JPH02268193A - Ｌ―クラジノースのレチノイン酸エステル、その製法、ヒトまたは獣医用薬および化粧用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なし一りラジノースのレチノイン酸エス
テル、それらの合成方法、並びにそれらのヒトおよび獣
医用薬、および化粧用組成物における用途に係るもので
ある。

［用途］ これらの新規なし一りラジノースのレチノイン酸エステ
ルは、特に、角化性障害（分化−増殖）に関連する皮膚
病、炎症および／または免疫アレルギーの要素を有し、
結合組織変性病変のある皮膚疾患などの、局所および全
身処置に用いて有益である。これらのレチノイン酸エス
テルは、抗腫瘍活性をも示す。さらにこれらのエステル
は、皮膚性であれ呼吸性であれ、アトピーの処置、およ
びリューマチ性乾癖の処置に用いることができる。

この発明のエステルは、皮膚の老化を防ぐための処置に
も用いることができる。

これらは眼科学の分野でも用いられ、主に角膜の疾病の
処置に用いることができる。

［従来の技術］ エトレチン酸および糖のエステルまたはアミドである、
新規のレチン類で、新生物、乾癖および座鈑の処置に用
いられるものが、すでにフランス特許第８４１８６１７
号（２５５６３４８）で公けにされている。これらのエ
ステルまたはアミドは、以下の式で表される： ［式中、 Ｒは、エステル結合した糖の残基もしくはアミド結合し
たアミノ他動の残基、またはそのような糖の誘導体であ
り、ｎは１または２である。コこのフランス特許による
と、糖残基はグルコース、マルトース、トレハロースも
しくはリボースから誘導され、またはこれらの糖の誘導
体であるのが好ましい。

［発明の記載コ 鋭意研究の結果、全く驚くべき、予期しないことに、糖
として、エリスロマイシンＡおよびＢを構成するし一タ
ラジノースを用い、エトレチン酸のほか、（全トランス
）および（１３シス）レチノイン酸でエステルを形成す
ると、これらの酸の欠点すなわち、毒性、主に催奇性を
克服することができることが見出だされた。

比較研究の結果、さらに、これらの新しい特性は、本質
的にはエステル化に用いた糖、すなわちＬ−クラジノー
スの性質に依るものであることが明らかになった。実際
、たとえばグルコースに対応するエステルは、主に全ト
ランス鎖が関与する無毒化と同じ無毒化を提供するもの
ではない。

［発明の構成コ 本発明は、新規な産業生産物であり、一般式：ＲＩＣ−
は（全トランス）もしくは（１３シス）のどちらかのレ
チノイル基またはエトレチノイル基であり、 Ｒ２は炭素数１−２４の直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ルであるコ で表されるＬ−クラジノースのレチノイン酸エステル、 並びに式（１）の化合物のαおよびβアノマーそれらの
混合物に関する。

代表的な炭素数１−２４の直鎖状または分岐鎖状アルキ
ルには、主に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、
オクタデシルおよび２−デシル−テトラデシル基がある
。

Ｌ−クラジノースのレチノイン酸エステルが、エトレチ
ノイン酸から誘導される場合、以下の一般式で表される
。

［式中、 Ｒ１は、上記の式（１）の化合物の定義と同義である。

］ Ｌ−クラジノースのレチノイン酸エステルが、（全トラ
ンス）または（ｔａシス）のレチノイン酸から誘導され
る場合、以下の一般式で表される：［式中、 Ｒ２は、上記の一般式（１）の場合と同義である。

］ 本発明によるし一りラジノースのレチノイン酸エステル
には、主に以下のものがある：！、　　０−レチノイル
（全トランス）−４−０メチル−１−α、β−Ｌ−クラ
ジノース２、　　０−レチノイル（１３シス）−４−０
−メチル−１−α、β−Ｌ−クラジノース ３、　０−エトレチノイル（全トランス）−４０−メチ
ル−１−α、β−Ｌ−クラジノース ４、　０−レチノイル（全トランス）−４−０デシル−
２゛−テトラデシル−１−α、β−Ｌ−クラジノース 本発明は、上記で定義したし一りラジノースのレチノイ
ン酸エステルの合成方法にも係るものである。

Ｌ−クラジノースの４位のエステル化は、種々の方法で
行うことができるが、エステル化は無水有機溶媒、たと
えばテトラヒドロフラン単独またはその他の有機溶媒、
たとえばピリジンまたはＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドと混合したものの中で、反応
液中で、たとえばクロロギ酸エチルエステルと適当な酸
から合成されるエトレチン酸または（全トランス）もし
くは（ンス【３）レチノイン酸のいずれかの混合無水物
を、過剰にＬ−クラジノースの１位のモノエーテルと反
応させて行うのが好ましい。

