KR100587695B1 - 피탄다이올아민을 포함하는 여드름 치료용 조성물 - Google Patents

피탄다이올아민을 포함하는 여드름 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 피탄다이올아민 유도체 및 그를 포함하는 여드름 치료용 조성물에 관한 것이다:
Figure 112004016200287-pct00009
(I)
상기 화학식에서, X가 NH2 일때 Y 및 Z는 각각 OH를 나타내며, Y가 NH2 일때 X 및 Z는 각각 OH를 나타내고, Z가 NH2 일때 X 및 Y는 각각 OH를 나타낸다.

Description

피탄다이올아민을 포함하는 여드름 치료용 조성물{Compositions for treating acne comprising phytandiol amine}
본 발명은 신규한 피탄다이올아민 유도체 및 여드름 치료 및 예방에 대한 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 신규한 피탄다이올아민 유도체 및 상기 유도체를 유효성분으로 포함하는 여드름 개선 또는 완화용 조성물에 관한 것이다.
여드름은 피부의 모낭 피지선에서 발생하는 염증성 질환으로, 그 원인은 명확하게 규명되어 있지 않지만, 일반적으로 다음과 같은 기작이 제시되고 있다: 남성 호르몬인 테스토스테론에 의해 피지의 과다 분비가 되면 모낭관의 과각화가 되고 그것은 모낭관에 의한 피지의 분비 출구를 막게 되는 결과를 초래하여 모낭에 피지가 쌓이게 한다. 과량의 피지가 쌓이게 되면 그 내부에서 여드름균 (예: Propionibacterium acnes)의 생육이 발생하게 되는데, 그 여드름균의 생장으로 인해 피지가 여드름균이 분비한 리파아제에 의해 유리 지방산으로 변화되고 그 유리 지방산은 피부에 자극을 유발하여 염증을 초래한다. 또한, 여드름균은 항원으로 인식되어 체내의 면역반응을 자극하여 염증 반응이 일어나게 된다. 이와 같은 기전에 의해, 구진과 염증성 여드름 병변이 발생하게 되고, 더욱 악화되면 모낭벽이 파괴되며, 조직이 손상되는 낭포, 농포 등의 병변으로 발전된다.
상술한 여드름의 발생과 진행을 막기 위해, 경구제 또는 외용제 형태의 여러 가지 약제를 개발하고 사용했다. 이러한 약제들로는 (a) 비정상적인 남성 호르몬의 분비를 제어하는 항안드로겐제, (b) 항염증 작용을 하는 비스테로이드계 소염제; 그리고 (c) 여드름균의 생장을 억제하는 항균제 및 항생제로서 레조시놀, 벤조일 퍼옥사이드, 에리스로마이신 및 테트라 사이클린 등이 있다. 최근에는 레티노익에시드 및 비타민 A 유도체를 이용한 여드름 치료법이 상용화 되어 있다.
그러나 현재 까지 시도되고 있는 여드름 치료 방법들의 대부분은 표피의 생장억제, 피부자극이나 피부의 각화 유발, 혹은 항생제 내성 유발, 사용성 등에 많은 문제점을 가지고 있다.
따라서, 최근에는 각종 식물로부터 저자극성 항균성 물질을 추출하여 여드름균을 제어 하기 위한 시도가 화장료 조성물 분야에서 시도 되고 있다. 그러나, 이런 방법들의 대부분은 (a) 여드름균에 대한 낮은 항균성 및 (b) 천연 원료로부터의 활성 성분의 분리 및 정제 등에 있어서 효과적이지 못한 문제점이 있다. 따라서, 여드름 피부에 대하여 인체에 안정 하면서도 효과가 우수한 제품의 개발 필요성이 꾸준히 대두되고 있는 상황이다.
한편, 여드름 피부의 치료 및 개선에 대한 특허로서, 미합중국 특허 제 6,168,798 호는 살리실산을 포함하는 여드름 치료용 조성물을 개시하고 있고, 미합 중국 특허 제 6,174,892 호는 파이나스테라이드(finasteride) 등과 같은 5-알파 리덕타제 저해제의 여드름 치료 용도를 개시하고 있다.
또한, 미합중국 특허 4,775,663 호는 벤조퓨란 유도체를 포함하는 여드름 치료용 조성물을 개시하고 있고, 미합중국 특허 제 5,019,567 호는 벤조일 퍼옥사이드-쿼터너리 암모늄 친 유형 살리실레이트(benzoyl peroxide-quaternary ammonium lipophilic salicylate)를 포함하는 여드름 치료용 조성물을 개시하고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명의 목적은 다음 화학식 I로 표시되는 신규한 피탄다이올아민 유도체를 제공하는 데 있다.
Figure 112004016200287-pct00001
(I)
상기 화학식에서, X가 NH2 일 때 Y 및 Z는 각각 OH를 나타내며, Y가 NH2 일 때 X 및 Z는 각각 OH를 나타내고, Z가 NH2 일 때 X 및 Y는 각각 OH를 나타낸다.
본 발명의 다른 목적은 (a) 유효 성분으로서 다음 화학식 I로 표시되는 피탄다이올아민 유도체를 화장품학적으로 유효한 용량으로 포함하고; (b) 화장품학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 여드름의 개선 또는 완화용 화장품 조성물을 제공하는 데 있다.
Figure 112004016200287-pct00002
(I)
상기 화학식에서, X가 NH2 일 때 Y 및 Z는 각각 OH를 나타내며, Y가 NH2 일 때 X 및 Z는 각각 OH를 나타내고, Z가 NH2 일 때 X 및 Y는 각각 OH를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 목적은 (a) 유효 성분으로서 다음 화학식 I로 표시되는 피탄다이올아민 유도체를 약제학적으로 유효한 용량으로 포함하고; (b) 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 여드름의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
Figure 112004016200287-pct00003
(I)
상기 화학식에서, X가 NH2 일 때 Y 및 Z는 각각 OH를 나타내며, Y가 NH2 일 때 X 및 Z는 각각 OH를 나타내고, Z가 NH2 일 때 X 및 Y는 각각 OH를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 신규한 피탄다이올아민 유도체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 유도체를 유효성분으로 포함하는 여드름의 개선 또는 완화용 화장품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 유도체를 유효성분으로 포함하는 여드름의 개선 또는 완화용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 상세한 설명을 청구항과 결합함으로써 명백하게 실현할 수 있다.
본 발명자들은 통상적으로 여드름으로 불리는 피부 질환의 치료, 경감 또는 예방을 할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였으며, 그 결과 상기 화학식 1의 신규한 피탄다이올아민이 탁월한 효과를 나타냄을 확인하였다.
본 발명의 피탄다이올아민 유도체는 화합물은 상업적으로 구입 가능한 적합한 출발물질, 예컨대, 피탄 트리올 또는 피톨로부터 합성된다.
본 발명의 신규한 피탄다이올아민은 화학식 1로부터 확인할 수 있듯이, 양친매성을 나타내기 때문에, 수용성 용매 및 비수용성 용매에 용해가 잘 될 뿐만 아니라, 계면 활성 특성을 갖고 있으며, 또한 90℃-100℃의 고온에서도 안정성을 나타 내고, pH에 무관하게 안정성을 나타낸다. 이와 같은 특성은 본 발명의 화합물이 화장품 조성물 또는 약제학적 조성물로 제형화 되는 경우, 매우 유리하게 작용을 하며, 특히 피부 외용제로의 제형을 용이하게 한다.
