TW201900603A - Trpv1調節劑化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之TRPV1調節劑化合物或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽，或其立體異構體或其混合物，其中m為選自1至3之整數；R1 、R2 、R6 以及R6 ' 獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基，此等基團視情況經取代；R3 為氫或鹵素；R4 選自H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基，此等基團視情況經取代；且R5 選自(C3 -C28 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基，此等基團視情況經取代。本發明亦關於其製備方法；含有其之醫藥、獸醫或化妝品組合物；以及其醫藥、獸醫以及化妝品應用。

Description

TRPV1調節劑化合物
發明領域 本申請案主張2017年11月05日申請之歐洲專利申請案EP17382266.9之權益。
本發明係關於藥學、獸醫及化妝品領域。更具體而言，其係關於新穎化合物，該新穎化合物為香草精類受體1 (vanilloid receptor 1；TRPV1)之調節劑。其亦係關於其製備方法；含有其之醫藥上、獸醫或化妝品組合物；及其醫藥、獸醫及化妝品用途。
發明背景 傷痛刺激為感覺神經系統對某些有害或潛在有害刺激之響應，該刺激包括機械、熱及化學刺激。疼痛感受器將此資訊傳輸至中樞神經系統，從而產生疼痛感覺。大多數疼痛感受器為包括瞬時受體電位(transient receptor potential；TRP)通道之陽離子通道。
TRP家族包括超過30個陽離子通道，其中大多數對包括Ca2 + 、Na+ 及Mg2 + 之二價及單價陽離子可透。瞬時受體電位香草精類1 (TRPV1)受體亦稱為辣椒鹼受體及香草精類受體1 (VR1)，其為屬於此離子通道家族之非選擇性陽離子通道。TRPV1之功能為偵測及調節體溫。另外，其提供燙傷熱量及疼痛(傷痛刺激)之感覺。
TRPV1存在於疼痛感覺神經以及其他組織中，該等組織諸如大腦、腎、支氣管上皮細胞及表皮角質細胞。其在疼痛轉導路徑中起到重要作用且在多種疾病及受傷病況中具有明確界定之促炎性作用。
存在兩種TRPV1受體之抑制機制：i)由TRPV1促效劑產生之受體之減敏作用，及ii)由TRPV1拮抗劑產生之受體之抑制。因此，促效劑及拮抗劑兩者均適用於對抗由抑制TRPV1受體介導之病狀。
就TRPV1促效劑而言，咸信當TRPV1經由延長暴露於促效劑連續活化時，過量鈣進入神經纖維，從而引發導致傷害感受器功能之長期而可逆損傷且因此提供疼痛緩解之過程。辣椒鹼或辣椒鹼類似物樹酯毒素(RTX)已知為TRPV1促效劑。辣椒鹼充當抗炎劑、止癢劑、抗牛皮癬劑及抗癢劑且已報告導致細胞凋亡及/或抑制惡性癌細胞之增殖。然而，將辣椒鹼用作治療劑為困難的，此歸因於其刺激性作用及燒灼感，從而造成患者提前停止治療。此外，在長期治療中，已知辣椒鹼在皮膚中積累可導致癌症(Cancer Res. 2011, 71(8), 第2809-2814頁)。
另一方面，TRPV1拮抗劑，諸如AMG9810 ([(E)-3-(4-t-丁基苯基)-N-(2,3-二氫-苯并[b][1,4] 二氧雜環己烯-6-基)丙烯醯胺])，阻礙TRPV1活性，因此減輕疼痛。TRPV1拮抗劑已揭示為對患有偏頭痛、繼發於癌症之慢性頑固性疼痛、AIDS或糖尿病之患者有效。此外，最近的資料表明TRPV1拮抗劑亦可適用於治療除疼痛以外之病症，諸如急迫性尿失禁、慢性咳嗽及大腸急躁症。然而，類似於辣椒鹼，已報告TRPV1拮抗劑AMG9810促進小鼠皮膚腫瘤發生(Carcinogenesis 2011, 32 (5), 第779-785頁)。
此外，已表明TRPV1抑制性化合物可為用以治療及防止皮膚老化過程之良好候選物，該皮膚老化過程包括熱量誘導之皮膚老化、UV誘導之光老化及內在皮膚老化，以及諸如敏感性皮膚、發癢(itch)(搔癢病(pruritus))及紅斑痤瘡(rosacea)之其他皮膚病狀。
儘管近年來已在TRPV1調節劑研究中作出大量工作，但僅少數藥物已達到先進的臨床研發水平。因此，仍需要研發在由TRPV1介導之病狀及/或疾病中展示提高之活性及克服先前技術化合物之問題的化合物。
本發明人已發現具有連結至作為TRPV1調節劑之經取代之(乙醯氧基)乙醯胺基烷基部分的經3,4-二氧基取代之苯基部分的新型化合物。如藉由實例所說明，本發明之化合物包括TRPV1促效劑及TRPV1拮抗劑兩者。另外，在炎症之活體內模型中，本發明之化合物未展示任何毒性且展示顯著的抗傷痛感受效果。因此，此等化合物可適用於治療及/或預防由抑制TRPV1介導之病狀及/或疾病。
本發明之化合物的優勢在於在實施其效果之後，其能夠由於酯鍵而被代謝，易於由酯酶水解，且因此隨後經消除。因此，此等化合物不在體內積累且尤其適用於治療或預防或需要週期性投與活性化合物之慢性疾病。因此，本發明之化合物不僅展示提高之活性而且避免在至今已開發出之先前技術化合物中所發現之副作用，諸如辣椒鹼之刺激作用或由於其在皮膚中積累而引起之致癌活性。
因此，本發明之第一態樣係關於式(I)化合物，或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽，或該式(I)化合物或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽的其任何立體異構體或混合物，(I) 其中 m為選自1至3之整數； R1 、R2 、R6 及R6 ' 獨立地選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、 -OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及 -SO2 NHR6 ； R3 為氫或鹵素； R4 選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、 -NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、 -NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； R5 為(C3 -C28 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、 -OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、 -NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； 其限制條件為該式(I)化合物不為以下： 2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苯乙基-胺甲醯基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯；3-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)甲酯； 3-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；10-十一烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯；2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)甲酯；以及戊酸2-(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)丙-2-基酯。
本發明之另一態樣係關於用於製備如上文所定義之式(I)化合物之方法，其包含： a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應，其中R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R6 ' 以及m如上文所定義；在甲醛存在下以獲得式(I)化合物； b)視情況在一或多個步驟中將因此獲得之式(I)化合物轉化為另一式(I)化合物；以及 c)視情況使在步驟a)或b)中之任一者中獲得之式(I)化合物與鹼或與酸反應以得到對應鹽。
本發明之化合物可在不同類型之組合物中調配。因此，本發明之另一態樣係關於醫藥、獸醫或化妝品組合物，其包含有效量之如上文所定義之式(I)化合物，其包括：2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯；3-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)甲酯；3-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)甲酯；10-十一烯酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)甲酯；2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苯甲基胺甲醯基)甲酯；以及戊酸2-(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)-丙-2-基酯； 以及一或多種醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之賦形劑或載劑。
如上所述，本發明之化合物適用於治療及/或預防由抑制TRPV1介導之病狀或疾病。因此，本發明之另一態樣係關於如上文所定義之式(I)化合物，包括：2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-苯乙基-胺甲醯基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-卞基胺甲醯基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；2-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基-胺甲醯基)甲酯；3-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；3-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；10-十一烯酸(3,4-二甲氧基卞基-胺甲醯基)甲酯；2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；以及戊酸2-(3,4-二甲氧基苯乙基-胺甲醯基)丙-2-基酯；以用於治療及/或預防由抑制TRPV1介導之病狀或疾病。
除非另外說明，否則如本申請案中在此所使用之所有術語將理解為如此項技術中已知之一般涵義。除非另外明確地闡述之定義提供較廣泛定義，否則如本申請案中所使用之其他更具體定義術語係如以下闡述且意欲均一地應用於整個說明書與申請專利範圍中。
「保護基」(PG)指代如下原子基團，當連接於分子遮罩中之反應性基團時，其降低或阻止反應性。
表述「經一或多個取代」意謂基團可經一或多個、優選地1、2、3或4個取代基取代，其限制條件為此基團具有足夠易於經取代之位置。
出於本發明之目的，室溫為20-25℃。
術語「(Cp -Cn )烷基」指代含有P至n個碳原子且僅含有單鍵之飽和支鏈或直鏈烴鏈。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二烷基、十五烷基、及類似基團。
術語「不飽和(Cp -Cn )烴」指代含有P至n個碳原子及一或多個雙鍵及/或一或多個三鍵之不飽和支鏈或直鏈烴鏈。因此，術語「不飽和(Cp -Cn )烴」涵蓋(Cp -Cn )烯基及(Cp -Cn )炔基，其中術語「(Cp -Cn )烯基」指代包含p至n個碳原子及至少一或多個雙鍵之不飽和支鏈或直鏈烴鏈；且術語「(Cp -Cn )炔基」指代包含p至n個碳原子及至少一或多個三鍵之不飽和支鏈或直鏈烴鏈。不飽和(Cp -Cn )烴基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、油基、乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁-1-烯-3-炔基、己-1,3-二烯-5-炔基及類似基團。
術語「鹵素」意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
術語「(C3 -C6 )環烷基」指代已知飽和、不飽和或芳族環系統，其包含一或多個環及3至6個選自C、CH、O、N、NH及S之環成員。(C3 -C6 )環烷基環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、氮丙啶基、環氧乙烷基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、四氫呋喃基、四唑基、噻二唑基、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、三唑基及類似基團。就含有CH成員及NH成員之環系統而言，環可經由C或N原子連接於分子之其餘部分。
術語「(C6 -C12 )芳基」指代包含一或多個環及6至12個環成員之已知芳族環系統，其中全部環成員均包含碳原子。(C6 -C12 )芳基之實例包括苯基及萘。
