CN110621654B - Trpv1调节剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的TRPV1调节剂化合物或其药学、兽医学或美容上可接受的盐，或其立体异构体或其混合物，其中m为选自1至3的整数；R1、R2、R6和R6’独立地选自H、(C1‑C8)烷基、不饱和(C2‑C8)烃和(C3‑C6)环烷基，这些基团可选地具有取代基；R3为氢或卤素；R4选自H、(C1‑C8)烷基、不饱和(C2‑C8)烃、(C3‑C6)环烷基、(C6‑C12)芳基和(C5‑C12)杂芳基，这些基团可选地具有取代基；且R5选自(C3‑C28)烷基、不饱和(C3‑C28)烃、(C6‑C12)芳基和(C5‑C12)杂芳基，这些基团可选地具有取代基。本发明还涉及所述化合物的制备方法；含有所述化合物的药学、兽医学或美容组合物；以及其药学、兽医学和美容应用。

Description

TRPV1调节剂化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年11月05日递交的欧洲专利申请EP17382266.9的权益。
技术领域
本发明涉及药学、兽医学及美容领域。更具体而言，本发明涉及新颖化合物，该新颖化合物为香草精类受体1(vanilloid receptor 1；TRPV1)的调节剂。本发明还涉及其制备方法；含有其的药学、兽医学或美容组合物；及其药学、兽医学及美容用途。
背景技术
伤害感受为感觉神经系统对某些有害或潜在有害刺激的响应，该刺激包括机械、热及化学刺激。疼痛感受器将此信息传输至中枢神经系统，从而产生疼痛感觉。大多数疼痛感受器为包括瞬时受体电位(transient receptor potential；TRP)通道的阳离子通道。
TRP家族包括超过30个阳离子通道，其中大多数对包括Ca2+、Na+及Mg2+在内的二价及单价阳离子可透。瞬时受体电位香草精类1(TRPV1)受体还称为辣椒碱受体及香草精类受体1(VR1)，其为属于此离子通道家族的非选择性阳离子通道。TRPV1的功能为检测和调节体温。另外，其提供烫伤热及疼痛(伤害感受)的感觉。
TRPV1存在于疼痛感觉神经以及例如大脑、肾、支气管上皮细胞和表皮角质细胞等其他组织中。其在疼痛转导路径中起到重要作用且在多种疾病及受伤病况中具有明确界定的促炎性作用。
存在两种TRPV1受体的抑制机制：i)由TRPV1激动剂产生的受体的减敏作用，及ii)由TRPV1拮抗剂产生的受体的抑制。因此，激动剂及拮抗剂两者均适用于对抗由抑制TRPV1受体介导的病状。
就TRPV1激动剂而言，据信当TRPV1经由延长暴露于激动剂连续活化时，过量钙进入神经纤维，从而引发导致伤害感受器功能的长期而可逆的损伤，因此提供疼痛缓解的过程。辣椒碱或辣椒碱类似物树酯毒素(RTX)已知为TRPV1激动剂。辣椒碱充当抗炎剂、止痒剂、抗银屑病剂及抗痒剂，且已报告导致细胞凋亡和/或抑制恶性癌细胞的增殖。然而，将辣椒碱用作治疗剂有困难，这是因为其刺激性作用及烧灼感造成患者提前停止治疗。此外，在长期治疗中，已知辣椒碱在皮肤中积累可导致癌症(Cancer Res.2011,71(8),第2809-2814页)。
另一方面，TRPV1拮抗剂，例如AMG9810([(E)-3-(4-t-丁基苯基)-N-(2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)丙烯酰胺])，阻碍TRPV1活性，因此减轻疼痛。TRPV1拮抗剂已公开为对患有偏头痛、继发于癌症的慢性顽固性疼痛、AIDS或糖尿病的患者有效。此外，最近的数据表明TRPV1拮抗剂还可适用于治疗除疼痛以外的病症，例如尿急失禁、慢性咳嗽及肠易激综合征。然而，类似于辣椒碱，已报告TRPV1拮抗剂AMG9810促进小鼠皮肤肿瘤发生(Carcinogenesis 2011,32(5),第779-785页)。
此外，已表明TRPV1抑制性化合物可为用以治疗及防止皮肤老化过程的良好候选物，该皮肤老化过程包括热诱导的皮肤老化、UV诱导的光老化及内在皮肤老化，以及例如敏感性皮肤、发痒(瘙痒症(pruritus))及红斑痤疮(rosacea)的其他皮肤病状。
尽管近年来已在TRPV1调节剂研究中作出大量工作，但仅少数药物已达到先进的临床研发水平。因此，仍需要研发在由TRPV1介导的病状和/或疾病中展示提高的活性，并克服现有技术化合物的问题的化合物。
发明内容
本发明人已发现作为TRPV1调节剂的新型化合物，其具有与经取代的(乙酰氧基)乙酰胺基烷基部分连接的3,4-二氧基取代的苯基部分。如实施例所证明，本发明的化合物包括TRPV1激动剂及TRPV1拮抗剂两者。另外，在炎症的体内模型中，本发明的化合物未展示任何毒性且展示显著的抗伤痛感受效果。因此，所述化合物可适用于治疗和/或预防由抑制TRPV1介导的病状和/或疾病。
本发明的化合物的优势在于在实施其效果后，其能够由于易于由酯酶水解的酯键而被代谢，且因此随后消除。因此，所述化合物不在体内积累且尤其适用于治疗或预防需要周期性施用活性化合物的慢性疾病。因此，本发明的化合物不仅展示提高的活性而且避免在至今已开发出的现有技术化合物中所发现的副作用，例如辣椒碱的刺激作用或由于其在皮肤中积累而引起的致癌活性。
因此本发明的第一方面涉及一种式(I)的化合物或其药学、兽医学或美容上可接受的盐，或该式(I)化合物或任何其药学、兽医学或美容上可接受的盐的任何立体异构体或其混合物，
Figure GDA0003775073910000031
其中，
m为选自1至3的整数；
R1、R2、R6和R6’独立地选自由以下组成的组：H、(C1-C8)烷基、不饱和(C2-C8)烃和(C3-C6)环烷基；
其中(C1-C8)烷基、不饱和(C2-C8)烃和(C3-C6)环烷基可选地取代有一个或多个选自由以下组成的组的取代基：卤素、-COOH、-OH、-NH2、-COOR6、-NO2、-CF3、-OCF3、-CN、-OR6、-CONH2、-CONHR6、-CONR6R7、-NHR6、-NR6R7、-NHCOR6、-NHSO2R6和-SO2NHR6；
R3为氢或卤素；
R4选自由以下组成的组：H、(C1-C8)烷基、不饱和(C2-C8)烃、(C3-C6)环烷基、(C6-C12)芳基和(C5-C12)杂芳基；
其中(C1-C8)烷基、不饱和(C2-C8)烃、(C3-C6)环烷基、(C6-C12)芳基和(C5-C12)杂芳基可选地取代有一个或多个选自由以下组成的组的取代基：卤素、-COOH、-OH、-NH2、-COOR6、-NO2、-CF3、-OCF3、-CN、-OR6、-CONH2、-CONHR6、-CONR6R7、-NHR6、-NR6R7、-NHCOR6、-NHSO2R6和-SO2NHR6；
R5为(C3-C28)烷基、不饱和(C3-C28)烃、(C6-C12)芳基和(C5-C12)杂芳基；
其中(C1-C8)烷基、不饱和(C2-C28)烃、(C6-C12)芳基和(C5-C12)杂芳基可选地取代有一个或多个选自由以下组成的组的取代基：卤素、-COOH、-OH、-NH2、-COOR6、-NO2、-CF3、-OCF3、-CN、-OR6、-CONH2、-CONHR6、-CONR6R7、-NHR6、-NR6R7、-NHCOR6、-NHSO2R6和-SO2NHR6；
条件为该式(I)化合物不为：
丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基-苯乙基氨甲酰基)甲酯；4-甲基-戊酸(3,4-二甲氧基-苯乙基氨甲酰基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基氨甲酰基)甲酯；3-甲基丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基-苯乙基氨甲酰基)甲酯；4-甲基-戊酸(3,4-二甲氧基-苄基氨甲酰基)-甲酯；3-甲基丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基-苄基氨甲酰基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基-苄基氨甲酰基)-甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基氨甲酰基)甲酯；己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基-苯乙基氨甲酰基)甲酯；2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基氨甲酰基)甲酯；丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)甲酯；丁-3-烯酸(3,4-二甲氧基-苄基氨甲酰基)甲酯；丁-3-烯酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)甲酯；十一碳-10-烯酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)甲酯；2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)甲酯；和戊酸2-(3,4-二甲氧基-苯乙基氨甲酰基)丙-2-基酯。
本发明的另一方面涉及一种用于制备以上式(I)化合物的方法，其包括：
a)使式(II)化合物与式(III)化合物在甲醛存在下反应以产生式(I)化合物，
Figure GDA0003775073910000041
其中R1、R2、R3、R5、R6、R6’和m如上文所定义；
b)可选地在一个或多个步骤中将由此获得的该式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；和
c)可选地使在步骤a)或b)中任一个中获得的式(I)化合物与碱或与酸反应以得到对应的盐。
本发明的化合物可配制成不同类型的组合物。因此，本发明的另一方面涉及药学、兽医学或美容组合物，其包含有效量的如上所述的式(I)化合物；以及一种或多种药学、兽医学或美容上可接受的赋形剂或载剂，所述式(I)化合物包括：丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；3-甲基丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-苄基氨甲酰基)甲酯；3-甲基丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基氨甲酰基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)甲酯；丁-3-烯酸(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰基)甲酯；丁-3-烯酸(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰基)甲酯；十一碳-10-烯酸(3,4-二甲氧基-苄基氨甲酰基)甲酯；2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰基)甲酯；和戊酸2-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)-丙-2-基酯。
