KR101827469B1

KR101827469B1 - 신규한 유사 세라마이드 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물 및 화장료 조성물

Info

Publication number: KR101827469B1
Application number: KR1020160026108A
Authority: KR
Inventors: 정세규; 박부만; 임종미; 김성우; 김대환; 신혜성
Original assignee: (주)네오팜
Priority date: 2016-03-04
Filing date: 2016-03-04
Publication date: 2018-02-09
Also published as: KR20170103359A

Abstract

본 발명은 신규한 유사 세라마이드 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 및 화장료 조성물은 피부 장벽 기능 개선 효과가 뛰어나 염증성 피부 질환의 개선 효과를 가지며, 피부 장벽 개선 기능과 피부 보습강화 효과가 우수하다.

Description

신규한 유사 세라마이드 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물 및 화장료 조성물{Novel Pseudoceramides, cosmetic composition and pharmaceutical composition comprising same}

본 발명은 천연의 세라마이드의 피부 보호작용, 수분 보유능력 등과 유사한 특성을 가지는 신규한 유사 세라마이드 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

인간의 피부는 외부 환경으로부터의 물리적, 화학적 자극에 대한 장벽의 역할을 한다. 그러나, 아토피피부염 등의 염증성 피부질환을 가지는 환자의 피부는 각질층에서의 피부 장벽기능 및/또는 수분유지 기능 등이 정상 피부 대비 현저하게 감소됨을 알 수 있으며, 이러한 기능의 장애의 원인은 피부 내 세라마이드의 감소에 따른 것으로 밝혀지고 있다(비특허문헌 1).

세라마이드는 스핑고신에 지방산이 연결되어 있는 구조를 가지고 있는 스핑고지질의 일종으로, 피부 각질층을 구성하는 각질세포간 지질의 40-50%를 차지한다. 이러한 피부 각질층은 외부 환경으로부터 유해물이나 미생물들이 피부의 조직으로 침투하지 않도록 보호하는 방어막 역할을 한다. 이때, 세라마이드는 피부 각질층의 층상구조를 형성하여 피부의 기본기능인 수분 유지와 장벽 유지 등에 중심적 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 피부의 기본기능을 정상적으로 유지함에 있어, 세라마이드의 중요성은 세라마이드 생합성을 저해하였을 경우 또는 세라마이드 함량이 감소하였을 경우 피부의 장벽기능이 회복되지 않을 뿐 아니라 피부의 수분 증발량이 증가하고 다양한 피부 질환이 악화되는 실험결과로도 그 필요성이 입증된 바 있다 (비특허문헌 2). 또한, 피부의 노화가 진행되는 경우 또는 외적인 자극에 의해 세라마이드 함량이 감소될 경우, 세라마이드를 보충하여 정상 피부로 회복시킬 수 있음이 알려져 있다.

이러한 세라마이드를 보충할 목적으로, 천연 동식물 및 미생물계에 대한 검색이 이루어지게 되었으며, 세라마이드를 함유하고 있는 다양한 동식물 및 미생물들(효모) 등으로부터 추출하는 것이 알려졌다. 그러나 이들 동식물 및 미생물에 존재하는 세라마이드는 극히 미량으로, 이의 추출 생산단가가 너무 비싸며, 여러 가지 용매 및 화장품, 세정용 제품에 사용하는 원료 등에 대한 용해도가 매우 낮다는 단점을 가지고 있다. 이에 천연 세라마이드와 동일한 구조의 세라마이드나 유사구조를 갖는 유사 세라마이드의 합성이 많은 과학자들에 의해 연구되어졌으며, 이의 일예로는 일본의 화왕주식회사의 특허문헌 1 및 2, 독일의 유니레버회사의 특허문헌 3 등이 있으며, 국내에는 (주)아모레퍼시픽의 특허문헌 4 및 5, 애경산업 주식회사의 특허문헌 6 을 들 수 있다.