본 발명의 신규한 피탄다이올아민 유도체는 크게 3 종류로 분류된다. 본 명세서에서 용어 "피탄다이올아민 유도체 (I)" 또는 "피탄다이올아민 (I)"은 상기 화학식 1에서, X가 NH2 그리고 Y 및 Z는 각각 OH인 화합물을 를 의미한다. 본 명세서에서 용어 "피탄다이올아민 유도체 (II)" 또는 "피탄다이올아민 (II)"은 상기 화학식 1에서, Y가 NH2, 그리고 X 및 Z는 각각 OH인 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "피탄다이올아민 유도체 (III)" 또는 "피탄다이올아민 (III)"은 상기 화학식 1에서, Z가 NH2, 그리고 X 및 Y는 각각 OH인 화합물을 의미한다.
본 발명의 조성물에서 유효 성분으로 이용되는 화학식 1의 화합물은 여드름의 치료, 경감 및 예방에 매우 유용한 물질로서, 여드름을 유발하는 병원균, 예컨대, 프로피오니박테리움 아크네(Propionibacterium acnes) 또는 프로피오니박테리움 아비둠(Propionibacterium avidum)의 성장을 억제하여 그 효과를 나타낸다. 화학식 1의 화합물은 여드름을 유발하는 병원균에 대하여 매우 낮은 최소 저해 농도(이하 'MIC'라 약칭함) 값을 보인다.
본 발명의 조성물이 적용되는 "여드름"은 당업계에서 여드름 통칭되는 모든 피부 질환 또는 여드름 과 유사한 기전을 통해 발명되는 모든 피부 질환을 포함하 며, 예컨대, 집합성 여드름, 브롬화물에 의한 여드름, 일반적 여드름, 응괴 여드름(congoblate acne), 화장품 사용에 의한 여드름, 디터지칸 여드름(acne dtergicans), 청춘기 여드름, 섬광모양의 여드름(acne fulminans), 절성 여드름(acne furunculoid), 할로겐에 의한 여드름, 경결성 여드름, 켈로이드성 여드름, 물리적 자극에 의한 여드름(mechanical acne), 약물성 여드름, 괴사성 여드름, 속립성 여드름, 신생아 여드름(acne neonatorum), 지성 여드름(acne oil), 구진성 여드름, 적창(pomade acne), 월경전 여드름, 주사 여드름(acne rosacea), 모창성 여드름, 열대성 여드름(tropical acne), 중독성 여드름(acne venenata), 및 심상성 여드름 등을 포함한다.
본 발명의 조성물에서, 피탄다이올아민 유도체의 용량은 조성물 총 중량에 대하여 0.001-50 wt%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.01-20 wt% 이며, 가장 바람직하게는 0.05-5 wt%이다.
본 발명의 화장품 조성물은 다양한 형태로 제형화될 수 있으며, 예컨대, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 연고, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화장품 조성물에 함유된 화장품학적으로 유효한 담체는 제형에 따라, 당업계에서 통상적으로 이용되는 담체가 이용될 수 있다. 예를 들어, 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이 트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다. 본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있다. 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 및 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일이 있으며, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다. 본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화장품 조성물은 담체 이외에 다른 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어 보존제, 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 가장 바람직하게는 국소 투여 방식으로 피부에 직접 적용하는 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 여드름의 심각도, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 1일 투여량으로 대략 0.01 ㎎/㎏-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엘렉시르제, 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 경고, 도고제, 로션 및 연고를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 장기간 적용을 하는 경우에도, 피부 자극이나 각화 및 항생제 내성을 유발하지 않으면서 효과적으로 여드름을 치료, 경감 및 예방을 할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 피탄다이올아민 유도체 [I]의 합성
반응기 내에서 노르말 헥산 20 ㎖에 피탄트라이올 0.3 g (0.91 m㏖)을 용해한 다음, 10분 동안 상온에서 교반시킨 후 파라-톨루엔 설포닐클로라이드 0.21 g (1.09 m㏖)를 첨가하였다. 이어, 반응기의 온도을 0℃로 냉각한 후 트리에틸아민 0.11 g (1.09 m㏖) 및 촉매량의 피리딘을 적가한 뒤 반응기의 온도를 상온으로 올려 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그런 다음, 농축액에 클로로포름 20 ㎖을 첨가하여 추출한 다음, 생리식염수로 세척하였다. 그리고 나서, 세척된 농축액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 갈색의 오일상으로 파라-톨루엔 설포닐 피탄다이올 유도체 0.48 g을 수득하였다.
수득한 상기 피탄다이올 유도체 0.48 g을 디메틸포름아마이드 25 ㎖에 용해하고, 소듐 아자이드 0.06 g (1.00 m㏖)를 첨가한 다음, 아자이드를 파라-톨루엔 설포닐 그룹에 치환하기 위해 혼합물을 환류 장치를 이용하여 5시간 동안 환류시켰다. 이어, 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드 용액 50 ㎖로 추출한 다음, 생리식염수로 세척하였다. 그런 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음, 여과 및 농축하여 갈색의 오일로 아자이도피탄다이올 유도체 0.29 g을 수득하였다.
아자이도피탄다이올 유도체를 환원하여 아민으로 만들기 위해, 상기 수득한 아자이도피탄다이올 0.29 g (8.4 m㏖)을 첨수소 장치를 이용하여 50 psi 수소 기압 하에서 팔라듐 샤콜 10%를 촉매량으로 사용하여 에틸알코올 하에서 3-4시간 동안 반응을 진행하여 노란색의 겔 상태로 피탄다이올아민 유도체 [I] 0.21 g (0.64 m㏖)을 전체 70%의 수율로 합성하였다: 성분 분석 결과 C20H43NO2(329.33): C 72.89; H 13.15; N 4.25; O 9.71; found C 72.63; H 13.42; N 4.13; O 9.55

