JP3014401B2 - Ｄ―デソサミンのレチノイン酸エステル、その製法、ヒトまたは獣医用薬および化粧用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なＤ−デソサミンのレチノイン酸エス
テル、それらの合成方法、並びにそれらのヒトおよび獣
医用薬、および化粧用組成物における用途に係るもので
ある。

［用途］ これらの新規なＤ−デソサミンのレチノイン酸エステ
ルは、特に医薬用および化粧用組成物として、主に病原
性または非病原性の細菌増殖を防ぐために有益である。

本発明のＤ−デソサミンのレチノイン酸エステルは、
角化性障害（分化−増殖）に関連する皮膚病、炎症およ
び／または免疫アレルギーの要素を有し、結合組織変性
病変のある皮膚疾患などの、局所および全身処置に用い
ても有益である。これらのレチノイン酸エステルは、抗
腫瘍活性をも示す。さらにこれらのエステルは、皮膚性
であれ呼吸性であれ、アトピーの処置、およびリューマ
チ性乾癬の処置に用いることができる。

本発明のエステルは、皮膚の老化を防ぐための処置に
も用いることができる。

これらは、眼科学の分野でも用いられ、主に角膜の疾
病の処置に用いることができる。

［従来の技術］ エトレチノイン酸および糖のエステルまたはアミドで
ある、新規のレチノイン類で、新生物、乾癬および瘡
の処理に用いられるものが、すでにフランス特許第8418
617号（2556348）で公けにされている。これらのエステ
ルまたはアミドは、以下の式で表される： ［式中、 Ｒは、エステル結合した糖の残基もしくはアミド結合
したアミノ化糖の残基、またはそのような糖の誘導体で
あり、ｎは１または２である。］ このフランス特許によると、糖残基はグルコース、マ
ルトース、トレハロースもしくはリボースから誘導さ
れ、またはこれらの糖の誘導体であるのが好ましい。

［発明の記載］ 鋭意研究の結果、全く驚くべき、予期しないことに、
糖としてエリスロマイシンを含む種々のマクロライドを
構成するＤ−デソサミンを用い、エトレチノイン酸のほ
か、（全エステル）および（13シス）レチノイン酸でエ
ステルを形成すると、これらの酸の欠点すなわち、毒
性、主に催奇性を克服することができることが見出ださ
れた。

比較研究の結果、さらに、これらの新しい特性は、本
質的にはエステル化に用いた糖、すなわちＤ−デソサミ
ンの性質に依るものであることが明らかになった。実
際、たとえばグルコースに対応するエステルは、主に全
トランス鎖が関与する無毒化と同じ無毒化を提供するも
のではない。

さらに、これらの新規なＤ−デソサミンのレチノイン
酸エステルは、予期しないことに、優れた抗菌特性を呈
するが、他の炭水化物たとえばグルコースの同じエステ
ルにはそのような活性が無いということが確認された。

［発明の構成］ 本発明は、新規な産業生産物であり、一般式： ［式中、 は（全トランス）もしくは（13シス）のどちらかのレチ
ノイル基またはエトレチノイル基であり、および R₂は炭素数１−24の直鎖状または分岐鎖状のアルキル
である］ で表されるＤ−デソサミンのレチノイン酸エステル、 並びに式（Ｉ）の化合物のαおよびβアノマー、それ
らの混合物および塩に係るものである。

炭素数１−24の直鎖状または分岐鎖状アルキルには、
主に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデ
シルおよび２−デシル−テトラデシル基がある。

Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステルが、エトレチ
ノイン酸から誘導される場合、以下の一般式で表され
る。

［式中、 R₂は、上記の式（Ｉ）の化合物の定義と同義であ
る。］ Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステルが、（全トラ
ンス）または（13シス）レチノイン酸から誘導される場
合、以下の一般式で表される： ［式中、 R₂は、上記の一般式（Ｉ）の場合と同義である。］ 本発明によるＤ−デソサミンのレチノイン酸エステル
には、主に以下のものがある： 1. Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−ブチル−１−
α，β−Ｄ−デソサミン 2. Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−
１−α，β−Ｄ−デソサミン 3. Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−
１−α−Ｄ−デソサミン 4. Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−ブチル−１−
α−Ｄ−デソサミン 5. Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチ
ル−１−α，β−Ｄ−デソサミン 6. Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチ
ル−１−α−Ｄ−デソサミン 7. Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチ
ル−１−β−Ｄ−デソサミン 8. Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−メチル−１−
α，β−Ｄ−デソサミン 9. Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−デシル−
２′−テトラデシル−１−α，β−Ｄ−デソサミン 10. Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−デシル−
２′−テトラデシル−１−α，β−Ｄ−デソサミン 本発明は、上記で定義したＤ−デソサミンのレチノイ
ン酸エステルの合成方法にも係るものである。