본 출원인은 유사 세라마이드에 대한 심도있는 연구 결과, 천연 세라마이드 I과 유사한 구조적 특성을 가지며, 피부 보호작용, 수분 보유능력 등의 효과에 탁월한 신규한 유사 세라마이드 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

유럽등록특허EP0227994 유럽등록특허EP0282816 유럽등록특허EP0097059 한국등록특허KR0236304 한국등록특허KR0245797 한국공개특허KR1998-0034991

Imokawa G et al., Decreased level of ceramides in stratum corneum of atopic dermatitis : An etiologic factor on atopic dry skin, J Invest Dermatol., 96, pp.523-526, 1991 Holleran WM et al., Sphingolipids are required for mammalian epidermal barrier function. Inhibition of sphingolipid synthesis delays barrier recovery after acute perturbation., J Clin Invest, 88, pp.1338-1345, 1991

본 발명의 목적은 천연의 세라마이드의 피부 보호작용, 수분 보유능력 등과 유사한 특성을 가지는 천연 세라마이드 I과 유사한 구조적 특성을 가지는 신규한 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 신규한 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선과 염증성 피부질환 개선 효과를 가지는 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 신규한 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선과 피부 보습 강화 효과를 가지는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

[화학식 1]

화학식 1에서,

R₁은 수소, (C1~C30)알킬, (C1~C30)알콕시, 히드록시(C1~C30)알킬, 모노 또는 디(C1~C30)알킬아미노, (C1~C30)알킬카보닐, (C1~C30)알콕시카르보닐, (C1~C30)알킬설포닐, (C1~C30)알킬포스포릴, 히드록시, 아미노, 포밀, 카르복시, 설포닐 또는 포스포릴이고;

R₂및 R₃는 각각 독립적으로 (C1~C30)알킬, (C1~C30)알콕시 또는 히드록시(C1~C30)알킬이고;

L₁및 L₂는 각각 독립적으로 직접결합, (C1~C30)알킬렌, (C2~C30)알케닐렌 또는 (C2~C30)알키닐렌이다.

본 발명의 일 양태에 따른 상기 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 하기 화학식 2로 표시되는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

[화학식 2]

화학식 2에서,

R₁은 (C1~C20)알킬, (C1~C20)알콕시, 히드록시(C1~C20)알킬 또는 히드록시이고;

R₂및 R₃는 각각 독립적으로 (C1~C20)알킬, (C1~C20)알콕시 또는 히드록시(C1~C20)알킬이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수에서 선택된다.

본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선과 염증성 피부질환 개선 효과를 가지는 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선과 피부 보습 강화 효과를 가지는 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물은 천연 세라마이드와 유사한 구조를 가져 각질 세포간지질의 균일성과 견고성을 향상시켜 피부장벽 기능 강화에 효과적일 뿐 아니라 천연보습인자의 컨트롤이 용이하여 높은 피부 보습 효과를 나타낼 수 있다는 장점을 가진다.

또한, 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 조성물을 약품 또는 화장품에 적용하여 보습 능력 향상, 피부건조증 개선, 아토피 개선, 가려움증 개선 등의 효과를 가져올 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예에 따른 인공피부 완전도 평가를 위해 TEER (transepithelial electrial resistance)를 측정한 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 인공 피부 분화 촉진 효과 측정을 위해 분화 지표 단백질인 필라그린(filaggrin)의 발현 양상을 면역조직화학 염색으로 관찰한 결과이다.

본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물 및 이의 용도에 대하여 이하 상술하나, 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.

본 명세서에서 사용되는 용어를 하기와 같이 정의한다.

“인공피부 완전도(integrity) 평가”는 인공 피부의 전기적 저항성을 측정하여 피부 장벽의 개선 정도를 평가하는 방법을 의미한다.

또한 “약학적으로 허용되는 염”은 상기 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성 효과를 최소한으로 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 의미한다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt);일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

“용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미하는 것으로, 물이 결합된 수화물(hydrate) 또한 이에 포함됨은 물론이다.