如上所述，本发明的化合物适用于治疗和/或预防由抑制TRPV1介导的病状或疾病。因此，本发明的另一方面涉及如上文所定义的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防由抑制TRPV1介导的病状或疾病，式(I)化合物包括：丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；3-甲基丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-苄基氨甲酰基)甲酯；3-甲基丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基氨甲酰基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苄基-氨甲酰基)甲酯；丁-3-烯酸(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰基)甲酯；丁-3-烯酸(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰基)甲酯；十一碳-10-烯酸(3,4-二甲氧基-苄基氨甲酰基)甲酯；2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苄基氨甲酰基)甲酯；和戊酸2-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)-丙-2-基酯。
附图说明
图1展示在左后爪(A)和右后爪(B)中，与媒剂(V)相比，通过在CFA诱导的爪炎症模型中静脉内施用的本发明的化合物(实施例37)的效果。图表展示响应于热刺激的随时间推移(t)的爪撤回延迟(tt)(n＝6只小鼠/组)。数据以平均值±SEM n＝6给出。双向ANOVA法和Bonferroni事后检定。*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001，***P＜0.0001。
图2展示在左后爪(A)和右后爪(B)中，与媒剂(V)相比，通过在CFA诱导的爪炎症模型中足底内施用的本发明的化合物(实施例37)的效果。图表展示响应于热刺激的随时间推移(t)的爪撤回延迟(tt)(n＝6只小鼠/组)。数据以平均值±SEM n＝6给出。双向ANOVA法和Bonferroni事后检定。*P＜0.05；**P＜0.01，***P＜0.001，***P＜0.0001。
图3展示与对照(白色柱状图)相比本发明的化合物(实施例37)(黑色柱状图)在体内搔痒模型中的效果，该模型由测量组胺诱导的舔舐行为组成。图表展示相对于在组胺注射后的时间(t(分钟))，舔舐被注射爪所耗费的时间。****p＜0.001。
图4展示与对照(白色柱状图)相比本发明的化合物(实施例37)(黑色柱状图)在体内非组胺导性的瘙痒症模型中的效果，该模型由测量氯奎诱导的瘙痒症舔舐行为组成。图表展示相对于在氯奎注射后的时间(t(分钟))，舔舐被注射爪所耗费的时间。*p＜0.05,****p＜0.001。
具体实施方式
除非另外说明，否则如本申请中在此所使用的所有术语将理解为所述领域中已知的一般涵义。除非另外明确地阐述的定义提供更广泛定义，否则如本申请中所使用的某些术语的其他更具体定义如以下阐述且意欲统一地应用于整个说明书与权利要求书中。
“保护基”(PG)指原子基团，当连接于分子中的反应性基团时，其屏蔽、降低或阻止反应性。
表述“取代有一个或多个取代基”意指基团可取代有一个或多个、优选地1、2、3或4个取代基，条件是此基团具有足够的易于取代的位置。
出于本发明的目的，室温为20℃至25℃。
术语“(Cp-Cn)烷基”指代含有p至n个碳原子且仅含有单键的饱和支链或直链烃链。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十五烷基等。
术语“不饱和(Cp-Cn)烃”指代含有p至n个碳原子及一个或多个双键和/或一个或多个三键的不饱和支链或直链烃链。因此，术语“不饱和(Cp-Cn)烃”涵盖(Cp-Cn)烯基及(Cp-Cn)炔基，其中术语“(Cp-Cn)烯基”指代包含p至n个碳原子及至少一个或多个双键的不饱和支链或直链烃链；且术语“(Cp-Cn)炔基”指代包含p至n个碳原子及至少一个或多个三键的不饱和支链或直链烃链。不饱和(Cp-Cn)烃基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、油基、乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁-1-烯-3-炔基和己-1,3-二烯-5-炔基等。
术语“卤素”意指氟代、氯代、溴代或碘代。
术语“(C3-C6)环烷基”指代已知饱和、不饱和或芳族环系，其包含一个或多个环及3至6个选自C、CH、O、N、NH及S的环成员。(C3-C6)环烷基环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、氮丙啶基、环氧乙烷基、二氢呋喃基、二氢哌喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶碱基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、四氢呋喃基、四唑基、噻二唑基、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基和三唑基等。就含有CH成员及NH成员的环系而言，环可经由C或N原子连接于分子的其余部分。
术语“(C6-C12)芳基”指代包含一个或多个环及6至12个环成员的已知芳族环系，其中全部环成员均包含碳原子。(C6-C12)芳基的实例包括苯基及萘。
术语“(C5-C12)杂芳基”指代包含一个或多个环及5至12个环成员的已知芳环系，其中一个或多个环成员，优选地1、2、3或4个环成员选自化学上可能的NH、N、O及S。杂芳基环的其余环成员独立地选自C、CH、O、N、NH及S。(C5-C12)杂芳基环的非限制性实例包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-2-基、吲哚-2-基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基和三唑基等。就含有CH成员及NH成员的环系而言，环可经由C或N原子连接于分子的其余部分。
如本发明中所定义的基团(Cp-Cn)烷基、不饱和(Cp-Cn)烃、(C3-C6)环烷基、(C6-C12)芳基及(C5-C12)杂芳基不具有取代基或可如本文中所描述具有取代基，条件是所述取代基位于任何可用位置。
如本文所用的术语“已知环系”指代这样的环系：其在化学上可行，本领域中已知，且因此意欲排除化学上不可能的那些环系。
在指代式(I)化合物的本发明的实施方式中，其中在未指明某些基团(例如未通过表明该基团的某一取代或通过表明该基团不具有取代基)的实施方式中，应理解该基团的可能取代为如式(I)的定义中的取代。当称具体基团“可选地具有取代基”时同样适用。
本发明还包括式(I)化合物的互变异构形式。术语“互变异构体”意指这样的异构体：其结构在原子、一般氢原子及一个或多个多重键的位置处不同，且其能够容易及可逆地从一种变化为另一种。互变异构体在本申请中不区分地使用。因此，作为实例，认为羟苯基等效于其互变异构形式：环己-2,4-二烯酮。出于本发明的目的，全部互变异构体被认为是等效的。
可使用的本发明的化合物的盐的类型不存在限制，条件是当其用于治疗性目的时，所述盐是药学、美容或兽医学上可接受的。术语“药学、美容或兽医学上可接受的盐”涵盖常用于形成碱金属盐及形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。
式(I)化合物的药学、美容或兽医学上可接受的盐的制备可通过本领域中已知的方法进行。举例而言，其可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母化合物来制备。一般而言，此类盐例如通过使所述化合物的游离酸或游离碱形式与化学计算量的适宜药学、美容或兽医学上可接受的碱或酸在水中或有机溶剂中或在其混合物中反应来制备。式(I)化合物及其盐在一些物理特性上不同，但其出于本发明的目的为等效的。
本发明的化合物可呈结晶形式或作为游离溶剂化化合物或作为溶剂合物(例如水合物)，且意欲两种形式均在本发明的范围内。溶剂化方法在本领域中一般已知。一般而言，出于本发明的目的，具有药学、美容或兽医学上可接受的溶剂(例如水和乙醇等)的溶剂化形式等效于非溶剂化形式。
本发明的一些化合物可具有可产生各种立体异构体的手性中心。如本文所用，术语“立体异构体”指仅在其原子的空间取向上不同的个体化合物的全部异构体。术语立体异构体包括镜像异构体(对映异构体)、镜像异构体的混合物(外消旋体、外消旋混合物)、几何(顺/反或顺式/反式或E/Z)异构体、和彼此并非镜像的具有超过一个手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。本发明涉及所述立体异构体中的每一种和其混合物。
非对映异构体及对映异构体可通过例如层析法或分步结晶的常规技术分离。光学异构体可通过光学离析的常规技术解析以得到光学纯异构体。此解析可对任何手性合成中间体或本发明的化合物进行。光学纯异构体还可使用对映特异性合成单独获得。
在指代式(I)化合物的本发明的所有实施方式中，即使其未专门提及，其仍始终涵盖式(I)化合物的药学、美容或兽医学上可接受的盐，以及任何式(I)化合物或任何其药学上可接受的盐的立体异构体或立体异构体的混合物。
在本发明的第一方面中，本发明的化合物不是表1中所列出的化合物：
表1
Figure GDA0003775073910000091
Figure GDA0003775073910000101
Figure GDA0003775073910000111
如可在上表中所见，除最后一个化合物外的全部引用的化合物为与相关书目参考文献无关的商业产品。具有CAS RN 182553-24-8的化合物公开于参考文献J.Org.Chem.1997,62,2080-2092及Tetrahedron Letters 1996,第37卷,第34期,第6193-6196页中。所述文件仅公开化合物的化学合成，因此不属于本发明的化学领域，即，所述文件中没有一篇描述所述化合物调节TRPV1的能力，也没有其在治疗和/或预防相关病状和/或疾病中的应用。
在一个实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中m为选自1至2的整数。在一更具体实施方式中，m为1。在另一更具体实施方式中，m为2。
在另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中R1选自由以下组成的组：H、可选地具有取代基的(C1-C8)烷基、及可选地具有取代基的不饱和(C2-C8)烃。更具体而言，R1为H或可选地具有取代基的(C1-C8)烷基。甚至更具体而言，可选地具有取代基的(C1-C8)烷基为可选地具有取代基的(C1-C6)烷基。甚至更具体而言，可选地具有取代基的(C1-C8)烷基为可选地具有取代基的(C1-C3)烷基。甚至更具体而言，R1为H或甲基。