Ｄ−デソサミンの２位のエステル化は、種々の方法で
行うことができるが、エステル化は無水有機溶媒、たと
えばテトラヒドロフラン単独またはその他の有機溶剤、
たとえばピリジンまたはN,N−ジメチルホルムアミドと
混合したものの中で、反応液中で、たとえばクロロギ酸
エチルエステルと適当な酸から合成されるエトレチノイ
ン酸または（全トランス）もしくは（13シス）レチノイ
ン酸のいずれかの混合無水物を、過剰にＤ−デソサミン
の１位のモノエーテルと反応させて行うのが好ましい。

その他の方法でエステル化を行うこともできるが、そ
の場合、適当な酸のイミダゾール化物を無水溶媒中で用
いる方法で行うことができる。たとえばピリジンまたは
N,N−ジメチルホルムアミドを、塩基たとえばカリウム
−ｔ−ブタノレートまたはナトリウムイミダゾリドの存
在下で反応させる。しかし、これらの方法は一般的に収
率が低い。

Ｄ−デソサミンの１位のモノエーテルは、Ｄ−デソサ
ミンを、適当なアルコール（R₂OH）と、無機酸たとえば
硫酸もしくは塩酸、または有機酸たとえばパラトルエン
スルホン酸の存在下で、所望により有機溶媒たとえばN,
N−ジメチルホルムアミド中で、約80℃で反応させる、
通例のグリコシル化法により得られる。

［実施態様］ 本発明による化合物は、とりわけ以下の分野で有益で
ある： （１） 分化および増殖に基づく角化症に関与する皮膚
疾病の処置用および尋常性瘡、面皰症、多形症、キス
チック結節瘡、凝塊形成、老人性瘡、および二次性
瘡たとえば日光性瘡、薬剤性瘡および職業性瘡
の処置用。

（２） その他の種類の角化症の処置用、主に魚鱗癬、
魚鱗形成状態、ダリヤー病、掌蹠底角皮症、白斑症およ
び白斑形成状態、苔癬の処置用。

（３） 炎症おもび／または免疫アレルギー性要素を有
する角化症に関与するその他の皮膚疾病の処置用、主
に、皮膚、粘膜または爪の乾癬など、および乾癬性リウ
マチや皮膚性アトピーまでも含める全ての種類の乾癬、
たとえば湿疹または呼吸性アトピーの処置用。これらの
化合物は、角化症を呈さない、ある種の炎症性疾病にも
用いることができる。

（４） 良性でも悪性でも、ウイルスに起因する皮膚ま
たは上皮の全ての増殖、たとえば一般的なイボ、平坦性
イボ、およびイボ状の表皮異形成の処置用。増殖は紫外
線照射により引き起こされ、主に基底細胞上皮腫および
細胞棘の間質におこる。

（５） 他の皮膚疾病、たとえば水疱性皮膚病およびコ
ラーゲン病の処置用。

（６） ある種の眼科疾病、主に角膜疾病の処置用。

（７） 光誘起、またはそれ以外の原因による皮膚の老
化を防ぐため。

（８） 局所または全身性のコルチステロイドによる、
またはその他の形態の上皮および／または皮膚萎縮の瘢
痕の予防または治癒用。

本発明は、上記で定義したように、治療用に用いられ
る組成物の有効成分としての、Ｄ−デソサミンのレチノ
イン酸エステルの用途にも係るものである。

主に上述の疾病の処置を目的とした治療用組成物は、
薬学的に許容できる担体または賦形剤に、少なくとも１
種のＤ−デソサミンのレチノイン酸エステル、または１
種のそれの塩、たとえば一般式（Ｉ）により上記で定義
されたものを含む。

これらのＤ−デソサミンのレチノイン酸エステルは、
一般的に、１日量が体重あたり約0.01mg/kg−50mg/kgで
投与する。

組成物の担体として、通常の担体ならばどれを用いて
もよく、有効成分は担体または賦形剤中に溶解した状態
か、または分散した状態で存在する。

投与は、経口、非経口、局所または眼内に行う。経口
投与する場合、治療用組成物は錠剤、カプセル剤、口内
錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤または乳
剤の形態で投与する。非経口投与する場合、組成物は潅
流または注射用の液剤または懸濁剤の形態で与えること
ができる。

