KR20040021724A - 신규한 유사 세라마이드를 포함하는 아토피 피부염 예방및 완화용 화장료 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 유사 세라마이드 화합물을 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화를 위한 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 아토피 피부염의 주된 임상 양상인 피부 건조, 소양감 및 2차 미생물 감염, 예컨대, 여드름균, 무좀균, 비듬균 등에 의한 염증 등을 개선 및 완화시키는 신규한 유사 세라마이드 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화장료 조성물은 수분 장벽 기능을 하는 유사 세라마이드를 함유하기 때문에, 피부 보습력을 크게 향상시킬 수 있으며, 이와 같은 효과는 아토피 피부염 또는 건성 피부염의 예방 및 치료에 효과적이다.

Description

신규한 유사 세라마이드를 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화용 화장료 조성물{Cosmetic Composition Comprising Novel Pseudo Ceramide for Preventing and Alleviating Atopic Dermatitis}

본 발명은 신규한 유사 세라마이드 화합물을 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화를 위한 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 아토피 피부염의 주된 임상 양상인 피부 건조, 소양감 및 2차 미생물 감염, 예컨대, 여드름균, 무좀균, 비듬균 등에 의한 염증 등을 개선 및 완화시키는 신규한 유사 세라마이드 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

피부의 각질층은 외부 자극 및 외래 물질 침입에 대한 보호 장벽 역할을 하는 것으로서, 세포간 지질 (intercellular lipids)을 통해 피부의 수분을 유지한다. 세포간 지질의 주요한 구성 성분은 세라마이드 (40-50%), 콜레스테롤 (20-25%) 및 유리 지방산 (20-25%) 등이다. 상기 세 가지의 주요 지질 중 어느 하나의 농도가 감소하거나 증가하게 되면 피부의 보호 장벽 기능의 손실이 발생하게 된다.

이 중에서 세라마이드는 세포간 지질의 가장 중요한 지질로서, 수분 증발을 막고 수분을 유지하는 성분으로 잘 알려져 있다. 유전적 요인 또는 노화에 의해 세라마이드의 생산이 감소되면 각질층의 보호 장벽 기능이 감소되고, 따라서, 여러 가지 피부과적 증상, 예컨대, 아토피 피부염 및 건선 증상 등이 나타난다고 보고되어 있다 (Fulmer & Kramer,J. Invest. Derm., 86:598-602(1986); 및 Tupker R. A. et al.,Acta Derm. Venereol. Stockh, 70:1-5(1990)).

한편, 아토피 피부염은 유전적 소인을 가진 만성 재발성 습진성 질환으로서 그 원인 및 발병 기전은 정확히 알려져 있지 않다. 현재까지의 연구에 의하면 lgE 항체의 증가에 따른 과감작 반응, 세포 매개성 면역 기능의 저하로 나타나는 T 림프구의 불균열 분화에 의한 기능적 결여 또는 피부에 존재하는 아드레날린 수용체의 차단 등이 발병의 원인이라는 설이 있다.또한,아토피 피부염을 가진 환자나 그 가족 중에 기관지 천식 혹은 알레르기성 비염 등의 발생이 많은 사실로 미루어 아토피 피부염에 알레르기가 깊이 관계되어 있을 것으로 생각되고 있다.

이전의 아토피 피부염에 대한 연구는 알레르기적인 측면으로만 진행되어 왔으나, 현재에는 아토피 피부염의 비알레르기적인 측면 예컨대, 습진, 피지 분비 저하, 건조성 피부 및 피부 혈관 반응 이상 등이 중요한 요소가 되었다.

일반적으로, 아토피 피부염 환자는 일반인에 비해 수분 보유능이 떨어지고 피부 장벽 기능이 손실되어 2차 세균 감염 물질에 감염됨으로써 그 증상이 더욱 심해진다. 이로 인해 피부 건조 현상, 소양감, 염증 및 홍반 등이 발생되는데, 이러한 증상의 치료를 위해 피부 세포간 지질막을 강화시키는 방법 (예컨대 필수 지방산, 보습제 등의 사용) 및 염증을 억제시키는 항염 물질, 항균 물질 등이 이용되고 있다.

