JP4643925B2

JP4643925B2 - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JP4643925B2
Application number: JP2004128722A
Authority: JP
Inventors: 信彦小杉; 勉坂井田; 満雄中間
Original assignee: Nippon Menard Cosmetic Co Ltd
Current assignee: Nippon Menard Cosmetic Co Ltd
Priority date: 2004-04-23
Filing date: 2004-04-23
Publication date: 2011-03-02
Anticipated expiration: 2024-04-23
Also published as: JP2005306814A

Description

本発明は、新規な皮膚外用剤及び抗炎症剤に関する。

異物の生体への侵入に対する防御機構として免疫機構が重要な働きを担っているが、時としてこの免疫機構の過剰反応が生体にとって好ましからぬ作用を発現する。特に、抗原等で刺激された肥満細胞からのケミカルメディエータの放出、例えば、ヒスタミンの産生及び遊離が生体にとって有害な作用を発現することは良く知られている。

従来より、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等の症状改善にはクロモグリク酸ナトリウムをはじめとして、免疫担当細胞からのケミカルメディエータ遊離抑制作用（抗炎症作用）を有する薬剤が一般に広く使用されてきた。しかしながら、これらの薬剤は安全性や作用持続時間等が充分であるとはいいがたかった。

一方、天然物からの抗炎症作用を有する物質の探索も行われており、キトサンの誘導体（特許文献１）、キク科ヨモギ属の多糖類（特許文献２）、ヒャクジツセイ等の抽出物（特許文献３）が提案されている。しかし、これら天然物由来の抗炎症剤も効果と経済性の面において満足とはいえず、現在使用されている薬剤に取って代わるものは見出されていない。
特開平５−１７８８７６号特開平６−２１１６７９号特開２００１−２２６２７３号

また、従来より、日焼け、雪やけによる皮膚のほてりやかみそりまけ等による肌あれを防ぐ目的で、グリチルリチン酸やその誘導体、プラセンタエキス、ヒノキチオール等の抗炎症作用を有する薬剤が様々な皮膚外用剤へ配合されているが、効果が十分とはいいがたかった。

以上のことから、安全で安定性に優れた、肌荒れの予防又は改善に効果的な皮膚外用剤及び抗炎症剤が望まれている。なお、シロキクラゲ由来成分の抗炎症作用に関しては特許文献４等に記載があるが、疎水基を導入したシロキクラゲ由来成分に関する開示はなされていない。
特公平１−４１１２１号

従って本発明は、安全で安定性に優れた抗炎症剤及び肌荒れの予防又は改善に効果的な皮膚外用剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題の解決に向け鋭意検討を行った結果、疎水基を導入したシロキクラゲ由来成分が優れた抗炎症作用を有することを見出した。さらに、疎水基を導入したシロキクラゲ由来成分を含有する皮膚外用剤が、安全で安定であり肌荒れの予防又は改善効果などに優れていることを見出し、本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、疎水基を導入したシロキクラゲ由来成分を含有する抗炎症剤及び皮膚外用剤である。

以下、本発明の構成について、詳細に説明する。本発明でいうシロキクラゲ（シロキクラゲ目、シロキクラゲ科、シロキクラゲ属）は、学名がＴｒｅｍｅｌｌａｆｕｃｉｆｏｒｍｉｓであり、温帯南部から熱帯地方にかけて分布する。外観は不規則なシワ状をした白色のゼラチン質のキノコであり、乾燥すると著しく収縮して黄白色を呈する。中国では銀茸、白木茸と呼び、不老長寿の強壮食品として珍重され、最高級の料理に用いられる。

本発明でいうシロキクラゲ由来成分とは、シロキクラゲの子実体または菌体からの抽出成分をいう。抽出する溶媒としては、例えば、水、低級１価アルコール類（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなど）、液状多価アルコール（１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、アセトニトリル、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン、流動パラフィンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジプロピルエーテルなど）が挙げられる。好ましくは、水、低級アルコールおよび液状多価アルコールがよく、特に好ましくは、水、エタノール、１，３−ブチレングリコールおよびプロピレングリコールがよい。これらの溶媒は１種でもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。また、二酸化炭素などを用いた超臨界流体による抽出物も用いることができる。