在另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中R2选自由以下组成的组：H、可选地具有取代基的(C1-C8)烷基、及可选地具有取代基的不饱和(C2-C8)烃。更具体而言，R2为H或可选地具有取代基的(C1-C8)烷基。甚至更具体而言，可选地具有取代基的(C1-C8)烷基为可选地具有取代基的(C1-C6)烷基。甚至更具体而言，可选地具有取代基的(C1-C8)烷基可选地具有取代基的(C1-C3)烷基。甚至更具体而言，R2为H或甲基，甚至更具体而言R2为H。
在另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中R3为H。
在另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中R3为卤素，更尤其为碘。
在另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中R4选自由以下组成的组：H、可选地具有取代基的(C1-C8)烷基、及可选地具有取代基的不饱和(C2-C8)烃。更具体而言，R4为H或可选地具有取代基的(C1-C8)烷基。甚至更具体而言，可选地具有取代基的(C1-C8)烷基为可选地具有取代基的(C1-C6)烷基。甚至更具体而言，可选地具有取代基的(C1-C8)烷基为可选地具有取代基的(C1-C3)烷基。甚至更具体而言，R4为H。
在另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中R6及R6’选自由以下组成的组：H、可选地具有取代基的(C1-C8)烷基，及可选地具有取代基的不饱和(C2-C8)烃。更具体而言，R6及R6’独立地为H或可选地具有取代基的(C1-C8)烷基。甚至更具体而言，可选地具有取代基的(C1-C8)烷基为可选地具有取代基的(C1-C6)烷基。甚至更具体而言，可选地具有取代基的(C1-C8)烷基为可选地具有取代基的(C1-C3)烷基。甚至更具体而言，R6及R6’为H。
在另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中R5选自由以下组成的组：可选地具有取代基的(C3-C28)烷基及可选地具有取代基的不饱和(C3-C28)烃。更具体而言，R5为可选地具有取代基的(C6-C28)烷基或可选地具有取代基的不饱和(C6-C28)烃。甚至更具体而言，R5为可选地具有取代基的(C9-C26)烷基或可选地具有取代基的不饱和(C9-C26)烃。
在另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中R5选自由以下组成的组：丙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、五-1,3-二烯基、己基、庚基、辛基、2,6-二甲基七-1,5-二烯基、壬基、十一基、十四基、十七基、十七-8-烯基、11-羟基十七-8-烯基、二十一-12-烯基、十九-4,7,10,13-四烯基、3,7,12,16,20-五甲基二十一碳-3,7,11,15,19-五烯基、二十-5,8,11,14-四烯-2-基及十七-8-烯基。更具体而言，R5为2,6-二甲基七-1,5-二烯基、十一基及3,7,12,16,20-五甲基二十一碳-3,7,11,15,19-五烯基。
在另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中R5选自由以下组成的组：
Figure GDA0003775073910000131
Figure GDA0003775073910000141
在另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明涉及如先前所描述的式(I)化合物，其中R5选自由以下组成的组：
Figure GDA0003775073910000142
在本发明的另一实施方式中，式(I)化合物选自由以下组成的组：
Figure GDA0003775073910000143
Figure GDA0003775073910000151
Figure GDA0003775073910000161
Figure GDA0003775073910000171
Figure GDA0003775073910000181
Figure GDA0003775073910000191
用于制备如上文所定义的式(I)化合物的方法也形成本发明的一部分，该方法通过在甲醛存在下使式(II)化合物与式(III)化合物偶合以产生式(I)化合物，如以下流程中所展示：
Figure GDA0003775073910000201
其中R4为H，并且R1、R2、R3、R5、R6、R6’及m如上文所定义。此转化(Passerini多组分反应)在适合的溶剂(例如二氯甲烷)存在下，在适合温度下，优选在回流下进行。
在R1和/或R2为氢的情况下，以上转化还可使用式(II)化合物的前体进行，其中羟基方便地用保护基保护。在甲醛存在下与式(III)化合物反应后，保护基被移除，并根据需要可将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物。保护基的引入和/或移除通过如例如T.W.Green及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley,第3版1999,第2章,第17-200页)所描述的本领域中熟知的标准方法进行。代表性羟基保护基包括其中羟基经酰基化或烷基化的那些，例如苄基，和三苄基醚以及烷基醚、四氢哌喃基醚、三烷基甲硅烷基醚及烯丙基醚。举例而言，氧肟酸保护基为四丁基二甲基甲硅烷基，并且脱保护于适宜溶剂(例如四氢呋喃)中在氟化四正丁基铵(TBAF)存在下在酸性介质(例如利用乙酸)中进行。
其中R4为H的式(I)化合物可转化为其中R4选自由以下组成的组的式(I)化合物：(C1-C8)烷基、不饱和(C2-C8)烃、(C3-C6)环烷基、(C6-C12)芳基及(C5-C12)杂芳基。其可通过在碱(例如碳酸钾、氢化钠、丁基锂或二异丙胺基锂)及适合的溶剂(例如乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)存在下用式R4X的烷化剂(其中X为离去基，例如卤素原子)使化合物(I)烷基化来进行。如溶剂及温度等条件将根据所使用的碱而定。
作为另选，式(I)化合物可通过偶合式(VI)的胺及式(VII)化合物来制备，如以下流程中所展示：
Figure GDA0003775073910000202
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’及m如上文所定义，且R为H。此转化可可选地在活化剂如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺氢氯化物20(EDC.HCl)及羟基苯并三唑(HOBt)存在下，优选在碱如N-甲基吗啉(NMM)存在下，于适宜溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺)中于室温至溶剂沸点温度的温度下进行，优选在室温下进行。
式(II)化合物可由式(IV)化合物制备，该式(IV)化合物可由式(V)化合物制备，如下文流程中所展示
Figure GDA0003775073910000211
在以上流程中，R1、R2、R3、R6、R6及m如上文所定义。作为另选，在以上转化中，R1和/或R2可为随后待转化为基团R1和/或R2的保护基。所述基团可如上文所示的在本领域中熟知的条件下引入及移除。
式(V)化合物转化为式(IV)化合物可在甲酸的酯(例如甲酸甲酯或甲酸乙酯)存在下，可选地于适宜溶剂(例如甲醇)中并且可选地在碱(例如K2CO3)存在下，在适合温度下进行，优选在35℃进行。作为另选，可通过使用大量过量乙酸酐及甲酸在0℃将式(V)化合物转化为式(IV)化合物。此反应可在有或无溶剂下进行。若使用溶剂，则THF可为良好的选择。
式(IV)化合物可在POCl3及例如三乙胺等碱存在下于适宜溶剂(例如二氯甲烷)中及适合温度(优选0℃)下转化为式(II)化合物。
其中R3为碘的式(I)化合物可由其中R3为H的式(IV)化合物在碘及三氟乙酸银存在下于例如氯仿等适宜溶剂中制备。所得化合物可转化为如先前所定义的式(I)化合物。
式(III)、(V)、(VI)及(VII)的化合物为可商购的或可通过常规合成方法获得。举例而言，其中R4不同于H的式(VI)化合物可通过烷基化由式(V)化合物制备。
式(I)化合物还可在一个或多个步骤中转化为另一式(I)化合物。本领域技术人员应了解，可使用其他合成途径来合成本发明的化合物。虽然实施例中公开特定起始物质及试剂，但其他起始物质及试剂可易于取代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，通过下文所述的方法制备的许多化合物可根据本发明使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进行进一步改性。
本发明还涉及一种药学、兽医学或美容组合物，其包含有效量的本发明的化合物，和药学、兽医学或美容上可接受的赋形剂或载剂。
本发明的组合物可为立即或持续释放系统。
术语“持续释放”在本文中用于指代用于递送化合物的系统历经一定时段提供该化合物的逐步释放，且优选但非必要地历经一定时段提供相对恒定释放含量的化合物。
持续释放或载剂系统的实例包括但不限于脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、etosome、毫米粒子、微米粒子、纳米粒子及固体脂质纳米粒子、纳米结构脂质载剂、海绵体、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、磷脂表面活性剂混合胶束、毫米球体、微米球体及纳米球体、脂肪球体、毫米胶囊、微米胶囊及纳米胶囊，以及微米乳液及纳米乳液形式，其可经添加以实现活性成分的更大渗透和/或改善其药物动力学及药效学特性。优选的持续释放或载剂系统为脂质体、混合胶束磷脂及微米乳液，最优选地为具有内部反胶束结构的油包水微乳液。
如本文所用的表述“有效量”是指在其应用后提供所需美容或治疗效果的产品量。提供治疗效果的有效量(在本文中还叙述为治疗有效量)为当施用时足以预防所针对的疾病的症状中的一种或多种的进展，或缓解至一定程度的化合物的量。根据本发明施用的化合物的特定剂量可根据围绕病例的特定条件改变，所述条件包括所施用的化合物、施用途径及频率、年龄、患者病状、病状的性质或严重程度、待治疗或预防的病症或病状及相似考虑。
通常，本发明的化合物在组合物中的量相对于组合物的总重量优选为0.00000001重量％至20重量％；更优选为0.000001重量％至20重量％，甚至更优选为0.0001重量％至10重量％，且仍更优选为0.0001重量％至5重量％。
表述“药学或兽医学上可接受的赋形剂或载剂”意指适用于制备用于人类及动物中的药学或医疗用途的组合物的赋形剂或载剂。在与药学或兽医学组合物的其他成分兼容意义上，各组分必须为药学上可接受的。其必须还适用于在无过量毒性、刺激、过敏性反应、免疫原性或与合理风险/益处关系相一致的其他问题或并发症下与人类及动物的组织或器官接触。