術語「(C5 -C12 )雜芳基」指代包含一或多個環及5至12個環成員之已知芳環系統，其中環成員中之一或多者，優選地1、2、3或4個環成員選自NH、N、O及S，其中化學上為可能的。雜芳基環之其餘環成員獨立地選自C、CH、O、N、NH及S。(C5 -C12 )雜芳基環之非限制性實例包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-2-基、吲哚-2-基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、三唑基及類似基團。就含有CH成員及NH成員之環系統而言，環可經由C或N原子連接於分子之其餘部分。
如本發明中所定義之基團(Cp -Cn )烷基、不飽和(Cp -Cn )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基及(C5 -C12 )雜芳基可如本文中所描述未經取代或經位於可用位置上之任何取代基取代。
如本文所用之術語「已知環系統」指代化學上可行且此項技術中已知且因此意欲排除化學上不可能之彼等環系統之環系統。
在指代式(I)化合物之本發明之實施例中，其中未例如藉由表明彼基團之某一取代或藉由表明基團未經取代來指定某一基團之取代或未取代，應理解此基團之可能取代為如式(I)之定義中之取代。當稱具體基團「視情況經取代」時同樣適用。
本發明亦包括式(I)化合物之互變異構形式。術語「互變異構異構體」意謂異構體，其結構不同之處在於原子、一般氫原子及一或多個多重鍵之位置且其能夠容易及可逆地自一者變化為另一者。互變異構體在本申請案中不易區分地使用。因此，作為實例，需認為羥苯基等效於其互變異構形式：環己-2,4-二烯酮。
出於本發明之目的認為全部互變異構體等效。
可使用之本發明之化合物的鹽之類型不存在限制，其限制條件為當其用於治療性目的時，此等為醫藥學上、化妝品上或獸醫可接受的。術語「醫藥學上、化妝品上或獸醫可接受之鹽」涵蓋常用於形成鹼金屬鹽及形成游離酸或游離鹼之加成鹽的鹽。
式(I)化合物之醫藥學上、化妝品上或獸醫可接受之鹽的製備可藉由此項技術中已知之方法進行。舉例而言，其可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物來製備。一般而言，此類鹽例如藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計算量之適當醫藥學上、化妝品上或獸醫可接受之鹼或酸在水中或有機溶劑中或在其混合物中反應。式(I)化合物及其鹽不同之處可在於一些物理特性但其出於本發明之目的為等效的。
本發明之化合物可呈結晶形式或作為游離溶劑化化合物或作為溶劑合物(例如水合物)且意欲兩種形式均在本發明之範疇內。溶劑化方法在此項技術中一般已知。一般而言，出於本發明之目的，具有醫藥學上、化妝品上或獸醫可接受之溶劑(諸如、乙醇及類似物)之溶劑合物形式等效於非溶劑合物形式。
本發明之一些化合物可具有可產生各種立體異構體之對掌性中心。如本文所用，術語「立體異構體」指代僅在空間中其原子取向上不同之個體化合物之全部異構體。術語立體異構體包括鏡像異構體(對映異構體)、鏡像異構體(外消旋體、外消旋混合物)、幾何(順/反或順式/反式或E/Z)異構體與彼此並非鏡像之具有超過一個對掌性中心之化合物的異構體(非對映異構體)之混合物。本發明係關於此等立體異構體中之每一者以及其混合物。
非對映異構體及對映異構體可藉由諸如層析法或分步結晶之習知技術分離。光學異構體可藉由光學拆分之習知技術溶解以得到光學純異構體。此拆分可對任何對掌性合成中間產物或本發明之化合物進行。光學純異構體亦可使用對映選擇性合成單獨獲得。
在指代式(I)化合物之本發明之所有實施例中，即使其未專門提及，仍始終涵蓋式(I)化合物中之任一者或醫藥學上可接受之鹽中之任一者的其醫藥學上、化妝品上或獸醫可接受之鹽及立體異構體或立體異構體之混合物。
在本發明之第一態樣中，本發明之化合物為除表1中所列出之一者以外： 表1
如可在上表中所見，除最後一個之外的全部引用化合物為與相關書目參考文獻之商業產品。具有CAS RN 182553-24-8之化合物揭示於參考文獻J. Org. Chem. 1997, 62, 2080-2092及Tetrahedron Letters 1996, 第37卷, 第34期, 第6193-6196頁中。此等文件僅揭示化合物之化學合成且因此不屬於本發明之化學領域，亦即，此等文件中無一者描述此等化合物調節TRPV1之能力，以及其在治療及/或預防相關病狀及/或疾病之用途中。
在一個實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中m為選自1至2之整數。在一更特定實施例中，m為1。在另一更特定實施例中，m為2。
在另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。更具體而言，R1 為H或視情況經取代之(C1 -C8 )烷基。甚至更具體而言，視情況經取代之(C1 -C8 )烷基為視情況經取代之(C1 -C6 )烷基。甚至更具體而言，視情況經取代之(C1 -C8 )烷基為視情況經取代之(C1 -C3 )烷基。甚至更具體而言，R1 為H或甲基。
在另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中R2 選自由以下組成之群：H視情況經取代之(C1 -C8 )烷基及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。更具體而言，R2 為H或視情況經取代之(C1 -C8 )烷基。甚至更具體而言，視情況經取代之(C1 -C8 )烷基為視情況經取代之(C1 -C6 )烷基。甚至更具體而言，視情況經取代之(C1 -C8 )烷基為視情況經取代之(C1 -C3 )烷基。甚至更具體而言，R2 為H或甲基，甚至更具體而言R2 為H。
在另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中R3 為H。
在另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中R3 為鹵素，更尤其為碘。
在另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中R4 選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基，及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。更具體而言，R4 為H或視情況經取代之(C1 -C8 )烷基。甚至更具體而言，視情況經取代之(C1 -C8 )烷基為視情況經取代之(C1 -C6 )烷基。甚至更具體而言，視情況經取代之(C1 -C8 )烷基為視情況經取代之(C1 -C3 )烷基。甚至更具體而言，R4 為H。
在另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中R6 及R6 ' 選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基，及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。更具體而言，R6 及R6 ' 獨立地為H或視情況經取代之(C1 -C8 )烷基。甚至更具體而言，視情況經取代之(C1 -C8 )烷基為視情況經取代之(C1 -C6 )烷基。甚至更具體而言，視情況經取代之(C1 -C8 )烷基為視情況經取代之(C1 -C3 )烷基。甚至更具體而言，R6 及R6 ' 為H。
在另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中R5 選自由以下組成之群：視情況經取代之(C3 -C28 )烷基及視情況經取代之不飽和(C3 -C28 )烴。更具體而言，R5 為視情況經取代之(C6 -C28 )烷基或視情況經取代之不飽和(C6 -C28 )烴。甚至更具體而言，R5 為視情況經取代之(C9 -C26 )烷基或視情況經取代之不飽和(C9 -C26 )烴。
在另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中R5 選自由以下組成之群：丙基、丁基、2-甲基丙基、戊基、五-1,3-二烯基、己基、庚基、辛基、2,6-二甲基七-1,5-二烯基、壬基、十一基、十四基、十七基、十七-8-烯基、11-羥基十七-8-烯基、二十一-12-烯基、十九-4,7,10,13-四烯基、3,7,12,16,20-五甲基二十一碳-3,7,11,15,19-五烯基、二十-5,8,11,14-四烯-2-基及十七-8-烯基。更具體而言，R5 為2,6-二甲基七-1,5-二烯基、十一基及3,7,12,16,20-五甲基二十一碳-3,7,11,15,19-五烯基。 在另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中R6 選自由以下組成之群：
在另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明係關於如先前所描述之式(I)化合物，其中R6 選自由以下組成之群：
在本發明之另一實施例中，式(I)化合物選自由以下組成之群：
用於製備如上文所定義之式(I)化合物之方法亦形成本發明之部分，該方法藉由在甲醛存在下使式(II)化合物與式(III)化合物偶合，如以下流程中所展示：流程1 以產生式(I)化合物，其中R4 為H及R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R6 ' 及m如上文所定義。此轉化(帕瑟里尼(Passerini)多組分反應)在適合之溶劑(諸如二氯甲烷)存在下，在適合溫度下，較佳在回流下進行。
就R1 及/或R2 為氫而言，以上轉化亦可使用式(II)化合物之前驅體進行，其中羥基宜用保護基保護。在甲醛存在下與式(III)化合物反應之後，保護基經移除且視需要可將式(I)化合物轉化為另一式(I)化合物。保護基之引入及/或移除藉由如例如T. W. Green及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 第3版 1999, 第2章, 第17-200頁)所描述之此項技術中熟知的標準方法進行。代表性羥基保護基包括其中羥基經醯基化或烷基化之彼等，諸如苯甲基及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基甲矽烷基醚及烯丙基醚。舉例而言，氧肟酸保護基為四丁基二甲基矽烷基且脫保護於適合溶劑(諸如四氫呋喃)中，在氟化四正丁基銨(TBAF)存在下，在酸性介質(例如利用乙酸)中進行。
其中R4 為H之式(I)化合物可轉化為其中R4 選自由以下組成之群的式(I)化合物：(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基及(C5 -C12 )雜芳基。此可在鹼(諸如碳酸鉀、氫化鈉、丁基鋰或二異丙胺基鋰)及適合之溶劑(諸如乙腈、四氫呋喃或二甲基甲醯胺)存在下用式R4 X之烷化劑(其中X為離去基，諸如鹵素原子)烷基化化合物(I)進行。如溶劑及溫度之條件將視所使用之鹼而定。
可替代地，式(I)化合物可藉由偶合式(VI)之胺及式(VII)化合物製備，如以下流程中所展示：流程2 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R6 ' 及m如上文所定義，且R為H。此轉化可視情況在活化劑，諸如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺氫氯化物20 (EDC.HCl)及羥基苯并三唑(HOBt)存在下，較佳在鹼，諸如N-甲基嗎啉(NMM)存在下，於適合溶劑(諸如二氯甲烷、氯仿或)中，在包含室溫至溶劑沸點之溫度的溫度下，較佳在室溫下進行。
式(II)化合物可由式(IV)化合物製備，該式(IV)化合物可式(V)化合物製備，如下文流程中所展示：流程3
在以上流程中，R1 、R2 、R3 、R6 、R6 及m如上文所定義。可替代地，在以上轉化中，R1 及/或R2 可為隨後待轉化為基團R1 及/或R2 之保護基。此等基團可如上文所示之一者在此項技術中熟知之條件下引入及移除。
式(V)化合物轉化為式(IV)化合物可在甲酸之酯(諸如甲酸甲酯或甲酸乙酯)存在下，視情況於適合溶劑(諸如甲醇)中，及視情況在鹼(諸如K2 CO3 )存在下，在適合溫度下，優選在35℃下進行。可替代地，可藉由使用大量過量乙酸酐及甲酸在0℃下將式(V)化合物轉化為式(IV)化合物。此反應可在有或無溶劑下進行。若使用溶劑，則THF可為良好的選擇。
式(IV)化合物可在POCl3 及諸如三乙胺之鹼存在下，於諸如二氯甲烷之適合溶劑中，及適合溫度，較佳在0℃下轉化為式(II)化合物。
其中R3 為碘之式(I)化合物可由其中R3 為H之式(IV)化合物在碘及三氟乙酸銀存在下於諸如氯仿之適合溶劑中製備。所得化合物可轉化為如先前所定義之式(I)化合物。
式(III)、(V)、(VI)及(VII)之化合物為可商購的或可藉由習知合成方法獲得。舉例而言，其中R4 不同於H之式(VI)化合物可藉由烷基化由式(V)化合物製備。
式(I)化合物亦可在一個或多個步驟中轉化為另一式(I)化合物。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑來合成本發明之化合物。雖然實例中揭示特定起始物質及試劑，但其他起始物質及試劑可易於取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，藉由下文所述之方法製備的許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知的習知化學方法進行進一步改質。
本發明亦係關於一種醫藥、獸醫或化妝品組合物，其包含有效量之本發明之化合物，以及醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之賦形劑或載劑。
本發明之組合物可為立即或持續釋放系統。
術語「持續釋放」在本文中用於指代用於遞送化合物之系統歷經一定時段提供該化合物之逐步釋放且較佳非必要地，歷經一定時段提供相對恆定釋放含量之化合物。