本発明にかかる抽出成分としては、例えば、蛋白質、炭水化物、無機塩、ビタミンＢ、カルシウム、ステロール、脂肪酸、リン成分等があげられる。炭水化物としては多糖類が主であり、例えば、キシロース、マンノース、グルクロン酸、及び、これらの分子内にアセチル基をもった構造を構成成分とする酸性多糖類等が含有されている。

上記の抽出物は、そのまま用いてもよく、必要に応じて、活性炭等による脱色及び脱臭処理、透析、限外ろ過、溶媒を用いた分画などの方法により、精製してから用いてもよい。好ましくは、透析又は限外ろ過等により精製したものがよい。

本発明でいう疎水基は、特に限定されないが、例えば、アルキル基、長鎖脂肪酸、高級アルコール、ステリル基、トコフェリル基等が挙げられる。好ましくは、ステリル基、トコフェリル基がよい。これらの疎水基は１種でもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明において、疎水基をシロキクラゲ由来成分に導入する方法としては、公知の化学知識をもとに適宜工夫して合成してもよいし、既知の公報類を参照して合成してもよい。疎水基はリンカーを介してシロキクラゲ由来成分と結合していてもよく、該リンカーとしては、疎水基を結合させることができれば特に限定されない。例えば、疎水基が水酸基又はアミノ基等を持つ場合には、下記の式（１）で表されるものが好ましく用いられる。

式（１）中のＲ_１は炭素数１〜５０の炭化水素基であり、２価の炭化水素基であれば、直鎖状、分岐鎖状、環状であってよく、また飽和であっても不飽和であってもどちらでもよいが、好ましくは炭素数３〜８の直鎖状飽和炭化水素基が最も好ましい。また、Ｒ_２は炭素数１２〜５０の炭化水素基、ステリル基又はトコフェリル基であり、好ましくはステロールの残基又はトコフェロールの残基である。ステロールの残基としては、例えば、コレステロール残基、スチグマステロール残基、β−シトステロール残基、ラノステロール残基、エルゴステロール残基が挙げられる。安全性、抗炎症剤としての効果等の点からは、β−シトステロール残基が最も好ましい。トコフェロール残基としては、例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール等が挙げられる。安全性、経済性等の点からは、ｄｌ−α−トコフェロールが好ましい。

上記の式（１）で表される基を導入したシロキクラゲ由来成分の誘導体は、分子の一端に疎水基と他端にイソシアナート基を有する化合物を用い、シロキクラゲ由来成分の水酸基又はアミノ基等と反応させることにより合成が可能である。分子の一端に疎水基と他端にイソシアナート基を有する化合物は、例えば下記の反応式（２）に示されるように、ジイソシアナート化合物の一端のイソシアナート基を、例えば、水酸基含有疎水性分子である、炭素数１２〜５０の高級アルコール、ステロール又はトコフェロールの水酸基と反応させ、ウレタン結合で結合して得られる。

このとき、ジイソシアナート化合物との反応に用いられる炭素数１２〜５０の高級アルコールとしては、一つ以上の水酸基を有する炭素数１２〜５０の公知の炭化水素であればいかなるものでも良いが、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキニルアルコール、ドコサノール、ペンタコサノール、ヘキサコサノール、オクタコサノール等のアルコール由来の水酸基含有炭化水素が好ましく挙げられる。また、ステロールとしては、例えばコレステロール、スチグマステロール、β−シトステロール、ラノステロール、エルゴステロール等が用いられ、安全性、抗炎症剤としての効果等の点からβ−シトステロールが最も好ましい。また、アルコール、ステロール又はトコフェロール等と反応させるジイソシアナート化合物はＯＣＮ−Ｒ_１−ＮＣＯで表され、Ｒ_１が炭素数１〜５０の炭化水素基である化合物が好ましく、例えばＲ_１がエチレン基であるエチレンジイソシアナート、ブチレン基であるブチレンジイソシアナート、ヘキサメチレン基であるヘキサメチレンジイソシアナート、ジフェニルメタン基であるジフェニルメタンジイソシアナートなどが挙げられる。このうち特にブチレンジイソシアナートやヘキサメチレンジイソシアナート等が好ましく用いられる。本発明に好ましく用いられるステリル基含有シロキクラゲ由来成分は、以上に示される、分子の一端に疎水基と他端にイソシアナート基を有する化合物を、シロキクラゲ由来成分と反応させることにより得ることができる。分子の一端に疎水基と他端にイソシアナート基を有する化合物と、シロキクラゲ由来成分との反応は、例えば下記の反応式（３）に示される様に、シロキクラゲ由来成分を構成する化合物の一つである多糖の水酸基と、分子の一端に疎水基と他端にイソシアナート基を有する化合物の持つイソシアナート基との１ステップ付加反応で行うことができる。