실시예 2: 피탄다이올아민 유도체 [II]의 합성
피톨(3,7,11,15-테트라메틸-2-헥사데센-1-올) 0.3 g (1.0 m㏖)을 메틸렌클로라이드 용액 30 ㎖에 용해한 다음, 반응기의 온도를 0℃로 냉각하였다. 이어, 온도를 유지하면서 상기 혼합액에 77% 클로로퍼옥시 벤조익 산 0.45 g을 첨가하여 반응을 진행시켰다. 반응이 종결되면 클로로포름 50 ㎖로 추출하여 2,3-자리가 에폭시화된 피톨 유도체를 합성하였다. 상기 합성된 유도체를 암모니아 가스로 5시간 동안 반응을 시켜 피탄다이올아민 유도체 [II] 0.21 g을 64%의 수율로 합성하였다: 성분 분석 결과 C20H43NO2(329.33): C 72.89; H 13.15; N 4.25; O 9.71; found C 72.44; H 13.51; N 4.65; O 9.98
실시예 3: 피탄다이올아민 유도체 [III]의 합성
피탄트라이올 1 g (3.0 m㏖)을 톨루엔설포닉 산을 촉매로 사용하여 아세톤 용액 25 ㎖에서 딘스탁 (deanstock) 장치를 이용하여 15시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 후, 아세톤 용매를 감압 농축 한 다음, 클로로포름 용액을 이용하여 추출하였다. 이어, 추출된 산물을 포화된 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 다음, 생리식염수로 다시 세척하여 다음 화학식 (IV)을 갖는 1,2-위치가 보호된 (2-(2,2-디메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-6,10,14-트리메틸-펜타데칸-2-올) 을 0.3 g 합성 하였다.
Figure 112004016200287-pct00004
(IV)
그런 다음, 노르말 헥산 20 ㎖에 상기 합성된 화합물 0.3 g (0.81 m㏖)을 용해한 다음, 10분 동안 상온에서 교반시킨 후, 파라-톨루엔 설포닐클로라이드 0.18 g (0.97 m㏖)를 첨가하였다. 이어, 반응기의 온도을 0℃로 냉각한 후, 3 당량의 피리딘을 사용하여 반응기의 온도를 상온으로 올려 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 그런 다음, 농축액에 클로로포름 20 ㎖을 첨가하여 추출한 다음, 생리 식염수으로 세척하였다. 그리고 나서, 세척된 농축액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축하여, 3번 위치가 톨루엔 설포닐기로 치환된 노란색의 오일 0.41 g을 수득하였다. 상기 오일 0.41 g을 2 N HCl 20 ㎖에 용해한 다음, 80℃로 6 시간 동안 반응하여 링이 깨진 1,2-피탄다이올 유도체 0.21 g 을 수득하였다.
그런 다음, 상기 수득한 피탄다이올 유도체 0.21 g을 디메틸 포름아마이드 25 ㎖에 용해하고, 소듐 아자이드 0.06 g (1.00 m㏖)를 첨가한 다음, 혼합물을 환류 장치를 이용하여 5시간 동안 환류하여 아자이드가 치환된 피탄다이올 유도체 0.15 g을 수득하였다. 그리고 나서, 아자이드가 치환된 피탄다이올 유도체를 환원하여 아민으로 만들기 위해, 상기 수득한 아자이도피탄다이올 0.15 g을 첨수소 장치를 이용하여 50 psi 수소 기압 하에서 팔라듐 샤콜 10%를 촉매량으로 사용하여 에틸알코올 하에서 3-4시간 동안 반응을 진행하여 피탄다이올아민 유도체 [IV] 0.20 g을 60%의 수율로 합성하였다: 성분 분석 결과 C20H43NO2(329.33): C 72.89; H 13.15; N 4.25; O 9.71; found C 72.51; H 13.04; N 4.54; O 9.43
실시예 4: 최소 저해 농도 (MIC) 측정 실험
여드름균에 대한 본 발명의 피탄다이올아민의 항균 활성을 알아보기 위해 표 1에 기재된 시료들에 대한 최소 저해 농도(이하 'MIC'라 약칭함)를 다음과 같이 측정하였다:
측정할 시료들을 0.001-1.0%가 되도록 레인포스드 클로스트리디알 아가 배지 (Difco Co.)에 첨가하고, 굳혔다. 표 1에 기재된 여드름균 현탁액을 배지 표면에 스트리킹 (streaking) 하고 혐기 상태에서 35℃로 3일 동안 배양하였다. 여드름균이 성장하지 않는 최저 농도를 MIC로 결정하였으며, 그 결과는 표 1에 표시하였다.
원료명/균주명 P. acnes ATCC6919 P.acne ATCC11828 P.avidum ATCC25577
피탄다이올아민[I] 0.002 0.002 0.002
피탄다이올아민[II] 0.002 0.002 0.002
피탄다이올아민[III] 0.003 0.004 0.003
티 트리 오일 1.0 0.2 1.0
에리스로마이신 0.02 0.02 0.02
키토산 0.2 0.2 0.2
벤조일 퍼옥사이드 0.1 0.1 0.1