持續釋放或載劑系統之實例包括但不限於脂質體、混合脂質體、油質體、泡囊、外來體、毫粒子、微粒子、奈米粒子及固體脂質奈米粒子、奈米結構脂質載劑、海綿體、環式糊精、囊泡、微胞、界面活性劑之混合微胞、磷脂界面活性劑混合微胞、毫球體、微球體及奈米球體、脂肪球體、毫膠囊、微膠囊及奈米膠囊，以及在微乳液及奈米乳液中，其可經添加以實現活性成分之更大滲透及/或改善其藥物動力學及藥效學特性。較佳之持續釋放或載劑系統為脂質體、混合微胞磷脂及微乳液，最佳地為具有內部反微胞結構之油包水微乳液。
如本文所用之表述「有效量」係指在其應用之後提供所需化妝品或治療效果之產物量。提供治療效果之有效量(在本文中亦敍述為治療有效量)為當投與時足以預防所針對之疾病之症狀中之一或多者的進展，或緩解至一定程度之化合物的量。根據本發明投與之化合物之特定劑量可根據病例周圍之特定條件改變，該等條件包括所投與之化合物、投與途徑及頻率、年齡、患者病狀、病狀之性質或嚴重程度、待治療或預防之病症或病狀及相似考慮。
通常，本發明之化合物在組合物中之量相對於組合物之總重量較佳為較佳0.00000001重量%至20重量%；更佳為0.000001%至20%、甚至更佳為0.0001至10%，且仍更佳為0.0001%至5%。
表述「醫藥學上或獸醫可接受之賦形劑或載劑」意謂適用於製備用於人類及動物中之醫藥或醫療用途之組合物的賦形劑或載劑。在與醫藥或獸醫組合物之其他成分相容意義上，各組分必須為醫藥學上可接受的。其必須亦適用於在無過量毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或與合理風險/益處關係相一致之其他問題或併發症下與人類及動物之組織或器官接觸。
表述「化妝品上可接受之賦形劑或載劑」意謂適用於製備用於化妝品用途之組合物之賦形劑或載劑。在與化妝品組合物之其他成分相容意義上，各組分必須為化妝品上可接受的。其必須亦適用於在無過量毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或與合理風險/益處關係相一致之其他問題或併發症下與人類及動物之組織或器官接觸。
在一特定實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，組合物為包含治療有效量之如先前所定義之式(I)化合物，以及一或多種醫藥學上或獸醫可接受之賦形劑或載劑的醫藥或獸醫組合物。
在另一特定實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，組合物為包含治療有效量之如先前所定義之式(I)化合物，以及一或多種醫藥學上或獸醫可接受之賦形劑或載劑的化妝品組合物。
醫藥組合物可經調配以用於頰內、口服、局部或經皮投藥，包括黏著劑貼片、非黏著劑貼片、閉合貼片及類似物，微貼片。全身投藥諸如口服或腸胃外投藥。出於本發明之目的，術語「非經腸」包括經鼻、心房、經眼、經直腸、尿道、陰道、皮下、皮內、血管內、靜脈內、肌肉內、眼內、玻璃體內、角膜內、脊柱內、髓內、顱內、宮頸管內、腦內、腦脊膜內、關節內、肝內、胸內、氣管內、鞘內及腹膜內，以及任何其他相似注射或輸注技術。
調配物類型之選擇將視以下各者而定：活性化合物之性質、投藥部位、本發明之化合物之釋放的動力學及持續時間，以及待治療之病狀。
在一特定實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明之組成物為局部組合物。
在另一特定實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明之組成物為經皮組合物。
在另一特定實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，本發明之組成物為頰內或口服組合物。
頰內及口服調配物包括固體及液體調配物，諸如錠劑、膠囊、丸劑、溶液、乳液、糖漿酏劑及類似物。熟習此項技術者將知曉待用於此等調配物之適當賦形劑。賦形劑之非限制性實例包括：崩解劑，諸如微晶纖維素、玉米澱粉、澱粉鈉、乙醇酸鹽及褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、預膠凝化澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、共聚維酮、阿拉伯膠、三仙膠、黃蓍膠、纖維素衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙基纖維素(EC)及羧甲基纖維素(CMC))；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或正十二烷基磺酸鈉；滑動劑，諸如膠態二氧化矽、澱粉及滑石；甜味劑，諸如蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、麥芽酮糖、異麥芽酮糖、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、乳酮糖及乳糖醇；著色及調味劑，及類似物。
一般而言，局部或經皮調配物包括乳膏、多種乳液(諸如水中之油及/或聚矽氧之非限制性乳液、水/油/水或水/聚矽氧/水之乳液及乳液及油/水/油或聚矽氧/水/聚矽氧)、無水組合物、水分散液、油、奶、香膏、泡沫材料、凝膠、髮油、散劑、洗劑、乳膏凝膠、水醇溶液、氫二醇溶液、水凝膠、擦劑、 肥皂、洗髮劑、調節劑、精華液、多醣膜、軟膏、慕斯、軟膏散劑、條形物、乾燥糊劑、筆狀物及蒸發器、噴霧劑，包括「靜置型」調配物及「洗去型」調配物，其中化合物分散或溶解於適合之賦形劑中。
局部或經皮應用可藉由熟習此項技術者已知之技術合併至各種類型之固體配件，諸如且無限制性意義：繃帶、紗網、T恤、短襪、長襪、內衣、環帶、手套、尿布、餐巾、敷料、床罩、濕巾、黏著劑貼片、非黏著劑貼片、閉塞貼片、微電子貼片或面部遮罩；或可併入至各種化妝系列產品中，諸如化妝底液、諸如流體化妝底液及化妝洗劑、潔膚露、卸裝乳、遮暇化妝品、眼影、唇膏、潤唇膏、唇蜜及散劑以及其他。
如上文所定義之局部組合物包含適合於局部投藥之醫藥、獸醫或化妝品賦形劑或載劑，包括黏合劑、潤膚劑、皮膚滲透增強劑、乳化劑、界面活性劑、增稠劑、增黏劑、pH調節劑、抗氧化劑、防腐劑、溶劑、染料、顏料、香料或其混合物。所使用之賦形劑或載劑具有用於皮膚之親和力，具有良好耐受性，為穩定的，且以適合於提供所需稠度及易於應用之量使用。合適賦形劑及/或載劑及其含量可根據所製備之調配物的類型由熟習此項技術者而容易判定。
本發明之組合物亦可包括液體載劑，諸如水、包括石油、動物、植物或合成來源之彼等的油(諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、蓖麻油)、聚山梨醇酯、脫水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜鹼、糖苷、麥芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆(poloxamers)、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、丙三醇、毛地黃皂苷及類似物。
黏合劑之實例包括但不限於聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鹽、胺黃樹膠及類似物。潤膚劑或皮膚滲透增強劑之實例包括但不限於月桂醇、油醇、桉油醇、月桂基硫酸鈉、單油酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、豆蔻酸甘油酯、丙二醇、二甲基異山梨醇、棕櫚異丙酸酯、油酸及類似物、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、界面活性劑、氮酮(1-十二烷基氮雜環庚-2-酮)、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、聚乙二醇以及其他。視需要，本發明之組合物可藉由離子導入療法、超音波電滲法、電穿孔、微電子貼片、機械壓力、滲透壓梯度、閉塞固化、顯微注射或藉由壓力之無針注射(例如氧氣注射)或其任何組合來塗覆於待治療之局部區域中，以獲得本發明之化合物之提高滲透。塗覆區域將由待治療或預防之病狀之性質確定。
乳化劑或界面活性劑之實例包括但不限於聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脫水山梨糖醇基團(spans)卵磷脂及十六烷基磷酸氫鉀及類似物。
增稠或增黏劑之實例包括但不限於：合成聚合物，諸如卡波姆(carbomers)(丙烯酸之交聯聚合物)；纖維素聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及羥丙基纖維素及基於環氧乙烷及環氧丙烷(普洛尼克化合物(pluronic compounds))之嵌段共聚物，及類似物。
pH調節劑或緩衝劑之實例包括但不限於：磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、檸檬酸鈉、醋酸鈉、酒石酸鈉、二乙醇胺、三乙醇胺、氫氧化鈉、檸檬酸及類似物。
抗氧化劑之實例包括但不限於：抗壞血酸、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、薑黃素、四氫薑黃素、丁二酮四氫薑黃素、白藜蘆醇、槲皮素、桔皮苷、楊梅黃酮、柚皮苷、α-類脂酸酸、單硫代甘油、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯及類似物。
防腐劑之實例包括但不限於：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丙酯鈉、苯紮氯銨、重氮利定脲、苄索氯銨、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸鉀及苄醇，及類似物。
溶劑之實例包括但不限於乙醇、異丙醇、水、丙二醇、聚乙二醇、諸如十六醇聚氧乙烯醚之經取代之二醇、或其混合物及類似物。
本發明之化合物亦可吸附於固體有機聚合物或固體礦物質載體上，諸如且無限制性意義膨潤土、二氧化矽、澱粉或麥芽糊精以及其他。
如上所述，本發明之化合物為TRPV1調節劑。本發明之一些化合物，尤其是其中R3 為H之式(I)化合物為TRPV1促效劑。本發明之一些化合物，尤其是其中R3 為鹵素，尤其碘之式(I)化合物為TRPV1拮抗劑。
出於本發明之目的，如本文所定義之TRPV1促效劑能夠活化EC50 值≤ 10 µM、較佳≤ 1 µM、更佳≤ 500 nM之TRPV1，及如本文所定義之TRPV1拮抗劑能夠抑制IC50 值≤ 50 µM、較佳≤ 30 µM、更佳≤ 10 µM之TRPV1，其中TRPV1之活化/抑制如本發明之實例中所描述之一者在螢光分析(例如活體外分析)中量測。
因此，本發明之化合物就TRPV1促效劑而言經由受體之直接減敏作用，或就拮抗劑而言藉由阻礙TRPV1導致TRPV1活性之損失。使用TRPV1拮抗劑的進一步優勢在於其在塗覆時並未導致灼燒感。
因此，本發明之化合物適用於治療及/或預防由抑制TRPV1介導之病狀或疾病。
因此，本發明亦係關於如上文所定義之式(I)化合物之用途，該式(I)化合物包括：2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-苯乙基-胺甲醯基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-卞基胺甲醯基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；2-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基-胺甲醯基)甲酯； 3-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；3-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯； 10-十一烯酸(3,4-二甲氧基卞基-胺甲醯基)甲酯；2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；以及戊酸2-(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)丙-2-基酯；以用於製造用於治療以及/或預防由抑制TRPV1介導之病狀或疾病的藥劑或化妝品組合物。
用於之治療及/或預防由抑制TRPV1介導之病狀或疾病之方法亦形成本發明之部分，該方法包含向有需要之個體(包括人類)中投與有效量之如上文所定義之式(I)化合物，該式(I)化合物包括：2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-苯乙基-胺甲醯基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；4-甲基戊酸(3,4-二甲氧基-卞基胺甲醯基)甲酯；3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)-甲酯；己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)甲酯；2-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基-胺甲醯基)甲酯；3-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；3-丁烯酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；10-十一烯酸(3,4-二甲氧基卞基-胺甲醯基)甲酯；2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基卞基胺甲醯基)甲酯；以及戊酸2-(3,4-二甲氧基苯乙基胺甲醯基)丙-2-基酯；及一或多種醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之賦形劑或載劑。
