KR102299509B1 - 파이토스핑고신 유도체 및 이를 함유하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 파이토스핑고신에 알도오스계 이당류인 말토오스(Maltose) 또는 락토오스(Lactose)를 축합반응시켜 생성된 파이토스핑고신 유도체 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 파이토스핑고신 유도체는 종래의 파이토스핑고신의 수중 용해도를 증가시키고 용액의 안정화 문제를 개선하여 제형화가 용이하며, 파이토스핑고신의 항균 효과를 그대로 유지하거나 또는 더욱 향상시키는 효과가 있다.

Description

파이토스핑고신 유도체 및 이를 함유하는 조성물 {Phytosphingosine Derivatives and Composition Comprising Thereof}
본 발명은 파이토스핑고신 유도체 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 파이토스핑고신에 알도오스계 이당류인 말토오스(Maltose) 또는 락토오스(Lactose)를 축합반응시켜 생성된 파이토스핑고신 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것이다.
생체의 세포막 구성성분인 스핑고지질(Sphingolipid)은 스핑고신(Sphingosine), 파이토스핑고신(Phytosphingosine) 그리고 스핑가닌(Sphinganine)이라는 스핑고지질염기(Sphingoid Long Chain Base)를 기본골격으로 하고 있다. 피부 내 파이토스핑고신은 세라미다아제(Ceramidase)에 의해 세라마이드(Ceramaid)가 분해되어 생성되며 각질층에서 약 1 ~ 2% 정도 존재하는 것으로 밝혀져 있다. 이는 외부 미생물에 대한 항균 작용, 피부의 염증완화 및 피부의 상처를 회복시켜주는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 파이토스핑고신은 피부 깊숙이 침투하여 세라마이드 합성의 전구물질로 사용되어 세라마이드 합성을 촉진하는 것으로 밝혀졌으며, 프로틴키나아제 C(Protein-kinase C)나 포스포리파아제 D(Phospholipase D)를 억제하여 염증을 완화시키는 것으로 확인되면서 아토피와 같은 만성 염증을 동반하는 피부질환을 완화하는 데 효과적이다. 특히, 아토피 피부염에서 흔히 발견되는 미생물인 포도상구균(S. aureus), 여드름의 원인균인 아크네스(P. acnes)에 대해서는 페니실린(Penicillin)이나 에리트로마이신(Erythromycin)과 같은 항생제보다 높은 항균력을 가지고 있고, 천연성분으로 부작용 없이 안전하며, 또한 콜라겐의 합성 및 표피 세포의 생성을 촉진하는 효과가 있는 것으로 보고된 바 있다.
최초의 파이토스핑고신은 식물로부터 추출되었으나, 최근에는 곰팡이, 효모 등의 미생물뿐만 아니라 해양 생물, 특히 포유 동물의 조직에서 많이 발견되고 있다. 현재 사용되는 파이토스핑고신은 피카 시페리(Pichai ciferrii)라는 효모에서 추출되는 것이 대부분이며, 이러한 파이토스핑고신은 물에 대하여 불용성인 문제로 인하여 화장품 및 제약 용도로 사용하는데 한계점이 있다. 대한민국 등록특허공보 제0343885호에는 파이토스핑고신의 수중 용해도(Water Solubility) 문제를 해결하기 위한 방안으로, 알콜 등의 용매 사용을 배제하고 물에 유산과 버드나무 껍질 추출액을 첨가하여 파이토스핑고신을 용해시켜 투명한 수용액으로 제조하는 방법이 제시된 바 있으며, 대한민국 등록특허공보 제0690103호에는 고농도의 파이토스핑고신을 함유하는 100nm 이하 크기의 리포좀(Liposome)을 이용하여 수용액을 제조하는 방법이 제시된 바 있으나, 여전히 장시간 보관시 침전물 발생 또는 제형의 높은 점도로 인한 사용상의 문제점 등이 남아 있다.
본 발명자들은 파이토스핑고신과 알도오스계 이당류인 말토오스(Maltose) 또는 락토오스(Lactose)를 사용하여 파이토스핑고신의 수중 용해도 단점을 보완하면서도 항균 효과가 우수한 파이토스핑고신 유도체를 합성하고 세균성 피부질환, 염증성 피부질환, 나아가 자가면역질환 개선 및 예방 기능에 더 우수한 기능을 보이는 물질 및 이를 함유하는 조성물을 제공하고자 본 발명을 완성하였다.
대한민국 공개특허공보 제0343885호 "파이토스핑고신의 수용액의 제조 방법(A Process For Preparing Phytosphingosine Aqueous Solution)"
파이토스핑고신(Phytosphingosine)은 물에 대하여 불용성일뿐만 아니라 화장품의 원료로 사용가능한 이소세틸알콜(Isocetyl alcohol) 등의 용매에도 1 중량% 정도 밖에는 용해되지 않기 때문에, 기능성 화장품의 원료로서 효능을 나타내기 위한 충분한 양을 제형화하기에 기술적 어려움이 존재하며, 이러한 파이토스핑고신의 수중 용해도(Water Solubility)의 문제로 인하여 화장품 및 제약의 용도로 사용하는데 한계가 있는 실정이다.
수중 용해도를 높이기 위한 방안으로 산(Acid) 성분을 이용하여 파이토스핑고신을 암모늄염(Ammonium salt) 형태로 전환하는 방법이 있으나, 이 방법은 파이토스핑고신의 항균 효과를 감소시켰으며, 다른 방안으로 특정 오일(Oil) 성분을 이용하여 파이토스핑고신을 고온에서 용해시킨 뒤 제형화하는 방법이 있으나, 이 방법은 사용감 문제와 실온 보존시 제형 내 석출의 우려가 존재한다.
따라서 본 발명의 목적은 파이토스핑고신의 항균 효과를 유지하면서도 수중 용해도 문제를 개선하여 제형화가 용이한 파이토스핑고신 유도체 및 이를 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기의 과제를 해결하고자 안출된 것으로, 본 발명을 통하여 파이토스핑고신(Phytosphingosine)에 알도오스계 이당류인 말토오스(Maltose) 또는 락토오스(Lactose)를 축합반응시켜 생성된 하기 <화학식 Ⅰ> 또는 <화학식 Ⅱ>의 파이토스핑고신 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112015031346771-pat00001