局所的に投与する場合、本発明によるＤ−デソサミン
のレチノイン酸エステルに基づく治療用組成物は、軟
膏、チンキ剤、クリーム、ポマード、粉末、パッチ、浸
透パッド、液剤、ローション、ゲル、スプレーまたは懸
濁剤の形態で与えることができる。

眼内投与する場合、組成物は主に眼洗浄に用いる。

これらの治療用組成物は、上記で定義されたような、
少なくとも１種のＤ−デソサミンのレチノイン酸エステ
ルを組成物の全重量に対して0.001−５重量％の範囲で
含有するのが好ましい。

一般式（Ｉ）のＤ−デソサミンのレチノイン酸エステ
ルは、化粧用の分野でも有益に用いられ、とりわけ体お
よび髪の衛生のため、主に瘡のできやすい皮膚の処置
用に、脱毛を防ぎ育毛に、皮膚もしくは髪の油症を防ぐ
ために、太陽の有害な効果から保護するために、生理的
乾燥肌の処置用に、またはデオドラント（体臭防止用）
として用いられる。

本発明は、化粧品として許容できる賦形剤または担体
中に、少なくとも１種の一般式（Ｉ）で表されるＤ−デ
ソサミンのレチノイン酸エステルまたその１種のそれの
塩を含有する化粧用組成物に係るものであり、この組成
物は主に、ローション、ゲル、石けん、シャンプー、ス
ティック、スプレーまたはエアロゾールフォームの形態
で与える。

化粧用組成物中の、式（Ｉ）で表されるＤ−デソサミ
ンのレチノイン酸エステルの濃度は、化粧用組成物の全
重量に対して、一般的には0.0001−５重量％、好ましく
は0.001−３重量％である。

本発明による治療用および化粧用組成物は、不活性
な、または薬動力学的もしくは化粧用として活性な添加
物をも含有し得る。主に保湿剤たとえばチアモルホリノ
ンおよびその誘導体または尿素；抗脂漏性または抗瘡
剤たとえばＳ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベン
ジル−システアミンおよびその塩並びにその誘導体、チ
オキソロンまたは過酸化ベンゾイル；抗生物質たとえば
エリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、
テトラサイクリンまたは4,5−ポリメチレン−３−イソ
チアゾリノン；育毛促進剤たとえば「ミノキシジル」
（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジン−３−
オキシド）およびその誘導体、ジアゾキシド（７−クロ
ロ−３−メチル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−1,1−ジ
オキシド）およびフエニトイン15,5−ジフェニルイミダ
ゾリジン−2,4−ジオン）；ステロイド性および非ステ
ロイド性抗炎症剤；カロチノイド主にβ−カロテン；抗
乾癬剤たとえばアンスラリンおよびその誘導体、並びに
5,8,11,14−エイコサテトライノン散および5,8,11−ト
リイノン酸、およびそのエステルおよびそのアミドなど
である。

本発明による組成物は、治療用であれ、化粧品用であ
れ、矯味矯臭改善剤、保存剤、安定化剤、水分調節剤、
pH調節剤、浸透圧改変剤、乳化剤、UV−ＡおよびUV−Ｂ
フィルター、抗酸化剤たとえばα−トコフェロール、ブ
チルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトル
エンを含有できる。

本発明による組成物が、抗菌処置を目的とする場合、
十分量の組成物を１日２−３回、皮膚の処置すべき部位
に適用し、この療法を６−30週、好ましくは12−24週の
期間続ける。

本発明による抗菌組成物は予防薬としても用いること
ができる。すなわち、細菌感染の恐れのある皮膚の部位
に適用する。

治療用および化粧用の分野に関してより具体的に言及
してきたが、本発明によるＤ−デソサミンのレチノイン
酸エステルは、抗菌剤および防腐剤として他の産業分野
でも用いることができる。たとえば農場、製紙、ペイン
トおよびエナメル、並びに水処理操作においてである。

［発明の効果］ Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステルの活性の非核実
験 Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステルの活性は、希
釈法により最小阻止濃度（MIC）を決定して研究した。
この方法はG.A.デニスら、アンチミクロビアル・エージ
エンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents
and Chemotherapy）23巻335−337頁（1983年）および
J.J.ライデンら、ジャーナル・オブ・アメリカン・アカ
デミー・オブ・デルマトロジー（J.Am.Acad.Dermatol）
８巻１号41−５頁（1983年）に、クンリフェおよびホー
ランドにより提供されたプロピオニバクテリウム アク
ネス（propionibacterium acnes）株、937株を用いて行
われたと報告されている。