その他の方法でエステル化を行うこともできるが、その
場合、適当な酸のイミダゾール化物を無水溶媒中で用い
る方法で行うことができる。たとえばピリジンまたはＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドを、塩基たとえばカリウム
−ｔ−ブタル−トまたはナトリウムイミグゾリドの存在
下で反応させる。しかし、これらの方法は一般的に収率
が低い。

Ｌ−クラジノースの１位のモノエーテルは、Ｌ−クラジ
ノースを、適当なアルコール（Ｒｔｏ　Ｈ）と、無機酸
たとえば硫酸もしくは塩酸、または有機酸たとえばパラ
トルエンスルホン酸の存在下で、所望により有機溶媒た
とえばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、約８０℃で
反応させる、通例のエステル化法により得られる。

［実施態様コ 本発明による化合物は、とりわけ以下の分野で有益であ
る： （１）分化および増殖に基づく角化症に関与する皮膚疾
病の処置用および尋常性座鈑、面鉋症、多形症、キスチ
ック結節座鈑、凝塊形成、老人性座鈑、および二次性座
鈑たとえば日光性座瘉、薬剤性座鈑および職業性座鈑の
処置用。

（２）その他の種類の角化症の処置用、主に、魚鱗癖、
魚鱗形成状態、クリヤー病、掌跋底角皮症、白斑症およ
び白斑形成状態、苔癖の処置用。

（３）炎症および／または免疫アレルギー性要素を有す
る角化症に関与するその他の皮膚疾病の処置用、主に、
皮膚、粘膜または爪の乾癖など、および乾癖性リウマチ
や皮膚性アトピーまでも含める全ての種類の乾癖、たと
えば湿疹または呼吸性アトピーの処置用。これらの化合
物は、角化症を呈さない、ある種の炎症性疾病にも用い
ることができる。

（４）良性でも悪性でも、ウィルスに起因する皮膚また
は上皮の全ての増殖、たとえば−船釣なイボ、平坦性イ
ボ、およびイボ状の表皮異形成の処置用。増殖は紫外線
照射により引き起こされ、主に基底細胞上皮腫および細
胞輔の間質におこる。

（５）他の皮膚疾病、たとえば水庖性皮膚病およびコラ
ーゲン病の処置用。

（６）ある種の眼科疾患、主に角膜疾患の処置用。

（７）光誘起、またはそれ以外の原因による皮膚の老化
を防ぐため。

（８）局所または全身性のコルチコステロイドによる、
またはその他の形態の上皮および／または皮膚萎縮の最
良の予防または治癒用。

本発明は、上記で定義したように、治療用に用いられる
組成物の有効成分としての、Ｌ−クラジノースのレチノ
イン酸エステルの用途にも係るものである。

主に上述の疾病の処置を目的とした治療用組成物は、薬
学的に許容できる担体または賦形剤に、少なくとも１種
のＬ−クラジノースのレチノイン酸エステル、たとえば
一般式（１）により上記で定義されたものを含む。

これらのし−クラジノースのレチノイン酸エステルは、
一般的に、１日量が体重あたり約０．ＯＩ　Ｊ！１？／
＆９−５０　Ｊ！９／に９で投与する。

組成物の担体として、通常の担体ならばどれを用いても
よく、有効成分は担体または賦形剤中に溶解した状態か
、または分散した状態で存在する。

投与は、経口、非経口、局所または眼内に行う。

経口投与する場合、治療用組成物は錠剤、カプセル剤、
口内錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤また
は乳剤の形態で投与する。非経口投与する場合、組成物
は潅流または注射用の液剤または懸濁剤の形態で与える
ことができる。

局所的に投与する場合、本発明によるし一りラジノース
のレチノイン酸エステルに基づく治療用組成物は、軟膏
、チンキ剤、クリーム、ポマード、粉末、パッチ、浸透
パッド、液剤、ローション、ゲル、スプレーまたは懸濁
剤の形態で与えることができる。

眼内投与する場合、組成物は主に眼洗浄に用いる。

これらの治療用組成物は、上記で定義されたような、少
なくとも１種のし一タラジノースのレチノイン酸エステ
ルを組成物の全重量に対して０゜００１−５重量％の範
囲で含有するのが好ましい。

