JPH02268192A

JPH02268192A - Ｄ―デソサミンのレチノイン酸エステル、その製法、ヒトまたは獣医用薬および化粧用組成物

Info

Publication number: JPH02268192A
Application number: JP2065499A
Authority: JP
Inventors: Fuiritsupu Mishieru; ミシエル・フィリップ; Henri Sebag; アンリ・セバ
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1989-03-16
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1990-11-01
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: CA2012219C; JP3014401B2; EP0388308B1; EP0388308A1; US5091522A; FR2644460B1; DE69008761D1; ATE105564T1; CA2012219A1; DE69008761T2; ES2052200T3; FR2644460A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、新規なり一デソサミンのレチノイン酸エステ
ル、それらの合成方法、並びにそれらのヒトおよび獣医
用薬、および化粧用組成物における用途に係るものであ
る。

［用途］これらの新規なり一デソサミンのレチノイン酸エステル
は、特に医薬用および化粧用組成物として、主に病原性
または非病原性の細菌増殖を防ぐために有益である。

本発明のＤ−デソサミンのレチノイン酸エステルは、角
化性障害（分化−増殖）に関連する皮膚病、炎症および
／または免疫アレルギーの要素を有し、結合組織変性病
変のある皮膚疾患などの、局所および全身処置に用いて
も有益である。これらのレチノイン酸エステルは、抗腫
瘍活性をも示す。さらにこれらのエステルは、皮膚性で
あれ呼吸性であれ、アトピーの処置、およびリューマチ
性乾癖の処置に用いることができる。

本発明のエステルは、皮膚の老化を防ぐための処置にも
用いることができる。

これらは、眼科学の分野でも用いられ、主に角膜の疾病
の処置に用いることができる。

［従来の技術］エトレチン酸および糖のエステルまたはアミドである、
新規のレチン類で、新生物、乾癖および座癒の処置に用
いられるものが、すでにフランス特許第８４１８６１７
号（２５５６３４８）で公けにされている。これらのエ
ステルまたはアミドは、以下の式で表される：［式中、Ｒは、エステル結合した糖の残基もしくはアミド結合し
たアミノ他動の残基、またはそのような糖の誘導体であ
り、ｎは１または２である。コこのフランス特許による
と、糖残基はグルコース、マルトース、トレハロースら
しくはリボースから誘導され、またはこれらの糖の誘導
体であるのが好ましい。

［発明の記載］鋭意研究の結果、全く驚くべき、予期しないことに、糖
としてエリスロマイシンを含む種々のマクロライドを構
成するＤ−デソサミンを用い、エトレチン酸のほか、（
全トランス）および（＋３シス）レチノイン酸でエステ
ルを形成すると、これらの酸の欠点すなわち、毒性、主
に催奇性を克服することができることが見出だされた。

比較研究の結果、さらに、これらの新しい特性は、本質
的にはエステル化に用いた糖、すなわちＤ−デソサミン
の性質に依るものであることが明らかになった。実際、
たとえばグルコースに対応するエステルは、主に全トラ
ンス鎖が関与する無毒化と同じ無毒化を提供するもので
はない。

さらに、これらの新規なり一デソサミンのレチノイン酸
エステルは、予期しないことに、優れた抗菌特性を呈す
るが、他の炭水化物たとえばグルコースの同じエステル
にはそのような活性が無いということが確認された。

［発明の構成コ本発明は、新規な産業生産物であり、一般式；Ｒ，−Ｃ
−は（全トランス）もしくは（１３シス）のどちらかの
レチノイル基またはエトレチンイル基であり、およびＲ２は炭素数１−２４の直鎖状または分岐鎖状のアルキ
ルであるコで表されるＤ−デソサミンのレチノイン酸エステル、並びに式（１）の化合物のαおよびβアノマーそれらの
混合物および塩に係るものである。

炭素数１−２４の直鎖状または分岐鎖状アルキルには、
主に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、【−ブチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデ
シルおよび２−デシル−テトラデシル基がある。

Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステルが、エトレチノ
イン酸から誘導される場合、以下の一般式で表される。

［式中、Ｒ２は、上記の式（［）の化合物の定義と同義である。

］Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステルが、（全トラン
ス）または（１３シス）のレチノイン酸から誘導される
場合、以下の一般式で表される：［式中、Ｒ１は、上記の一般式（１）の場合と同義である。

］本発明によるＤ−デソサミンのレチノイン酸エステルに
は、主に以下のものがある：１、　０−レチノイル（１３シＸ）　−２−Ｏ−ブチル
−−！−α、β−Ｄ−デソサミン２、　０−レチノイル（全トランス）−２−〇−ブチル
ー１−α、β−Ｄ−デソサミン３、　０−レチノイル（全トランス）−２−〇−ブチル
ー１−α−Ｄ−デソサミン４、　０−レチノイル（１３シス）−２−Ｏ−ブチル−
−！−α−ｐ−デソサミン５、　　０−エトレチノイル（全トランス）−２−〇−
ブチルー１−α、β−Ｄ−デソサミン６、　０−エトレチノイル（全トランス）＝２−Ｏ−ブ
チル−−１−α−Ｄ−デソサミン７、　０−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブ
チル−−１−β−Ｄ−デソサミン８、．０−レチノイル（１３シス）−２−０−メチル−
１−α、β−Ｄ−デソサミン９、　０−レチノイル（全トランス）−２−〇−デシル
ー２゛−テトラデシルー１−α、β−Ｄ−デソサミン１０、　　０−レチノイル（１３シス）−２−０−デシ
ル−２°−テトラデシル−１−α、β−Ｄ−デソサミン本発明は、上記で定義したＤ−デソサミンのレチノイン
酸エステルの合成方法にも係るものである。