反応式（３）には、１つの六単糖ユニットと、イソシアナート基を有する化合物との反応がモデルとして示されているが、本発明に用いられる疎水基含有シロキクラゲ由来成分誘導体の合成においては、疎水基を導入したシロキクラゲ由来成分に対する疎水基の導入率が０．０１〜２０重量％となるように、反応式（３）に示される様な反応を生じせしめるのが、抗炎症剤としての効果を高める上から好ましい。上記反応に用いられる原料のシロキクラゲ由来成分としては、シロキクラゲの抽出物であれば子実体、菌体を問わずいかなるものを用いることも可能であるが、特に子実体の水抽出物が好ましく用いられる。これらのシロキクラゲ由来成分はいかなるものであってもよいが、抗炎症剤又は皮膚外用剤として使用する際に、より効果を発揮するためには、分子量約５０００以上の分子量の物質が好ましい。

シロキクラゲ由来成分と、分子の一端に疎水基と他端にイソシアナート基を有する化合物の持つイソシアナート基との反応を行う場合に用いられる溶媒としては、分子の一端に疎水基と他端にイソシアナート基を有する化合物とシロキクラゲ由来成分の両方が溶解し、かつ反応生成物である疎水基含有シロキクラゲ由来成分誘導体が溶解する溶媒が望ましく、通常、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒などが好ましく用いられる。このときの反応温度および時間は、用いられるシロキクラゲ由来成分と溶媒に応じて、反応の進行状態により適宜選択されるが、好ましくは０〜２００℃で１〜４８時間程度反応させるのがよい。

シロキクラゲ由来成分と、分子の一端に疎水基と他端にイソシアナート基を有する化合物との仕込み比は、いかなる比率でもよく、この仕込み比を変化させることで、疎水基を導入したシロキクラゲ由来成分に対する疎水基の導入量を適宜制御することができるが、疎水基の導入率を０．０１〜２０重量％とする場合には、シロキクラゲ由来成分の重量に対して、０．０００１〜１０倍量の範囲であるのが望ましい。この様にして得られる疎水基含有シロキクラゲ由来成分誘導体の精製方法としては、再沈澱精製法、各種クロマトグラフィーによる分離精製法および透析法等が利用できる。また乾燥方法としては凍結乾燥法、または真空乾燥法が望ましい。

以上、このようにして製造される疎水基含有シロキクラゲ由来成分誘導体のうち、安全性や製造のしやすさ、有効性などの点からは、シロキクラゲの水抽出物に、ステリル基又はトコフェリル基を０．０１〜２０重量％導入されるように、分子の一端にステリル基と他端にイソシアナート基を有する化合物を反応させて得られた、ステリル基含有シロキクラゲ由来成分又はトコフェリル基含有シロキクラゲ由来成分が最も優れており、抗炎症剤または皮膚外用剤として好適に用いられる。

本発明の疎水基含有シロキクラゲ由来成分誘導体は、抗炎症効果を有するので哺乳動物、特にヒトにおける炎症症状を呈する疾患の治療や予防に有用である。そのような疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎をはじめとする皮膚炎が挙げられる。また、日焼け、雪やけによる皮膚のほてりやかみそりまけ等による肌あれを防ぐ目的で、様々な皮膚外用剤へ配合することができる。

本発明の疎水基含有シロキクラゲ由来成分誘導体を上記の目的で用いるには、通常全身的または局所的に、経口または経皮で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間などにより異なるが、肌荒れの治療や予防の場合は、通常成人１人当たり１回に１０μｇ〜５０ｍｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｍｇの範囲で１日１回から数回経皮投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また、範囲を超える投与が必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられる。このような固形製剤については、前記有効成分としての抽出物以外に、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの不活性な希釈剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は、必要により、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレートなどの胃溶剤あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよい。