表述“美容上可接受的赋形剂或载剂”意指适用于制备用于美容用途的组合物的赋形剂或载剂。在与美容组合物的其他成分兼容意义上，各组分必须为美容上可接受的。其必须还适用于在无过量毒性、刺激、过敏性反应、免疫原性或与合理风险/益处关系相一致的其他问题或并发症下与人类及动物的组织或器官接触。
在具体实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，组合物为包含治疗有效量的如先前所定义的式(I)化合物，和一种或多种药学或兽医学上可接受的赋形剂或载剂的药学或兽医学组合物。
在另一具体实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，组合物为包含治疗有效量的如先前所定义的式(I)化合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂的美容组合物。
药学组合物可经配制以用于颊内、口服、局部或经皮施用，包括粘合性贴片、非粘合性贴片、闭塞贴片和微贴片等。全身施用例如口服或肠胃外施用。出于本发明的目的，术语“胃肠外”包括经鼻、心房、经眼、经直肠、尿道、阴道、皮下、皮内、血管内、静脉内、肌肉内、眼内、玻璃体内、角膜内、脊柱内、髓内、颅内、宫颈内、脑内、脑脊膜内、关节内、肝内、胸内、气管内、鞘内及腹膜内，以及任何其他相似注射或输注技术。
制剂类型的选择将根据以下而定：活性化合物的性质，施用部位，本发明的化合物的释放的动力学特征及持续时间，和待治疗的病状。
在具体实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明的组合物为局部组合物。
在另一具体实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明的组合物为经皮组合物。
在另一具体实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，本发明的组合物为颊内或口服组合物。
颊内及口服制剂包括固体及液体制剂，例如锭剂、胶囊、丸剂、溶液、乳液、糖浆和酏剂等。本领域技术人员将知晓待用于所述制剂的适宜赋形剂。赋形剂的非限制性实例包括：崩解剂，例如微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉钠、乙醇酸盐及褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、预胶凝化淀粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、共聚维酮、阿拉伯胶、黄原胶、黄蓍胶、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)及羧甲基纤维素(CMC))；润滑剂，例如硬脂酸镁或十二烷基磺酸钠；助滑剂，例如胶态二氧化硅、淀粉及滑石；甜味剂，例如蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、麦芽酮糖、异麦芽酮糖、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、乳酮糖及乳糖醇；着色及调味剂等。
一般而言，局部或经皮制剂包括乳膏、多种乳液(例如水中的油和/或硅树脂的非限制性乳液、水/油/水或水/硅树脂/水的乳液以及油/水/油或硅树脂/水/硅树脂的乳液)、无水组合物、水分散液、油类、奶、香膏、泡沫、凝胶、发油、散剂、洗剂、乳膏凝胶、水醇溶液、水乙二醇溶液、水凝胶、擦剂、皂、洗发剂、调节剂、精华液、多糖膜、软膏、慕斯、软膏散剂、条形物、干燥糊剂、笔状物及蒸发器、喷雾剂(包括“静置型”制剂及“洗去型”制剂)，其中化合物分散或溶解于适宜的赋形剂中。
局部或经皮应用可通过本领域技术人员已知的技术并入各种类型的固体配件中，例如但不限于：绷带、纱布、T恤、短袜、长袜、内衣、束腰带、手套、尿布、餐巾、敷料、床罩、湿巾、粘合性贴片、非粘合性贴片、闭塞贴片、微电子贴片或面膜；或可并入至各种化妆系列产品中，例如化妆底液(如流体化妆底液及化妆洗剂)、洁肤露、卸装乳、遮暇美容、眼影、唇膏、润唇膏、唇彩和散剂等。
如上文所定义的局部组合物包含适合于局部施用的药学、兽医学或美容赋形剂或载剂，包括粘合剂、润肤剂、皮肤渗透增强剂、乳化剂、表面活性剂、增稠剂、增粘剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、溶剂、染料、颜料、香料或其混合物。所使用的赋形剂或载剂具有用于皮肤的亲和力，具有良好耐受性，稳定，并且以适合于提供所需稠度及易于应用的量使用。本领域技术人员可根据所制备的制剂的类型而轻易确定适宜的赋形剂和/或载剂以及它们的量。
本发明的组合物还可包括液体载剂，例如水、油(包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油)、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、丙三醇和毛地黄皂苷等。
粘合剂的实例包括但不限于聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸盐和胺黄树胶等。润肤剂或皮肤渗透增强剂的实例包括但不限于月桂醇、油醇、桉油醇、月桂基硫酸钠、单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、豆蔻酸甘油酯、丙二醇、二甲基异山梨醇、棕榈异丙酸酯、油酸及类似物、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、聚乙二醇等。根据需要，本发明的组合物可通过离子导入疗法、超声波电渗法、电穿孔、微电子贴片、机械压力、渗透压梯度、闭塞固化、显微注射或通过压力的无针注射(例如氧气注射)或其任何组合来施用至待治疗的局部区域中，以实现本发明化合物的增强的渗透。施用区域将由待治疗或预防的病状的性质确定。
乳化剂或表面活性剂的实例包括但不限于聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇基团(spans)、卵磷脂和十六烷基磷酸氢钾等。
增稠或增粘剂的实例包括但不限于：合成聚合物，例如卡波姆(carbomer)(丙烯酸的交联聚合物)；纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠和羟丙基纤维素，以及基于环氧乙烷和环氧丙烷(普兰尼克化合物(pluronic compound))的嵌段共聚物等。
pH调节剂或缓冲剂的实例包括但不限于：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、苯甲酸钠、苯甲酸钾、柠檬酸钠、醋酸钠、酒石酸钠、二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠和柠檬酸等。
抗氧化剂的实例包括但不限于：抗坏血酸、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、姜黄素、四氢姜黄素、二乙酰四氢姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、桔皮苷、杨梅黄酮、柚皮苷、α-硫辛酸、单硫代甘油、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)和没食子酸丙酯等。
防腐剂的实例包括但不限于：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、苯扎氯铵、重氮烷基脲、苄索氯铵、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾和苄醇等。
溶剂的实例包括但不限于乙醇、异丙醇、水、丙二醇、聚乙二醇、经取代的二醇(例如克列莫佛(cremophor))或其混合物等。
本发明的化合物还可吸附于固体有机聚合物或固体矿物质载体上，例如但不限于膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精等。
如上所述，本发明的化合物为TRPV1调节剂。本发明的一些化合物，尤其是其中R3为H的式(I)化合物为TRPV1激动剂。本发明的一些化合物，尤其是其中R3为卤素(特别是碘)的式(I)化合物为TRPV1拮抗剂。
出于本发明的目的，如本文所定义的TRPV1激动剂能够以≤10μM、优选≤1μM、更优选≤500nM的EC50值活化TRPV1，并且如本文所定义的TRPV1拮抗剂能够以≤50μM、优选≤30μM、更优选≤10μM的IC50值抑制TRPV1，其中TRPV1的活化/抑制如本发明的实施例中所描述的在荧光分析(例如体外分析)中测量。
因此，本发明的化合物在TRPV1激动剂的情况下经由受体的直接减敏作用，或在拮抗剂的情况下阻碍TRPV1，从而导致TRPV1活性的损失。使用TRPV1拮抗剂的进一步优势在于其在施用时不导致灼烧感。
因此，本发明的化合物适用于治疗和/或预防由抑制TRPV1介导的病状或疾病。
因此，本发明还涉及如上文所定义的式(I)化合物用于制造治疗和/或预防由抑制TRPV1介导的病状或疾病的药剂或美容组合物的用途，该式(I)化合物包括：丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-苯乙基-氨甲酰基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；3-甲基丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-卞基氨甲酰基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基卞基-氨甲酰基)甲酯；丁-3-烯酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；丁-3-烯酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；十一碳-10-烯酸(3,4-二甲氧基卞基-氨甲酰基)甲酯；2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；和戊酸2-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)丙-2-基酯。
用于治疗和/或预防由抑制TRPV1介导的病状或疾病的方法也形成本发明的一部分，该方法包括向有需要的受试者(包括人类)施用有效量的如上文所定义的式(I)化合物以及一种或多种药学、兽医学或美容上可接受的赋形剂或载剂，该式(I)化合物包括：丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-苯乙基-氨甲酰基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；3-甲基丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-卞基氨甲酰基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)甲酯；丁-2-烯酸(3,4-二甲氧基卞基-氨甲酰基)甲酯；丁-3-烯酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；丁-3-烯酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；十一碳-10-烯酸(3,4-二甲氧基卞基-氨甲酰基)甲酯；2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基卞基氨甲酰基)甲酯；和戊酸2-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)丙-2-基酯。