一般式（１）のＬ−クラジノースのレチノイン酸エステ
ルは、化粧用の分野でし有益に用いられ、とりわけ体お
よび髪の衛生のため、主に座鈑のできやすい皮膚の処置
用に、脱毛を防ぎ育毛に、皮膚もしくは髪の曲屈を防ぐ
ために、太陽の有害な効果から保護するために、生理的
乾燥肌の処置用に用いられる。

本発明は、化粧品として許容できる賦形剤または担体中
に、少なくとも１種の一般式（１）で表されるし一りラ
ジノースのレチノイン酸エステルを含有する化粧用組成
物に係るものであり、この組成物は主に、ローション、
ゲル、石けん、シャンプー、スティック、スプレーまた
はエアロプールフオームの形態で与える。

化粧用組成物中の、式（１）で表されるし一タラジノー
スのレチノイン酸エステルの濃度は、化粧用組成物の全
重量に対して、一般的には０．０００１−５重量％、好
ましくは０．００１−３重量％である。

本発明による治療用および化粧用組成物は、不活性な、
または薬動力学的もしくは化粧用として活性な添加物を
も含有し得る。主に保湿剤たとえばチアモルホリノンお
よびその誘導体または尿素；抗脂漏性または抗座鈑剤た
とえばＳ−カルボキシメチルシスティン、Ｓ−ベンジル
−システアミンおよびその塩並びにその誘導体、チオキ
ソロンまたは過酸化ベンゾイル；抗生物質たとえばエリ
スロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、テト
ラサイクリンまたは４．５−ポリメチレン−３−イソチ
アゾリノン：育毛促進剤たとえば［ミノキシジルｊ（２
，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジンー３−オ
キシド）およびその誘導体、ジアゾキシド（７−クロロ
−３−メチル−！、２゜４−ベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシド）およびフェニトイン（５，５−ジフェ
ニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）；ステロイド性
および非ステロイド性抗炎症剤−カロチノイド主にβ−
カロチン：抗乾癖剤たとえばアンスラリンおよびその誘
導体、並びに５．８，１１．１４−エイコサテトライノ
ン酸および５，８．１１−）リイノン酸、およびそのエ
ステルおよびそのアミドなどである。

本発明による組成物は、治療用であれ、化粧品用であれ
、矯味矯臭改善剤、保存剤、安定化剤、水分調節剤、ｐ
Ｈｆｆ節剤、浸透圧改変剤、乳化剤、ＵＶ−ＡおよびＵ
Ｖ−Ｂフィルター、抗酸化剤たとえばα−トコフェロー
ル、ブチルヒドロキンアニソールまたはブチルヒドロキ
シトルエンを含有できる。

実施例として、なんら制限的意味を有するものでなく、
次に示すものは一般式（１）を有する活性化合物の製造
方法例およびそれらを含有する組成物例であり、すべて
この発明によるものである。

［実施例〕 実施例１：Ｏ−レチノイル（全トランス）−１−０−メ
ヂルー！−α、β−し一りラジノースの合成 丸底フラスコ中、不活性な雰囲気下、レチノイン酸（全
トランス）５ｇ（１６，６ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン３５ｘＲ中に溶解し、反応混合物は０℃まで冷
却し、ついで無水ピリジン３ｘＱ＜３８ミリモル）およ
びクロロギ酸エチルエステルｌ。

６ｘ＆（１６，６ｎ＋モル）に加える。溶液は５分間か
くはんし、炭酸水素ナトリウム２．５９（３０ミリモル
）を加える。その後、０−メチル−１−α、βＬ−クラ
ジノース１．３９（６，８ミリモル）を前もってテトラ
ヒドロフラン１５０ｘｆ！に溶解したものを加える。次
いで反応混合物を１０時間かくはんし、一方温度は、放
置して室温もどす（薄層シリカゲルのクロマトグラフィ
ー：塩化メチレン／１０％メタノール）。溶液は水６０
ｘＱに注加し、酢酸エチルで抽出する。有機相は硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮する。得
られた組成物は、溶出液に酢酸エチル（３）／ヘキサン
（７）を用いてシリカゲルカラムのクロマトグラフィー
（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，：高速液体クロマトグラフィー）に
かける。その結果、０−レチノイル（全トランス）−４
−〇−メチルー１−α、β−Ｌ−タラジノース１．９９
（収率５９％）を単離する。