経口投与のための液状製剤としては、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。このような液状製剤には、有効成分および不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤などを含有してもよい。経口投与のための他の製剤としてはスプレー剤などが挙げられる。

本発明における経皮投与のための代表的な製剤としては、クリーム、乳液、ローション、ヘアトニック、スプレー、パック、ゲル剤、エアゾール剤、パップ剤、エッセンス、洗浄剤、浴用剤、ファンデーション、打粉、口紅、溶液剤、軟膏、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。

本発明の皮膚外用剤は、化粧品、医薬部外品及び医薬品のいずれにも用いることができ、効果を損なわない範囲内で、通常の外用剤に用いられる成分である油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、金属石鹸、ｐＨ調整剤、防腐剤、香料、保湿剤、粉体、紫外線吸収剤、増粘剤、色素、酸化防止剤、美白剤、キレート剤等の成分を配合することもできる。

本発明に用いる疎水基含有シロキクラゲ由来成分誘導体の配合量は、本発明の皮膚外用剤全量に対し、固形物に換算して０．００００１〜１０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％が良い。０．００００１重量％未満では十分な効果は発揮されにくい。１０重量％を超えて配合した場合、効果の増強はみられにくく不経済である。また、添加の方法については、予め加えておいても、製造途中で添加しても良く、作業性を考えて適宜選択すれば良い。

本発明の疎水基含有シロキクラゲ由来成分誘導体はヒスタミン遊離抑制作用を有しており、これらを含有する皮膚外用剤および内用剤は、アトピー性皮膚炎をはじめとする炎症性疾患、肌荒れ等を予防又は改善する目的で利用することができる。

本発明を詳細に説明するため、実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す配合量の部とは重量部を、％とは重量％を示す。

リンカーの合成例１
＜Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）β−シトステリルカルバメートの合成＞
１Ｌのナス型フラスコに、シトステロール２０ｇ（０．０４８ｍｏｌ）、トルエン２００ｍＬを入れて溶かし、さらにピリジン１０ｍＬを加えた。そこへ、トルエン３００ｍＬに溶かしたヘキサメチレンジイソシアナート８１ｇ（０．４８ｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下、８０℃で約８時間反応させた。反応終了後、トルエンと過剰のヘキサメチレンジイソシアナートを減圧除去した。得られた黄色オイル状の残さを冷凍庫で一晩放置することにより、淡黄色の結晶が生成した。結晶を取り出し、約１リットルのヘキサンを加え、激しく振とうした後、上澄み液をデカンテーションにより除去した。この洗浄操作を計３回行った後、室温で３時間減圧乾燥することにより白色の固体を得た。収量は２０ｇ、収率は７１％であった。得られた生成物のＩＲの測定結果を示す。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２９４２，２２７０，１７０７。以上より、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）β−シトステリルカルバメートが得られたことを確認した。

リンカーの合成例２
＜Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）ｄｌ−α―トコフェリルカルバメートの合成＞
１Ｌのナス型フラスコに、トコフェロール１３ｇ（０．０３ｍｏｌ）、トルエン２００ｍＬを入れて溶かし、さらにピリジン１０ｍＬを加えた。そこへ、トルエン３００ｍＬに溶かしたヘキサメチレンジイソシアナート５１ｇ（０．３ｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下、８５℃で約４時間反応させた。反応終了後、トルエンと過剰のヘキサメチレンジイソシアナートを減圧除去した。得られた黄色オイル状の残さを冷凍庫で一晩放置することにより、淡黄色の結晶が生成した。結晶を取り出し、約１リットルのヘキサンを加え、激しく振とうした後、上澄み液をデカンテーションにより除去した。この洗浄操作を計３回行った後、室温で３時間減圧乾燥することにより白色の固体を得た。収量は１４ｇ、収率は７８％であった。得られた生成物のＩＲの測定結果を示す。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：２９４２，２２７０，１７０７。以上より、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）β−トコフェリルカルバメートが得られたことを確認した。