아토피 피부염 환자는 피부 표면에서 보습 기능을 담당하는 각질층 사이에 있는 세라마이드의 양이 저하된다. 이러한 현상의 원인은 유전적 원인에 기인하는 것인지 아니면 현대인의 생활 습관 및 환경 (비누, 세제 등에 의한 목욕)에 의한 것인지는 명확히 밝혀져 있지 않다.

이러한 세라마이드 양의 저하로 인한 피부의 건조증으로 인해 피부 표면의 방어 기능이 손실되고 외래 물질의 침입이 용이하게 되어 피부에 2차 감염을 유발함으로써 피부 거부 반응을 일으키게 된다. 이는 침입물이 표층 세포의 케라티노사이트, 랑게르한스 및 멜라노사이트 등의 세포로부터 사이토카인을 방출하게 하여 염증 현상 등을 발생시키는 것이다.

이러한 아토피 피부염을 치료하기 위하여 많은 치료제들이 개발되고 있으나, 이러한 피부 치료제들은 피부에 적용 시 피부 자극을 유발하거나 아토피 피부염에 대한 예방, 완화 및 치료 효과가 우수하지 못하다는 문제점이 있다.

상기 세라마이드의 보습 기능 때문에 세라마이드는 아토피 피부염 예방 및 치료에 유용할 것이며, 세라마이드를 포함하는 많은 제품들이 생산되고 있다.

세라마이드는 동물, 식물 및 효모로부터의 추출, 유전적으로 변형된 미생물에 의한 생산 또는 유기적 합성 등의 방법에 의해 제조될 수 있다. 천연 세라마이드는 보습 기능이 보다 우수하기는 하지만, 낮은 용해성 때문에 가격 등의 면에서 화장료 조성물 등에 사용되기에는 부적절하였다. 따라서, 많은 연구자들이 합성 세라마이드를 효과적으로 제조할 수 있는 방법의 개발 및 유사 세라마이드의 합성을 위해 노력해 왔다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 특허 문헌 및 논문이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 특허 문헌 및 논문의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 신규한 유사 세라마이드를 합성하고, 합성된 유사 세라마이드가 보습, 항균 효과 등을 나타내며 아토피 피부염에 대하여 예방 및 경감 효과를 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 신규한 유사 세라마이드 화합물을 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 신규한 유사 세라마이드 화합물을 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화용 화장료 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 실시예 및 청구범위에 의해 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 화학식 1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물의 치료학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화용 약제학적 조성물을 제공한다:

상기 화학식에서, X가인 경우 Z는 -OH 이고, Y는 -OH,또는이며; Y가인 경우 Z는 -OH 이고, X는 -OH,또는이며; Z가인 경우 Y는 -OH 이고, X는 -OH,또는이며; 그리고 상기 R은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분쇄 지방족 탄화수소기를 나타내며, 치환된 경우에는 1개 이상의 수산기 (-OH)를 갖는다.

본 발명의 신규한 유사 세라마이드 화합물은 독특한 출발 물질로부터 합성된 것으로서, 소비용으로 합성될 수 있으며 이와 같은 사실은 하기의 실시예에 예시되어 있다. 본 발명의 유사 세라마이드 화합물을 제조하는 데 이용되는 출발 물질은 본 발명자들에 의해 발명되었고, 이는 PCT/KR 01/01838에 상세하게 개시되어 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 유사 세라마이드 화합물에서 R은 포화 또는 포화되지 않은 직쇄 또는 분쇄 지방족 탄화수소기를 나타내며, 치환된 경우에는 1개 이상의 수산기(-OH)를 갖는다.

본 명세서에서 용어 "지방족 탄화수소기"는 방향족 탄화수소를 제외한 모든 탄화수소기 (알킬기, 알케닐기 및 알키닐기)를 의미한다.

본 발명의 유사 세라마이드의 구체적인 예시예는 다음 화학식 (2), (3) 또는 (4)에 의해 표시된다:

상기 화학식에서, F는 C₁-C₄₈의 알킬기 또는 알케닐기를 나타내고, X'는 H 또는 OH 이며; X”는 -OH,또는이고; Y'는 -OH,또는이며; Y"는 H 또는 -OH 이고; Z'는 -OH,또는이며; Z"는 H 또는 -OH 이다.

본 명세서에서 용어 "알킬기"는 지정된 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분쇄의 포화된 지방족 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, n-헥실, 노닐, 데실, 헥사데실, 에이코실, 트리아콘틸 및 테트라아콘틸을 포함하나 이에 한정되는 아니다.