このP37株は、以下の出版物に記載されている実験の
対象として用いられた： J.グリーマン、K.T.ホーランドおよびW.J.クンリフ
ェ、ジャーナル・オブ・ジェネラル・ミクロバイオロジ
ー（Journal of General Microbiology）129巻1301−13
07頁（1983年） E.イングハム、K.T.ホーランド、G.ゴウランドおよび
W.J.クンリフェ、同上118巻59−65頁（1980年） K.T.ホーランド、J.グリーマンおよびW.J.クンリフ
ェ、ジャーナル・オブ・アプライド・バクテリオロジー
（Journal of Applied Bacteriology）47巻383−384頁
（1979年） 感受性株および抵抗性株の分別および単離 37株は、最小阻止濃度（MIC＝0.78μg/ml）から明ら
かなように、エリスロマイシンに感受性がある。

一方、この培地でのこの株の安定性を増強するという
観点から、同じ培地（容量で、RCM^＊19/20、DMSO1/20）
で８継代培養した後、エリスロマイシンに対する抵抗性
が増強されたことが、以下の形で明らかになった： 標準化した接種物（450nmにおけるDO＝1.8）をペトリ
皿中のゲロース培地（RCM＋フラゾリドン）に塗布した
後、直径9mmのディスクをその中央に置く。エリスロマ
イシン（DMSOに溶解）50μｇをディスク上に置く。

嫌気性培地（ガス−パック、B.B.Lシステム）で36℃
６日間放置した後、株の阻止円は、明瞭に肉眼で観察で
き（全直径＝42mm）、コロニーの大部分は、阻止円の周
囲に位置する。

一方、阻止円の内部には、明確に現れたコロニーはほ
とんどない。

次いで、２種のコロニーをゲロース培地から取り除い
ておく（滅菌白金耳）： （１） 阻止円の内部において株を取り出す。この株
は、エリスロマイシンに対して明らかに抵抗を示すこと
からP37E と称する。

（２） 阻止円の周囲1cm以内の株を取り出し、P37E
と称する。

単離し、培養した後、P37E およびP37E 株は、以下
のMIC値が示すように、実際にエリスロマイシンに対し
て非常に異なった感受性を示す： MIC（μg/ml） P37 0.78 P37E 0.78 P37E 50 ＊RCM:クロストリジウム強化培地（Ｏ×OID） この現象は、IC₅₀（50％阻止濃度）の実験により確認
する。IC₅₀は、一定の培養時間で、株の50％の生存が認
められるエリスロマイシン濃度を表す。

IC₅₀（μg/ml） P37 50 P37E 5 P37E 100 プロピオニバクテリウム アクネス（Propionibacter
ium Acnes）P37、P37E 、およびP37E 並びにスタフイ
ロコッカス エピデルミス（staphilococcus epidermi
s）ATCC12228の株に対して試験した、Ｄ−デソサミンの
レチノイン酸エステルの最小阻止濃度（MIC）をμg/ml
で表したものを、以下の表に示す： 上記の結果が示すように、本発明によるＤ−デソサミ
ンのレチノイン酸エステルは、プロピオニバクテリウム
アクネス（Propionibacterium Acnes）およびスタフ
ィロコッカス エピデルミス（Staphilococcus epiderm
is）に対して優れた活性を呈するが、対照化合物は全く
不活性である。

［実施例］ 実施例1:O−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−ブチル−
１−α，β−Ｄ−デソサミンの合成 丸底フラスコ中、不活性な雰囲気下、レチノイン酸
（13シス）5g（16.6ミリモル）を無水テトラヒドロフラ
ン35ml中に溶解し、反応混合物は０℃まで冷却する。無
水ピリジン3mlおよびクロロギ酸エチルエステル1.6ml
（16.6モル）をそこに加える。溶液は５分間かくはん
し、炭酸水素ナトリウム2.5g（30ミリモル）を加える。
その後、Ｏ−ブチル−α，β−Ｄ−デソサミン1.5g（6.
5ミリモル）を前もってテトラヒドロフラン150mlに溶解
したものを加える。次いで反応混合物を10時間かくはん
し、一方温度は、室温まで上昇するに任せる（薄層シリ
カゲルのクロマトグラフィー：塩化メチレン/10％メタ
ノール）。溶液は水60mlに注加し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減
圧下で濃縮する。得られた粗成物は、溶出液に酢酸エチ
ル（５）／ヘキサン（５）を用いてシリカゲルカラムの
クロマトグラフィー（H.P.L.C.:高速液体クロマトグラ
フィー）にかける。その結果、Ｏ−レチノイル（13シ
ス）−Ｏ−ブチル−１−α，β−Ｄ−デソサミンのアノ
マーオン混合物2.5g（収率75％）を単離する。