상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 피탄다이올아민의 여드름균에 대한 항균 활성은 기존에 여드름 치료제에 사용되고 있는 에리스로마이신 또는 벤조일 퍼옥사이드보다 10배-50배 정도 더 크다는 것을 알 수 있다.
이렇게 강한 항균 활성을 갖고 있는 본 발명의 피탄다이올아민은 사용성과 피부 친화도가 뛰어나 부작용이 적어 우수한 여드름 치료 소재로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 피탄다이올아민 유도체를 이용한 여드름 피부용 피부 외형제도 우수한 여드름 치유 효과가 기대 된다.
실시예 5: 본 발명의 조성물을 포함하는 제형에서의 항여드름균 효과 시험
본 발명의 피탄다이올아민 유도체를 함유하는 여드름 피부용 조성물의 여드름 피부 효과를 측정하기 위하여, 우선 여드름 피부용 피부 외형제 중의 하나인 스킨 로션을 다음 표 2와 같이 제조하였다. 표 2에서 단위는 wt%이다.
성분 제조예 1 제조예 2 비교예
피탄다이올아민[I] 0.05 0.1 -
글리세린 5.0 5.0 5.0
1,3-부틸렌 글리콜 3.0 3.0 3.0
PEG-1500 1.0 1.0 1.0
DL-판테놀 0.3 0.3 0.3
EDTA 0.02 0.02 0.02
벤조페논-9 0.04 0.04 0.04
소듐 히아루로네이트 5.0 5.0 5.0
에탄올 10.0 10.0 10.0
옥틸도데세스-16 0.2 0.2 0.2
폴리솔베이트 20 0.2 0.2 0.2
알란티올 0.1 0.1 0.1
보존제, 향료, 안료 미량 미량 미량
증류수 잔량 잔량 잔량
전체 100 100 100