이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 “본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물” 또는 “화학식 1의 화합물”은 화합물 그 자체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 등일 수 있으며, 이의 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함하는 개념으로도 사용될 수 있음은 물론이다.

본 발명에 기재된 “알킬”, “알콕시” 및 “알킬”부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다. 또한, “알킬아미노”는 모노 또는 디(C1~C30)알킬아미노를 의미한다.

또한, 본 발명에 기재된 “카르복시”는 *-CO₂M, “설포닐”은 *-SO₂M 및 “포스포릴”은 *-OP(O)(OM)₂를 의미하며, 상기 M은 각각 독립적으로 수소 또는 알칼리 금속일 수 있다.

본 발명은 피부 보호작용 및/또는 수분 보유능력 등에 있어서, 천연 세라마이드 대비 동등 이상의 효과를 발현할 수 있는 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 유사 세라마이드 화합물을 제공한다.

본 출원인은 종래의 유사 세라마이드가 세라마이드 3 및/또는 세라마이드 4 형태를 따르는 것과 달리, 긴사슬 오메가-하이드록시 지방산(long chain omega-hydroxy fatty acid)을 이용하여 천연 세라마이드 I과 유사하게 각질 세포간지질의 구성을 용이하게 하는 구조적인 특성을 가지는 신규한 유사 세라마이드 화합물을 합성하였으며, 이를 이용함으로써 피부 장벽 기능 개선 효과 뿐 아니라 각질형성세포의 분화를 촉진하는 효과가 있음을 확인하여, 본 발명을 출원하기에 이르렀다.

[화학식 1]

화학식 1에서,

R₁은 수소, (C1~C30)알킬, (C1~C30)알콕시, 히드록시(C1~C30)알킬, (C1~C30)알킬아미노, (C1~C30)알킬카보닐, (C1~C30)알콕시카르보닐, (C1~C30)알킬설포닐, (C1~C30)알킬포스포릴, 히드록시, 아미노, 포밀, 카르복시, 설포닐 또는 포스포릴이고;

본 발명의 일 양태에 따른 상기 유사 세라마이드 화합물은 하기 화학식 2와 같이 분자 내 2개의 아마이드와 에스테르 단위를 포함하는 장쇄의 지방족 사슬을 가짐으로써, 세포간 지질 라멜라층에 대한 상용성 및 친화성이 우수하여, 각질층 내 용이하게 흡수될 뿐 아니라 보다 안정하게 세포간 지질 라멜라층에 위치할 수 있다. 이와 같은 특징을 가짐으로써, 보다 향상된 피부장벽 기능 강화와 함께 고보습 효과의 구현이 가능하다.

[화학식 2]

화학식 2에서,

R₁은 (C1~C20)알킬, (C1~C20)알콕시, 히드록시(C1~C20)알킬, 히드록시, 아미노, 포밀, 카르복시, 설포닐 또는 포스포릴이고;

m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수에서 선택된다.

본 발명의 일 양태에 따른 상기 화학식 1 및/또는 2로 표시되는 유사 세라마이드 화합물은 보다 향상된 용해도를 가지기 위한 측면에서 바람직하게 상기 R₁이 히드록시, 아미노, 카르복시, 설포닐 및 포스포릴에서 선택되는 하나 일 수 있으며, 상기 카르복시, 설포닐 또는 포스포릴은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 산화칼슘, 산화마그네슘 등의 알칼리 또는 금속산화물; 리신, 아르기닌, 히스티딘 등의 염기성 아미노산; 트리에탄올 아민 등의 아민 또는 암모니아, 폴리쿼터늄-4, 6, 7, 10, 11, 16 등의 양이온성 폴리머; 및 라우릴디메틸벤질암모늄클로라이드, 스테아릴디메틸벤질암모늄클로라이드 등의 양이온성 계면활성제; 등에 의해서 중화되어 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.또한, 높은 용해도의 구현을 위한 측면에서 보다 바람직하게 상기 R₁은 히드록시일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태에 따른 상기 화학식 2로 표시되는 유사 세라마이드 화합물의 n 및 m은 각각 독립적으로 1 내지 18의 정수에서 선택되는 것이 바람직하며, R₂ 치환체의 탄소수와 n 및 R₃ 치환체의 탄소수와 m은 탄소수 50을 넘지 않으며, 최소 C10 이상의 장쇄의 지방족 사슬을 가지는 것이 좋다.