微量分Ｆｒ：ＣｚｓＨ４＊Ｏｓ　’　Ｉ　Ｈ２Ｏ；分子
量＝４９°０．７ Ｈ 理論値（％）　　７０．９８　　９．４４実測値（％）
７０，４０　　９．３４ ’　３ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３．内部標準ＴＭＳ
：テトラメチルシラン） レチノイン鎖の全トランスの立体配置は１１７゜５３ｐ
ｐｍにおけるＣｏｌ、の化学的置換により確認した。５
位（α−アノマーについて−２、６ｐｐｍおよびβアノ
マーについて−２、１ｐｐｍ）におけも陰性γ効果は、
４位にエステルがあることを示す。

実施例２：Ｏ−レチノイル（１３シス）−４−０−メチ
ル−１−α、β−し一タラジノースの合成 丸底フラスコ中、不活性雰囲気下、レチノイン酸（１３
ソス）１０９（３３，２ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン９０ｘ（ｌに溶解し、反応混合物は０℃まで冷却
し、無水ピリジン７ｘθおよびクロロギ酸エチルエステ
ル３．２ｘＱ（３３，２ミリモル）に注加する。溶液は
５分間かくはんし、炭酸水素ナトリウム５ｇを加える。

その後、Ｏ−メヂルー１−α、β−し一りラジノース２
．５９（１３，１ミリモル）を、前しってテトラヒドロ
フラン２００ｍ（に溶解したものを加える。次いで反応
混合物を１０時間かくはんし、一方温度は室温まで回復
するに任せる（薄層シリカゲルのクロマトグラフィー：
塩化メチレン／１０％メタノール）。溶液は水６０ｚＱ
に注加し、酢酸エチルで抽出する。有機相は硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた
組成物は、溶出液に酢酸エチル（３）／ヘキサン（７）
を用い、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（Ｈ，
Ｐ、Ｌ、Ｃ，）にかける。その結果、０−レチノイル（
１３シス）−４−０−メチル−１−α。β−し一タラジ
ノース４９（収率６４％）が単離される。

微量分析二Ｃ□Ｈ４４０ｓ・１．５Ｈ，ｏ；分子量＝４
９９．７ Ｈ 理論値（％）　　８９．７０　９．４６実測値（％）６
９．５８　９．３４ Ｉ３０　　ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱ３、内部標準Ｔ、Ｍ、Ｓ
）α−アノマーおよびβ−アノマーについてそれぞれ５
位（−２、６ｐｐｍ）および３位（−２、１ｐｐｍ）に
おける陰性γ効果は４位にエステルが存在することを示
す。

レチノイル鎖の１３シスの立体配置は１１５゜５　ｐｐ
ｍにおけるＣ”　１４の化学的置換によりで確認した。

実施例３：〇−エトレチノイル（全トランス）−４−〇
−メチルー１−α、β−Ｌ−クラジノースの合成 丸底フラスコ中に、不活性雰囲気下で、クロロギ酸エチ
ルエステル７１６＋２９（６，６ミリモル）およびテト
ラヒドロフラン２０ｙ（を加える。溶液をかくはんし、
−５℃に冷却する。

０℃を超えないようにして、エトレチノイン酸２．２ｇ
（６，４ミリモル）、トリエチルアミン６６０ｍｇ（６
，ｅミリモル）およびテトラヒドロフラン２０ｘＱを含
有する溶液を、ゆっくり加える。ついで反応混合物を室
温で１時間３０分かくはんする。

トリエチルアミンの塩はろ過して取り除く。

ついで、ろ液を室温で、不活性雰囲気下、〇−メチルー
」−α、β−Ｌ−クラジノース３７０ｏ（２，１ミリモ
ル）および無水ピリジン０．６３１１２（６，６ミリモ
ル）の入った丸底フラスコに加える。

次いで反応混合物を１５時間かくはんする。

続いて、反応混合物を溶出液に酢酸エチル（６）／ヘプ
タン（４）を用いて薄層シリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかける。

反応混合物は濃縮し、ついでトルエン中にとり、溶出液
に酢酸エチル（６）／ヘプタン（４）を用いてシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィー（Ｈ，Ｐ。

Ｌ、Ｃ）にかけて精製する。その結果、０−エトレチノ
イル（全トランス）−４−０−メチル−１−α。

β−Ｌ−クラジノース１８０ｏ（収率Ｉ７．６％）を単
離する。

微量分析： Ｈ 理論値（％）　　７２．２６　　８．４９実測値（％）
　　７２．３６　　８．５５１３Ｃ−ＮＭＲＣＣＤＣＱ
ｓ、内部標準Ｔ、Ｍ、Ｓ、）スペクトルは、提起した構
造に一致する。