본 명세서에서 용어 "알케닐기"는 지정된 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분쇄의 불포화된 지방족 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 알케닐은 에테닐, 프로페닐, n-펜테닐, 노네닐, 데세닐, 헥사데세닐, 에이코세닐, 트리아콘테닐 및 테트라아콘테닐을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 유사 세라마이드의 보다 구체적인 예는 다음 화학식 5 내지 10에 의해 표시된다.

상술한 본 발명의 유사 세라마이드 화합물은 천연의 세라마이드와 거의 동일한 정도로 수분 장벽을 기능을 하며, 이러한 특성은 결과적으로 피부의 보습력을 향상시키게 하며, 아토피 피부염에 대한 예방 및 치료 효과가 있다.

본 발명의 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 방법으로 투여될 수 있으나, 가장 바람직하게는 국부적으로 피부에 도말하여 적용된다.

본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 질병 증상의 정도, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 약 0.001-100 ㎎/㎏이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 됨으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 유사 세라마이드 화합물을 유효 성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화용 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명의 화장료 조성물에서 유효 성분으로서의 유사 세라마이드 화합물의 함량은 전체 화장료 조성물에 대하여 0.0001-20.0 중량%가 일반적이며, 바람직하게는 0.0005-15.0 중량%이고, 보다 바람직하게는 0.005-10% 중량%이다. 만일, 함량이 0.0001 중량% 미만인 경우에는 뚜렷한 효과가 없는 문제점이 있고, 20 중량% 이상인 경우는 함유량의 증가에 따른 뚜렷한 효과의 증가가 나타나지 않는다.

본 발명의 화장품 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 유사 세라마이드 화합물 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.

본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물은 수분 장벽 기능을 하는 유사 세라마이드를 함유하기 때문에, 피부 보습력을 크게 향상시킬 수 있으며, 더욱이 아토피 피부염에서 2차 감염을 하는 다양한 균 [예: 여드름균 (예컨대,Propionibacterium acnes), 비듬균 (예컨대,Pityrosporium ovale), 무좀균 (예컨대,Trichophytonmentagrophyte및Epidermophyton floccosum) 등]에 대한 항균 효과도 매우 크기 때문에, 아토피 피부염의 예방 및 완화에 효과적이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예

실시예 1: 피탄디올 아민 유도체 1 (화합물 1)의 합성

반응기 내에서 노르말 헥산 20 ㎖에 피탄트리올 0.3 g (0.91 mmol, Sigma-Aldrich)을 용해한 다음, 10분 동안 실온에서 교반시킨 후,p-톨루엔술포닐클로라이드 0.21 g (1.09 mmol, Sigma-Aldrich)을 첨가하였다. 이어, 반응기의 온도를 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 0.11 g (1.09 mmol) 및 촉매량의 피리딘을 적가한 뒤 반응기의 온도를 실온으로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그런 다음, 농축액에 클로로포름 20 ㎖을 첨가하여 추출한 다음, 살린으로 세척하였다. 그리고 나서, 세척된 농축액을 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 갈색의 오일상으로p-톨루엔술포닐피탄디올 유도체 0.48 g을 수득하였다.

수득한 상기 화합물p-톨루엔술포닐피탄디올 유도체 0.48 g을 디메틸포름아미드 25 ㎖에 용해하고, 소듐 아지드 0.06 g (1.00 mmol, Sigma-Aldrich)를 첨가한 다음,p-톨루엔술포닐 기를 아지드로 치환하기 위해 혼합물을 환류 장치를 이용하여 5시간 동안 환류시켰다. 이어, 반응 혼합액을 메틸렌 클로라이드 용액 50 ㎖로 추출한 다음, 살린으로 세척하였다. 그런 다음, 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 다음, 여과 및 농축하여 갈색의 오일로 아지도피탄디올 유도체 0.29 g을 수득하였다.

아지드가 치환된 아지도피탄디올 유도체를 환원하여 아민으로 만들기 위해, 상기 수득한 화합물 (0.29 g, 8.4 mmol)을 수소화 장치를 이용하여 50 psi 수소 기압 하에서 팔라듐 카르콜 10%를 촉매량으로 사용하여 에탄올 하에서 3-4시간 동안 반응을 진행하여 노란색의 겔 상태로 피탄디올아민 유도체 1 (화합물 1)을 70%의 수율로 0.21 g (0.64 mmol)을 합성하였다: Anal. Caclc. For C₂₀H₄₃NO₂(329.33): C 72.89; H 13.15; N 4.25; O 9.71; found C 72.63; H 13.42; N 4.13; O 9.55.