微量分析:C₃₂H₅₁NO₄・2H₂O;分子量＝549.9 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.88 10.09 2.54 実測値（％） 70.25 9.65 2.45 赤外線:1735cm^-1に吸収帯（エステル） ¹³C−NMR（CDCl₃,内部標準TMS:テトラメチルシラン） １（−3ppm）および３（−2.8ppm）における陰性γ効
果は、αアノマーの２位にエステルがあることを示し
（Ｃ−1:96.5ppm、Ｃ−3:57.50ppm）;1（−2.5ppm）お
よび３（−2.3ppm）における陰性γ効果も、β−アノマ
ーの２位にエステルがあることを示す（Ｃ−1:102.55pp
m、Ｃ−3:63.07ppm）。116.8ppmにおけるＣ′₁₄炭素
は、レチノイン鎖が13シス体であることを示す。

実施例2:O−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチ
ル−１−α，β−Ｄ−デソサミンの合成 丸底フラスコ中、不活性雰囲気下、レチノイン酸（全
トランス）5g（16.6ミリモル）を無水テトラヒドロフラ
ン35ml中に溶解し、反応混合物は０℃まで冷却し、無水
ピリジン3ml（38ミリモル）およびクロロギ酸エチルエ
ステル1.6ml（16.6ミリモル）に注加する。溶液は５分
間かくはんし、炭酸水素ナトリウム2.5g（30ミリモル）
を加える。その後、Ｏ−ブチル−α，β−Ｄ−デソサミ
ン1.5gを、前もってテトラヒドロフラン150mlに溶解し
たものを加える。次いで反応混合物を10時間かくはん
し、一方温度は室温まで回復するに任せる（薄層シリカ
ゲルのクロマトグラフィー：塩化メチレン/10％メタノ
ール）。溶液は水60mlに注加し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧
下で濃縮する。得られた粗成物は、溶出液に酢酸エチル
（５）／ヘキサン（５）を用い、シリカゲルカラムのク
ロマトグラフィー（H.P.L.C.）にかける。その結果、Ｏ
−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−１−
α，β−Ｄ−デソサミンのα，βアノマー混合物2.7g
（収率81％）が単離される。

微量分析:C₃₂H₅₁NO₄・2H₂O;分子量＝549.9 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.88 10.09 2.54 実測値（％） 69.82 9.82 2.44 ¹³C−NMR（CDCl₃、内部標準T.M.S） 全トランス鎖の立体配置は118.7ppmにおけるＣ′₁₄炭
素で確認し、13シス鎖は全く認められない。

実施例3:O−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチ
ル−１−α−Ｄ−デソサミンの合成 丸底フラスコ中、不活性雰囲気下で、レチノイン酸
（全トランス）5g（16.6ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン35ml中に溶解し、反応混合物は０℃まで冷却し、
無水ピリジン3g（38ミリモル）およびクロロギ酸エチル
エステル1.6ml（16.6ミリモル）に注加する。溶液を５
分間かくはんし、炭酸水素ナトリウム2.5g（30ミリモ
ル）を加える。その後、Ｏ−ブチル−α−Ｄ−デソサミ
ン1.5g（6.5ミリモル）を、前もってテトラヒドロフラ
ン150mlに溶解したものを加える。次いで反応混合物を1
0時間かくはんし、一方、温度は室温まで上昇するに任
せる（薄層シリカゲルのクロマトグラフィー：塩化メチ
レン/10％メタノール）。溶液は水60mlに注加し、酢酸
エチルで抽出する。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた粗成物は、溶
出液に酢酸エチル（５）／ヘキサン（５）を用い、シリ
カゲルカラムのクロマトグラフィー（H.P.L.C）にかけ
る。その結果、純粋なＯ−レチノイル（全トランス）−
２−Ｏ−ブチル−１−α−Ｄ−デソサミン2.3g（収率69
％）が単離される。