Ｄ−デソサミンの２位のエステル化は、種々の方法で行
うことができるが、エステル化は無水有機溶媒、たとえ
ばテトラヒドロフラン単独またはその他の有機溶媒、た
とえばピリジンまたはＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドと混合したものの中で、反応
液中で、たとえばクロロギ酸エチルエステルと適当な酸
から合成されるエトレチン酸または（全トランス）もし
くは（シス１３）レチノイン酸のいずれかの混合無水物
を、過剰にＤ−デソサミンの態位のモノエーテルと反応
させて行うのが好ましい。

その他の方法でエステル化を行うこともできるが、その
場合、適当な酸のイミダゾール化物を無水溶媒中で用い
る方法で行うことができる。たとえばピリジンまたはＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドを、塩基たとえばカリウム
−ｔ−ブタル−トまたはナトリウムイミダゾリドの存在
下で反応させる。しかし、これらの方法は一般的に収率
が低い。

Ｄ−デソサミンの１位のモノエーテルは、Ｄ−デソサミ
ンを、適当なアルコール（Ｒ，ＯＨ）と、無機酸たとえ
ば硫酸もしくは塩酸、または有機酸たとえばパラトルエ
ンスルホン酸の存在下で、所望により有機溶媒たとえば
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、約８０℃で反応さ
せる、通例のグリコジル化法により得られる。

［実施態様コ本発明による化合物は、とりわけ以下の分野で有益であ
る：（１）　　分化および増殖に基づく角化症に関与する皮
膚疾病の処置用および尋常性座鈑、面飽症、多形症、キ
スチック結節座鈑、凝塊形成、老人性座鈑、および二次
性座鈑たとえば日光性座鈑、薬剤性座鈑および職業性座
鈑の処置用。

（２）その他の種類の角化症の処置用、主に、魚鱗癖、
魚鱗形成状態、クリヤー病、掌筐底角皮症、白斑症およ
び白斑形成状態、苔癖の処置用。

（３）炎症および／または免疫アレルギー性要素を有す
る角化症に関与するその他の皮膚疾病の処置用、主に、
皮膚、粘膜または爪の乾癖など、および乾癖性リウマチ
や皮膚性アトピーまでも含める全ての種類の乾癖、たと
えば湿疹または呼吸性アトピーの処置用。これらの化合
物は、角化症を呈さない、ある種の炎症性疾病にも用い
ることができる。

（４）良性でも悪性でも、ウィルスに起因する皮膚また
は上皮の全ての増殖、たとえば−船釣なイボ、平坦性イ
ボ、およびイボ状の表皮異形成の処置用。増殖は紫外線
照射により引き起こされ、主に基底細胞上皮腫および細
胞軸の間質におこる。

（５）他の皮膚疾病、たとえば水痘性皮膚病およびコラ
ーゲン病の処置用。

（６）ある種の眼科疾患、主に角膜疾患の処置用。

（７）光誘起、またはそれ以外の原因による皮膚の老化
を防ぐため。

（８）局所または全身性のコルチコステロイドによる、
またはその他の形態の上皮および／または皮膚萎縮の廠
痕の予防または治癒用。

本発明は、上記で定義したように、治療用に用いられる
組成物の有効成分としての、Ｄ−デソサミンのレチノイ
ン酸エステルの用途にも係るものである。

主に上述の疾病の処置を目的とした治療用組成物は、薬
学的に許容できる担体または賦形剤に、少なくとも１種
のＤ−デソサミンのレチノイン酸エステル、またはＩＮ
のそれの塩、たとえば一般式（１）により上記で定義さ
れたものを含む。

これらのＤ−デソサミンのレチノイン酸エステルは、−
船釣に、１日量が体重あたり約０．０　ｌｘ９／に９−
５０１１９／に９で投与する。

組成物の担体として、通常の担体ならばどれを用いても
よく、有効成分は担体または賦形剤中に溶解した状態か
、または分散した状態で存在する。

投与は、経口、非経口、局所または眼内に行う。

経口投与する場合、治療用組成物は錠剤、カプセル剤、
口内錠、シロップ剤、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤また
は乳剤の形態で投与する。非経口投与する場合、組成物
は潅流または注射用の液剤または懸濁剤の形態で与える
ことができる。

局所的に投与する場合、本発明によるＤ−デソサミンの
レチノイン酸エステルに基づく治療用組成物は、軟膏、
チンキ剤、クリーム、ポマード、粉末、パッチ、浸透パ
ッド、液剤、ローション、ゲル、スプレーまたは懸濁剤
の形態で与えることができる。

眼内投与する場合、組成物は主に眼洗浄に用いる。

これらの治療用組成物は、上記で定義されたような、少
なくとも１種のＤ−デソサミンのレチノイン酸エステル
を組成物の全重量に対して０．００１−５重量％の範囲
で含有するのが好ましい。