또한, 본 발명의 일 양태에 따른 상기 유사 세라마이드 화합물은 하기 구조에서 선택되는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 피부에 적용시 피부의 표면 및 피부의 외층인 각질층에 강한 친화성을 보이고 그들의 구조를 조밀하게 하여 수분유지기능을 최적화 시킬 수 있으며, 동시에 각질층의 탈락을 촉진시켜 건조피부를 개선하거나 피부를 건강한 상태로 유지시키기 위한 화장료 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있다.

본 발명의 일 양태에 따른 화장료 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물외 각질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체를 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 각질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체는 화장료 조성물에 사용될 수 있는 지질성분이라면 한정되는 것은 아니지만, 구체적인 일예로는 콜레스테롤, 파이토스테롤, 스핑고신, 파이토스핑고신, 세레브로사이드, 세라마이드 I, 세라마이드 II, 세라마이드 III, 세라마이드 IIIB, 세라마이드 IV, 세라마이드 V, 세라마이드 VI, 미리스토일/팔미토일옥소스테아라마이드/아라카마이드엠이에이 및 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 세라마이드 III, 세라마이드 IIIB, 세라마이드 VI, 미리스토일/팔미토일옥소스테아라마이드/아라카마이드엠이에이 및 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드 등에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 양태에 따른 상기 화장료 조성물은 총중량에 대하여, 상기 화학식 1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물을 0.005 내지 20 중량부로 포함할 수 있다.

이와 더불어, 본 발명의 일 양태에 따른 상기 화장료 조성물은 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물과 상술된 각질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체를 1:10 내지 10:1 의 혼합비율로 혼합하여 사용되는 것이 좋다.

본 발명의 일 양태에 따른 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 구체적인 일예로, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 파우더, 비누, 오일 및 스프레이 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 제형일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다

이하, 본 발명의 일 양태에 따른 보습용 화장료 조성물에 대하여 구체적으로 살펴본다.

본 발명의 일 양태에 따른 화장료 조성물은 정제수, 안정화제, 유화제, 점증제, 보습제, 액정 막강화제, pH 조절제, 항균제, 수용성 고분자, 피막제, 금속 이온 봉쇄제, 아미노산, 유기 아민, 고분자 에멀션, pH조정제, 피부 영양제, 산화 방지제, 산화 방지조제, 방부제, 향료 등에서 선택되는 하나 이상의 수성 첨가제; 및 유지류, 왁스류, 탄화 수소유, 고급 지방산유, 고급 알콜, 합성 에스테르유 및 실리콘유 등에서 선택되는 하나 이상의 유성 첨가제;에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.