医薬用および化粧用組成物 Ａ−座鈑の局所処置用ゲル ｉ、ヒドロキシプロピル−セルロース　１９ブチルヒド
ロキシトルエン　　　　０．０５９０−レチノイル（１
３シス）−４−０，１ｙＯ−メチル−！−α、β−Ｌ−
ク ラフノース イソプロパノール　　　　　全量で１００９２、ヒドロ
キシプロピル−セルロース　１．５９ブチルヒドロキシ
トルエン　　　　０．０５９０−レチノイル（全トラン
ス）　　　　０．０７５ｇ−４−０−メチル−１−α、
β −Ｌ−クラジノース イソプロパノール　　　　　全量で１００９Ｂ−１１＋
癒の局所処置用ローション ブチルヒドロキシトルエン　　　　０．０５９０−レチ
ノイル（１３シス）−４−０，７９０−メチル−１−α
、β−Ｌ−ク ラフノース Ｃｍ　　Ｃ１ｔ脂肪酸のトリグリセリド全量でｔｏｏｔ Ｃ−座鈑処置用のスティック 白色ワセリン ワセリン油 ラフイネ−ティドパラフィン ０−レチノイル（全トランス） −４−０−メチル−１−α、β− Ｌ−クラジノース ５２．７９ ０．３９

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼基は、（全トランス
   ）レチノイル、（１３シス）レチノイルまたはエトレチ
   ノイルであり、Ｒ＿２は、炭素数１−２４の直鎖状また
   は分岐鎖状のアルキルである。］ で表される、Ｌ−クラジノースのレチノイン酸エステル
   、並びに式（ I ）のレチノイン酸エステルのαおよび
   βアノマー、およびその混合物。
2. （２）直鎖状または分岐鎖状のアルキルカリチル、エチ
   ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、オ
   クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テト
   ラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルまたは２−デシ
   ル−テトラデシルである請求項１記載のレチノイン酸エ
   ステル。
3. （３）エトレチノイン酸から誘導されるものであって、
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿２は請求項１のものと同義である。］ で表される、請求項１記載のレチノイン酸エステル。
4. （４）（全トランス）または（１３シス）レチノイン酸
   から誘導されるものであって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｒ＿２は請求項１のものと同義である。］ で表される、請求項１記載のレチノイン酸エステル。
5. （５）以下から成る群から選択される、請求項１記載の
   レチノイン酸エステル： Ｏ−レチノイル（全トランス）−４−Ｏ−メチル−１−
   α，β−Ｌ−クラジノース、 Ｏ−レチノイル（１３シス）−４−Ｏ−メチル−１−α
   ，β−Ｌ−クラジノース、 Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−４−Ｏ−メチル−
   １−α−Ｌ−クラジノース、および Ｏ−レチノイル（全トランス）−４−Ｏ−デシル−２’
   −テトラデシル−１−α，β−Ｌ−クラジノース。
6. （６）反応液中で合成したエトレチン酸または（全トラ
   ンス）もしくは（１３シス）レチノイン酸の混合無水物
   の過剰量をＬ−クラジノースの１位のモノエーテルと、
   有機溶媒中で反応させることを含む、請求項１記載のレ
   チノイン酸エステルの製造法。
7. （７）有機溶媒がテトラヒドロフラン単独またはピリジ
   ンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物で
   ある、請求項６記載の方法。
8. （８）薬学的に許容でき、経口、非経口、局所または眼
   内投与に適した賦形剤中に、少なくとも１種の請求項１
   のレチノイン酸エステルを含有する、医薬用組成物。
9. （９）賦形剤が局所投与に適したものであって、レチノ
   イン酸エステルが、組成物の全重量に対して、０．００
   １−約５重量％の範囲で存在する、請求項８記載の医薬
   用組成物。
10. （１０）皮膚科、リューマチ性、呼吸器科、または眼科
    疾病または障害を患っているヒトに、請求項８記載の医
    薬用組成物の有効量を投与することを含む、これらの疾
    病または疾患の処置方法。
11. （１１）化粧用として許容できる賦形剤中に、少なくと
    も１種の請求項１記載のレチノイン酸エステルを含有す
    る化粧用組成物。
12. （１２）レチノイン酸エステルが、組成物の全重量に対
    して０．０００１−５重量％の範囲で存在する、請求項
    １１記載の化粧用組成物。
13. （１３）レチノイン酸エステルが、組成物の全重量に対
    して０．００１−３重量％の範囲で存在する、請求項１
    １記載の化粧用組成物。
14. （１４）請求項１２の組成物の有効量を皮膚に適用する
    ことを含む、皮膚の老化を防ぐ方法。