一般式（１）のＤ−デソサミンのレチノイン酸エステル
は、化粧用の分野でも有益に用いられ、とりわけ体およ
び髪の衛生のため、主に座鈑のできやすい皮膚の処置用
に、脱毛を防ぎ育毛に、皮膚らしくは髪の曲屈を防ぐた
めに、太陽の有害な効果から保護するために、生理的乾
燥肌の処置用に、またはデオドラント（体臭防止用）と
して用いられる。

本発明は、化粧品として許容できる賦形剤または担体中
に、少なくとも１種の一般式（Ｉ）で表されるＤ−デソ
サミンのレチノイン酸エステルまた１種のそれの塩を含
有する化粧用組成物に係るものであり、この組成物は主
に、ローシーン、ゲル、石けん、シャンプー、スティッ
ク、スプレーまたはエアロゾールフオームの形態で与え
る。

化粧用組成物中の、式（１）で表されるＤ−デソサミン
のレチノイン酸エステルの濃度は、化粧用組成物の全重
量に対して、−船釣にはｏ、ｏｏ。

１−５重量％、好ましくは０．００１−３重量％である
。

本発明による治療用および化粧用組成物は、不活性な、
または薬動力学的もしくは化粧用として活性な添加物を
も含有し得る。主に保湿剤たとえばチアモルホリノンお
よびその誘導体または尿素：抗脂漏性または抗座鈑剤た
とえばＳ−カルボキシメチルシスティン、Ｓ−ベンジル
−システアミンおよびその塩並びにその誘導体、チオキ
ソロンまたは過酸化ベンゾイル：抗生物質たとえばエリ
スロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、テト
ラサイクリンまたは４．５−ポリメチレン−３−イソチ
アゾリノン：育毛促進剤たとえば［ミノキシジルＪ（２
，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−ピリミジンー３−オ
キシド）およびその誘導体、ジアゾキシド（７−クロロ
−３−メチル−１，２゜４−ベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシド）およびフェニトイン１５．５−ジフェ
ニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）ニステロイド性
および非ステロイド性抗炎症剤；カロチノイド主にβ−
カロチンニ抗乾癖剤たとえばアンスラリンおよびその誘
導体、並びに５．８，１１．１４−エイコサテトライノ
ン酸および５，８．１１−トリイノン酸、およびそのエ
ステルおよびそのアミドなどである。

本発明による組成物は、治療用であれ、化粧品用であれ
、矯味矯臭改善剤、保存剤、安定化剤、水分調節剤、ｐ
Ｈ８節剤、浸透圧改変剤、乳化剤、ＵＶ−ＡおよびＵＶ
−８フイルター、抗酸化剤たとえばα−トコフェロール
、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシ
トルエンを含有できる。

本発明による組成物が、抗菌処置を目的とする場合、十
分量の組成物を１日２−３回、皮膚の処置すべき部位に
適用し、この療法を６−３０週、好ましくは１２−２４
週の期間続ける。

本発明による抗菌組成物は予防薬としても用いることが
できる。すなわち、細菌感染の恐れのある皮膚の部位に
適用する。

治療用および化粧用の分野に関してより具体的に言及し
てきたが、本発明によるＤ−デソサミンのレチノイン酸
エステルは、抗菌剤および防腐剤として他の産業分野で
も用いることができる。たとえば農業、製紙、ペイント
およびエナメル、並びに水処理操作においてである。

［発明の効果］Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステルの活性の比較実
験Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステルの活性は、希釈
法により最小阻止濃度（Ｍ［Ｃ）を決定して研究した。

この方法はＧ、Ａ、デニスら、アンチミクａビアル・エ
ージエンッ・アンド・ケモセラピ−（Ａｎｔｉａｉｃｒ
ｏｂｉａｌ　　Ａｇｅｎｔｓ　　ａｎｄ　　Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｙ）２３４３３５−３３７頁（１９８３年
）お’、及びＪ。

Ｊ、ライデンら、ジャーナル・オブ・アメリカン・アカ
デミ−・オブ・デルマトロジ−（Ｊ、Ａｍ、Ａｃａｄ、
　Ｄ　ｅｒｓａｔｏｌ）　８巻１号４１−５頁（１９８
３年）に、クンリフェおよびホーランドにより提供され
たプロピオニバクテリウム　アクネス（ｐｒｏｐｉｏｎ
ｉｂａｃｔｅｒｉｕｓ　　ａｃｎｅｓ）株、９３７株を
用いて行われたと報告されている。

このＰ３７株は、以下の出版物に記載されている実験の
対象として用いられた：Ｊ、グリ−マン、Ｋ、Ｔ、ホーランドおよびＷ、Ｊ。

クンリフェ、ジャーナル・オブ・ジェネラル・ミクロバ
イオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｃａｌ　
Ｍｉｃｒ。

ｂｉｏｌｏｇｙ）　１２９巻＋３０１−１３０７頁（１
９８３年）Ｅ、イングハム、Ｋ、Ｔ、ホーランド、Ｇ、ボウランド
およびＷ、Ｊ、クンリフェ、同上１１８巻５９−６５頁
（１９８０年）Ｋ、Ｔ、ホーランド、Ｊ、グリ−マンおよびＷ、Ｊ。

クンリフェ、ジャーナル・オブ・アプライド・バクテリ
オロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂ
ａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ）４７巻３８３−３８４頁（１
９７９年）感受性株および抵抗性株の分別および単離３
７株は、最小阻止濃度（ＭＩＣ＝０．７８μ９／ｘｄ）
から明らかなように、エリスロマイシンに感受性がある
。