이때, 상기 수성 첨가제는 당업계에서 일반적으로 사용되는 원료라면 한정되지 않으며, 구체적인 일예로는 글리세린, 디프로필렌글라이콜, 부틸렌글라이콜, 펜틸렌글라이콜, 메칠프로판디올, 솔비톨, 디글리세린, 에리스리톨, 펜타에리스리톨, 폴리부틸렌글라이콜-10, 폴리글리세린-3, 폴리글리세린-4, 폴리글리세린-6, 폴리글리세린-10, 폴리글리세린-20, 폴리글리세린-40, 소르베스-5, 소르베스-6, 소르베스-20, 소르베스-30, 소르베스-40, 이노시톨, 말티톨, 말토스, 만난, 만니톨, 만노스,락티톨, 락토스, 디하이드록시프로필 PG-글루코사이드, 디치아옥탄디올, 프룩토오스, 글루카민, 메칠글루카민, 글루코스, 1,2,6-헥산치올, 메칠글루세스-10, 메칠글루세스-20, 오조니즈드글리세린, 피탄트리올, 치오글리세린, 트레이톨, 트리메칠올프로판, 자일리톨, 이디티에이(EDTA), 구아검, 쿠인스시드, 카라기난, 갈락탄, 아라비아검, 펙틴, 만난, 전분, 잔탄검, 커들란, 메틸셀룰로오스, 하이드록시 에틸셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 하이드록시프로필 셀룰로오스, 콘드로이틴 황산, 데르마탄황산, 글리코겐, 헤파란 황산, 히알루론산, 히알루론산 나트륨, 트라간트검, 케라탄 황산, 콘드로이틴, 무코이틴 황산, 하이드록시 에틸 구아검, 카르복시메틸 구아검, 덱스트란, 케라트 황산, 로커스트빈검, 숙시 노글루칸, 카로닌산, 키틴, 키토산, 카르복시메틸키틴, 한천, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시비닐폴리머, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 벤토나이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페녹시에탄올, 1,2-헥산디올, 에틸헥실글리세린 등에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 상기 유성 첨가제는 당업계에서 일반적으로 사용되는 원료라면 한정되지 않으며, 올리브유, 동백유, 호호바유, 트리글리세라이드, 트리옥탄산글리세린, 트리이소팔미트산글리세린 등의 액상 유지와 야자유, 경화야자유, 팜유, 경화유, 경화피마자유 등의 고체 유지, 밀랍, 칸데릴라 왁스, 카나우바 왁스, 라놀린, 호호바 왁스 등이 예시된다. 탄화수소유로는 유동 파라핀, 스쿠알렌, 바셀린, 마이크로크리스탈린 왁스 등이 예시된다. 고급 지방산으로는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헤닌산 등의 왁스류, 세틸알콜, 스테아릴알콜, 베헤닐알콜, 미리스틸알콜, 세토스테아릴알콜 등이 예시될 수 있으며, 합성 에스테르유는 이소프로필미리스테이트, 세틸옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 헥실라우레이트, 미리스틸미리스테이트, 세틸락테이트, 이소세틸이소스테아레이트, 네오펜틸글리콜디카프레이트, 에틸헥실글리세린, 세틸에틸헥사노에이트, 에틸헥실팔미테이트, 세토스테아릴알콜 등의 고급 알코올, 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 메틸하이드로젠폴리실록산 등의 사슬형 실리콘유, 도데카메틸사이클로헥사실록산, 옥타메틸사이클로테트라실록산, 데카메틸사이클로펜타실록산 등의 환상형 실리콘유 등에서 선택되는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선과 염증성 피부질환 개선 효과를 가지는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 양태에 따른 약학 조성물은 피부 염증 개선용 조성물로써, 아토피피부염, 건선, 접촉성피부염, 습진성 피부염, 광선 피부염, 지루 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화태선, 괴저성 농피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 전신성 경화증, 피부근염, 다발성근염, 염증성 근병변, 나병 또는 세자리 증후군 등의 염증성 피부질환에 효과적 일 수 있다.

본 발명의 일 양태에 따른 상기 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 또는 미네랄 오일 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 의약 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 통상적인 제제로 제형화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 통상적인 제형이라 함은 예를 들면 경구(정제, 캡슐제, 분말제), 구강 내, 혀 밑, 직장 내, 질 내, 비강 내, 국소 또는 비경구(정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 또는 관 내를 포함) 투여 제형을 일컫는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태이거나 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드이거나 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물이거나 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물로써, 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조될 수 있다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관내를 통하여 주사되는 경우 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt)이거나 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.