본 실시예에서 합성 과정에 대한 반응식은 다음과 같다:

실시예 2: 피탄디올 아민 유도체 2 (화합물 2)의 합성

피톨 (3,7,11,15-테트라메틸-2-헥사데켄-1-올) 0.3 g (1.0 mmol, Sigma-Aldrich)을 메틸렌 클로라이드 용액 30 ㎖에 용해한 다음, 반응기의 온도를 0℃로 냉각하였다. 이어, 온도를 유지하면서 상기 혼합액에 77% 3-클로로퍼옥시벤조산 (Sigma-Aldrich) 0.45 g을 첨가하여 반응을 진행시켰다. 반응이 종결되면 클로로포름 50 ㎖로 추출하여 2,3-자리가 에폭시화된 화합물 피톨 유도체를 합성하였다. 상기 합성된 유도체를 암모니아 가스로 5시간 동안 반응을 시켜, 피탄디올 아민 유도체 2 (화합물 2)를 64%의 수율로 0.21 g을 합성하였다: Anal. Caclc. For C₂₀H₄₃NO₂(329.33): C 72.89; H 13.15; N 4.25; O 9.71; found C 72.44; H 13.51; N4.65; O 9.98.

본 실시예의 합성 과정에 대한 반응식은 다음과 같다:

실시예 3: 피탄디올 아민 유도체 3 (화합물 3)의 합성

피탄디올 1 g (3.0 mmol, Sigma-Aldrich)을p-톨루엔술폰산을 촉매로 사용하여 아세톤 용액 25 ㎖에서 딘스탁 (deanstock) 장치를 이용하여 15시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 아세톤 용매를 감압 농축 한 다음, 클로로포름 용액을 이용하여 추출하였다. 이어, 반응 생성물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 다음, 살린으로 다시 세척하여 다음 화학식을 갖는 1,2-위치가 보호된 (2-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란-4-일 )-6,10,14-트리메틸-펜타데칸-2-ol) 0.3 g을 합성하였다.

그런 다음, 노르말 헥산 20 ㎖에 상기 합성된 화합물 0.3 g (0.81 mmol)을 용해한 다음, 10분 동안 실온에서 교반시킨 후,p-톨루엔술포닐클로라이드 0.18 g(0.97 mmol)를 첨가하였다. 이어, 반응기의 온도를 0℃로 냉각한 후, 3 당량의 피리딘을 사용하여 반응기의 온도를 실온으로 올려 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그런 다음, 농축액에 클로로포름 20 ㎖을 첨가하여 추출한 다음, 살린으로 세척하였다. 그리고 나서, 세척된 농축액을 무수 마그네슘 술포네이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 3번 위치가 톨루엔술포닐 기로 치환된 노란색의 오일 0.41 g을 수득하였다. 상기 오일 0.41 g을 2 N HCl 20 ㎖에 용해한 다음, 80℃로 6시간 동안 반응시켜 링이 깨진 1,2-피탄디올 유도체 0.21 g 을 수득하였다.

그런 다음, 상기 수득한 피탄디올 유도체 0.21 g을 디메틸포름아미드 25 ㎖에 용해하고, 소듐 아지드 0.06 g (1.00 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 환류 장치를 이용하여 5시간 동안 환류하여 아지드가 치환된 피탄디올 유도체 0.15 g을 수득하였다. 그리고 나서, 아지드가 치환된 피탄??디올 유도체를 환원하여 아민으로 만들기 위해, 상기 수득한 아지도피탄디올 0.15 g을 수소화 장치를 이용하여 50 psi 수소 기압 하에서 팔라듐 카르콜 10%를 촉매량으로 사용하여 에탄올 하에서 3-4시간 동안 반응을 진행하여 피탄디올 아민 유도체 3 (화합물 3)을 60%의 수율로 0.20 g을 합성하였다: Anal. Caclc. For C₂₀H₄₃NO₂(329.33): C 72.89; H 13.15; N 4.25; O 9.71; found C 72.51; H 13.04; N 4.54; O 9.43.