一方、この培地でのこの株の安定性を増強する＊という観点から、同じ培地（容量で、ＲＣＭ　　１９／
２０、ＤＭＳＯＩ／２０）で８継代培養した後、エリス
ロマイシンに対する抵抗性が増強されたことが、以下の
形で明らかになった；標準化した接種物（４５０ｎｍに
おけるＤＯ＝１　。

８）をベトリ皿中のゲロース培地（ＲＯＭ＋フラゾリド
ン）に塗布した後、直径９ＩＩＩＩ＠のディスクをその
中央に置く。エリスロマイシン（ＤＭＳＯに溶解）５０
μ９をディスク上に置く。

嫌気性培地（ガス−パック、Ｂ、Ｂ、Ｌシステム）で３
６℃６日間放置した後、株の阻止円は、明瞭に肉眼で観
察でき（全直径＝４２ｍｓ）、コロニーの大部分は、阻
止円の周囲に位置する。

一方、阻止円の内部には、明確に現れたコロニーはほと
んどない。

次いで、２種のコロニーをゲロース培地から取り除いて
おく（滅菌白金耳）：（１）　　阻止円の内部において株を取り出す。この株
は、エリスロマイシンに対して明らかに抵抗を示すこと
からＰ３７Ｅｅと称する。

（２）阻止円の周囲１ｃｘ以内の株を取り出し、Ｐ３７
Ｅ・と称する。

単離し、培養した後、Ｐ３７ＥΦおよびＰ３７ＥＧｋ株
は、以下のＭＩＣ値が示すように、実際にエリスロマイ
シンに対して非常に異なった感受性を示す：ＭＩＣ（μ９／１１２）Ｐ３７　　　　　　　　　　　　０．７８Ｐ３７ＥΦ　
　　　　　　　　０．７８Ｐ３７Ｅ９　　　　　　　　
５０＊ＲＣＭ：クロストリジウム強化培地（ＯＸＯＩＤ）こ
の現象は、より確認する。

ＩＣｓ。（５０％阻止濃度）の実験にＩＣＩ。は、一定の培養時間で、株の５０％の生存が認められるエリスロマイシン濃度を表
す。

ＩＣ（μ９／村）Ｐ３７　　　　　　　　　　　　　５０Ｐ　３７　Ｅ”
　　　　　　　　　　　　５Ｐ３７Ｅｅ　　　　　　　
　１００プロピオニバクテリウム　アクネス（Ｐ　ｒｏｐｉｏｎ
ｉ−ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　Ａｃｎｅｓ）Ｐ　３７、Ｐ３
７Ｅ・およびＰ３７Ｅｅ並びにスタフィロコッカス　エ
ビデルミス（ｓｔａｐｈｉｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｓ）Ａ　Ｔ　ＣＣ１２２２８の株に対して試験
した、Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステルの最小阻
止濃度（ＭＩＣ）をμ９／ＲＱで表したものを、以下の
表に示す：第１表＋　　　　　　　　　　１０．５　　２１　　１０．５
　　１８．５２　　　　　　　　　＋５　　　２５　　
　９　　　　３．５６　　　　　　　　　１９　　　　
４．３　　２．１　　　１．５７　　　　　　　　　５
．２　　４Ｇ　　　　１４．５　　２．３対照化合物 α　、β−Ｄ−ｔ′ソサミン　　　　＞５０　　　　　
＞Ｔｏ　　　　　＞７０　　　　　＞５０り゛ルコーＥ
０ラノーλ 上記の結果が示すように、本発明によるＤ−デソサミン
のレチノイン酸エステルは、プロピオニバクテリウム　
アクネス（Ｐ　ｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｓＡ　
ｃｎｅｓ）およびスタフィロコッカス　エピデルミス（
Ｓ　ｔａｐｈｉ　１ｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒ＋５
ｉｓ）に対して優れた活性を呈するが、対照化合物は全
く不活性である。

［実施例コ実施例１：０−レチノイル（！３シス）−２−Ｏ−ブチ
ル−−！−α、β−Ｄ−デソサミンの合成丸底フラスコ中、不活性な雰囲気下、レチノイン酸（１
３シス）５ｆ（１６，６ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン３５ｍ＋２中に溶解し、反応混合物は０℃まで冷
却する。無水ピリジン３酎およびクロロギ酸エチルエス
テル１．６１１１２（１６，６＋ｉモル）をそこに加え
る。溶液は５分間かくはんし、炭酸水素ナトリウム２．
５ｇ（３０ミリモル）を加える。その後、Ｏ−ブチル−
−α、β−Ｄ−デソサミン１．５９Ｃ６，５ミリモル）
を府もってテトラヒドロフラン１５０ｍ１２に溶解した
ものを加える゛。次いで反応混合物を１０時間かくはん
し、一方温度は、室温まで上昇するに任仕る（薄層シリ
カゲルのクロマトグラフィー二塩化メチレン／１０％メ
タノール）。

溶液は水６０Ｊ１１２に注加し、酢酸エチルで抽出する
。

有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、減圧下
で濃縮する。得られた組成物は、溶出液に酢酸エチル（
５）／ヘキサン（５）を用いてシリカゲルカラムのクロ
マトグラフィー（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ，：高速液体クロマト
グラフィー）にかける。その結果、Ｏ−レチノイル（１
３シス）−〇−ブチルー１−α。