在本發明之一個實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，由抑制TRPV1介導之病狀或疾病選自疼痛、炎症及癌症。
TRPV1之抗腫瘤活性例如揭示於Breast Cancer 2016 13, 8, 第243-252頁及Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10(8), 第601-20頁中。
TRPV1之抑制亦與疼痛緩解及炎症減少相關。舉例而言，在J. Pain 2006, 7(10), 第735-46頁中，其揭示有效的TRPV1非競爭性拮抗劑在急性及慢性疼痛之臨床前模型中展現消炎及止痛活性。在本發明之情形下，疼痛可與以下有關聯：疱疹後神經痛、帶狀疱疹(shingles/herpes zoster)、糖尿病神經病變、乳房切除術後疼痛綜合征、口腔神經痛、三叉神經痛、顳下頜關節病症、叢集性頭痛、骨關節炎、關節炎疼痛、鼻病、口腔黏膜炎、皮膚過敏、逼尿肌反射亢進、腰痛/血尿綜合征、頸痛、背痛、截肢殘端痛、反射性交感神經失養症及由於皮膚腫瘤引起之疼痛。
TRPV1之抑制亦可為某些皮膚病之治療目標，該等皮膚病諸如敏感性皮膚、發癢(搔癢病)、紅斑痤瘡、尋常痤瘡(acne vulgaris)、異位性皮膚炎、牛皮癬及牛皮癬性關節炎。
敏感性皮膚為皮膚病狀，其中當使用化妝品及洗漱用品時皮膚易於出現作為主觀感覺經歷之發癢及刺激。在Exp. Dermatol. 2010, 19(11), 第980-6頁中，揭示藉由TRPV1拮抗劑進行TRPV1之抑制以用於治療敏感性皮膚。
發癢(搔癢病)可定義為與抓擦強烈慾望相關之不適皮膚感覺。在Journal of Dermatological Science 2012, 65, 第81-85頁中，揭示發現在老化皮膚中之神經纖維中之增加的TRPV1表述表明TRPV1在與老化相關之皮膚症狀之病理生理學(諸如搔癢病)中的重要作用。
紅斑痤瘡為長期皮膚病狀，其特徵為面部發紅、面部皮膚上之小及表面擴張血管、丘疹、膿包及腫脹。已揭示在患有各種類型之紅斑痤瘡之患者的受影響皮膚中，鑑別到TRPV1之變化之表述圖案；此表明TRPV1可能參與紅斑痤瘡之發病機制(Br. J. Pharmacol. 2014, 171(10), 第2568-2581頁)。
牛皮癬為持續時間長的自體免疫疾病，其特徵為通常為紅色、發癢及鱗片狀之異常皮膚之斑點。尋常痤瘡為當毛囊被死皮細胞及來自皮膚之油堵塞時出現之長期皮膚病，且其特徵在於黑頭粉刺或白頭粉刺、丘疹、油性肌膚及可能的疤痕。異位性皮膚炎為皮膚炎症之類型(皮膚炎)。其導致癢、紅色、腫脹及龜裂皮膚。牛皮癬性關節炎為出現於受自體免疫疾病牛皮癬影響之人們中之長期發炎性關節炎。牛皮癬性關節炎之典型特徵為整個手指及腳趾之腫脹。
TRPV1在上文疾病及/或病狀中之作用例如描述於Arthritis Res Ther 2014, 16(5), 470；J Invest Dermatol. 2009, 129(2), 第329-39頁；以及J Invest Dermatol. 2011, 131(7), 第1576-9頁中。
因此，在本發明之另一實施例中，視情況與上文或下文所述之各種實施例之一或多個特徵組合，由抑制TRPV1介導之病狀或疾病選自敏感性皮膚、發癢(搔癢病)、紅斑痤瘡、尋常痤瘡、異位性皮膚炎、牛皮癬及牛皮癬性關節炎。
貫穿描述與申請專利範圍，字「包含」與該字之變體並不意欲排除其他技術特徵、添加劑、組份或步驟。此外,字「包括」包含「由……組成」之案例。本發明之其他目的、優點與特徵在熟習此項技術者檢查本說明書時將變得顯而易見，或可藉由實踐本發明而獲知。以下實施例以說明之方式提供，且其並不意欲限制本發明。申請專利範圍中之與圖示相關且置放於圓括號中之參考符號僅用於試圖提高申請專利範圍之可懂度，且不應視為限制申請專利範圍之範疇。此外，本發明涵蓋本文中所描述之特定與較佳具體實例之所有可能組合。 實例 在實施例中使用以下縮寫： TBDMSCl：第三丁基二甲基氯矽烷 TEA：三乙胺
實例1：N-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)甲醯胺(中間產物1)之合成 氯化(4-羥基-3-甲氧苯基)甲銨(2.30 g，15 mmol)溶解於飽和Na2 CO3 水溶液且用THF (3次)萃取。所收集之有機層經蒸發。4-(胺甲基)-2-甲氧基苯酚隨後溶解於THF (70 mL)中且添加甲酸甲酯(1.12 mL，18 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。隨後，添加1.8當量甲酸甲酯(1.68 mL，27 mmol)且將反應物另外攪拌6小時。在真空下移除揮發物獲得呈褐色油狀物之中間產物1 (2.61 g，14.4 mmol，96%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.87 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 4.17 (d, J 5.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H)。MS: M+1 182。
實例2：N-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲氧基苯甲基)甲醯胺(中間產物2)之合成 在氮氣下向N-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)甲醯胺(3.29 g，18.17 mmol)於無水DMF (35 mL)中之溶液中按順序添加TBDMSCl (3.29 g，21.80 mmol)、N,N-二甲基-胺基吡啶(44 mg，0.36 mmol)及咪唑(1.36 g，19.99 mmol)。反應物在室溫下攪拌2小時，隨後用水洗滌(1次)且用乙醚萃取(1次)。有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空下移除揮發物。粗物質在藉由管柱層析法使用石油醚/乙酸乙酯6:4及隨後石油醚/乙酸乙酯4:6作為溶離劑純化之後獲得呈暗黃色油狀物之中間產物2 (2.90 g，9.83 mmol，54%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.04 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.68 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J 1.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J 8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J 6.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。MS: M+1 296。
實例3：第三丁基(4-(異氰基甲基)-2-甲氧基苯氧基)二甲基矽烷(中間產物3)之合成 在0℃下將N-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲氧基苯甲基)甲醯胺(200 mg，0.68 mmol)溶解於無水CH2 Cl2 (2 mL)中且在氮氣下添加TEA (343 mg，3.39 mmol)。A 逐滴添加POCl3 (93 μL，1 mmol)於無水CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液且將反應物攪拌1小時。隨後添加飽和NaHCO3 水溶液且將混合物攪拌10分鐘。隨後，反應物用CH2 Cl2 萃取，經硫酸鈉乾燥且蒸發。粗物質藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯4:6作為溶離劑純化，獲得呈暗黃色油狀物之中間產物3 (164 mg，0.59 mmol，87%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.83-6.73 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。MS: M+1 279。
實例4：N-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-碘-5-甲氧基苯甲基)甲醯胺(中間產物4)之合成 向N-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲氧基苯甲基)甲醯胺(1.65 g，5.59 mmol)於CHCl3 (17 mL)中之溶液中添加三氟乙酸銀(1.23 g，5.59 mmol)及碘(1.42 g，5.59 mmol)於CHCl3 (14 mL)中之溶液。將反應物攪拌1小時且在真空下於矽藻土墊上方過濾。濾液用CH2 Cl2 稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(1次)且用飽和Na2 S2 O3 水溶液(1次)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且蒸發以得到黃色固體(1.98 g，4.70 mmol，84%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.12 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.74 (br t, 1H), 4.31 (d, J 6.0 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。MS: M+1 422。
實例5：第三丁基(5-碘-4-(異氰基甲基)-2-甲氧基苯氧基)二甲基矽烷(中間產物5)之合成 此中間產物藉由如實例3中所描述之方法但使用N -(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-碘-5-甲氧基苯甲基)甲醯胺作為起始物質製備。獲得黃色固體(84%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.25 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。MS: M+1 404。
實例6：(3,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)甲胺(中間產物6)之合成 在氮氣下向溴化(3,4-二羥基苯基)甲銨(4.50 g，20.44 mmol)及咪唑(4.18 g，61.33 mmol)於無水CH2 Cl2 (50 mL)之溶液中逐滴添加TBDMSCl (6.16 g，40.89 mmol)於無水CH2 Cl2 (25 mL)中之溶液。反應物在室溫下攪拌隔夜。揮發物經減壓蒸發。添加乙酸乙酯且有機相用水洗滌(4次)、經硫酸鈉乾燥及蒸發。粗物質藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯2:8及隨後乙酸乙酯/甲醇8:2作為溶離劑純化，獲得呈暗黃色油狀物之中間產物6 (5.69 g，14.37 mmol，76%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz; CDCl3 ): δ 6.79-6.76 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 1.01-0.93 (m, 18H), 0.19-0.15 (m, 12H)。MS: M+1 369
實例7：N-(3,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯甲基)甲醯胺(中間產物7)之合成 將(3,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)甲胺(4.95 g，13.47 mmol)於甲酸乙酯(50 mL)中之溶液在回流下加熱28 h。在真空下移除揮發物，獲得呈深黃色油狀物之中間產物7 (5.17 g，13.06 mmol，97%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz; CDCl3 ): 指代主要旋轉異構體; δ 8.22 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 3H), 4.34 (d, J 3.2 Hz, 2H), 0.97-0.87 (m, 18H), 0.21-0.18 (m, 12H)。MS: M+1 397。
實例8：((4-(異氰基甲基)-1,2-亞苯基)雙(氧基))雙(第三丁基二甲基矽烷)(中間產物8)之合成 此中間產物藉由如實例中3中所描述之方法但使用N -(3,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯甲基)甲醯胺作為起始物質製備。A 獲得黃色固體(61%)。 分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.83-6.81 (m, 2H), 6.76 (d, J 8.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.04-0.92 (m, 18H), 0.26-0.19 (m, 12H)。