본 실시예의 합성 과정에 대한 반응식은 다음과 같다:

실시예 4: 유사 세라마이드 1 (화합물 4)의 합성

실시예 1에서 얻은 피탄다이올 아민 유도체 1을 이용하여 본 발명의 유사 세라마이드 유도체를 합성하기 위하여, 우선 반응기 내에 무수 클로로포름 100 ㎖에 스테아르산 (36.3 mmol)을 가하여 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 완전히 용해가 되면 p-톨루엔술포닐클로라이드 (36.3 mmol)를 가하여 5분 동안 교반한 후, 염기로 트리에틸아민 (36.3 mmol)을 천천히 적가하였다. 트리에틸아민을 완전히 적가한 후 30분간 실온에서 교반하였다.

이어, 피탄디올 아민 유도체 1을 30.2 mmol을 클로로포름 10 ㎖에 녹여 반응 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 반응을 진행하면서, TLC (thin layer chromatography)로 반응을 추적하여 반응 종결여부를 결정하였다. 반응이 종결되면 반응 혼합액을 증류수 (150 ㎖ × 3)로 세척하고, 이어 소금물 (150 ㎖)로 세척하였다.

그런 다음, 세척된 유기층을 감압 증류 장치를 이용하여 감압한 다음, 농축된 잔유물에 무수 아세톤 50 ㎖을 첨가하고 0℃에서 재결정한 뒤 No. 5의 와트만 여과지로 필터한 후, 건조시켜 최종적으로 백색의 고상으로 유사 세라마이드 화합물 1 (옥타데칸산 (2,3-디히드록시-3,7,11,15-테트라메틸-헥사데킬) 아미드) (화합물 4)를 69.5%의 수율로 12.5 g을 얻었다: m.p. 47-48℃; IR (cm^-1) 3430, 2950, 2600, 2500, 1700, 1480; Anal. Caclc. For C₃₈H₇₇NO₃(595.59): C 76.58; H 13.02; N 2.35; O 8.05; found C 76.51; H 13.04; N 2.54; O 8.43.

본 실시예의 합성 과정에 대한 반응식은 다음과 같다:

실시예 5. 유사 세라마이드 2 (화합물 5)의 합성

하이드록시기에 술페이트 기를 치환하기 위해 M. Merritt. et al.JACS., 120:8494-8501(1998)을 인용하여 다음과 같이 반응을 실시하였다. 화합물 4(0.34 mmol)에 클로로포름 20 ㎖을 가한 반응기에 설퍼 트리옥시드 피리딘 염 (sulfur trioxide pyridine complex) 1.02 mmol을 가하여 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 추적하여 반응이 종결되면 클로로포름 용액 20 ㎖을 가하여 반응을 종결시키고 - 10 ℃로 냉각하여 필터하였다. 필터된 잔유물을 농축하여 아세톤 용액에서 재결정하여 유사 세라마이드 2 (옥타데칸산 (2-술페이트-3-히드록시-3,7,11,15-테트라메틸헥사데킬) 아미드) (화합물 5)를 0.18 g, 79%의 수율로 합성하였다 : Anal. Caclc. For C₃₈H₇₇NO₆S(675.55): C 67.51; H 11.48; N 2.07; O 14.20; S 4.74; found C 67.03; H 11.87; N 2.43; O 14.34; S 4.67.

본 실시예의 합성 과정에 대한 반응식은 다음과 같다:

실시예 6: 유사 세라마이드 3 (화합물 6)의 합성

반응기 내에 무수 클로로포름 50 ㎖에 올레익 산 36.3 mmol을 가하여 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 완전히 용해가 되면 p-톨루엔술포닐클로라이드 36.3 mmol을 가하여 5분간 교반한 후, 염기로 트리에틸아민 36.3 mmol을 천천히 적가하였다. 트리에틸아민을 완전히 적가한 후 30분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 3 (피탄디올 아민 유도체 3) (30.2 mmol)을 클로로포름 10 ㎖에 녹여 가한 뒤, 실온에서 반응을 시키며 TLC로 반응을 추적하여 반응 종결 여부를 결정하였다. 반응이 종결된 후 증류수 (150 ㎖ ×3)로 세척하고 소금물 (150 ㎖)로 세척하였다. 세척된 유기층을 감압 증류장치를 이용하여 감압한 다음, 농축된 잔유물에 무수 아세톤 50 ㎖로 0℃에서 재결정한 뒤 와트만 여과지로 필터한 후 건조시켜 하얀색의 고체 (옥타덱-9-엔산 [1-(1'2'-디히드록시에틸)-1,5,9,13-테트라메틸-테트라데킬]-아미드) (화합물 6)를 61.5%의 수율로 1.10 g을 수득하였다: Anal. Caclc. For C₃₇H₇₃NO₃(579.56):C 76.62; H 12.69; N 2.42; O 8.28; found C 76.51; H 13.01; N 2.63; O 8.51.