상기 제조예 1 및 2, 그리고 비교예와 같이 처방된 스킨로션 제형의 항여드름균 효과를 측정하기 위해 다음과 같이 실험 하였다: 우선, 여드름 균을 혐기성 조건 하에서 35℃로 배양한 다음, 형성된 콜로니를 백금이로 취하여 포스페이트-완충된 생리 식염수에 현탁시켜 적절하게 희석하였다. 이어, 플레이트에 레인포스드 클로스트리디알 아가 배지를 10 ㎖씩 넣고, 고형화 한 다음, 상기 희석된 여드름균을 플레이트에 각각 300-500 cfu가 되도록 접종 하였다. 그런 다음, 혐기성 배양조에서 3-4일 동안 배양한 다음 형성된 콜로니 수를 계수하였다. 이렇게 형성된 콜로니를 원래의 여드름균 수(Nori)로 하였다.
한편, 상기 제조예 1과 2 및 비교예의 스킨 로션을 레인포스드 클로스트리디알 아가 배지에 10%가 되도록 혼합한 다음, 여드름균을 접종하여 상기와 같이 배양하였다. 형성된 콜로니 수를 계수하여 이를 최종 여드름균 수(Nfin)로 하였다. 다음 수학식을 이용하여 여드름 균에 대한 항균력을 계산하였고, 계산된 항균력은 다음 표 3에 나타내었다.
Figure 112004016200287-pct00005
90% 이상의 항균력 값을 나타내는 경우, 여드름 균에 대한 항균 효과가 있는 것으로 판정하였다.