實例9：N-(4,5-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-碘苯甲基)甲醯胺(中間產物9)之合成 此中間產物藉由如實例4中所描述之方法但使用N-(3,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯甲基)甲醯胺作為起始物質製備。獲得非晶形橙色固體(66%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): 指代主要旋轉異構體; δ 8.22 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 4.39 (d, J 6.1 Hz, 2H), 1.04-0.90 (m, 18H), 0.24-0.18 (m, 12H)。MS: M+1 523。
實例10：((4-碘-5-(異氰基甲基)-1,2-亞苯基)雙(氧基))雙(第三丁基二甲基矽烷)(中間產物10)之合成 此中間產物藉由如實例3中所描述之方法但使用N-(4,5-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-碘苯甲基)甲醯胺作為起始物質製備。獲得深黃色固體(87%)。 分析資料：1 H-NMR (300 MHz; CDCl3 ): δ 7.28 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 1.08-0.98 (m, 18H), 0.22-0.19 (m, 12H)。
實例11：2-(3,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)乙胺(中間產物11)之合成 此中間產物藉由如實例6中所描述之方法但使用氯化2-(3,4-二羥基苯基)乙醇銨作為起始物質製備。A 獲得白色固體(59%)。 分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.34 (br s, 2H), 6.74-6.67 (m, 3H), 3.19 (t, J 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J 6.8 Hz, 2H), 1.04-0.76 (m, 18H), 0.25-0.17 (m, 12H)。MS: M+1 383。
實例12：N-(3,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯乙基)甲醯胺(中間產物12)之合成 在氮氣下將2-(3,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)乙胺(2.72 g，7.14 mmol)溶解於1:1甲酸甲酯及甲醇(115 mL)之溶液中。將K2 CO3 (9.87 g，71.39 mmol)添加至以上混合物且在回流下將反應物攪拌2 h。隨後，反應物經過濾且在蒸發揮發物之後添加水。水層用CH2 Cl2 (2次)萃取且有機相經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發，獲得淡黃色油狀物(2.55 g，6.22 mmol，87%)。 分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ):指代主要旋轉異構體; δ 8.12 (s, 1H), 6.76 (d, J 3.1 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 5.48 (br s, 1H), 3.51 (q, J 6.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J 6.3 Hz, 2H), 1.02-0.98 (m, 18H), 0.26-0.14 (m, 12H)。MS: M+1 411。
實例13：((4-(2-異氰基乙基)-1,2-亞苯基)雙(氧基))雙(第三丁基二甲基矽烷)(中間產物13)之合成 此中間產物藉由如實例3中所描述之方法但使用N-(3,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯乙基)甲醯胺作為起始物質製備。獲得淡黃色油狀物(77%)。 分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.78 (d, J 3.1 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, 2H), 3.54 (t, J 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J 6.2 Hz, 2H), 1.00-0.99 (m, 18H), 0.24-0.20 (m, 12H)。
實例14：N-(4,5-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-碘基苯乙基)-甲醯胺(中間產物14)之合成 此中間產物藉由如實例4中所描述之方法但使用N-(3,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯乙基)甲醯胺作為起始物質製備。獲得深黃色油狀物(86%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ):指代主要旋轉異構體; δ 8.15 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.50 (q, J 6.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J 6.2 Hz, 2H), 1.07-0.90 (m, 18H), 1.18- 0.08 (m, 12H)。MS: M+1 537。
實例15：((4-碘-5-(2-異氰基乙基)-1,2-亞苯基)雙(氧基))雙(第三丁基二甲基矽烷)(中間產物15)之合成 此中間產物藉由如實例3中所描述之方法但使用N-(4,5-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-苯乙基)甲醯胺作為起始物質製備。獲得白色固體(82%)。 分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.57 (t, J 6.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J 6.1 Hz, 2H), 1.03-0.93 (m, 18H), 0.21-0.19 (m, 12H)。
實例16：丁酸2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯之合成 向第三丁基(4-(異氰基甲基)-2-甲氧基苯氧基)二甲基矽烷(中間產物3) (200 mg，0.72 mmol)於CH2 Cl2 (6.2 mL)中之溶液中添加37%甲醛水溶液(215 μL，2.88 mmol)及丁酸(流程1中之化合物R5 -COOH) (63 mg，0.72 mmol)且所得混合物在回流下攪拌3 h且隨後靜置至室溫且攪拌隔夜。隨後，揮發物在真空下移除且產物溶解於THF (2 mL)中且冷卻至0℃。在此溫度下，添加乙酸(49 μL，0.86 mmol)及TBAF (0.86 mL，0.86 mmol)。將反應物攪拌30分鐘。揮發物經蒸發且添加乙酸乙酯，用水(1次)及飽和NaHCO3 水溶液(1次)洗滌。所收集之有機層經硫酸鈉乾燥及蒸發。藉由管柱層析法使用石油醚/乙酸乙酯9:1及隨後石油醚/乙酸乙酯6:4作為溶離劑純化獲得呈微黃色固體狀之化合物16。(120mg，0.43 mmol，59%) 分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.85-6.65 (m,3H), 6.59 (br t,1H), 6.14 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.33 (d, J 5.8Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.31 (t, J 7.4 Hz, 2H), 1.60 (m, J 7.4 Hz, 2H), 0.89 (t, J 7.4 Hz, 3H)。MS: M+1 280。
除非下表中另外指示，否則根據實例16之相同合成途徑且使用相同試劑及中間產物，獲得以下化合物：
實例54：3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((3,4-二羥基卞基)胺基)-2-側氧基乙酯之合成 向((4-(異氰基甲基)-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(第三丁基二甲基矽烷) (中間產物8) (272mg，0.72 mmol)於CH2 Cl2 (6.2 mL)中之溶液中添加37%甲醛水溶液(215 μL，2.88 mmol)及(E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(流程1中之化合物R5 -COOH) (121 mg，0.72 mmol)且使所得混合物在回流下攪拌3 h。隨後，在真空下移除揮發物且使產物溶解於THF (6.5 mL)中且冷卻至0℃。在此溫度下，添加乙酸(140 μL，2.45 mmol)及TBAF (2.45 mL，2.45 mmol)。攪拌反應物3 h。揮發物經蒸發且添加乙酸乙酯，用水洗滌(2次)，經硫酸鈉乾燥且蒸發以得到橙色固體。粗物質使用石油醚/乙酸乙酯9:1且隨後石油醚/乙酸乙酯7:3作為溶離劑經受層析管柱，得到呈白色固體狀之化合物54 (47%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.86-6.78 (m, 2H), 6.66 (br s, 1H), 6.63 (d, J 7.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.04 (t, J 6.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.36 (d, J 5.8 Hz, 2H), 2.20-2.15 (m, 7H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。MS: M-1 346。
實例55：3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4,5-二羥基-2-碘苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯之合成. 向((4-碘-5-(異氰基甲基)-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(第三丁基二甲基-矽烷) (中間產物9) (252 mg，0.50 mmol)於CH2 Cl2 (4.5 mL)中之溶液中添加37%甲醛水溶液(150 μL，2 mmol)及(E)-3,7-二甲基辛烯-2,6-二烯酸(流程1中之化合物R5 -COOH) (84mg，0.50 mmol)且所得混合物在回流下攪拌3.30 h。隨後，在減壓下移除揮發物且將產物溶解於THF(4.5 mL)中且冷卻至0℃。在此溫度下，添加乙酸(97 μL，1.70 mmol)及TBAF (1.70 mL，1.70 mmol)。將反應物攪拌2 h。揮發物經蒸發且添加乙酸乙酯，用水洗滌(2次)，經硫酸鈉乾燥且蒸發以得到橙色固體。粗物質使用石油醚/乙酸乙酯8:2且隨後石油醚/乙酸乙酯7:3作為溶離劑經受層析管柱，得到呈發黏橙色固體之化合物55 (91 mg，192 mmol，39%)。分析資料：1 H-NMR (300 MHz; CDCl3 ): δ 7.26 (s, 1H), 7.08 (br t, J 6.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.05 (t, J 5.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.40 (d, J 6.0 Hz, 2H), 2.17-2.15 (m, 7H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H) MS: M-1 472。
除非下表中另外指示，否則根據實例54之相同合成途徑且使用相同試劑及中間產物，獲得以下化合物：
實例58：3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((3,4-二羥基苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯之合成 向((4-(2-異氰基乙基)-1,2-伸苯基)雙(氧基))雙(第三丁基二甲基矽烷) (中間產物13) (283 mg，0.72 mmol)於CH2 Cl2 (6.2 mL)中之溶液中添加37%甲醛水溶液(215 μL，2.88 mmol)及(E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(流程1中之化合物R5 -COOH) (121 mg，0.72 mmol)且所得混合物在回流下攪拌3 h。隨後，在減壓下移除揮發物且將產物溶解於THF (6.5 mL)中且冷卻至0℃。在此溫度下，添加乙酸(140 μL，2.45 mmol)及TBAF (2.45 mL，2.45 mmol)。將反應物攪拌2 h。揮發物經蒸發且添加乙酸乙酯，用水洗滌(2次)，經硫酸鈉乾燥且蒸發以得到橙色固體。粗物質使用石油醚/乙酸乙酯7:3且隨後石油醚/乙酸乙酯5:5作為溶離劑經受層析管柱，得到呈無色油狀之化合物58 (138 mg，0.38 mmol，53%)。分析資料：1H-NMR (300 MHz; CDCl3): δ 6.75 (d, J 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.49 (d, J 7.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.04 (t, J 6.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.44 (t, J 6.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J 6.5 Hz, 2H), 2.15-2.03 (m, 7H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)。MS: M-1 360。