在本发明的一个实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，由抑制TRPV1介导的病状或疾病选自疼痛、炎症及癌症。
TRPV1的抗肿瘤活性例如公开于Breast Cancer 2016 13,8,第243-252页及Nat.Rev.Drug Discov.2011,10(8),第601-20页中。
TRPV1的抑制还与疼痛缓解及炎症减少相关。举例而言，在J.Pain 2006,7(10),第735-46页中，其公开有效的TRPV1非竞争性拮抗剂在急性及慢性疼痛的临床前模型中展现消炎及止痛活性。在本发明的情形下，疼痛可与以下有关联：疱疹后神经痛、带状疱疹(shingles/herpes zoster)、糖尿病神经病变、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经痛、三叉神经痛、颞下颌关节病症、丛集性头痛、骨关节炎、关节炎疼痛、鼻病、口腔粘膜炎、皮肤过敏、逼尿肌反射亢进、腰痛/血尿综合征、颈痛、背痛、截肢残端痛、反射性交感神经营养不良和由于皮肤肿瘤引起的疼痛。
TRPV1的抑制还可为某些皮肤病的治疗钯标，所述皮肤病例如敏感性皮肤、发痒(瘙痒症)、红斑痤疮、寻常痤疮(acne vulgaris)、特应性皮炎、银屑病及银屑病性关节炎。
敏感性皮肤为皮肤病状，其中当使用化妆品及洗漱用品时皮肤易于出现作为主观感觉经历的发痒及刺激。在Exp.Dermatol.2010,19(11),第980-6页中，公开通过TRPV1拮抗剂进行TRPV1的抑制以用于治疗敏感性皮肤。
发痒(瘙痒症)可定义为与抓擦强烈欲望相关的不适皮肤感觉。在Journal ofDermatological Science 2012,65,第81-85页中，公开了发现TRPV1表达在老化皮肤内的神经纤维中增加，其表明了TRPV1在与老化相关的皮肤症状的病理生理学(例如瘙痒症)中的重要作用。
红斑痤疮为长期皮肤病状，其特征为面部发红、面部皮肤上的小及表面扩张血管、丘疹、脓包及肿胀。已公开在患有各种类型的红斑痤疮的患者的受影响皮肤中，鉴别到TRPV1的变化的表达方式；这表明TRPV1可能参与红斑痤疮的发病机制(Br.J.Pharmacol.2014,171(10),第2568-2581页)。
银屑病为持续时间长的自体免疫疾病，其特征为通常为发红、发痒及鳞片状的异常皮肤的斑点。寻常痤疮是一种长期皮肤病，当毛囊被死皮细胞及来自皮肤的油堵塞时出现，其特征在于黑头粉刺或白头粉刺、丘疹、油性肌肤及可能的疤痕。特应性皮炎是一类皮肤炎症(皮炎)。其导致痒、发红、肿胀及龟裂皮肤。银屑病性关节炎是出现于受自体免疫疾病银屑病影响的人们中的长期炎性关节炎。银屑病性关节炎的典型特征为整个手指及脚趾的肿胀。
TRPV1在上述疾病和/或病状中的作用例如描述于Arthritis Res Ther 2014,16(5),470；J Invest Dermatol.2009,129(2),第329-39页；和J Invest Dermatol.2011,131(7),第1576-9页中。
因此，在本发明的另一实施方式中，可选地与上文或下文所述的各种实施方式的一个或多个特征组合，由抑制TRPV1介导的病状或疾病选自敏感性皮肤、发痒(瘙痒症)、红斑痤疮、寻常痤疮、特应性皮炎、银屑病及银屑病性关节炎。
在整个说明书和权利要求书中，词汇“包含”以及该词汇的变体并不意欲排除其他技术特征、添加剂、组份或步骤。此外，词汇“包含”涵盖“由……组成”的情况。本发明的其他目的、优点与特征在本领域技术人员检查本说明书时将变得显而易见，或可通过实践本发明而获知。以下实施例和附图以说明的方式提供，且其并不意欲限制本发明。位于权利要求书括号中的涉及附图的附图标记仅用于试图提高权利要求的可懂性，且不应视为限制权利要求的范围。此外，本发明涵盖本文中所描述的具体与优选实施方式的所有可能组合。
实施例
在实施例中使用以下缩写：
TBDMSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TEA：三乙胺
实施例1：N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)甲酰胺(中间体1)的合成
氯化(4-羟基-3-甲氧苯基)甲铵(2.30g，15mmol)溶解于饱和Na2CO3水溶液且用THF(3次)萃取。所收集的有机层蒸发。4-(胺甲基)-2-甲氧基苯酚随后溶解于THF(70mL)中且添加甲酸甲酯(1.12mL，18mmol)。反应在室温下搅拌过夜。随后，添加1.8当量甲酸甲酯(1.68mL，27mmol)且将反应物另外搅拌6小时。在真空下移除挥发物，获得呈褐色油状物的中间体1(2.61g，14.4mmol，96％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.87(s,1H),8.38(brs,1H),8.08(s,1H),6.82(s,1H),6.72-6.64(m,2H),4.17(d,J 5.8Hz,2H),3.73(s,3H)。MS:M+1 182。
实施例2：N-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苄基)甲酰胺(中间体2)的合成
在氮气下向N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)甲酰胺(3.29g，18.17mmol)的无水DMF(35mL)溶液中按顺序添加TBDMSCl(3.29g，21.80mmol)、N,N-二甲基-氨基吡啶(44mg，0.36mmol)及咪唑(1.36g，19.99mmol)。反应物在室温下搅拌2小时，随后用水洗涤(1次)且用乙醚萃取(1次)。有机层经硫酸钠干燥，且在真空下移除挥发物。使用石油醚/乙酸乙酯6:4及随后的石油醚/乙酸乙酯4:6作为洗脱剂，通过柱层析法纯化粗物质，获得呈暗黄色油状物的中间体2(2.90g，9.83mmol，54％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.04(s,1H),6.92(br s,1H),6.68(d,J 8.0Hz,1H),6.65(d,J 1.9Hz,1H),6.60(dd,J 8.0,1.9Hz,1H),4.22(d,J 6.1Hz,2H),3.66(s,3H),0.91(s,9H),0.06(s,6H)。MS:M+1 296。
实施例3：叔丁基(4-(异氰基甲基)-2-甲氧基苯氧基)二甲基硅烷(中间体3)的合成
在0℃下将N-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苄基)甲酰胺(200mg，0.68mmol)溶解于无水CH2Cl2(2mL)中且在氮气下添加TEA(343mg，3.39mmol)。逐滴添加POCl3(93μL，1mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液，且将反应物搅拌1小时。随后添加饱和NaHCO3水溶液且将混合物搅拌10分钟。随后，反应用CH2Cl2萃取，经硫酸钠干燥且蒸发。使用石油醚/乙酸乙酯4:6作为洗脱剂，通过柱层析纯化粗物质，获得呈暗黄色油状物的中间体3(164mg，0.59mmol，87％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.83-6.73(m,3H),4.52(s,2H),3.78(s,3H),0.97(s,9H),0.13(s,6H)。MS:M+1 279。
实施例4：N-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-碘代-5-甲氧基苄基)甲酰胺(中间体4)的合成
向N-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-甲氧基苄基)甲酰胺(1.65g，5.59mmol)的CHCl3(17mL)溶液中添加三氟乙酸银(1.23g，5.59mmol)，以及碘(1.42g，5.59mmol)的CHCl3(14mL)溶液。将反应物搅拌1小时且在真空下于硅藻土垫上方过滤。滤液用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液(1次)且用饱和Na2S2O3水溶液(1次)洗涤。有机层经硫酸钠干燥且蒸发以得到黄色固体(1.98g，4.70mmol，84％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.12(s,1H),7.16(s,1H),6.78(s,1H),6.74(br t,1H),4.31(d,J 6.0Hz,2H),0.91(s,9H),0.07(s,6H)。MS:M+1 422。
实施例5：叔丁基(5-碘代-4-(异氰基甲基)-2-甲氧基苯氧基)二甲基硅烷(中间体5)的合成
此中间体通过如实施例3中所描述的方法但使用N-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-碘代-5-甲氧基苄基)甲酰胺作为起始物质制备。获得黄色固体(84％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.25(s,1H),6.96(s,1H),4.52(s,2H),3.79(s,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。MS:M+1 404。
实施例6：(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)甲胺(中间体6)的合成
在氮气下向溴化(3,4-二羟基苯基)甲铵(4.50g，20.44mmol)及咪唑(4.18g，61.33mmol)的无水CH2Cl2(50mL)溶液中逐滴添加TBDMSCl(6.16g，40.89mmol)的无水CH2Cl2(25mL)溶液。反应物在室温下搅拌过夜。挥发物经减压蒸发。添加乙酸乙酯且有机相用水洗涤(4次)、经硫酸钠干燥及蒸发。使用石油醚/乙酸乙酯2:8及随后的乙酸乙酯/甲醇8:2作为洗脱剂，通过柱层析纯化粗物质，获得呈暗黄色油状物的中间体6(5.69g，14.37mmol，76％)。分析数据：1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ6.79-6.76(m,3H),3.78(s,2H),1.01-0.93(m,18H),0.19-0.15(m,12H)。MS:M+1 369