微量分析:C₃₂H₅₁NO₄・1.5H₂O;分子量＝540.9 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 71.04 10.05 2.58 実測値（％） 70.90 9.59 2.51 ¹³C−NMR（CDCl₃、内部標準T.M.S） １（−2.9ppm）および３（−2.6ppm）における陰性γ
効果は２位にエステルがあることを示す。Ｃ′₁₄（118.
65ppm）の化学的置換は、レチノイン鎖の立体配置が全
トランスであることに一致する。

実施例4:O−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−ブチル−
１−α−Ｄ−デソサミンの合成 丸底フラスコ中、不活性雰囲気下で、レチノイン酸
（13シス）3g（10ミリモル）を無水テトラヒドロフラン
25ml中に溶解する。反応混合物は０℃まで冷却し、無水
ピリジン2mlおよびクロロギ酸エチルエステル1ml（10ミ
リモル）に注加する。溶液は５分間かくはんし、炭酸水
素ナトリウム2gを加える。その後、Ｏ−ブチル−α−Ｄ
−デソサミン1g（4.3ミリモル）を、前もってテトラヒ
ドロフラン100mlに溶解したものを加える。反応混合物
は10時間かくはんし、一方、温度は室温まで上昇するに
任せる（薄層シリカゲルのクロマトグラフィー：塩化メ
チレン/10％メタノール）。溶液は水60mlに注加し、酢
酸エチルで抽出する。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた粗成物は、溶
出液に酢酸エチル（５）／ヘキサン（５）を用いてシリ
カゲルカラムのクロマトグラフィー（H.P.L.C）にかけ
る。その結果、純粋なＯ−レチノイル（13シス）−２−
Ｏ−ブチル−１−α−Ｄ−デソサミン1.5g（収率67％）
が単離される。

微量分析:C₃₂H₅₁NO₄・1.5H₂O;分子量＝540.9 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 71.04 10.05 2.58 実測値（％） 71.05 9.47 2.52 赤外線:1723cm^-1に吸収帯（エステル） ¹³C−NMR（CDCl₃、内部標準T.M.S.） １（−3ppm）および３（−2.8ppm）における陰性γ効
果は、２位にエステルがあることを示している。レチノ
イン鎖のＣ′₁₄炭素（116.48ppm）は、レチノイン鎖の
立体配置が13シスであることに一致する。

実施例5:O−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−
ブチル−１−α，β−Ｄ−デソサミンの合成 丸底フラスコ中、不活性雰囲気下、エトレチノイン酸
（全トランス）5g（15.3ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン35mlに溶解する。反応混合物は０℃まで冷却し、
無水ピリジン3mlおよびクロロギ酸エチルエステル1.5ml
（15.3ミリモル）に注加する。溶液は５分間かくはん
し、炭酸水素ナトリウム2.5gを加える。その後、Ｏ−ブ
チル−α，β−Ｄ−デソサミン1.5g（6.5ミリモル）
を、前もってテトラヒドロフラン150mlに溶解したもの
を加える。次いで、反応混合物は10時間かくはんし、一
方温度は室温まで上昇するに任せる（薄層シリカゲルの
クロマトグラフィー：塩化メチレン/10％メタノー
ル）。溶液は水60mlに注加し、酢酸エチルで抽出する。
有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で
濃縮する。得られた粗成物は、溶出液に酢酸エチル
（５）／ヘキサン（５）を用いてシリカゲルカラムのク
ロマトグラフィー（H.P.L.C）にかける。その結果、Ｏ
−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−１
−α，β−Ｄ−デソサミン2.7g（収率78％）が単離され
る。

微量分析:C₃₃H₄₉NO₅・1.5H₂O;分子量＝566.9 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.9 9.24 2.47 実測値（％） 69.55 8.95 2.41 ¹³C−NMR（CDCl₃、内部標準T.M.S） １（−3.3ppm）および３（−2.6ppm）における陰性γ
効果はγアノマーの２位にエステルがあることを示し、
同様に１（−2.3ppm）および３（−2.3ppm）における陰
性γ効果はβアノマーの２位にエステルがあることを示
す。

Ｃ′₁₄（119.15ppm）の化学的置換は、鎖の立体配位
が全トランスであることにほぼ一致するが、13シス鎖が
117.09ppm（Ｃ′₁₄）に極わずか検出される。