구체적으로 본 발명의 일실시예에 따른 약학 조성물은 정제, 필, 캡슐, 과립, 분말, 산제, 액제, 패치제, 마이크로 니들을 이용한 경피 흡수 패치제 또는 주사제의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명 화합물은 공정 또는 질환 상태에 따라 요망되는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 상기 약학 조성물 내에 포함될 수 있으며, 바람직하게는 조성물 총 중량에 대하여, 0.005 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%로 함유할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예는 단지 예시적인 것이지 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하기 위한 것은 아니다.

단계1. 16-(octanoyloxy)hexadecanoic acid의 제조

16-하이드록시헥사도데카노익산(16-Hydroxyhexadecanoic acid) 2.0 g (7.34 mmol)을 클로로포름 60 ml로 70 ℃에서 용해 후 옥타노일 클로라이드(Octanoyl chloride) 1.38 ml (8.07 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류 교반시켰다. 반응 온도를 실온(23 ℃)으로 낮추고 상기 혼합물에 정제수와 디클로로메탄(Dichloromethane)을 첨가하고 교반시켰다. 이를 정치하여 유기층을 분리 및 건조 후 유기층을 감압 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래프(Dichloromethane: Methanol = 50:1)로 분리하여 흰 고체인 화합물을 얻었다(2.93 g, 7.34 mmol, 수율 = 100 %).

단계2. 유사 세라마이드 화합물 1의 제조

1,3-디아미노-2-프로판올(1,3-Diamino-2-propanol, 0.29 g, 3.28 mmol, Sigma-Aldrich)에 디클로로메탄(DCM, 14 mL, 삼전순약)과 트리에틸아민(TEA, 1.45 mL, 삼전순약)을 투입하여 반응액을 만들었다. 상온에서 5분 후, 반응액에 EDC· HCl(1.35g, 7.02 mmol, Sigma-Aldrich)), HOBt(0.95 g, 7.02 mmol, Sigma-Aldrich)), 16-(octanoyloxy)hexadecanoic acid(1.87 g, 4.69 mmol)를 디클로로메탄(DCM, 14 mL)에 녹인 용액을 반응액에 천천히 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반 하였다. 교반 후 상기 반응액에 디클로로메탄 200 mL과 물 200 mL와 에탄올 50 mL를 넣고 교반, 정치 후 층분리 하였다. 유기층을 모아 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래프(Dichloromethane: Methanol = 40:1)로 분리하여 흰 고체인 화합물 (1.6 g, 수율: 80%)을 얻었다. 수득된 고체를 MS(Agilent,미국) 및 NMR(Varian, 미국)로 분석하였다. 상기 분석 결과는 다음과 같다.

MS (ESI pos. ion) m/z: 852 (MH+). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) : 6.38 - 6.34 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.77 - 3.74 (m, 1H), 3.36 3.30 (m, 4H), 2.29 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.22 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 1.63 1.59 (m, 12H), 1.31 - 1.25 (m, 60H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H).

단계1. 10-hydroxydecyl palmitate의 제조

1,10-데칸디올(1,10-Decandiol) 20.0 g (114.76 mmol)을 클로로포름 600 ml로 65 ℃에서 용해시킨 후 팔미토일 클로라이드(Palmitoyl chloride) 17.5 ml (57.38 mmol)를 천천히 첨가시켰다. 상기 혼합물을 12시간 동안 환류 교반시키고, 반응물의 용매를 300 ml 정도 남을 때까지 농축시킨다. 반응하고 남은 1,10-Decandiol는 여과하여 제거하고. 여액을 감압 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래프(Dichloromethane: Methanol = 50:1)로 분리하여 흰 고체인 화합물을 얻었다(20.9 g, 50.64 mmol, 수율 = 88%).

