 1.5 mM L-타이로신 용액 36 μl를 넣은 후, 효소용액(타이로시네이즈, 시그마제) 8 μl를 첨가하여 마이크로플레이트 리이더(Microplate reader)를 이용하여 490nm에서 흡광도를 측정하였다. 이 플레이트를 37℃ 에서 20분간 반응 시킨 후 다시 490 nm에서 흡광도를 측정한 후 다음식에 의하여 타이로시네이즈 저해율(%)을 계산하였다.
상기 식에서 A는 저해제를 넣은 것의 반응 전 흡광도, B는 저해제를 넣은 것의 반응 후 흡광도, C는 저해제를 넣지 않은 것의 반응 전 흡광도, 및 D는 저해제를 넣지 않은 것의 반응 후 흡광도를 나타낸다.
본 발명을 통하여 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 타이로시네이즈 저해활성 성분으로서 피부미백제 및 새로운 약제의 개발에 유용하다.
도 1은 싸리류 식물의 잎과 줄기 부위 메탄올 추출물의 타이로시네이즈 저해 활성 비교. 샘플은 동일하게 100 ppm으로 농도를 맞추었고 y축은 평균±표준편차를 나타내었다. 종 사이의 유의성은 duncan test (q< 0.05)에서 확인하였다. a는 잎이고 b는 줄기이다.
도 2는 90개 fraction의 tyrosinase inhibition activity assay 결과. fraction은 조록싸리 종 샘플 (37번 샘플 잎 부위)의 ethyl acetate 추출물을 LH-20 레진으로 대량분리하여 얻었다.
도 3은 87 fraction의 HPLC 크로마토그램. 박스로 표시한 피크만 분리하였다.
도 4a는 1H-NMR 데이터, 4b는 13C-NMR 데이터, 도 4c는 H-H COSY 데이터, 도 4d는 HSQC 데이터, 도 4e는 HMBC 데이터, 4f는 DEPT 데이터를 나타낸 그림.
도 2는 90개 fraction의 tyrosinase inhibition activity assay 결과. fraction은 조록싸리 종 샘플 (37번 샘플 잎 부위)의 ethyl acetate 추출물을 LH-20 레진으로 대량분리하여 얻었다.
도 3은 87 fraction의 HPLC 크로마토그램. 박스로 표시한 피크만 분리하였다.
도 4a는 1H-NMR 데이터, 4b는 13C-NMR 데이터, 도 4c는 H-H COSY 데이터, 도 4d는 HSQC 데이터, 도 4e는 HMBC 데이터, 4f는 DEPT 데이터를 나타낸 그림.
이하, 본 발명을 비한정적인 하기 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적이므로 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:본 발명에 사용한 싸리류 (
Lespedeza
) 식물들
본 발명에 사용한 싸리류 (Lespedeza) 식물들의 정보는 표 1과 같다.
상기 표 1은 실험에 사용한 싸리류 (Lespedeza) 식물들의 정보에 관한 표이다.
실시예
2: 싸리류 식물의 메탄올 추출물로 측정한
타이로시네이즈
저해 활성 (tyrosinase
inhibition
activity
) 비교
상기 표 1에 제시한 39개의 싸리류 식물을 100% 메탄올로 추출 후 동일 농도 (100 ppm)으로 맞춘 후 타이로시네이즈 저해 활성 시험을 하였다. 결과를 도 1에 종(species)내 평균±표준편차로 나타내었다. 채집시기 및 지역에 따른 일관성은 없었으나 평균적으로 네 가지 종 (참싸리 종, 싸리 종, 조록싸리 종, 비수리 종) 중 조록싸리 종에서 활성이 가장 크게 나타났다. 종 사이의 유의성은 duncan test (q < 0.05)에서 확인하였다. 이러한 종 특이적인 활성의 차이는 잎과 줄기부위 모두에서 나타났다.