实施例7：N-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苄基)甲酰胺(中间体7)的合成
将(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)甲胺(4.95g，13.47mmol)的甲酸乙酯(50mL)溶液在回流下加热28h。在真空下移除挥发物，获得呈深黄色油状物的中间体7(5.17g，13.06mmol，97％)。分析数据：1H-NMR(300MHz；CDCl3):指代主要旋转异构体；δ8.22(s,1H),6.78-6.72(m,3H),4.34(d,J 3.2Hz,2H),0.97-0.87(m,18H),0.21-0.18(m,12H)。MS:M+1 397。
实施例8：((4-(异氰基甲基)-1,2-亚苯基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体8)的合成
此中间体通过如实施例中3中所描述的方法但使用N-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苄基)甲酰胺作为起始物质制备。获得黄色固体(61％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.83-6.81(m,2H),6.76(d,J 8.2Hz,1H),4.50(s,2H),1.04-0.92(m,18H),0.26-0.19(m,12H)。
实施例9：N-(4,5-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-碘代苄基)甲酰胺(中间体9)的合成
此中间体通过如实施例4中所描述的方法但使用N-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苄基)甲酰胺作为起始物质制备。获得非晶形橙色固体(66％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):指代主要旋转异构体；δ8.22(s,1H),7.23(s,1H),6.89(s,1H),5.90(brs,1H),4.39(d,J 6.1Hz,2H),1.04-0.90(m,18H),0.24-0.18(m,12H)。MS:M+1 523。
实施例10：((4-碘代-5-(异氰基甲基)-1,2-亚苯基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体10)的合成
此中间体通过如实施例3中所描述的方法但使用N-(4,5-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-碘代苄基)甲酰胺作为起始物质制备。获得深黄色固体(87％)。分析数据：1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ7.28(s,1H),7.03(s,1H),4.54(s,2H),1.08-0.98(m,18H),0.22-0.19(m,12H)。
实施例11：2-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)乙胺(中间体11)的合成
此中间体通过如实施例6中所描述的方法但使用氯化2-(3,4-二羟基苯基)乙醇铵作为起始物质制备。获得白色固体(59％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.34(br s,2H),6.74-6.67(m,3H),3.19(t,J 6.8Hz,2H),2.99(t,J 6.8Hz,2H),1.04-0.76(m,18H),0.25-0.17(m,12H)。MS:M+1 383。
实施例12：N-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯乙基)甲酰胺(中间体12)的合成
在氮气下将2-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯基)乙胺(2.72g，7.14mmol)溶解于1:1甲酸甲酯及甲醇(115mL)的溶液中。将K2CO3(9.87g，71.39mmol)添加至以上混合物且在回流下将反应物搅拌2h。随后，反应物经过滤且在蒸发挥发物后添加水。水层用CH2Cl2(2次)萃取且有机相经硫酸钠干燥且在真空下蒸发，获得淡黄色油状物(2.55g，6.22mmol，87％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3)：指代主要旋转异构体；δ8.12(s,1H),6.76(d,J 3.1Hz,1H),6.64-6.61(m,2H),5.48(br s,1H),3.51(q,J 6.3Hz,2H),2.70(t,J6.3Hz,2H),1.02-0.98(m,18H),0.26-0.14(m,12H)。MS:M+1411。
实施例13：((4-(2-异氰基乙基)-1,2-亚苯基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体13)的合成
此中间体通过如实施例3中所描述的方法但使用N-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯乙基)甲酰胺作为起始物质制备。获得淡黄色油状物(77％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.78(d,J 3.1Hz,1H),6.69-6.67(m,2H),3.54(t,J 6.2Hz,2H),2.86(t,J 6.2Hz,2H),1.00-0.99(m,18H),0.24-0.20(m,12H)。
实施例14：N-(4,5-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-碘代苯乙基)-甲酰胺(中间体14)的合成
此中间体通过如实施例4中所描述的方法但使用N-(3,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯乙基)甲酰胺作为起始物质制备。获得深黄色油状物(86％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3)：指代主要旋转异构体；δ8.15(s,1H),7.25(s,1H),6.67(s,1H),5.58(brs,1H),3.50(q,J 6.2Hz,2H),2.82(t,J 6.2Hz,2H),1.07-0.90(m,18H),1.18-0.08(m,12H)。MS:M+1 537。
实施例15：((4-碘代-5-(2-异氰基乙基)-1,2-亚苯基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体15)的合成
此中间体通过如实施例3中所描述的方法但使用N-(4,5-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-苯乙基)甲酰胺作为起始物质制备。获得白色固体(82％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.25(s,1H),6.77(s,1H),3.57(t,J 6.1Hz,2H),2.96(t,J 6.1Hz,2H),1.03-0.93(m,18H),0.21-0.19(m,12H)。
实施例16：丁酸2-((4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯的合成
向叔丁基(4-(异氰基甲基)-2-甲氧基苯氧基)二甲基硅烷(中间体3)(200mg，0.72mmol)的CH2Cl2(6.2mL)溶液中添加37％甲醛水溶液(215μL，2.88mmol)及丁酸(流程1中的化合物R5-COOH)(63mg，0.72mmol)且所得混合物在回流下搅拌3h，随后静置至室温且搅拌过夜。随后，在真空下移除挥发物，且产物溶解于THF(2mL)中且冷却至0℃。在此温度下，添加乙酸(49μL，0.86mmol)及TBAF(0.86mL，0.86mmol)。将反应物搅拌30分钟。挥发物经蒸发且添加乙酸乙酯，用水(1次)及饱和NaHCO3水溶液(1次)洗涤。所收集的有机层经硫酸钠干燥及蒸发。使用石油醚/乙酸乙酯9:1及随后的石油醚/乙酸乙酯6:4作为洗脱剂，通过柱层析法进行纯化，获得呈微黄色固体状的化合物16。(120mg，0.43mmol，59％)分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.85-6.65(m,3H),6.59(br t,1H),6.14(br s,1H),4.54(s,2H),4.33(d,J 5.8Hz,2H),3.80(s,3H),2.31(t,J 7.4Hz,2H),1.60(m,J 7.4Hz,2H),0.89(t,J7.4Hz,3H)。MS:M+1280。
除非下表中另外指示，否则根据实施例16相同的合成途径且使用相同试剂及中间体，获得以下化合物：
Figure GDA0003775073910000331
Figure GDA0003775073910000341
Figure GDA0003775073910000351
Figure GDA0003775073910000361
Figure GDA0003775073910000371
Figure GDA0003775073910000381
Figure GDA0003775073910000391
Figure GDA0003775073910000401
Figure GDA0003775073910000411
实施例54：3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((3,4-二羟基卞基)氨基)-2-氧代乙酯的合成
向((4-(异氰基甲基)-1,2-亚苯基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体8)(272mg，0.72mmol)的CH2Cl2(6.2mL)溶液中添加37％甲醛水溶液(215μL，2.88mmol)及(E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(流程1中的化合物R5-COOH)(121mg，0.72mmol)，且使所得混合物在回流下搅拌3h。随后，在真空下移除挥发物且使产物溶解于THF(6.5mL)中且冷却至0℃。在此温度下，添加乙酸(140μL，2.45mmol)及TBAF(2.45mL，2.45mmol)。搅拌反应3h。挥发物经蒸发且添加乙酸乙酯，用水洗涤(2次)，经硫酸钠干燥且蒸发以得到橙色固体。使用石油醚/乙酸乙酯9:1及随后的石油醚/乙酸乙酯7:3作为洗脱剂对粗物质进行层析柱，得到呈白色固体状的化合物54(47％)。分析数据：1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.86-6.78(m,2H),6.66(br s,1H),6.63(d,J 7.7Hz,1H),5.70(s,1H),5.04(t,J 6.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.36(d,J 5.8Hz,2H),2.20-2.15(m,7H),1.67(s,3H),1.59(s,3H)。MS:M-1 346。