β−Ｄ−デソサミンのアノマー混合物２　、５　ｇ（収
率７５％）を単離する。

微量分析：Ｃ５ｔＨｓ＋ＮＯ＋”　２ＨｔＯ：分子量＝
５４９．９ＨＮ理論値（％）　　６９．８８　１０．０９　　２．．５
４実測値（％）７０．２５　　９．６５　　２．４５赤
外線：　ｌ　７３５ｃｍ−’に吸収帯（エステル）”Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ、内部標準ＴＭＳ：テトラメチル
シラン）１　（−３ｐｐｍ）および３（−２，８ｐｐｍ）におけ
る陰性γ効果は、αアノマーの２位にエステルがあるこ
とを示しくＣ−１：９　Ｂ’、５ｐｐａ＋％Ｃ−３：５
７．５０ｐｐｍ）；１（２，５ｐｐｍ）および３（−２
，３ｐｐｍ）における陰性γ効果も、β−アノマーの２
位にエステルがあることを示す（Ｃ−１：１０２．５５
ｐｐａ＋。

Ｃ−３：６３．０７ｐｐｍ）。ｌ１６．８ｐｐｍにおけ
るＣＩ４炭素は、レチノイン鎖が１３シス体であること
を示す。

実施例２：０−レチノイル（全トランス）−２−〇−ブ
チルー１−α、β−Ｄ−デソサミンの合成丸底フラスコ中、不活性雰囲気下、レチノイン酸（全ト
ランス）５９（１６，６ミリモル）を無水テトラヒドロ
フラン３５ｇ１２に溶解し、反応混合物は０℃まで冷却
し、無水ピリジン３１１２（３８ミリモル）およびクロ
ロギ酸エチルエステル１．６１１２（１６゜６ミリモル
）に注加する。溶液は５分間かくはんし、炭酸水素ナト
リウム２．５ｇ（３０ミリモル）を加える。その後、Ｏ
−ブチル−−α、β−Ｄ−デソサミン１．５９を、前も
ってテトラヒドロフラン１５０ｍＱに溶解したものを加
える。次いで反応混合物を１０時間かくはんし、一方温
度は室温まで回復するに任せる（薄層シリカゲルのクロ
マトグラフィー：塩化メチレン／１０％メタノール）。

溶液は水６０ｘＱに注加し、酢酸エチルで抽出する。

有機相は硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で
濃縮する。得られた組成物は、溶出液に酢酸エチル（５
）／ヘキサン（５）を用い、シリカゲルカラムのクロマ
トグラフィー（Ｈ、Ｐ　、　Ｌ　、　Ｃ、）にかける。

その結果、０−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブ
チル−−１−α、β−Ｄ−デソサミンのα、βアノマー
混合物２．７９（収率８１％）が単離される。

微量分析：　Ｃｓ　＊　Ｈｓ　、Ｎ　０４・２ＨｔＯ；
分子量＝５４９．９ＨＮ理論値（％）　　６９，８８　１Ｇ、０９　　２．５４
実測値（％）　　６９．８２　　９．８２　　２．４４
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３、内部標準Ｔ、Ｍ、Ｓ）
全トランス鎖の立体配置は１１８．７ｐｐｍにおけるＣ
’　１４炭素で確認し、１３シス鎖は全く認められない
。

実施例３：Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−〇−ブ
チルー！−α−Ｄ−デソサミンの合成丸底フラスコ中、不活性雰囲気下で、レチノイン酸（全
トランス）５ｇ（１６，６ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン３５ｘｅに溶解し、反応混合物は０℃まで冷却
し、無水ピリジン３９（３８ミリモル）およびクロロギ
酸エチルエステル１，６ｘｆｆ（１６゜６ミリモル）に
注加する。溶液を５分間かくはんし、炭酸水素ナトリウ
ム２．５９（３０ミリモル）を加える。その後、Ｏ−ブ
チル−−α−〇−デソサミン１．５９（６，５ミリモル
）を、前もってテトラヒドロフラン１５０ｙＱに溶解し
たものを加える。

次いで反応混合物は１０時間かくはんし、一方、温度は
室温まで上昇するに任せる（薄層シリカゲルのクロマト
グラフィー二塩化メチレン／１０％メタノール）。溶液
は水６０ｘＱに注加し、酢酸エチルで抽出する。有機相
は硫酸マグネシラで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する
。得られた組成物は、溶出液に酢酸エチル（５）／ヘキ
サン（５）を用い、シリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィー（Ｈ，Ｐ。

Ｌ、Ｃ）にかける。その結果、純粋なＯ−レチノイル（
全トランス）−２−Ｏ−ブチル−−１−α−Ｄ−デソサ
ミン２　、３９＜収率６９％）が単離される。

微量分析：　Ｃｓ　＊　Ｈｓ　１Ｎ　Ｏ、・１．５Ｈｔ
Ｏ；分子量＝５４０．９ＨＮ理論値（％）　　７１．０４　１Ｇ、０５　　２．５８
実測値（％）　　７０．９０　　９．５９　　２．５１
”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ、内部標準Ｔ、Ｍ、５）１（
−２，９９ｐ麟）および３（−２，６ｐｐｍ）にお：す
る陰性γ効果は２位にエステルがあることを示す。