본 실시예의 합성 과정에 대한 반응식은 다음과 같다:

실시예 7. 유사 세라마이드 4 (화합물 7)의 합성

유사 세라마이드 3 (화합물 6) 1.0 mmol을 메틸렌클로라이드용액(methylenechloride) 20 ㎖에 용해하였다. 이 반응기의 온도를 0℃로 냉각 후, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (1,3-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC) 1.2 mmol과 4-디메틸아미노피리딘 (4-Dimethylaminopyridine, DMAP)을 촉매량으로 사용하여 10분간 교반하였다. 반응혼합액에 포스포르산 2.5 mmol를 가하여 4시간 동안 교반하였다. 포타슘카보네이트 (KHCO₃) 용액으로 반응을 종결시켰다.

반응이 종결된 후 증류수( 150 ㎖ × 3)로 세척하고 소금물 (150 ㎖)로 세척하였다. 세척된 유기층을 감압 증류장치를 이용하여 감압한 다음, 농축된 잔유물에 무수아세톤 20 ㎖로 0 ℃에서 재결정한 뒤 와트만 여과지로 여과한 후, 건조시켜 하얀색의 고체 (옥타덱-9-엔산 [1-(1'2'-디히드록시에틸)-1,5,9,13-테트라메틸-테트라데킬]-아미드) (화합물 7)를 60.9%의 수율로 0.40 g을 수득하였다: Anal. Caclc. For C₃₆H₇₁NO₃P(579.56):C 67.04; H 11.10; N 2.17; O 14.88; P 4.80; found C 67.51; H 11.01; N 2.53; O 14.51; P 4.56.

본 실시예의 합성 과정에 대한 반응식은 다음과 같다:

실험예

실험예 1: 여드름균에 대한 최저 저해 농도 측정 실험

본 발명의 유사 세라마이드의 여드름균에 대한 항균 활성을 알아보기 위해 유사 세라마이드 1 (화합물 4)에 대한 최저 저해 농도 (Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 다음과 같이 측정하였다:

측정할 시료를 0.001-1.0%가 되도록 강화된 클로스트리듐 아가 배지 (Reinforced clostridial agar medium, DIFCO 사)에 첨가하고 굳힌 다음, 미리 배양한 여드름균 3종 (Propionibacterium acnesATCC 6919;P. acnesATCC 11828; 및P. acnesATCC 25577)의 현탁액을 배지 표면에 스트리킹하고 혐기 상태에서 35℃로 3일 동안 배양한 후 균이 성장하지 않는 최저 농도를 MIC로 결정하였다.

실험예 2: 비듬균에 대한 최저 저해 농도 측정 실험

본 발명의 유사 세라마이드의 비듬균에 대한 항균 활성을 알아보기 위해 유사 세라마이드 1 (화합물 4)에 대한 MIC를 다음과 같이 측정하였다:

측정할 시료들을 0.1-1.0%가 되도록 올리브 오일이 2% 첨가된 사보로드 덱스트로스 아가 배지 (Sabouraud's dextrose agar media, DIFCO 사)에 첨가하고 굳힌 다음, 미리 배양한 비듬균 2종 (Pityrosporium ovaleATCC 12078; 및P. ovaleATCC 14521)의 현탁액을 배지 표면에 스트리킹하고 30℃로 3일간 배양한 후 균이 성장하지 않는 최저 농도를 MIC로 결정하였다.