实施例55：3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4,5-二羟基-2-碘代苄基)氨基)-2-氧代乙酯的合成
向((4-碘代-5-(异氰基甲基)-1,2-亚苯基)双(氧基))双(叔丁基二甲基-硅烷)(中间体9)(252mg，0.50mmol)的CH2Cl2(4.5mL)溶液中添加37％甲醛水溶液(150μL，2mmol)及(E)-3,7-二甲基辛烯-2,6-二烯酸(流程1中的化合物R5-COOH)(84mg，0.50mmol)，且所得混合物在回流下搅拌3.30h。随后，在减压下移除挥发物且将产物溶解于THF(4.5mL)中且冷却至0℃。在此温度下，添加乙酸(97μL，1.70mmol)及TBAF(1.70mL，1.70mmol)。将反应搅拌2h。挥发物经蒸发且添加乙酸乙酯，用水洗涤(2次)，经硫酸钠干燥且蒸发以得到橙色固体。使用石油醚/乙酸乙酯8:2及随后的石油醚/乙酸乙酯7:3作为洗脱剂对粗物质进行层析柱，得到呈发粘橙色固体的化合物55(91mg，192mmol，39％)。分析数据：1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ7.26(s,1H),7.08(br t,J 6.0Hz,1H),6.98(s,1H),5.73(s,1H),5.05(t,J 5.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.40(d,J6.0Hz,2H),2.17-2.15(m,7H),1.70(s,3H),1.60(s,3H)MS:M-1 472。
除非下表中另外指示，否则根据实施例54的相同合成途径且使用相同试剂及中间体，获得以下化合物：
Figure GDA0003775073910000431
实施例58：3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((3,4-二羟基苯乙基)氨基)-2-氧代乙酯的合成
向((4-(2-异氰基乙基)-1,2-亚苯基)双(氧基))双(叔丁基二甲基硅烷)(中间体13)(283mg，0.72mmol)的CH2Cl2(6.2mL)溶液中添加37％甲醛水溶液(215μL，2.88mmol)及(E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(流程1中的化合物R5-COOH)(121mg，0.72mmol)，且所得混合物在回流下搅拌3h。随后，在减压下移除挥发物且将产物溶解于THF(6.5mL)中且冷却至0℃。在此温度下，添加乙酸(140μL，2.45mmol)及TBAF(2.45mL，2.45mmol)。将反应搅拌2h。挥发物经蒸发且添加乙酸乙酯，用水洗涤(2次)，经硫酸钠干燥且蒸发以得到橙色固体。使用石油醚/乙酸乙酯7:3及随后的石油醚/乙酸乙酯5:5作为洗脱剂对粗物质进行层析柱，得到呈无色油状的化合物58(138mg，0.38mmol，53％)。分析数据：1H-NMR(300MHz；CDCl3):δ6.75(d,J 7.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.56(br s,1H),6.49(d,J 7.6Hz,1H),5.66(s,1H),5.04(t,J 6.2Hz,1H),4.54(s,2H),3.44(t,J 6.5Hz,2H),2.63(t,J 6.5Hz,2H),2.15-2.03(m,7H),1.66(s,3H),1.58(s,3H)。MS:M-1 360。
除非下表中另外指示，否则根据实施例58的相同合成途径且使用相同试剂及中间体，获得以下化合物：
Figure GDA0003775073910000441
Figure GDA0003775073910000451
Figure GDA0003775073910000461
TRPV1的化合物活性的测定
通过钙微荧光测试针对TRPV1表达细胞(TRPV1-SH-SY5Y)测定化合物的活性。还测定更加有效的化合物的功效。
(A)体外活性分析
使稳定表达大鼠TRPV1通道(SH-SY5Y-TRPV1)的SH-SY5Y细胞在5％CO2及37℃下于湿度控制的培养箱中的含有10％(v/v)FCS、1％非必需胺基酸、2mM L-麸酰胺酸、100μg/ml链霉素、100U/ml青霉素及0.4μg/ml嘌呤霉素的Earle’s最低必需培养基(minimumessential medium；MEM)中生长。为进行荧光分析，在治疗前2天将表达TRPV1通道(TRPV1-SH-SY5Y)的细胞接种于96孔板(Corning Incorporated,Corning,NY)，密度为40,000个细胞。治疗当天，培养基用100μL补充有丙磺舒2.5mM的染料负载溶液Fluo-4 NW。在37℃下于5％CO2的湿润氛围中培育60分钟后，将板转移至荧光板读取器(Polastar Omega BMGLabtech)。记录Fluo-4染料的基线荧光(发射485nm/激发520nm)，历经4次循环。随后，将10μM最终浓度下的1μL媒剂(DMSO)或化合物添加至孔，且在用激动剂(针对TRPV1的10μM辣椒碱)刺激前在另外10次循环期间记录荧光强度。添加拮抗剂(针对TRPV1的10μM钌红)以用于阻断。在另外10次循环期间记录荧光强度的变化。结果展示于下表2中。
表2
Figure GDA0003775073910000462
Figure GDA0003775073910000471
Figure GDA0003775073910000481
(B)剂量反应测量
选择最有效的化合物计算EC50及IC50。相对于log[μM]的标准化反应(％)经调节为具有可变斜率的非线性拟合，四参数剂量-反应曲线Y＝100/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率))(其中X＝标准化反应％)及Y＝log[μM]或仅剂量-反应曲线Y＝100/(1+10^((LogEC50-X)))。EC50用95％置信区间后加回归调整的r2表述。所有数据均表现为平均值±平均值标准误差(SD)。各病状在3个独立实验(N＝3)中通过一式三份(n＝3)评估。表3展示结果。
表3
化合物 EC<sub>50</sub>(μM)±SD IC<sub>50</sub>(μM)±SD
辣椒碱 2.32±22
实施例32 0.28±0.08
实施例33 0.32±0.25
实施例36 0.08±0.03
实施例37 0.86±0.51
实施例52 0.04±0.008
实施例54 0.11±0.02
实施例55 6.82±1.38
实施例56 0.015±0.02
(A)体内活性分析
炎性疼痛的模型
选择具有较高效能的化合物中的一种(实施例37)在炎性疼痛的模型中测试。C57-小鼠(约30g)用于研究。C57BL/6获自Janvier,France。将完全弗氏佐剂(Complete Freund’s adjuvant；CFA)乳液(1:1油/盐水，0.5mg/ml)注入右后爪的足底表面中(10μl)(García-Martinez等人,2006)。在CFA注射24h后，将化合物实施例37静脉内(在1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg下)或足底(在10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg下)施用在右后爪上。使用如先前报告的Ugo Basile Dynamic Plantar Aesthesiometer在CFA注射24h后及施用化合物直至2h后监测热痛觉过敏(García-Martinez等人,2006)。简言之，使小鼠适应于由升高的玻璃桌上的独立有机玻璃盒组成的设备。将可移动辐射热源定位在桌下且聚焦于后爪。缩爪潜伏期定义为小鼠自热源移开其后爪耗费的时间。设定25s的截止点以防止组织损坏。化合物实施例37在静脉内(图1)及足底(图2)施用时在热痛觉过敏中均展示抗伤痛感受效果。
如可在图1(B)及图2(B)两者中所见，本发明的化合物的效果在其中已施用化合物的右后爪中显著。抗伤痛感受效果随时间推移增加直至在60分钟时达到最高水平。重要地，效果在此时间点后降低。另一方面，未在未施用化合物的左后爪图1(A)及图2(A)(对照)中观测到显著效果。此外，在化合物在例如10mg/kg的高剂量下静脉内注射时，证明化合物没有毒性。
组胺诱导的舔舐行为
实施例37在发痒的模型中测试(图3)。将C57-小鼠(约30g)置于透明塑料笼中，且在10分钟适应时段后用25μL盐水中的125μg组胺足底注射给所述小鼠。在注射组胺后立即使动物返回至观测笼，且用手提计时仪人工记录并测量在30分钟时段期间舔舐注射爪所花费的时间(图3，白色柱状图)。在组胺注射30分钟前，接受实施例37(100μg)的动物通过注射施用化合物(图3，黑色柱状图，****p＜0.001)。
本发明的化合物的抗引起搔痒效果在测量的全部时间期间为显而易见的，在组胺注射后在10与20分钟之间达至最高且显著效果。
氯奎诱导的搔痒
实施例37在非组胺导性的瘙痒症的模型中评估(图4)。将C57-小鼠(约30g)置于透明塑料笼中，且在10分钟适应时段后用25μL盐水中的200μg氯奎足底注射给所述小鼠。在氯奎注射后立即使动物返回至观测笼。用手提计时仪记录并且测量在30分钟时段期间舔舐注射爪所花费的时间(图4，白色柱状图)。在氯奎注射30分钟前以100μg/爪足底施用实施例37(图4，黑色柱状图，*p＜0.05，***p＜0.001)。
本发明的化合物的抗引起搔痒效果在所测量的全部时间期间为显而易见的。最高且显著的抗发痒效果出现在氯奎注射5至15分钟之间，对应于最高氯奎诱导的舔舐行为。
引文列表
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Claims (16)

1.一种式(I)的化合物或其药学、兽医学或美容上可接受的盐，或所述式(I)化合物或任何其药学、兽医学或美容上可接受的盐的任何立体异构体或其混合物，
Figure FDA0003775073900000011
其中，
m为选自1至3的整数；
R1、R6和R6’独立地选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基和不饱和C2-C8烃，
其中C1-C8烷基和不饱和C2-C8烃和可选地取代有一个或多个选自由以下组成的组的取代基：卤素、-COOH、-OH、-NH2、-COOR6、-NO2、-CF3、-OCF3、-CN、-OR6、-CONH2、-CONHR6、-NHR6、-NHCOR6、-NHSO2R6和-SO2NHR6；
R2为H；
R3为氢或卤素；
R4选自由以下组成的组：H、C1-C8烷基和不饱和C2-C8烃，
其中C1-C8烷基和不饱和C2-C8烃可选地取代有一个或多个选自由以下组成的组的取代基：卤素、-COOH、-OH、-NH2、-COOR6、-NO2、-CF3、-OCF3、-CN、-OR6、-CONH2、-CONHR6、-NHR6、-NHCOR6、-NHSO2R6和-SO2NHR6；