除非下表中另外指示，否則根據實例58之相同合成途徑且使用相同試劑及中間產物，獲得以下化合物： TRPV1之化合物活性之測定
藉由鈣微螢光分析針對TRPV1表現細胞(TRPV1-SH-SY5Y)測定化合物之活性。亦測定更加有效之化合物之功效。 (A)活體外活性分析
使穩定表現大鼠TRPV1通道(SH-SY5Y-TRPV1)之SH-SY5Y細胞在5% CO2 及37℃下於濕度控制之培養箱中之含有10% (v/v) FCS、1%非必需胺基酸、2 mM L-麩醯胺酸、100 μg/ml鏈黴素、100 U/ml青黴素及0.4 μg/ml嘌呤黴素的厄勒氏(Earle's)最低必需培養基(minimum essential medium；MEM)中生長。為進行螢光分析，在治療前2天將表現TRPV1通道(TRPV1-SH-SY5Y)之細胞接種於96孔板(Corning Incorporated, Corning, NY)，密度為40,000個細胞。治療當天，培養基用100 µL補充有丙磺舒2.5 mM之染料負載溶液Fluo-4 NW。在37℃下於5% CO2 之潮濕氛圍中培育60分鐘之後，將板轉移至螢光板讀取器(Polastar Omega BMG Labtech)。記錄Fluo-4染料之基線螢光(發射485 nm/激發520 nm)歷經4次循環。隨後，將10 µM最終濃度下之1 µL媒劑(DMSO)或化合物添加至孔，且在用促效劑(針對TRPV1之10 µM辣椒鹼)刺激之前在另外10次循環期間記錄螢光強度。添加拮抗劑(針對TRPV1之10 µM釕紅)以用於阻斷。在另外10次循環期間記錄螢光強度之變化。結果展示於下表2中。 表2 (B)劑量反應量測
選擇最有效之化合物計算EC50 及IC50 。相較於log [µM]之標準化反應(%)經調節為具有可變斜率之非線性擬合，四參數劑量-反應曲線Y=100/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率)) (其中X=標準化反應%)及Y= log [µM]或僅劑量-反應曲線Y=100/(1+10^((LogEC50-X)))。EC50 用95%置信區間之後加回歸調整之r2 表述。所有資料均表現為平均值±平均值標準誤差(SD)。各病狀在3個獨立實驗(N=3)中藉由一式三份(n=3)評估。表3展示結果。 表3 (A)活體內活性分析 炎性疼痛之模型
選擇具有較高效能之化合物中之一者(實例-37)以在炎性疼痛之模型中測試。C57-小鼠(約30 g)用於研究。C57BL/6獲自Janvier, France。將完全弗氏佐劑(Complete Freund's adjuvant；CFA)乳液(1:1油/鹽水，0.5 mg/ml)注入右後爪之蹠表面中(10 µl)(García-Martinez等人, 2006)。在CFA注射24 h之後，將化合物實例-37靜脈內(在1 mg/kg、3 mg/kg或10 mg/kg下)或足底(在10 mg/kg、30 mg/kg或100 mg/kg下)投與在右後爪上。使用如先前報告之Ugo Basile Dynamic Plantar Aesthesiometer在CFA注射24 h之後及投與化合物直至2 h之後監測熱痛覺過敏(García-Martinez等人, 2006)。簡言之，使小鼠適應於由升高之玻璃桌上之獨立有機玻璃盒組成的設備。將可移動輻射熱源定位在桌下且聚焦於後爪。縮爪潛伏期定義為小鼠自熱源移開其後爪消耗之時間。設定25 s之截點以防止組織損壞。化合物實例-37在靜脈內(圖1)及足底(圖2)投與時在熱痛覺過敏中均展示抗傷痛感受效果。
如可在圖1(B)及圖2(B)兩者中所見，本發明之化合物之效果在其中已投與化合物之右後爪中顯著。抗傷痛感受效果隨時間推移增加直至在60 min時達到最高水準。重要地，效果在此時間點後降低。另一方面，未在未投與化合物之左後爪圖1(A)及圖2(A) (對照)中觀測到顯著效果。此外，在化合物在諸如10 mg/kg之高劑量下靜脈內注射時，證明化合物之毒性缺乏。 組織胺誘導之舔舐行為
實例-37在發癢的模型中測試(圖3)。將C57-小鼠(約30 g)置放於透明塑料籠中，且在10分鐘適應時段之後用25 μL鹽水中之125 μg組織胺足底注射該等小鼠。在注射組織胺之後立即使動物返回至觀測籠且用手提計時儀人工記錄及量測在30 min時段期間舔舐注射爪所花費之時間(圖3，白條)。在組織胺注射30 min之前，接受實例-37 (100 μg)之動物藉由注射投與化合物(圖3，黑條，****p＜0.001)。
本發明之化合物之抗引起搔癢效果在量測之全部時間期間為顯而易見的，在組織胺注射之後在10與20 min之間達至最高及顯著效果。 氯奎誘導之搔癢
實例-37在非組織胺導性之搔癢病之模型中評估(圖4)。將C57-小鼠(約30 g)置放於透明塑料籠中，且在10分鐘適應時段之後用25 μL鹽水中之200 μg氯奎足底注射該等小鼠。在氯奎注射之後立即使動物返回至觀測籠。用手提計時儀記錄及量測在30 min時段期間舔舐注射爪所花費之時間(圖4，白條)。在氯奎注射30 min之前以100 μg/爪足底投與實例-37 (圖4，黑條，*p＜0.05，***p＜0.001)。
本發明之化合物之抗引起搔癢效果在所量測之全部時間期間為顯而易見的。最高及顯著抗發癢效果在氯奎注射5與15 min之間注意到，對應於最高氯奎誘導之舔舐行為。 引用清單
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為了完整性，本發明之各種態樣使用以下編號之條項陳述： 條項1.一種式(I)化合物，或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽，或式(I)化合物或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽中之任一者的其任何立體異構體或混合物，(I) 其中 m為選自1至3之整數； R1 、R2 、R6 及R6 ' 獨立地選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴及(C3 -C6 )環烷基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、 -OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及 -SO2 NHR6 ； R3 為氫或鹵素； R4 選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、 -NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、 -NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； R5 為(C3 -C28 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、 -OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、 -NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； 其限制條件為該式(I)化合物不為以下： 2-丁烯酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 4-甲基-戊酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯； 3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 4-甲基-戊酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)-甲酯； 3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)-甲酯； 己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯； 丁酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)-甲酯； 丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯； 3-丁烯酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)甲酯； 3-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯； 10-十一烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯； 2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯；以及 戊酸2-(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)丙-2-基酯。
條項2.如條項1之式(I)化合物，其中m為選自1至2之整數。
條項3.如條項1至2中任一項之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。
條項4.如條項1至3中任一項之式(I)化合物，其中R2 選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。
條項5.如條項1至4中任一項之式(I)化合物，其中R3 為H。
條項6.如條項1至5中任一項之式(I)化合物，其中R3 為鹵素。
條項7.如條項1至6中任一項之式(I)化合物，其中R4 選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。
條項8.如條項1至7中任一項之式(I)化合物，其中R5 選自由以下組成之群：視情況經取代之(C3 -C28 )烷基及視情況經取代之不飽和(C3 -C28 )烴。
條項9.如條項1至8中任一項之式(I)化合物，其中R6 及R6 ' 獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。
條項10.如條項1之式(I)化合物，其選自由以下組成之群： 丁酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 丁酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 戊酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 戊酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3-甲基丁酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3-甲基-丁酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 己酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 己酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 己-2,4-二烯酸(2E,4E)-2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 己-2,4-二烯酸(2E,4E)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 庚酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 庚酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 辛酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 辛酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 壬酸2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 壬酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 癸酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 癸酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 十二酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 