実施例6:O−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−
ブチル−１−α−Ｄ−デソサミンの合成 丸底フラスコ中、不活性雰囲気下で、エトレチノイン
酸（全トランス）5g（15.3ミリモル）を、無水テトラヒ
ドロフラン35mlに溶解する。反応混合物は０℃まで冷却
し、無水ピリジン3mlおよびクロロギ酸エチルエステル
1.5ml（15.3ミリモル）に注加する。溶液は５分間かく
はんし、炭酸水素ナトリウム2.5gを加える。その後、Ｏ
−ブチル−α−Ｄ−デソサミン1.5g（6.5ミリモル）
を、テトラヒドロフラン150mlに前もって溶解したもの
を加える。次いで、反応混合物は10時間かくはんし、一
方温度は、室温まで上昇するに任せる（薄層シリカゲル
のクロマトグラフィー：塩化メチレン/10％メタノー
ル）。溶液は水60mlに注加し、酢酸エチルで抽出する。
有機相は、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下
で濃縮する。得られた粗成物は、溶出液に酢酸エチル
（５）／ヘキサン（５）を用いて、シリカゲルカラムの
クロマトグラフィー（H.P.L.C）にかける。その結果、
純粋なＯ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブ
チル−１−α−Ｄ−デソサミン2.5g（収率72％）が単離
される。

微量分析:C₃₃H₄₉NO₅・0.5H₂O;分子量＝548.8 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 72.22 9.18 2.55 実測値（％） 72.47 9.25 2.16 ¹³C−NMR（CDCl₃、内部標準T.M.S.） １（−3.1ppm）および３（−2.8ppm）における陰性γ
効果は、２位にエステルがあることを示す。118.75ppm
におけるＣ′₁₄の化学的置換により、全トランス体であ
ることが、確認される。

実施例7:O−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−
ブチル−１−β−Ｄ−デソサミンの合成 丸底フラスコ中、不活性雰囲気下で、エトレチノイン
酸（全トランス）5g（15.3ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン35mlに溶解する。反応混合物は０℃まで冷却
し、無水ピリジン3mlおよびクロロギ酸エチルエステル
1.5ml（15.3ミリモル）に注加する。溶液は５分間かく
はんし、炭酸水素ナトリウム2.5gを加える。その後、Ｏ
−ブチル−β−Ｄ−デソサミン1.5g（6.5ミリモル）
を、前もってテトラヒドロフラン150mlに溶解したもの
を加える。次いで反応混合物は、10時間かくはんし、一
方温度は室温まで上昇するに任せる（薄層シリカゲルの
クロマトグラフィー：塩化メチレン/10％エタノー
ル）。溶液は水60mlに注加し、酢酸エチルで抽出する。
有機相は、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下
で濃縮する。得られた粗成物は、溶出液に酢酸エチル
（５）／ヘキサン（５）を用いて、シリカゲルカラムの
クロマトグラフィー（H.P.L.C）にかける。その結果、
Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−
１−β−Ｄ−デソサミン2.1g（収率60％）が単離され
る。

微量分析:C₃₃H₄₉NO₅・1.5H₂O;分子量＝566.9 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.91 9.24 2.43 実測値（％） 69.96 8.88 2.47 ¹³C−NMR（CDCl₃、内部標準T.M.S） １（−2.4ppm）および３（−2.4ppm）における陰性γ
効果は、エステルが２位にあることを示す。鎖が全トラ
ンス体であることは、119.06ppmにおけるＣ′₁₄の化学
的置換により明らかになる。

実施例8:O−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−デシル−
２′−テトラデシル−１−α−Ｄ−デソサミンの合成 丸底フラスコ中に、不活性雰囲気下で、クロロギ酸エ
チルエステル217mg（２ミリモル）およびテトラヒドロ
フラン20mlを加える。

０℃を超えないようにして、レチノイン酸13−シス58
5mg（1.94ミリモル）、トリエチルアミン202mg（２ミリ
モル）およびテトラヒドロフラン20mlを含有する溶液
を、ゆっくり加える。反応混合物は１時間30分、室温で
かくはんする。トリエチルアミンの塩はろ過して取り除
く。

ろ液は室温で、不活性雰囲気下、Ｏ−デシル−２′−
テトラデシル−１−α−Ｄ−デソサミン250mg（0.48ミ
リモル）および無水ピリジン0.15ml（1.3ミリモル）の
入った丸底フラスコに加える。