제조예 1 제조예 2 비교예
원래 여드름균 수( Nori ) 510 475 380
최종 여드름균 수(Nfin ) 31 2 219
여드름 균에 대한 항균력(%) 93.9 99.5 42.3
판 정 적합 적합 부적합

표 3에서 보듯이, 본 발명의 피탄다이올아민 유도체 [I]을 함유하는 제제는 본 발명의 화합물을 함유하지 않는 제제보다 항균력이 크게 증가함을 알 수 있다. 더욱이, 본 발명의 피탄다이올아민 유도체 [I]의 함량이 0.1 wt%인 경우에는 거의 100%에 근접한 항균력을 나타냈다.
한편, 본 명세서에 구체적인 데이터가 제시되어 있지 않지만, 본 발명의 다른 화합물인 피탄다이올아민 유도체 [II] 및 [III]를 함유하는 동일한 제제에 대한 실험에서도, 피탄다이올아민 유도체 [I]과 거의 동일한 결과를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 피탄다이올아민 유도체를 포함하는 조성물은 여드름 피부를 효과적으로 치료하는데 사용 할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 6: 여드름에 대한 개선 정도 측정
17-29세의 여성 중 얼굴 피부에 여드름을 갖는 60명을 무작위로 3 그룹으로 나누었다. 상기 제조예 1 및 2, 또는 비교예의 스킨 로션 제제를 각각 6주간 아침 저녁으로 하루 2번씩 사용하게 하였다. 그런 다음, 사용자의 의견에 따라 여드름에 대한 개선 정도를 하기의 평가기준에 따라 판정 하였다. 시험 결과는 표 4에 나타나 있다.
기간 제조예 1 제조예 2 비교예
1주 ± ± ±
2주 + + ±
3주 + ++ ±
4주 ++ +++ ±
5주 +++ +++ ±
6주 +++ +++ ±
평가 기준
+++ : 매우 양호한 개선효과가 있음
++ : 상당한 개선효과가 있음
+ : 약간의 개선효과가 있음
± : 개선효과는 없으나 악화되지도 않음
- : 악화됨.
표 4에서 보는 바와 같이, 본 발명의 피탄다이올아민 유도체 [I]을 함유하는 스킨 로션 제제는 여드름에 대한 개선 정도가 매우 우수함을 알 수 있으며, 여드름 개선 효과는 처치 후 약 3 주부터 명백하게 나타나기 시작하였다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 피부에 대한 자극, 예컨대, 홍반 또는 가려움증을 거의 유발하지 안았다.
제제예
통상의 방법에 따라 하기와 같은 조성비로 유효성분으로 피탄다이올아민 [I]이 함유된 화장료 및 세안료를 제조 하였으나, 본 발명의 다른 조성물인 피탄다이올아민 [II] 및 [III]에 대해서도 동일하게 적용할수 있다. 따라서 본 발명이 하기의 처방예에만 국한 되는 것이 아님을 밝혀둔다.
제제 1
피탄다이올아민 [I]을 함유하는 제제 1은 화장료중 수렴 화장수로 제조되었으며, 이의 처방예는 다음 표 5와 같다.
성 분 함량 (wt%)
피탄다이올아민 [I] 0.1
글리세린 2.0
1,3-부틸렌 글리콜 2.0
알란토인 0.2
DL-판테놀 0.2
EDTA 0.02
벤조페논-9 0.04
소듐 히아루로네이트 3.0
에탄올 15.0
폴리솔베이트 20 0.3
보존제, 향료, 안료 미량
증류수 잔량