合成例１
＜β−シトステロールを１．１重量％導入したβ−シトステロール含有シロキクラゲ由来成分誘導体（以下ＳｉＴＦ１．１と略）の合成＞
１Ｌのナス型フラスコに、シロキクラゲ子実体の熱水抽出物（透析により分子量１００００以下の低分子量化合物を除去したもの）１０ｇとジメチルスルホキシド６００ｍＬを加え、窒素雰囲気９０℃でかき混ぜ溶解させた。そこへリンカーの合成例１で合成した、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）β−シトステリルカルバメート０．６ｇをピリジン１０ｍｌに溶かした溶液を入れ、９５℃で３時間反応させた。反応終了後、ジメチルスルホキシドを減圧除去し、得られたオイル状の残さにアセトン１Ｌを加えて沈殿を生成させた。上澄み液を除去後、得られた沈殿にアセトン１Ｌを加え、冷蔵庫で一晩放置した。沈殿を濾別採取した後、減圧乾燥した。得られた固体をジメチルスルホキシドに溶かし、これを透析膜（分画分子量１００００）に充填し、蒸留水に対して一週間透析した。得られたポリマー溶液を常法により凍結乾燥することによって、白色の固体を得た。収量１０ｇ（収率９４％）。次に、生成物の^１Ｈ−ＮＭＲとＩＲの測定結果を示す。^１Ｈ−ＮＭＲ（（δｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）：６．３７−２．０３、１．７４−０．６３。ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：３４３８、１７２１。得られた目的物をアルカリ加水分解し、遊離したβ−シトステロールを、常法を用いて定量することによりβ−シトステロールの導入率を求めた。その結果、シロキクラゲ由来成分−β−シトステロール誘導体に対するβ−シトステロールの導入率は１．１重量％であった。以上のデータから、得られた化合物がＳｉＴＦ１．１であることを確認した。

合成例２
＜β−シトステロールを０．１重量％導入したβ−シトステロール含有シロキクラゲ由来成分誘導体（以下ＳｉＴＦ０．１と略）の合成＞
合成例１と同じ反応操作により、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）β−シトステリルカルバメートの仕込み量のみを０．０５ｇにかえて、ＳｉＴＦ０．１を合成した。得られた目的物をアルカリ加水分解し、遊離したβ−シトステロールを常法を用いて定量することによりβ−シトステロールの導入率を求めた。その結果、シロキクラゲ由来成分−β−シトステロール誘導体に対するβ−シトステロールの導入率は０．１重量％であった。

合成例３
＜β−シトステロールを０．０５重量％導入したβ−シトステロール含有シロキクラゲ由来成分誘導体（以下ＳｉＴＦ０．０５と略）の合成＞
合成例１と同じ反応操作により、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）β−シトステリルカルバメートの仕込み量のみを０．０３ｇにかえて、ＳｉＴＦ０．０５を合成した。得られた目的物をアルカリ加水分解し、遊離したβ−シトステロールを常法を用いて定量することによりβ−シトステロールの導入率を求めた。その結果、シロキクラゲ由来成分−β−シトステロール誘導体に対するβ−シトステロールの導入率は０．０５重量％であった。

合成例４
＜β−シトステロールを１０重量％導入したβ−シトステロール含有シロキクラゲ由来成分誘導体（以下ＳｉＴＦ１０と略）の合成＞
合成例１と同じ反応操作により、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）β−シトステリルカルバメートの仕込み量のみを５．５ｇにかえて、ＳｉＴＦ１０を合成した。得られた目的物をアルカリ加水分解し、遊離したβ−シトステロールを、常法を用いて定量することによりβ−シトステロールの導入率を求めた。その結果、シロキクラゲ由来成分−β−シトステロール誘導体に対するβ−シトステロールの導入率は１０重量％であった。

合成例５
＜β−シトステロールを１５重量％導入したβ−シトステロール含有シロキクラゲ由来成分誘導体（以下ＳｉＴＦ１５と略）の合成＞
合成例１と同じ反応操作により、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）β−シトステリルカルバメートの仕込み量のみを８．２ｇにかえて、ＳｉＴＦ１５を合成した。得られた目的物をアルカリ加水分解し、遊離したβ−シトステロールを、常法を用いて定量することによりβ−シトステロールの導入率を求めた。その結果、シロキクラゲ由来成分−β−シトステロール誘導体に対するβ−シトステロールの導入率は１５重量％であった。