次いで反応混合物は、15時間かくはんする。

続いて、溶出液に塩化メチレン（85）／メタノール
（５）を用いて薄層シリカゲルのクロマトグラフィーに
かける。

反応混合物は濃縮し、トルエン中にとり、溶出液に酢
酸エチル（６）／ヘプタン（４）を用いてシリカゲルの
クロマトグラフィー（H.P.L.C）にかけて精製する。そ
の結果、Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−デシル−
２′−テトラデシル−１−α−Ｄ−デソサミン75mg（収
率18％）が単離されるが、極わずかの全トランス同異体
を伴う。

微量分析： Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 78.63 11.55 1.76 実測値（％） 78.12 11.45 1.84 ¹³C−NMR（CDCl₃、内部標準T.M.S） スペクトルは、提起した構造に一致する。

医薬用組成物および化粧用組成物 Ａ−瘡の局所処置用ゲル 1.ヒドロキシプロピル−セルロース 1g ブチルヒドロキシトルエン 0.05g Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−ブチル−１−
α，β−Ｄ−デソサミン 0.1g イソプロパノール 全量で100g 2.ヒドロキシプロピル−セルロース 1.5g ブチルヒドロキシトルエン 0.05g Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−１
−α，β−Ｄ−デソサミン 0.075g イソプロパノール 全量で100g Ｂ−瘡の局所処置用ローション ブチルヒドロキシトルエン 0.05g Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−ブチル−１−
α，β−Ｄ−デソサミン 0.7g C₈−C₁₂脂肪酸のトリグリセリド 全量で100g Ｃ−瘡処置用のスティック 白色ワセリン 52.7g ワセリン油 15g ラフィネーティドパラフィン 32g Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−１
−α，β−Ｄ−デソサミン 0.3g

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｃ Ａ６１Ｋ 31/7028 31/70 ６０７ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 15/04 A61K 31/70 A61K 7/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中、 は、（全トランス）レチノイル、（13シス）レチノイル
   またはエトレチノイルであり、 R₂は、炭素数１−24の直鎖状または分岐鎖状のアルキル
   である。］ で表される、Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステル、
   並びに式（Ｉ）のレチノイン酸エステルのαおよびβア
   ノマー、およびその混合物および塩。
2. 【請求項２】エトレチノイン酸から誘導されるものであ
   って、式： ［式中、 R₂は請求項１のものと同義である。］ で表される、請求項１記載のレチノイン酸エステル。
3. 【請求項３】（全トランス）または（13シス）レチノイ
   ン酸から誘導されるものであって、式： ［式中、 R₂は請求項１のものと同義である。］ で表される、請求項１記載のレチノイン酸エステル。
4. 【請求項４】以下から成る群から選択される、請求項１
   記載のレチノイン酸エステル： Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−ブチル−１−α，
   β−Ｄ−デソサミン、 Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−１−
   α，β−Ｄ−デソサミン、 Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−１−
   α−Ｄ−デソサミン、 Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−ブチル−１−α−
   Ｄ−デソサミン、 Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−
   １−α，β−Ｄ−デソサミン、 Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−
   １−α−Ｄ−デソサミン、 Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−
   １−β−Ｄ−デソサミン、 Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−メチル−１−α，
   β−Ｄ−デソサミン、 Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−デシル−２′
   −テトラデシル−１−α，β−Ｄ−デソサミン、および Ｏ−レチノイル（13シス）−２−Ｏ−デシル−２′−テ
   トラデシル−１−α，β−Ｄ−デソサミン
5. 【請求項５】反応液中で合成したエトレチノイン酸また
   は（全トランス）もしくは（13シス）レチノイン酸の混
   合無水物の過剰量をＤ−デソサミンの１位のモノエーテ
   ルと、有機溶媒中で反応させることを含む、請求項１記
   載のレチノイン酸エステルの製造法。
6. 【請求項６】薬学的に許容でき、局所投与に適した賦形
   剤中に、少なくとも１種の請求項１のレチノイン酸エス
   テルを含有する、皮膚科用の抗菌用医薬組成物。
7. 【請求項７】賦形剤が局所投与に適したものであって、
   レチノイン酸エステルが、組成物の全重量に対して、0.
   001−５重量％の範囲で存在する、請求項６記載の医薬
   組成物。
8. 【請求項８】化粧用として許容できる賦形剤中に、少な
   くとも１種の請求項１記載のレチノイン酸エステルを含
   有する化粧用組成物。
9. 【請求項９】レチノイン酸エステルが、組成物の全重量
   に対して0.0001−５重量％の範囲で存在する、請求項８
   記載の化粧用組成物。
10. 【請求項１０】レチノイン酸エステルが、組成物の全重
    量に対して0.001−３重量％の範囲で存在する、請求項
    ９記載の化粧用組成物。