단계 2. 10-(palmitoyloxy)decanoic acid의 제조

클로로포름 629 ml에 피리디니움 디클로메이트(Pyridinium dichromate) 32.7 g (151.9 mmol)를 첨가하고, 상기 현탁액에 10-하이드록시데실 팔미테이트(10-hydroxydecyl palmitate) 20.9 g (50.6 mmol)을 클로로포름 209 ml에 녹인 용액을 천천히 첨가한 뒤 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응물에 정제수를 첨가하고 교반하고 정치하여 유기층을 분리 및 건조한 후 여액을 감압 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래프(Dichloromethane: Methanol = 40:1)로 분리하여 흰색 고체인 화합물을 얻었다(10.0 g, 23.4 mmol, 수율 = 46%).

단계 3. 유사 세라마이드 화합물 2의 제조

1,3-디아미노-2-프로판올(1,3-Diamino-2-propanol, 0.13 g, 1.41 mmol, Sigma-Aldrich)에 디클로로메탄(DCM, 10 mL, 삼전순약)과 트리에틸아민(TEA, 0.98 mL, 삼전순약)을 투입하여 반응액을 만들었다. 상온에서 5분 후, 반응액에 EDC· HCl(0.67g, 3.51 mmol, Sigma-Aldrich)), HOBt(0.47 g, 3.51 mmol, Sigma-Aldrich)를 첨가하였다. 10-(palmitoyloxy)decanoic acid(1.00 g, 2.34 mmol)를 디클로로메탄(DCM, 10 mL)에 녹인 용액을 반응액에 천천히 가한 후 실온에서 12시간 동안 교반 하였다. 교반 후 상기 반응액에 디클로로메탄 400 mL과 물 200 mL와 에탄올 100 mL를 넣고 교반, 정치 후 층분리 하였다. 유기층을 모아 감압농축하고, 그 잔여물을 컬럼 크로마토그래프(Dichloromethane: Methanol = 40:1)로 분리하여 흰 고체인 화합물 (0.5 g, 수율: 48%)을 얻었다. 수득된 화합물은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 분석하였다.

MS (ESI pos. ion) m/z: 908 (MH+). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) : 6.24 (br s, 2H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 4.03 (br s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.41 3.39 (m, 2H), 3.27 3.25 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.22 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 1.64 1.58 (m, 12H), 1.30 - 1.25 (m, 68H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

상기 실시예 2의 단계 1에서 1,10-데칸디올(1,10-Decandiol) 및 팔미토일 클로라이드(Palmitoyl chloride) 대신 1,9-노난디올(1,9-nonandiol) 및 옥다노일 클로라이드(octanoyl chloride)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 흰 고체인 화합물 (70 mg, 수율: 43%)을 얻었다. 수득된 화합물은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 분석하였다.

MS (ESI pos. ion) m/z: 655 (MH+). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) : 6.34 6.32 (m, 2H), 4.16 (br s, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.76 (br s, 1H), 3.40 3.36 (m, 2H), 3.30 3.26 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.22 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 1.65 1.59 (m, 12H), 1.32 - 1.27 (m, 32H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

상기 실시예 2의 단계 1에서 1,10-데칸디올(1,10-Decandiol) 및 팔미토일 클로라이드(Palmitoyl chloride) 대신 1,4-부탄디올(1,4-butandiol) 및 옥다노일 클로라이드(octanoyl chloride)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 흰 고체인 화합물 (100 mg, 수율: 45%)을 얻었다. 수득된 화합물은 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 분석하였다.

MS (ESI pos. ion) m/z: 515 (MH+). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) : 6.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 4.09 (m, 4H), 3.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.80 3.76 (m, 1H), 3.41 3.35 (m, 2H), 3.31 3.26 (m, 2H), 2.31 2.28 (m, 7H), 2.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 2.96 (m, 4H), 1.64 1.59 (m, 4H), 1.31 1.27 (m, 16H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

화장료 조성물의 제조

하기 표1의 조성으로 화장료 조성물을 제조하였다.