合成例６
＜ｄｌ−α−トコフェロールを０．９重量％導入したｄｌ−α−トコフェロール含有シロキクラゲ由来成分誘導体（以下ＴＴＦ０．９と略）の合成＞
合成例１と同じ反応操作により、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）β−シトステリルカルバメートをＮ−（６−イソシアナートヘキシル）ｄｌ−α−トコフェリルカルバメート０．７ｇにかえ、シロキクラゲ由来成分−ｄｌ−α−トコフェロール誘導体を合成した。生成物の^１Ｈ−ＮＭＲとＩＲの測定から、得られた化合物がシロキクラゲ由来成分−ｄｌ−α−トコフェロール誘導体であることを確認した。得られた目的物をアルカリ加水分解し、遊離したｄｌ−α−トコフェロールを、常法を用いて定量することによりｄｌ−α−トコフェロールの導入率を求めた。その結果、シロキクラゲ由来成分−ｄｌ−α−トコフェロール誘導体に対するｄｌ−α−トコフェロールの導入率は０．９重量％であった。

合成例７
＜ｄｌ−α−トコフェロールを０．１重量％導入したｄｌ−α−トコフェロール含有シロキクラゲ由来成分誘導体（以下ＴＴＦ０．１と略）の合成＞
合成例１と同じ反応操作により、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）ｄｌ−α−トコフェリルカルバメートの仕込み量のみを０．０８ｇにかえて、ＴＴＦ０．１を合成した。得られた目的物をアルカリ加水分解し、遊離したｄｌ−α−トコフェロールを常法を用いて定量することによりｄｌ−α−トコフェロールの導入率を求めた。その結果、シロキクラゲ由来成分−ｄｌ−α−トコフェロール誘導体に対するｄｌ−α−トコフェロールの導入率は０．１重量％であった。

合成例８
＜ｄｌ−α−トコフェロールを０．０５重量％導入したｄｌ−α−トコフェロール含有シロキクラゲ由来成分誘導体（以下ＴＴＦ０．０５と略）の合成＞
合成例１と同じ反応操作により、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）ｄｌ−α−トコフェリルカルバメートの仕込み量のみを０．０４ｇにかえて、ＴＴＦ０．０５を合成した。得られた目的物をアルカリ加水分解し、遊離したｄｌ−α−トコフェロールを常法を用いて定量することによりｄｌ−α−トコフェロールの導入率を求めた。その結果、シロキクラゲ由来成分−ｄｌ−α−トコフェロール誘導体に対するｄｌ−α−トコフェロールの導入率は０．０５重量％であった。

合成例９
＜ｄｌ−α−トコフェロールを１０重量％導入したｄｌ−α−トコフェロール含有シロキクラゲ由来成分誘導体（以下ＴＴＦ１０と略）の合成＞
合成例１と同じ反応操作により、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）ｄｌ−α−トコフェリルカルバメートの仕込み量のみを８ｇにかえて、ＴＴＦ１０を合成した。得られた目的物をアルカリ加水分解し、遊離したｄｌ−α−トコフェロールを、常法を用いて定量することによりｄｌ−α−トコフェロールの導入率を求めた。その結果、シロキクラゲ由来成分−ｄｌ−α−トコフェロール誘導体に対するｄｌ−α−トコフェロールの導入率は１０重量％であった。

合成例１０
＜ｄｌ−α−トコフェロールを１５重量％導入したｄｌ−α−トコフェロール含有シロキクラゲ由来成分誘導体（以下ＴＴＦ１５と略）の合成＞
合成例１と同じ反応操作により、Ｎ−（６−イソシアナートヘキシル）ｄｌ−α−トコフェリルカルバメートの仕込み量のみを１２ｇにかえて、ＴＴＦ１５を合成した。得られた目的物をアルカリ加水分解し、遊離したｄｌ−α−トコフェロールを、常法を用いて定量することによりｄｌ−α−トコフェロールの導入率を求めた。その結果、シロキクラゲ由来成分−ｄｌ−α−トコフェロール誘導体に対するｄｌ−α−トコフェロールの導入率は１５重量％であった。

処方例１ローション
処方配合量
１．ＳｉＴＦ１．１（合成例１）０．０５部
２．１，３−ブチレングリコール８．０
３．グリセリン２．０
４．キサンタンガム０．０２
５．クエン酸０．０１
６．クエン酸ナトリウム０．１
７．エタノール５．０
８．パラオキシ安息メチル０．１
９．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．）０．１
１０．香料０．１
１１．精製水８４．５２
［製造方法］成分１〜６および１１と、成分７〜１０をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合しろ過して製品とする。