제제 2
피탄다이올아민 [I]을 포함하는 제제 2인 영양화장수의 처방예는 다음 표 6과 같다.
성 분 함량 (wt%)
피탄다이올아민 [I] 0.1
글리세릴 스테아레이트 1.5
스테아릴 알코올 1.5
라놀린 1.5
폴리솔베이트 1.3
경화 식물 오일 1.0
미네랄 오일 5.0
스쿠알란 3.0
트리옥타노인 2.0
디메치콘 0.8
토코페릴 아세테이트 0.5
카르복시비닐 폴리머 0.12
글리세린 5.0
1,3-부틸렌 글리콜 3.0
소듐 히알로루로네이트 5.0
트리에탄올 아민 0.12
보존제, 향료, 안료 미량
증류수 잔량

제제 3
피탄다이올아민 [I]을 포함하는 제제 3인 영양크림의 처방예는 다음 표 7과 같다.
성 분 함량 (wt%)
피탄다이올아민 [I] 0.1
친 유형 모노스테아릴 글리세린 2.0
스테아릴 알코올 2.2
스테아릭 산 1.5
왁스 1.0
폴리솔베이트 60 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.6
경화 식물 오일 1.0
스쿠알란 3.0
미네랄 오일 5.0
트리옥타노인 5.0
디메치콘 1.0
소듐 마그네슘 실리케이트 0.1
글리세린 5.0
베타인 3.0
트리에탄올 아민 1.0
소듐 히알로루로네이트 4.0
보존제, 향료, 안료 미량
증류수 잔량

제제 4
피탄다이올아민 [I]을 포함하는 제제 4인 맛사지 크림의 처방예는 다음 표 8과 같다.
성 분 함량 (wt%)
피탄다이올아민 [I] 0.1
친 유형 모노스테아릴 글리세린 1.5
스테아릴 알코올 1.5
스테아릭 산 1.0
폴리솔베이트 60 1.5
소르비탄 스테아레이트 0.6
이소스테아릴이소스테아레이트 5.0
스쿠알란 5.0
미네랄 오일 35.0
디메치콘 0.5
하이드록시에틸 셀룰로즈 0.12
글리세린 6.0
트리에탄올 아민 0.7
보존제, 향료, 안료 미량
증류수 잔량