실험예 3: 무좀균에 대한 최저 저해 농도 측정 실험

본 발명의 유사 세라마이드의 무좀균에 대한 항균 활성을 알아보기 위해 유사 세라마이드 1 (화합물 4)에 대한 MIC를 다음과 같이 측정하였다:

측정할 시료들을 0.1-1.0%가 되도록 사보로드 덱스트로스 아가 배지(DIFCO사)에 첨가하고 굳힌 다음, 미리 배양한 무좀균 2종 (Trichophyton mentagrophyteKCTC 6316; 및Epidermophyton floccosumKCTC 6921)의 현탁액을 배지 표면에 스트리킹하고 30℃로 3-5일간 배양한 후 균이 성장하지 않는 최저 농도를 MIC로 결정하였다.

상기 실험예 1, 2 및 3에 대한 결과는 하기 표 1과 같다.

항여드름균 효과(MIC, %(w/v))	P.acnesATCC 6919	0.1-0.12
	P.acnesATCC 11828	0.08-0.10
	P.acnesATCC 25577	0.12-0.15
항비듬균효과(MIC, %(w/v))	P.ovaleATCC 12078	0.6-0.7
항 무좀균 효과(MIC, %(w/v))	T.mentagrophyteKCTC 6316	0.5-0.6
	E. floccosumKCTC 6921	0.5-0.7

상기와 같이 본 발명의 유사 세라마이드는 아토피 피부염에 대한 2차 감염균에 대해서 뛰어난 생장 억제 효과를 보였다. 특히, 여드름균에 대한 MIC가 매우 낮게 나타나, 여드름균에 대한 항균 효과가 매우 우수함을 알 수 있다.

처방예

통상적인 방법에 따라 하기와 같은 조성비로 본 발명의 유사 세라마이드 1을 포함하는 화장료를 제조하였으나, 첨부하는 청구항에 기재된 본 발명의 다른 유사 세라마이드 화합물에 대해서도 동일하게 적용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기의 처방예에만 한정되는 것은 아니다.

처방예 1: 유연 화장수 (스킨)

본 발명의 유사 세라마이드 1을 포함한 화장료 중 유연 화장수 (스킨)의 처방예는 다음과 같다:

성분	함량 (중량%)
유사 세라마이드	0.5
1,3-부틸렌 글리콜	5.2
올레일 알코올	1.5
에탄올	3.2
폴리소르베이트 20	3.2
벤조페논-9	2.0
카르복실비닐 중합체	1.0
글리세린	3.5
트윈 60	1.2
향료	미량
방부제	미량
증류수	잔량
계	100

처방예 2: 밀크 로션

본 발명의 유사 세라마이드 화합물 1을 포함한 화장료 중 밀크 로션의 처방예는 다음과 같다:

성분	함량 (중량%)
유사 세라마이드	0.6
글리세린	5.1
프로필렌 글리콜	4.2
토코페릴 아세테이트	3.0
액상 파라핀	4.6
스테아르산	1.0
스쿠알란	3.1
1,3-부틸렌글리콜	2.5
폴리소르베이트 60	1.6
세피겔 305	1.6
유지방	0.6
와글리놀 31918	1.5
향료	미량
방부제	미량
증류수	잔량
계	100

처방예 3: 영양 크림

본 발명의 유사 세라마이드 화합물 1을 포함한 화장료 중 영양 크림의 처방예는 다음과 같다:

성분	함량 (중량%)
유사 세라마이드	1.0
글리세린	4.0
바셀린	3.5
트리에탄올 아민	2.1
액상 파라핀	5.3
스쿠알란	3.0
왁스	2.6
토코페릴 아세테이트	5.4
폴리소르베이트 60	3.2
카르복시비닐 중합체	1.0
소르비탄 세스퀴놀레이트	3.1
향료	미량
방부제	미량
증류수	잔량
계	100

처방예 4: 팩

본 발명의 유사 세라마이드 화합물 1을 포함한 화장료 중 팩의 처방예는 다음과 같다:

성 분	함량 (중량%)
유사 세라마이드	1.0
에탄올	3.0
EDTA-2Na	0.02
프로필렌 글리콜	5.1
글리세린	4.5
카로보폴	1.0
폴리옥시드	0.1
향료	미량
방부제	미량
증류수	잔량
계	100

비교 처방예 1

본 발명의 유사 세라마이드를 포함하지 않는 화장료 중 밀크 로션의 비교 처방예 1은 다음과 같다:

성분	함량 (중량%)
유사 세라마이드	-
글리세린	5.1
프로필렌 글리콜	4.2
토코페릴 아세테이트	3.0
액상 파라핀	4.6
스테아르산	1.0
스쿠알란	3.1
1,3-부틸렌글리콜	2.5
폴리소르베이트 60	1.6
세피겔 305	1.6
유지방	0.6
와글리놀 31918	1.5
향료	미량
방부제	미량
증류수	잔량
계	100

비교 처방예 2

본 발명의 유사 세라마이드를 포함하지 않는 화장료 중 영양 크림의 비교 처방예 2는 다음과 같다:

성분	함량 (중량%)
유사 세라마이드	-
글리세린	4.0
바셀린	3.5
트리에탄올 아민	2.1
액상 파라핀	5.3
스쿠알란	3.0
왁스	2.6
토코페릴 아세테이트	5.4
폴리소르베이트 60	3.2
카르복실비닐 중합체	1.0
소르비탄 세스퀴놀레이트	3.1
향료	미량
방부제	미량
증류수	잔량
계	100

실험예 4: 육안에 의한 아토피 피부염 완화 효과 측정

평소 아토피 피부염을 갖고 있는 피시험자 40명을 각각 20명씩 2개의 군으로 나누어 처방예 2와 비교 처방예 1을 세안 후 아침, 저녁으로 하루 2회씩 8주간 사용하게 하였으며, 8주 후 각각을 대조군과 비교하여 아토피 피부염의 완화 정도 및 소양감을 육안 및 질의 응답으로 판정하였다.

상기 실험예 4의 결과는 하기 표 8과 같다.

구 분	매우 완화됨	완화됨	약간 완화됨	완화되지 않음
처방예 2	6*	6	5	3
비교 처방예 1	0	2	1	17
*피시험자 수

상기의 표 8에서 알 수 있듯이, 본 발명의 유사 세라마이드는 아토피 피부염에 매우 우수한 완화 효과를 나타낸다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

본 발명은 신규한 유사 세라마이드 화합물을 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화용 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 신규한 유사 세라마이드 화합물을 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화용 화장료 조성물을 제공한다. 본 발명의 신규한 유사 세라마이드를 포함하는 화장료 조성물은 매우 현저한 아토피 피부염의 완화 효과를 보였으며, 2차 감염균에 대해서도 강한 항균력을 가지고 있다. 따라서, 본 발명은 아토피 피부염의 예방 및 완화에 대해 매우 효과적인 조성물을 제공한다.

Claims (5)

1. (a) 하기 화학식 1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물의 치료학적 유효량; 및

   (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화용 약제학적 조성물:

   화학식 1

   상기 화학식에서, X가인 경우 Z는 -OH 이고, Y는 -OH,또는이며; Y가인 경우 Z는 -OH 이고, X는 -OH,또는이며; Z가인 경우 Y는 -OH 이고, X는 -OH,또는이며; 그리고 상기 R은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분쇄 지방족 탄화수소기를 나타내며, 치환된 경우에는 1개 이상의 수산기 (-OH)를 갖는다.
2. 하기 화학식 1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물을 유효 성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 및 완화용 화장료 조성물:

   화학식 1

   상기 화학식에서, X가인 경우 Z는 -OH 이고, Y는 -OH,또는이며; Y가인 경우 Z는 -OH 이고, X는 -OH,또는이며; Z가인 경우 Y는 -OH 이고, X는 -OH,또는이며; 그리고 상기 R은 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분쇄 지방족 탄화수소기를 나타내며, 치환된 경우에는 1개 이상의 수산기 (-OH)를 갖는다.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 유사 세라마이드 화합물은 다음 화학식 2, 3 또는 4로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:

   화학식 2

   ;

   화학식 3

   ; 또는

   화학식 4

   상기 화학식에서, F는 C₁-C₄₈의 알킬기 또는 알케닐기를 나타내고, X'는 H 또는 OH 이며; X”는 -OH,또는이고; Y'는 -OH,또는이며; Y"는 H 또는 -OH 이고; Z'는 -OH,또는이며; Z"는 H 또는 -OH 이다.
4. 제 2 항에 있어서, 상기 유효 성분으로서의 유사 세라마이드 화합물의 함량은 전체 화장료 조성물에 대하여 0.0001-20.0 중량%인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
5. 제 2 항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.