실시예
3: 조록싸리 종에서
타이로시네이즈
저해 활성에 기여하는
컴파운드의
탐색
조록싸리 종에서 타이로시네이즈 저해 활성에 기여하는 컴파운드를 탐색하고자 조록싸리 샘플의 ethyl acetate 추출물을 대량분리 하였다.
상기 표 1에 제시한 37번 조록싸리 샘플의 잎 부위를 40g 칭량하여 100% 메탄올 600mL로 200rpm에서 28℃ 조건에서 48시간 동안 추출하였다. 추출 용액을 감압 필터하여 얻어진 추출액을 진공하에서 농축하여 메탄올 추출물 4.3g을 얻었다. 메탄올 추출물을 water : ethyl acetate = 1:1 조건으로 3회 분획하여 ethyl acetate 추출물을 975mg 얻었다. Sephadax LH-20 레진을 유리 오픈 컬럼 (4cm 78cm)에 충진 후 ethyl acetate 추출물 975mg을 로딩 하였다. 80% 메탄올을 elution 용매로 사용하였고 약 15mL 씩 fraction을 받아 90개의 fraction을 얻었다. 이 fraction을 각각 5uL씩 취하여 tyrosinase inhibition assay를 하였다.
도 2에서 보는 바와 같이, √표시한 네 부분 (68, 73, 79, 87 fractions) 에서 타이로시네이즈 저해 활성이 가장 크게 나타났다.
실시예
4:
타이로시네이즈
저해 활성을 나타내는
컴파운드의
분리·정제
상기 활성이 크게 나타났던 부분 (68, 73, 79, 87 fractions) 중 87 fraction을 LC-ESI-MS로 분석하여 분자량 (MW=354)을 확인하였고, HPLC로 분리 및 정제하여 single compound 4.9mg을 모았다.
위의 결과를 요약하면 표 2와 같다.
상기 표 2는 타이로시네이즈 저해 활성을 나타내는 단일 컴파운드의 LC-MS 및 UPLC-Q-TOF 로부터 얻은 정보를 나타낸 표이다.
실시예
5:
NMR
분석을 통한 구조 동정
MW = 354로 확인된 컴파운드의 구조를 확인하기 위해 NMR 분석을 하였다. 시료는 600MHz NMR spectrometer로 CD3OD에 녹여 분석하였다.
NMR 분석 결과를 표로 정리하면 다음과 같다. 문헌상에 보고된 값과 비교하여 Uncinanone B로 구조를 확인하였다. 참고문헌은 phytochemistry, 2003, 64, 265-273이다.
상기 표 3은 Uncinanone B로 확인된 컴파운드의 1H-NMR 데이터. 용매는 CD3OD를 사용하였으며 600MHz에서 분석한 표이다.
상기 표 4는 Uncinanone B로 확인된 컴파운드의 13C-NMR 데이터. 용매는 CD3OD를 사용하였으며 600MHz에서 분석한 표이다. 참고문헌은 phytochemistry, 2003, 64, 265-273이다.
Uncinanone B는 본 발명을 통해 Lespedeza 식물에서는 처음으로 분리된 컴파운드이다. 또한 타이로시네이즈 저해 활성을 나타내는 물질임을 보고한다.
Claims (9)
- 삭제
- 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 타이로시네이즈 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 조성물은 타이로시네이즈 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 약학 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 조성물은 타이로시네이즈 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 피부 미백 개선용 식품 조성물.