R5选自由以下组成的组：C3-C28烷基、不饱和C3-C28烃和
Figure FDA0003775073900000012
其中C3-C28烷基和不饱和C3-C28烃可选地取代有一个或多个选自由以下组成的组的取代基：卤素、-COOH、-OH、-NH2、-COOR6、-NO2、-CF3、-OCF3、-CN、-OR6、-CONH2、-CONHR6、-NHR6、-NHCOR6、-NHSO2R6和-SO2NHR6。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R6、R6’和m如权利要求1所定义，并且R5选自由以下组成的组：C3-C28烷基和具有取代基的不饱和C3-C28烃，
其中C3-C28烷基和不饱和C3-C28烃可选地取代有一个或多个选自由以下组成的组的取代基：卤素、-COOH、-OH、-NH2、-COOR6、-NO2、-CF3、-OCF3、-CN、-OR6、-CONH2、-CONHR6、-NHR6、-NHCOR6、-NHSO2R6和-SO2NHR6；或者
所述式(I)化合物是选自由以下组成的组中的化合物：
12-(2-苯基乙酰氧基)十八碳-9-烯酸(Z)-2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
12-(2-苯基-乙酰氧基)十八碳-9-烯酸(Z)-2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中m为选自1至2的整数。
4.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1选自由以下组成的组：H和可选地具有取代基的C1-C8烷基。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R3为H。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R3为卤素。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R4选自由以下组成的组：H和可选地具有取代基的C1-C8烷基。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R6和R6’独立地选自由以下组成的组：H和可选地具有取代基的C1-C8烷基。
9.如权利要求4所述的式(I)化合物，其中R4选自由以下组成的组：H和可选地具有取代基的C1-C8烷基。
10.如权利要求4所述的式(I)化合物，其中R6和R6’独立地选自由以下组成的组：H和可选地具有取代基的C1-C8烷基。
11.如权利要求1所述的式(I)化合物，其选自由以下组成的组：
丁酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
丁酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
戊酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
戊酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
3-甲基丁酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
3-甲基-丁酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
己酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
己酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
己-2,4-二烯酸(2E,4E)-2-((4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
己-2,4-二烯酸(2E,4E)-2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
庚酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
庚酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
辛酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
辛酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
壬酸2-((4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
壬酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
癸酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
癸酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
十二酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
十二酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
十五酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
十五酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
硬脂酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
硬脂酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
油酸2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
油酸2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
12-羟基十八碳-9-烯酸(R,Z)-2-((4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
12-羟基十八碳-9-烯酸(R,Z)-2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
12-(2-苯基乙酰氧基)十八碳-9-烯酸(Z)-2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
12-(2-苯基-乙酰氧基)十八碳-9-烯酸(Z)-2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
二十二碳-13-烯酸(Z)-2-((4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
二十二碳-13-烯酸(Z)-2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((4-羟基-3-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4-羟基-3-甲氧基苄基)-氨基)-2-氧代乙酯；
4,8,13,17,21-五甲基-二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4-羟基-2-碘代-5-甲氧基-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((3,4-二羟基苄基)-氨基)-2-氧代乙酯；
3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4,5-二羟基-2-碘代-苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((3,4-二羟基苄基)氨基)-2-氧代乙酯；
4,8,13,17,21-五甲基-二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4,5-二羟基-2-碘代苄基)-氨基)-2-氧代乙酯；
3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((3,4-二羟基-苯乙基)氨基)-2-氧代乙酯；
3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4,5-二羟基-2-碘代苯乙基)氨基)-2-氧代乙酯；
4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((3,4-二羟基苯乙基)氨基)-2-氧代乙酯；
4,8,13,17,21-五甲基-二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4,5-二羟基-2-碘代苯乙基)-氨基)-2-氧代乙酯；
油酸2-((3,4-二羟基苯乙基)-氨基)-2-氧代乙酯；
油酸2-((4,5-二羟基-2-碘代苯乙基)氨基)-2-氧代乙酯；
二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((3,4-二羟基苯乙基)氨基)-2-氧代乙酯；和
二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((4,5-二羟基-2-碘代苯乙基)-氨基)-2-氧代乙酯。
12.一种用于制备如权利要求1至10中任一项所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
a)使式(II)化合物与式(III)化合物在甲醛存在下反应以产生式(I)化合物，
Figure FDA0003775073900000051
其中R1、R2、R3、R5、R6、R6’和m如权利要求1至10中任一项所定义；和
b)可选地使在步骤a)中获得的式(I)化合物与碱或与酸反应以得到对应的盐。
13.一种药学、兽医学或美容组合物，其包含：有效量的权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物，以及一种或多种药学或兽医学上可接受的赋形剂或载剂。
14.权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物在制造用于治疗和/或预防由TRPV1介导的病状和/或疾病的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述病状和/或疾病选自疼痛和炎症。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述病状和/或疾病选自敏感性皮肤、发痒、瘙痒症、红斑痤疮、寻常痤疮、特应性皮炎、银屑病和银屑病性关节炎。
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