十二酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 十五酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 十五酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 硬脂酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 硬脂酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 油酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 油酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 12-羥基十八碳-9-烯酸(R,Z)-2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 12-羥基十八碳-9-烯酸(R,Z)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 12-(2-苯基乙醯氧基)十八碳-9-烯酸(Z)-2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 12-(2-苯基-乙醯氧基)十八碳-9-烯酸(Z)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 二十二碳-13-烯酸(Z)-2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 二十二碳-13-烯酸(Z)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙基酯； 二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)-胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基-二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((3,4-二羥基苯甲基)-胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4,5-二羥基-2-碘基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((3,4-二羥基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基-二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4,5-二羥基-2-碘基苯甲基)-胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((3,4-二羥基-苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4,5-二羥基-2-碘基苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((3,4-二羥基苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17, 21-五甲基-二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4,5-二羥基-2-碘基苯乙基)-胺基)-2-側氧基乙酯； 油酸2-((3,4-二羥基苯乙基)-胺基)-2-側氧基乙酯； 油酸2-((4,5-二羥基-2-碘基苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯； 二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((3,4-二羥基苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯；以及 二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((4,5-二羥基-2-碘基苯乙基)-胺基)-2-側氧基乙酯。
條項11.一種用於製備如條項1至10中任一項所定義之式(I)化合物之方法，其包含： a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應，其中R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R6 ' 以及m如上文所定義；在甲醛存在下以獲得式(I)化合物； b)視情況在一或多個步驟中將因此獲得之式(I)化合物轉化為另一式(I)化合物；以及 c)視情況使在步驟a)或b)中之任一者中獲得之式(I)化合物與鹼或與酸反應以得到對應鹽。
條項12.一種醫藥、獸醫或化妝品組合物，其包含有效量之式(I)化合物，或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽，或該式(I)化合物或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽的任何立體異構體，(I) 其中 m為選自1至3之整數； R1 、R2 、R6 及R6 ' 獨立地選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴及(C3 -C6 )環烷基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、 -OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及 -SO2 NHR6 ； R3 為氫或鹵素； R4 選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、 -NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、 -NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； R5 為(C3 -C28 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、 -OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、 -NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； 以及一或多種醫藥學上或獸醫可接受之賦形劑或載劑。
條項13.一種式(I)化合物，或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽，或該式(I)化合物或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽的其任何立體異構體或混合物的用途，(I) 其中 m為選自1至3之整數； R1 、R2 、R6 及R6 ' 獨立地選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴及(C3 -C6 )環烷基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、 -OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及 -SO2 NHR6 ； R3 為氫或鹵素； R4 選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、 -NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、 -NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； R5 為(C3 -C28 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、 -OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、 -NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； 以用於製造用於治療以及/或預防由TRPV1介導之病狀以及/或疾病的藥劑或化妝品組合物。
條項14.如條項13之用途，其中該病狀以及/或疾病選自疼痛、炎症以及癌症。
條項15.如條項13之用途，其中該病狀以及/或疾病選自敏感性皮膚、發癢(搔癢病)、紅斑痤瘡、尋常痤瘡、異位性皮膚炎、牛皮癬以及牛皮癬性關節炎。
圖1展示在左後爪(A)及右後爪(B)中，與媒劑(V)相比，藉由在CFA誘導之爪炎症模型中靜脈內投與之本發明之化合物(實例-37)的效果。圖式展示回應於熱刺激之隨時間推移(t)之(tt)(n=6隻小鼠/組)。資料以平均值 ± SEM n = 6給出。雙向ANOVA法以及Bonferroni事後考驗。*P ＜0.05；**P ＜0.01，***P ＜0.001，***P ＜0.0001。 圖2展示在左後爪(A)及右後爪(B)中，與媒劑(V)相比，藉由在CFA誘導之爪炎症模型中足底投與之本發明之化合物(實例-37)的效果。圖式展示回應於熱刺激之隨時間推移(t)之(tt)(n=6隻小鼠/組)。資料以平均值± SEM n = 6給出。雙向ANOVA法以及Bonferroni事後考驗。*P ＜0.05；**P ＜0.01，***P ＜0.001，***P ＜0.0001。 圖3展示與對照(白條)相比本發明之化合物(實例-37)(黑條)在活體內癢模型中之效果，該模型由量測組織胺誘導之舔舐行為組成。圖式展示相對於在組織胺注射之後的時間(t (min))，舔舐注射爪所耗費之時間。****p＜0.001。 圖4展示與對照(白條)相比本發明之化合物(實例-37)(黑條)在活體內非組織胺導性之搔癢病(non-histaminergic pruritus)模型中之效果，該模型由量測氯奎誘導之搔癢病舔舐行為組成。圖式展示相對於在氯奎注射之後的時間(t (min))，舔舐注射爪所耗費之時間。*p＜0.05, ****p＜0.001。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽，或該式(I)化合物或任何其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽的任何立體異構體或混合物，(I) 其中 m為選自1至3之整數； R1 、R2 、R6 以及R6 ' 獨立地選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、 -OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及 -SO2 NHR6 ； R3 為氫或鹵素； R4 選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、 -NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、 -NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； R5 為(C3 -C28 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、 -OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、 -NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； 其限制條件為該式(I)化合物不為： 2-丁烯酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 4-甲基-戊酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯； 3,3-二甲基丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 4-甲基-戊酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)-甲酯； 3-甲基-2-丁烯酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)-甲酯； 己-2,4-二烯酸(2E,4E)-(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯； 丁酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)-甲酯； 丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 己-2,4-二烯酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 2-乙基丁酸(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)甲酯； 2-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯； 3-丁烯酸(3,4-二甲氧基-苯甲基胺甲醯基)甲酯； 3-丁烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯； 10-十一烯酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯； 2-甲基戊酸(3,4-二甲氧基苯甲基-胺甲醯基)甲酯；以及 戊酸2-(3,4-二甲氧基-苯乙基胺甲醯基)丙-2-基酯。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中m為選自1至2之整數。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1 選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基以及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其中R2 選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基以及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。