比較処方例１従来のローション
処方例１においてＳｉＴＦ１．１を精製水に置き換えたものを従来のローションとした。

処方例２クリーム
処方配合量
１．ＴＴＦ０．９（合成例６）０．１部
２．スクワラン５．５
３．オリーブ油３．０
４．ステアリン酸２．０
５．ミツロウ２．０
６．ミリスチン酸オクチルドデシル３．５
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）３．０
８．ベヘニルアルコール１．５
９．モノステアリン酸グリセリン２．５
１０．香料０．１
１１．１，３−ブチレングリコール８．５
１２．パラオキシ安息香酸エチル０．０５
１３．パラオキシ安息香酸メチル０．２
１４．精製水６８．０５
［製造方法］成分２〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１および１１〜１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１０を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。

比較処方例２従来のクリーム
処方例２においてＴＴＦ０．９を精製水に置き換えたものを従来のローションとした。

処方例３乳液
処方配合量
１．ＳｉＴＦ０．１（合成例２）０．０５部
２．ＴＴＦ０．０５（合成例８）０．０５
３．スクワラン５．０
４．オリーブ油５．０
５．ホホバ油５．０
６．セタノール１．５
７．モノステアリン酸グリセリン２．０
８．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）３．０
９．ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（２０Ｅ．Ｏ．）２．０
１０．香料０．１
１１．プロピレングリコール１．０
１２．グリセリン２．０
１３．パラオキシ安息香酸メチル０．２
１４．精製水７３．１０
［製造方法］成分３〜９を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１、２および１１〜１４を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１０を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。

処方例４パック
処方配合量
１．ＳｉＴＦ０．０５（合成例３）０．１部
２．ＴＴＦ０．１（合成例７）０．１
３．ポリビニルアルコール１２．０
４．エタノール５．０
５．１，３−ブチレングリコール８．０
６．パラオキシ安息香酸メチル０．２
７．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．）０．５
８．クエン酸０．１
９．クエン酸ナトリウム０．３
１０．香料０．１
１１．精製水７３．６
［製造方法］成分１〜１１を均一に溶解し製品とする。

処方例５軟膏
処方配合量
１．ＳｉＴＦ１．１（合成例１）０．０５部
２．ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．）２．０
３．モノステアリン酸グリセリン１０．０
４．流動パラフィン５．０
５．セタノール６．０
６．パラオキシ安息香酸メチル０．１
７．プロピレングリコール１０．０
８．精製水６６．８５
［製造方法］成分２〜５を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１および６〜８を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。

処方例６散剤
処方配合量
１．ＳｉＴＦ１０（合成例４）２．０部
２．乾燥コーンスターチ３８．０
３．微結晶セルロース６０．０
［製造方法］成分１〜３を混合し、散剤とする。

処方例７錠剤
処方配合量
１．ＴＴＦ１０（合成例９）５．０部
２．乾燥コーンスターチ２５．０
３．カルボキシメチルセルロースカルシウム２０．０
４．微結晶セルロース４０．０
５．ポリビニルピロリドン７．０
６．タルク３．０
［製造方法］成分１〜４を混合し、次いで成分５の水溶液を結合剤として加えて顆粒成型する。成型した顆粒に成分６を加えて打錠する。１錠０．５２ｇとする。

処方例８ファンデーション
処方配合量
１．ＳｉＴＦ１５（合成例５）１．０部
２．ＴＴＦ１５（合成例１０）１．０
３．ステアリン酸２．４
４．ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（２０Ｅ．Ｏ．）１．０
５．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）２．０
６．セタノール１．０
７．液状ラノリン２．０
８．流動パラフィン３．０
９．ミリスチン酸イソプロピル６．５
１０．パラオキシ安息香酸ブチル０．１
１１．カルボキシメチルセルロースナトリウム０．１
１２．ベントナイト０．５
１３．プロピレングリコール４．０
１４．トリエタノールアミン１．１
１５．パラオキシ安息香酸メチル０．２
１６．二酸化チタン８．０
１７．タルク４．０
１８．ベンガラ１．０
１９．黄酸化鉄２．０
２０．香料０．１
２１．精製水５９．０
［製造方法］成分３〜１０を加熱溶解し、８０℃に保ち油相とする。成分２１に成分１１をよく膨潤させ、続いて、成分１、２及び１２〜１５を加えて均一に混合する。これに粉砕機で粉砕混合した成分１６〜１９を加え、ホモミキサーで撹拌し７５℃に保ち水相とする。この水相に油相をかき混ぜながら加え、冷却し、４５℃で成分２０を加え、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。