ｃ′１４（１ｓ　ｓ　、ｓ　５ｐｐｍ）の化学的置換は
、レチノイン鎖の立体配置が全トランスであることに一
致する。

実施例４：０−レチノイル（１３シス）−２−Ｏ−ブチ
ル−−！−α−Ｄ−デソサミンの合成丸底フラスコ中、不活性雰囲気下で、レチノイン酸（１
３シス）３９（１０ミリモル）を無水テトラヒドロフラ
ン２５Ｊ１１２に溶解する。反応混合物は０℃まで冷却
し、無水ピリジン２酎およびクロロギ酸エチルエステル
１ｊＩＩ２（１０４９モル）に注加する。

溶液は５分間かくはんし、炭酸水素ナトリウム２９を加
える。その後、Ｏ−ブチル−−α−Ｄ−デソサミン１９
（４、３ミリモル）を、前もってテトラヒドロフラン１
００酎に溶解したものを加える。

反応混合物は１０時間かくはんし、一方、温度は室温ま
で上昇するに任せる（薄層シリカゲルのクロマトグラフ
ィー二塩化メチレン／１０％メタノール）。溶液は水６
０ｍｇに注加し、酢酸エチルで抽出する。有機相は硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得
られた組成物は、溶出液に酢酸エチル（５）／ヘキサン
（５）を用いてシリカゲルカラムのりａマドグラフィー
（Ｈ，Ｐ、Ｌ。

Ｃ）にかける。その結果、純粋なＯ−レチノイル（１３
シス）−２−Ｏ−ブチル−−Ｉ−α−Ｄ−デソサミン１
．５９（収率６７％）が単離される。

微量分析：Ｃｓ＊ＨｓｔＮＯａ　ｍ　ｌ　、　５　Ｈｔ
Ｏ；分子量＝５４０．９ＣＨＮ理論値（％）　　？１．０４　１０．０５　　２．５ｇ
実測値（％）　　？１．０５　　９．４７　　２．５２
赤外線：　Ｉ　７３５ｃｍ−’に吸収帯（エステル）’
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３、内部標準Ｔ、Ｍ、Ｓ、）１　
（−３ｐｐＩｌｌ）および３（−２，８ｐｐｍ）におけ
る陰性γ効果は、２位にエステルがあることを示してい
る。レチノイン酸のＣ°３．炭素（ｌ　ｌ　６．４８ｐ
ｐｍ）は、レチノイン鎖の立体配置がｔ３シスであるこ
とに一致する。

実施例５：０−エトレチノイル（全トランス）−２−〇
−ブチルー１−α、β−Ｄ−デソサミンの合成丸底フラスコ中、不活性雰囲気下、エトレチノイン酸（
全トランス）５９（１５，３ミリモル）を無水テトラヒ
ドロフラン３５ｍ１２に溶解する。反応混合物は０℃ま
で冷却し、無水ピリジン３ｘ（ｌおよびクロロギ酸エチ
ルエステル１．５ｘｆｆ（１５，３ミリモル）に注加す
る。溶液は５分間かくはんし、炭酸水素ナトリウム２．
５９を加える。その後、Ｏ−ブチル−α、β−Ｄ−デソ
サミン１．５９（６，５ミリモル）を、前もってテトラ
ヒドロフラン１５０ｍ１２に溶解したものを加える。次
いで、反応混合物は１０時間かくはんし、一方温度は室
温まで上昇するに任せる（薄層シリカゲルのクロマトグ
ラフィー二塩化メチレン／１０％メタノール）。溶液は
水６０ｉｅに注加し、酢酸エチルで抽出する。有機相は
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する
。得られた組成物は、溶出液に酢酸エチル（５）／ヘキ
サン（５）を用いてシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィー（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ）にかける。

その結果、〇−エトレチノイル（全トランス）−２−〇
−ブチルー１−α、β−Ｄ−デソサミン２．７ｇ（収率
７８％）が単離される。

微量分析：ＣｓｓＨＣ５５Ｈ４・！、５Ｈ宜Ｏ：分子量
＝５６６．９ＣＨＮ理論値（％）　　６９．９　　９．２４　　２．４７実
測値（％’）　　６９．５５　　　ｇ、９５　　２．４
’１１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ＋、内部標準Ｔ、Ｍ、５
）１（−３，３ｐｐｍ＋）および３（−２，６ｐｐｍ）
における陰性γ効果はγアノマーの２位にエステルがあ
ることを示し、同様に１　（−２，３ｐｐｍ）および３
（−２、３ｐｐｍ）における陰性γ効果はβアノマーの
２位にエステルがあることを示す。

Ｃ’、、（１１９，１５ｐ四）の化学的置換は、鎖の立
体配位が全トランスであることにほぼ一致するが、１３
シス鎖が１１７　、０９　ｐｐｍ（Ｃ’　＋、）Ｊ：極
わずか検出される。