- 삭제
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020120117825A KR101407061B1 (ko) | 2012-10-23 | 2012-10-23 | 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020120117825A KR101407061B1 (ko) | 2012-10-23 | 2012-10-23 | 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140060375A KR20140060375A (ko) | 2014-05-20 |
KR101407061B1 true KR101407061B1 (ko) | 2014-06-12 |
Family
ID=50889768
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020120117825A KR101407061B1 (ko) | 2012-10-23 | 2012-10-23 | 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR101407061B1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101866022B1 (ko) * | 2016-05-11 | 2018-06-08 | 경상대학교산학협력단 | 타이로시네이즈 및 멜라닌 생성 저해 활성을 갖는 캠필로트로피스 히르텔라 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20050110148A (ko) * | 2004-05-18 | 2005-11-23 | 한불화장품주식회사 | 싸리나무 및/또는 까마중 추출물을 주요 활성성분으로함유하는 화장료 조성물 |
-
2012
- 2012-10-23 KR KR1020120117825A patent/KR101407061B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20050110148A (ko) * | 2004-05-18 | 2005-11-23 | 한불화장품주식회사 | 싸리나무 및/또는 까마중 추출물을 주요 활성성분으로함유하는 화장료 조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20140060375A (ko) | 2014-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5497809B2 (ja) | 美白剤 | |
KR101971837B1 (ko) | 병풀 부정근 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부 미백 및 주름개선용 화장료 조성물 | |
KR102022622B1 (ko) | 인삼 새싹 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 함유하는 피부 상태 개선용 조성물 및 이를 이용한 피부 상태 개선 방법 | |
KR101135177B1 (ko) | 참싸리로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 화합물 및 이를 포함하는 약물학적 조성 및 용도 | |
KR101407061B1 (ko) | 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 조성물 | |
WO2022254867A1 (ja) | 新規フェニルプロパノイド化合物 | |
KR101259565B1 (ko) | 참싸리로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 화합물 및 이를 포함하는 약물학적 조성 및 용도 | |
KR100516204B1 (ko) | 이나무로부터 분리한 멜라닌 생합성 저해활성을 가지는유효활성물질 및 이를 포함하는 피부미백제 | |
KR101592373B1 (ko) | 고장초 추출물을 포함하는 미백 조성물 및 그 제조 방법 | |
KR101865189B1 (ko) | 저색소 침착에 기인하는 색소 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101079291B1 (ko) | 참싸리로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 가지는 화합물 및 이를 포함하는 약물학적 조성 및 용도 | |
KR101869639B1 (ko) | 개병풍 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 조성물 및 이의 용도 | |
KR101704922B1 (ko) | 4-하이드록시사타바신을 포함하는 조성물 | |
KR100515066B1 (ko) | 박새로부터 분리한 타이로시네이즈 저해활성을 가지는화합물 및 이를 포함하는 피부미백제 | |
KR20200038114A (ko) | 분갈 추출물 또는 이로부터 유래된 화합물을 포함하는 피부 개선용 조성물 | |
KR100488493B1 (ko) | 궁궁이로부터 분리한 멜라닌 생합성 저해활성을 가지는화합물 및 이를 포함하는 피부미백제 | |
KR102639329B1 (ko) | 독활에서 유래한 신규 리그난 화합물 및 그의 용도 | |
KR102670238B1 (ko) | 타이로시나제 저해 활성을 갖는 화합물을 포함하는 피부 미백용 조성물 | |
KR101458465B1 (ko) | 참오동나무 유래 신규한 토멘틴 유도체 및 이의 용도 | |
KR101038022B1 (ko) | 신규 당 화합물 | |
KR20230018694A (ko) | 파이탄트린 a를 포함하는 미백용 조성물 | |
KR100857924B1 (ko) | 우묵사스레피 추출물을 함유하는 피부 미백 조성물 | |
KR20230068905A (ko) | 흑생강(Kaempferia parviflora) 추출물로부터 분리된 화합물을 포함하는 미백기능성 조성물 | |
KR20230080977A (ko) | 아니시아틴 에이를 유효성분으로 포함하는 미백용 조성물 및 상기 아니시아틴 에이 제조방법 | |
KR20150029108A (ko) | 타이로시네이즈 저해 활성을 가지는 신규화합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
N231 | Notification of change of applicant | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180412 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200303 Year of fee payment: 6 |
|
R401 | Registration of restoration |