제제 5
피탄다이올아민 [I]을 포함하는 제제 5인 에센스의 처방예는 다음 표 9와 같다.
성 분 함량 (wt%)
피탄다이올아민 [I] 0.1
글리세린 10.0
베타인 5.0
PEG-1500 2.0
알란토인 0.1
DL- 판테놀 0.3
EDTA 0.02
벤조페논-9 0.04
하이드록시에틸 셀룰로즈 0.1
소듐 히알로루로네이트 8.0
카르복시비닐 폴리머 0.2
트리에탄올 아민 0.18
옥틸도데세스-16 0.4
옥틸도데칸올 0.3
에탄올 6.0
보존제, 향료, 안료 미량
증류수 잔량

제제 6
피탄다이올아민 [I]을 포함하는 제제 6인 팩의 처방예는 다음 표 10과 같다.
성 분 함량 (wt%)
피탄다이올아민 [I] 1.0
폴리비닐 알코올 15.0
셀룰로즈 검 0.15
글리세린 3.0
PEG-1500 2.0
사이클로덱스트린 0.15
DL- 판테놀 0.4
알란토인 0.1
글리세릴 암모늄 0.3
니코틴 아미드 0.5
에탄올 6.0
PEG-40 경화 피마자 오일 0.3
보존제, 향료, 안료 미량
증류수 잔량

제제 7
피탄다이올아민 [I]을 포함하는 제제 7인 비누의 처방예는 다음과 다음 표 11과 같다.
성 분 함량 (wt%)
야자 오일 지방산 1.5
이산화티탄 0.5
글리세린 0.5
EDTA-2Na 0.15
향료 0.7
피탄다이올아민 [I] 0.5
안료 적량
비누 칩 베이스 (수분 15wt% 함유) 100 까지




Claims (6)

  1. 다음 화학식 I로 표시되는 피탄다이올아민 유도체:
    Figure 112006012590366-pct00006
    (I)
    상기 화학식에서,Y가 NH2 일때 X 및 Z는 각각 OH를 나타내고, Z가 NH2 일때 X 및 Y는 각각 OH를 나타낸다.
  2. 하기를 포함하는 여드름 개선 또는 완화용 화장품 조성물:
    (a) 유효 성분으로서 화장품학적으로 유효한 용량의 다음 화학식 I로 표시되는 피탄다이올아민 유도체; 및
    (b) 화장품학적으로 허용가능한 담체,
    Figure 112004016200287-pct00007
    (I)
    상기 화학식에서, X가 NH2 일때 Y 및 Z는 각각 OH를 나타내며, Y가 NH2 일때 X 및 Z는 각각 OH를 나타내고, Z가 NH2 일때 X 및 Y는 각각 OH를 나타낸다.
  3. 하기를 포함하는 여드름 개선 또는 완화용 약제학적 조성물:
    (a) 유효 성분으로서 약제학적으로 유효한 용량 의 다음 화학식 I로 표시되는 피탄다이올아민 유도체; 및
    (b) 약제학적으로 허용가능한 담체,
    Figure 112004016200287-pct00008
    (I)
    상기 화학식에서, X가 NH2 일때 Y 및 Z는 각각 OH를 나타내며, Y가 NH2 일때 X 및 Z는 각각 OH를 나타내고, Z가 NH2 일때 X 및 Y는 각각 OH를 나타낸다.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 여드름은 집합성 여드름, 브롬화물에 의한 여드름, 일반적 여드름, 응괴 여드름(congoblate acne), 화장품 사용에 의한 여드름, 디터지칸 여드름(acne dtergicans), 청춘기 여드름, 섬광모양의 여드름(acne fulminans), 절성 여드름(acne furunculoid), 할로겐에 의한 여드름, 경결성 여드름, 켈로이드성 여드름, 물리적 자극에 의한 여드름(mechanical acne), 약물성 여드름, 괴사성 여드름, 속립성 여드름, 신생아 여드름(acne neonatorum), 지성 여드름(acne oil), 구진성 여드름, 적창(pomade acne), 월경전 여드름, 주사 여드름(acne rosacea), 모창성 여드름, 열대성 여드름(tropical acne), 중독성 여드름(acne venenata), 및 심상성 여드름 으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 피탄다이올아민 유도체는 전체 조성물의 중량에 기초하여 0.01-20 wt%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 화장품 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 연고, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
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