実施例６：〇−エトレチノイル（全トランス）−２−〇
−ブチルー１−α−Ｄ−デソサミンの合成丸底フラスコ中、不活性雰囲気下で、エトレチン酸（全
トランス）５９（１５，３ミリモル）を、無水テトラヒ
ドロフラン３５１１２に溶解する。反応混合物は０℃ま
で冷却し、無水ピリジン３村およびクロロギ酸エチルエ
ステル１．５ｍｅ（１５，３ミリモル）に注加する。溶
液は５分間かくはんし、炭酸水素ナトリウム２．５９を
加える。その後、Ｏ−ブチル−−α−Ｄ−デソサミン１
．５９（６，５ミリモル）を、テトラヒドロフラン１５
０ｘ＆ｊこ前もって溶解したものを加える。次いで、反
応混合物は１０時間かくはんし、一方温度は、室温まで
上昇するに任せる（薄層シリカゲルのクロマトグラフィ
ー二塩化メチレン／１０％メタノール）。溶液は水６０
ｘＱに注加し、酢酸エチルで抽出する。有機相は、硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得
られた組成物は、溶出液に酢酸エチル（５）／ヘキサン
（５）を用いて、シリカゲルカラムのクロマトグラフィ
ー（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ）にかける。

その結果、純粋な〇−エトレチノイル（全トランス）−
２−Ｏ−ブチル−−１−α−Ｄ−デソサミン２．５９（
収率７２％）が単離される。

微量分析：Ｃ３３Ｈ，。Ｎ　Ｏｓ・０．５ＨｔＯ；分子
量＝５４８．８ＨＮ理論値（％）　　７２，２２　　９．１８　　２．５５
実測値（％）　　７２．４７　　９．２５　　２．１６
”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３、内部標準Ｔ、Ｍ、
Ｓ、）！　（−３、１ｐｐｍ）および３（−２，８ｐｐ
ｍ）における陰性γ効果は、２位にエステルがあること
を示す。

１１８．７５ｐｐｍにおけるＣｏ、４の化学的置換によ
り、全トランス体であることが、確認される。

実施例７二〇−エトレチノイル（全トランス）−２−〇
−ブチルー１−β−Ｄ−デソサミンの合成丸底フラスコ中、不活性雰囲気下で、エトレチン酸（全
トランス）５９（１５，３ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン３５ｘＱに溶解する。反応混合物は０℃まで冷
却し、無水ピリジン３１Ｑおよびクロロギ酸エチルエス
テル１．５＊１２（１５，３ミリモル）に圧加する。溶
液は５分間かくはんし、炭酸水素ナトリウム２，５９を
加える。その後、Ｏ−ブチル−−β−Ｄ−デソサミン１
．５９（６，５ミリモル）を、前もってテトラヒドロフ
ラン１５０１１２に溶解したものを加える。次いで反応
混合物は、１０時間かくはんし、一方温度は室温まで上
昇するに任せる（薄層シリカゲルのクロマトグラフィー
二塩化メチレン／１０％エタノール）。溶液は水６０ｘ
Ｑに圧加し、酢酸エチルで抽出する。有機相は、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下でａｒｍする。

得られた組成物は、溶出液に酢酸エチル（５）／ヘキサ
ン（５）を用いて、シリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィー（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ）にかける。その結果、０−エト
レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−−監−β
−Ｄ−デソサミン２　、１９（収率６０％）が単離され
る。

微量分析：Ｃｓ５Ｈ４＊ＮＯａ・１．５Ｈ，Ｏ：分子量
＝５６６．９ＣＨＮ理論値（％）　　６９．９１　　９．２４　　２．４３
実測値（％）　　６９．９６　　８．８８　　２．４７
”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３、内部標準Ｔ、Ｍ、
５）１（−２，４ｐｐｍ）および３（−２，４ｐｐｍ）
における陰性γ効果は、エステルが２位にあることを示
す。

鎖が全トランス体であることは、ｌ１９．０６ｐｐｍに
おけるＣ°１４の化学的置換により明らかになる。

実施例８；Ｏ−レチノイル（１３シス）−２−０デシル
−２°−テトラデシル−１−α−Ｄ−デソサミンの合成丸底フラスコ中に、不活性雰囲気下で、クロロギ酸エチ
ルエステル２１７１９（２ミリモル）およびテトラヒド
ロフラン２０ｚ（ｌを加える。

０℃を超えないようにして、レチノイン酸１３−シス５
８５１９（１，９４ミリモル）、トリエチルアミン２０
２ｍｇ（２ミリモル）およびテトラヒドロフラン２０ｘ
Ｑを含有する溶液を、ゆつ（り加える。

反応混合物は１時間３０分、室温でかくはんする。

トリエチルアミンの塩はろ過して取り除く。

ろ液は室温で、不活性雰囲気下、０−デシル２゛−テト
ラデシル−１−α−Ｄ−デソサミン２５０ｉ９（０，４
８ミリモル）および無水ピリジン０゜１５ｚＩ２（１，
３ミリモル）の入った丸底フラスコに加える。

次いで反応混合物は、１５時間かくはんする。

続いて、溶出液に塩化メチレン（８５）／メタノール（
５）を用いて薄層シリカゲルのクロマトグラフィーにか
ける。

反応混合物は濃縮し、トルエン中にとり、溶出液に酢酸
エチル（６）／ヘプタン（４）を用いてシリカゲルカラ
ムのクロマトグラフィー（Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ）にかけて精
製する。その結果、Ｏ−レチノイル（１３シス）−２−
０−デシル−２°−テトラデシル−１−α−Ｄ−デソサ
ミン７５３１＋９（収率１８％）が単離されるが、極わ
ずかの全トランス同異体を伴う。