処方例９浴用剤
処方配合量
１．ＳｉＴＦ１．１（合成例１）１．０部
２．ＴＴＦ０．９（合成例６１．０
３．炭酸水素ナトリウム５０．０
４．香料０．１
５．無水硫酸ナトリウム４７．９
［製造方法］成分１〜４を均一に混合し製品とする。

ヒスタミン遊離抑制試験
合成例１及び合成例６で得られた化合物であるＳｉＴＦ１．１及びＴＴＦ０．９について、ヒスタミンの遊離抑制作用を評価した。比較として、疎水基を導入していないシロキクラゲ由来成分を、陽性対照として、クロモグリク酸ナトリウムを用いた。
（１）試験方法
脱血致死させたウイスター系雄性ラットの腹腔内液を７×１０^４／ｍＬに調整し、Ｔｙｒｏｄｅ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した（細胞懸濁液）。この細胞懸濁液０．７ｍＬに、試料溶液５０μＬを加えて３７℃で５分間インキュベートした後、４０μｇ／ｍＬのＣＯＭＰＯＵＮＤ４８／８０を５０μＬ添加し、１分間、３７℃で反応させた。反応終了後、直ちに氷冷、遠心分離した上清からヒスタミンを抽出、精製し、ｏ−フタルアルデヒドを加えて蛍光強度を測定した（励起波長３５５ｎｍ、蛍光波長４５０ｎｍ）蛍光強度の測定値に基づいて、次式によりヒスタミン遊離抑制率を算出した。
抑制率（％）＝｛１−（Ｓ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
Ｂ：無刺激の細胞から遊離されるヒスタミン量
Ｃ：ＣＯＭＰＯＵＮＤ４８／８０を加えたときに遊離されるヒスタミン量
Ｓ：試料共存下、ＣＯＭＰＯＵＮＤ４８／８０によって遊離されるヒスタミン量

これらの実験結果を表１に示した。その結果、ＳｉＴＦ１．１及びＴＴＦ０．９は優れたヒスタミン遊離抑制作用を示した。

肌荒れに関するモニターテスト
処方例１、比較処方例１、処方例２および比較処方例２で得られる各ローション及びクリームを用いて、肌荒れに悩む女性３０人（２０〜４２歳）を対象に、毎朝夕２回、連続１ヶ月間塗布の使用試験を行った。使用後、肌荒れの改善効果をアンケートにより測定した。

これらの試験結果を表２に示した。その結果、処方例１のローション及び処方例２のクリームは優れた肌荒れの改善効果を示した。なお、試験期間中、皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。また、処方成分の劣化についても問題なかった。

使用感アンケート
処方例１および比較処方例１で得られる各ローションを用いて、一般女性３０人（２０〜５２歳）を対象に、使用感アンケートを行った。洗顔後、各ローションを塗布し、塗布時の感触、伸びのよさ、使用後における肌のさっぱり感、しっとり感、なめらかさ、張り感（弾力性）等を基準として使用感を評価した。

これらの試験結果を表３に示した。その結果、処方例１のローションは比較処方例１の従来のローションに比べて使用感に優れていた。なお、試験期間中、皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。また、処方成分の劣化についても問題なかった。

本発明の疎水基を導入したシロキクラゲ由来成分は優れた抗炎症作用を有しており、安全性、安定性にも優れていた。従って、これらの抽出物を含有する皮膚外用剤および内用剤は、アトピー性皮膚炎、肌荒れ等の予防又は改善を目的とする化粧品、医薬部外品、医薬品等に有効に利用することができる。

Claims

ステリル基を導入したシロキクラゲ由来成分又はトコフェリル基を導入したシロキクラゲ由来成分を含有する抗炎症剤。
リンカーを結合させることによりステリル基又はトコフェリル基を導入した請求項１記載の抗炎症剤。
ステリル基又はトコフェリル基の導入率が０．０１〜２０重量％である請求項１記載の抗炎症剤。