  5. 如請求項1之式(I)化合物，其中R3 為H。
  6. 如請求項1之式(I)化合物，其中R3 為鹵素。
  7. 如請求項1之式(I)化合物，其中R4 選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基以及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其中R5 選自由以下組成之群：視情況經取代之(C3 -C28 )烷基，以及視情況經取代之不飽和(C3 -C28 )烴。
  9. 如請求項1之式(I)化合物，其中R6 以及R6 ' 獨立地選自由以下組成之群：H、視情況經取代之(C1 -C8 )烷基以及視情況經取代之不飽和(C2 -C8 )烴。
  10. 如請求項1之式(I)化合物，其選自由以下組成之群： 丁酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 丁酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 戊酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 戊酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3-甲基丁酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3-甲基-丁酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 己酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 己酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 己-2,4-二烯酸(2E,4E)-2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 己-2,4-二烯酸(2E,4E)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 庚酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 庚酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 辛酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 辛酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 壬酸2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 壬酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 癸酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 癸酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 十二酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 十二酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 十五酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 十五酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 硬脂酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 硬脂酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 油酸2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 油酸2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 12-羥基十八碳-9-烯酸(R,Z)-2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 12-羥基十八碳-9-烯酸(R,Z)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 12-(2-苯基乙醯氧基)十八碳-9-烯酸(Z)-2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 12-(2-苯基-乙醯氧基)十八碳-9-烯酸(Z)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 二十二碳-13-烯酸(Z)-2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 二十二碳-13-烯酸(Z)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((4-羥基-3-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4-羥基-3-甲氧基苯甲基)-胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基-二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4-羥基-2-碘基-5-甲氧基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((3,4-二羥基苯甲基)-胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4,5-二羥基-2-碘基-苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((3,4-二羥基苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基-二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4,5-二羥基-2-碘基苯甲基)-胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((3,4-二羥基-苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯； 3,7-二甲基辛-2,6-二烯酸(E)-2-((4,5-二羥基-2-碘基苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((3,4-二羥基苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯； 4,8,13,17,21-五甲基-二十二碳-4,8,12,16,20-五烯酸(4E,8E,12E,16E)-2-((4,5-二羥基-2-碘基苯乙基)-胺基)-2-側氧基乙酯； 油酸2-((3,4-二羥基苯乙基)-胺基)-2-側氧基乙酯； 油酸2-((4,5-二羥基-2-碘基苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯； 二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((3,4-二羥基苯乙基)胺基)-2-側氧基乙酯；以及 二十碳-5,8,11,14-四烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z)-2-((4,5-二羥基-2-碘基苯乙基)-胺基)-2-側氧基乙酯。
  11. 一種用於製備如請求項1至10中任一項之式(I)化合物的方法，其包含： a)使式(II)化合物與式(III)化合物在甲醛存在下反應，其中R1 、R2 、R3 、R5 、R6 、R6 ' 以及m如上文所定義；以獲得式(I)化合物； b)視情況在一或多個步驟中將因此獲得之該式(I)化合物轉化為另一式(I)化合物；以及 c)視情況使在該步驟a)或b)中之任一者中獲得之該式(I)化合物與鹼或與酸反應以得到對應之鹽。
  12. 獸醫或化妝品組合物，其包含有效量之式(I)化合物，或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽，或該式(I)化合物或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽的任何立體異構體，(I) 其中 m為選自1至3之整數； R1 、R2 、R6 以及R6 ' 獨立地選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、 -OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及 -SO2 NHR6 ； R3 為氫或鹵素； R4 選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、 -NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、 -NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； R5 為(C3 -C28 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、 -OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、 -NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； 以及一或多種醫藥學上或獸醫可接受之賦形劑或載劑。
  13. 一種式(I)化合物或其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽，或該式(I)化合物或任何其醫藥學上、獸醫或化妝品上可接受之鹽的任何立體異構體或混合物的用途，(I) 其中 m為選自1至3之整數； R1 、R2 、R6 以及R6 ' 獨立地選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴以及(C3 -C6 )環烷基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、 -OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及 -SO2 NHR6 ； R3 為氫或鹵素； R4 選自由以下組成之群：H、(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C2 -C8 )烴、(C3 -C6 )環烷基、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、 -NO2 、-CF3 、-OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、 -NHCOR6 、-NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； R5 為(C3 -C28 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基； 其中(C1 -C8 )烷基、不飽和(C3 -C28 )烴、(C6 -C12 )芳基以及(C5 -C12 )雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-COOH、-OH、-NH2 、-COOR6 、-NO2 、-CF3 、 -OCF3 、-CN、-OR6 、-CONH2 、-CONHR6 、-CONR6 R7 、-NHR6 、-NR6 R7 、-NHCOR6 、 -NHSO2 R6 以及-SO2 NHR6 ； 其用於製造供治療以及/或預防由TRPV1介導之病狀以及/或疾病的藥劑或化妝品組合物。
  14. 請求項13之用途，其中該病狀以及/或疾病選自疼痛、炎症以及癌症。
  15. 如請求項13之用途，其中該病狀以及/或疾病選自敏感性皮膚、發癢(itch)(搔癢病(pruritus))、紅斑痤瘡(rosacea)、尋常痤瘡(acne vulgaris)、異位性皮膚炎、牛皮癬以及牛皮癬性關節炎。
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