微量分析：ＣＨＮ理論値（％）　　７ｇ、６３　１１．５５　　１．７６
実測値（％）　　７８．１２　１１．４５　　１．８４
”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３、内部標準Ｔ、Ｍ、Ｓ’）
スペクトルは、提起した構造に一致する。

医薬用組成物および化粧用組成物Ａ−座鈑の局所処置用ゲル１、ヒドロキシプロピル−セルロース　１ｇブチルヒド
ロキシトルエン　　　　０．０５９０−レチノイル（１
３シス）−２−０，１９Ｏ−ブチル−−１−α、β−Ｄ
−デソサミンイソプロパノール　　　　　全量で１００９２、ヒドロ
キシプロピル−セルロース　１．５ｇブチルヒドロキシ
トルエン　　　　０．０５９０−レチノイル（全トラン
ス）　　　　０．０７５９−２−〇−ブチルー１−α、
β− Ｄ−デソサミンイソプロパノール　　　　　全量で１００９Ｂ−座鈑の
局所処置用ローションブチルヒドロキシトルエン　　　　０．０５９０−レチ
ノイル（１３シス）−２−０，７ｇｏ−ブチル−１−α
、β−Ｄ−デソサミンＣｓ　　ＣＩｔ脂肪酸のトリグリセリド全量で１００９Ｃ−座鈑処置用のスティック白色ワセリンワセリン油ラフイネ−ティドパラフィン０−レチノイル（全トランス） −２−〇−ブチルー１−α、β Ｄ−デソサミン５２．７９０．３９

Claims

【特許請求の範囲】（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼基は、（全トランス
）レチノイル、（１３シス）レチノイルまたはエトレチ
ノイルであり、Ｒ＿２は、炭素数１−２４の直鎖状また
は分岐鎖状のアルキルである。］で表される、Ｄ−デソサミンのレチノイン酸エステル、
並びに式（ I ）のレチノイン酸エステルのαおよびβ
アノマー、およびその混合物および塩。（２）直鎖状または分岐鎖状のアルキルがメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、オ
クチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テト
ラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルまたは２−デシ
ル−テトラデシルである請求項１記載のレチノイン酸エ
ステル。（３）エトレチノイン酸から誘導されるものであって、
式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）［式中、Ｒ＿２は請求項１のものと同義である。］で表される、請求項１記載のレチノイン酸エステル。（４）（全トランス）または（１３シス）レチノイン酸
から誘導されるものであって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｒ＿２は請求項１のものと同義である。］で表される、請求項１記載のレチノイン酸エステル。（５）以下から成る群から選択される、請求項１記載の
レチノイン酸エステル：Ｏ−レチノイル（１３シス）−２−Ｏ−ブチル−１−α
，β−Ｄ−デソサミン、Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−１−
α，β−Ｄ−デソサミン、Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−１−
α−Ｄ−デソサミン、Ｏ−レチノイル（１３シス）−２−Ｏ−ブチル−１−α
−Ｄ−デソサミン、Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−
１−α，β−Ｄ−デソサミン、Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−
１−α−Ｄ−デソサミン、Ｏ−エトレチノイル（全トランス）−２−Ｏ−ブチル−
１−β−Ｄ−デソサミン、Ｏ−レチノイル（１３シス）−、２−Ｏ−メチル−１−
α，β−Ｄ−デソサミン、Ｏ−レチノイル（全トランス）−２−Ｏ−デシル−２’
−テトラデシル−１−α，β−Ｄ−デソサミン、およびＯ−レチノイル（１３シス）−２−Ｏ−デシル−２’−
テトラデシル−１−α，β−Ｄ−デソサミン（６）反応
液中で合成したエトレチン酸または（全トランス）もし
くは（１３シス）レチノイン酸の混合無水物の過剰量を
Ｄ−デソサミンの１位のモノエーテルと、有機溶媒中で
反応させることを含む、請求項１記載のレチノイン酸エ
ステルの製造法。（７）有機溶媒がテトラヒドロフラン単独またはピリジ
ンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物で
ある、請求項６記載の方法。（８）薬学的に許容でき、経口、非経口、局所または眼
内投与に適した賦形剤中に、少なくとも１種の請求項１
のレチノイン酸エステルを含有する、医薬用組成物。（９）賦形剤が局所投与に適したものであって、レチノ
イン酸エステルが、組成物の全重量に対して、０．００
１−約５重量％の範囲で存在する、請求項８記載の医薬
用組成物。（１０）皮膚科、リューマチ性、呼吸器科、または眼科
疾病または障害を患っているヒトに、請求項８記載の医
薬用組成物の有効量を投与することを含む、これらの疾
病または疾患の処置方法。（１１）化粧用として許容できる賦形剤中に、少なくと
も１種の請求項１記載のレチノイン酸エステルを含有す
る化粧用組成物。（１２）レチノイン酸エステルが、組成物の全重量に対
して０．０００１−５重量％の範囲で存在する、請求項
１１記載の化粧用組成物。（１３）レチノイン酸エステルが、組成物の全重量に対
して０．００１−３重量％の範囲で存在する、請求項１
１記載の化粧用組成物。（１４）請求項１２の組成物の有効量を皮膚に適用する
ことを含む、皮膚の老化を防ぐ方法。（１５）請求項１２の組成物の有効量を皮膚の処置すべ
き部位に適用することを含む、皮膚での細菌の増殖を防
ぐ方法。