상기 화장료 조성물의 인공피부 완전도 평가 및 인공피부 분화 촉진 효과 측정를 하기 방법으로 수행하여, 그 결과를 하기 도 1 내지 2에 나타내었다.

1. 인공피부 완전도 평가

인공피부(Keraskin™ from MCTT, Seoul, Korea)에 상기 실시예 5에서 제조된 화장료 조성물을(약 500mg) 도포한 후, 도포 전과 24시간 후 피부의 완전성(integrity)을 TEER (trans-epithelial electrical resistance) 측정을 통하여 평가하여, 그 결과를 하기 도 1에 나타내었다.

그 결과, 실시예 1을 함유하는 화장료 조성물(실시예 5)의 경우 비교예 1에 비해 13.2 % 이상의 피부 완전성(integrity)을 유지하는데 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.

2. 인공피부 분화 촉진 효과 측정

인공피부(Keraskin™ from MCTT, Seoul, Korea)에 상기 실시예 5에서 제조된 화장료 조성물을(약 500mg)도포하고, 24시간 후 분화 지표 단백질인 필라그린(filaggrin)의 발현 양상을 면역조직화학염색으로 관찰하여, 그 각각의 결과를 하기 도 2에 나타내었다.

그 결과, 실시예 1을 함유하는 화장료 조성물(실시예 5)의 경우, 비교예 1에 비해 인공피부에서 분화 지표 단백질 (filaggrin)의 발현이 월등히 증가되는 것으로 확인되어, 실시예 1을 함유하는 시험제형이 피부의 분화에 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

(비교예 1)화장료 조성물의 제조

하기 표1의 조성으로 화장료 조성물을 제조하였다.

Claims

삭제
삭제
하기 화학식 2로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물,
[화학식 2]

상기 화학식 2에서,
R₁은 히드록시이고;
R₂및 R₃는 각각 독립적으로 (C1~C20)알킬 또는 히드록시(C1~C20)알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수에서 선택된다.
제 3항에 있어서,
하기 구조에서 선택되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
하기 화학식 2로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선과 염증성 피부질환 개선 효과를 가지는 약학 조성물.
[화학식 2]

상기 화학식 2에서,
R₁은 히드록시이고;
R₂및 R₃는 각각 독립적으로 (C1~C20)알킬 또는 히드록시(C1~C20)알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수에서 선택된다.
제 5항에 있어서,
상기 염증성 피부질환은 아토피피부염, 건선, 접촉성피부염, 습진성 피부염, 광선 피부염, 지루 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화태선, 괴저성 농피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 전신성 경화증, 피부근염, 다발성근염, 염증성 근병변, 나병 또는 세자리 증후군인 약학 조성물.
제 5항에 있어서,
상기 약학 조성물은 총 중량에 대하여, 상기 화학식 2로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 0.005 내지 20 중량%로 함유하는 약학 조성물.
하기 화학식 2로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선과 피부 보습 강화 효과를 가지는 화장료 조성물.
[화학식 2]

상기 화학식 2에서,
R₁은 히드록시이고;
R₂및 R₃는 각각 독립적으로 (C1~C20)알킬 또는 히드록시(C1~C20)알킬이고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 20의 정수에서 선택된다.
제 8항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 각질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체를 더 포함하는 것인 화장료 조성물.
제 9항에 있어서,
상기 각질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체는 콜레스테롤, 파이토스테롤, 스핑고신, 파이토스핑고신, 세레브로사이드; 세라마이드 I; 세라마이드 II; 세라마이드 III; 세라마이드 IIIB; 세라마이드 IV; 세라마이드 V; 및 세라마이드 VI, 미리스토일/팔미토일옥소스테아라마이드/아라카마이드엠이에이 및 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드에서 선택되는 하나 이상인 화장료 조성물.
제 8항에 있어서,
상기 화장료 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 파우더, 비누, 오일 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형인 화장료 조성물.