<화학식 Ⅱ>
Figure 112015031346771-pat00002
본 발명의 파이토스핑고신에 알도오스계 이당류가 결합된 파이토스핑고신 유도체는 종래의 파이토스핑고신의 수중 용해도(Water Solubility)를 증가시키고 용액의 안정화 문제를 개선하여, 기존의 불용성 원료를 용해시키기 위한 별도의 기술 없이도 피부 외용제 등의 제형화가 용이한 효과를 나타낸다.
본 발명의 파이토스핑고신에 알도오스계 이당류가 결합된 파이토스핑고신 유도체는 종래의 파이토스핑고신의 항균 효과를 그대로 유지하거나 또는 더욱 향상시키므로 항균성 또는 피부질환 개선용 피부 외용제로서의 효과가 우수하다.
본 발명의 항균성, 피부질환 개선용 피부외용제 조성물에 의하면, 아토피성 피부염, 마른버짐, 수족버짐, 반상소수포성 백선, 각종 습진, 악성 여드름, 피부 가려움증, 대상포진, 건선, 만성피부소양, 수장족저농포증, 진균성 무좀, 악성 종창등 각종 질환을 갖고 있는 피부들의 질환부위를 정상적인 피부로 개선시키는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 파이토스핑고신 유도체를 생성하기 위한 개략적인 화학반응식이다.
본 발명은 파이토스핑고신 유도체 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 파이토스핑고신(Phytosphingosine)에 알도오스(Aldose)계 이당류인 말토오스(Maltose) 또는 락토오스(Lactose)를 축합반응시켜 생성된 파이토스핑고신 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것이다. 이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 '유도체(誘導體, Derivative)'란 통상 어떤 화합물의 일부를 화학적으로 변화시켜서 얻어지는 화합물로서, 보통은 화합물 중의 수소원자 또는 특정 원자단이 다른 원자 또는 원자단에 의하여 치환된 화합물을 말한다. 본 발명의 '파이토스핑고신 유도체'는 하기 <화학식 A>의 구조를 가지는 파이토스핑고신과 <화학식 B>, <화학식 C>의 구조를 가지는 알도오스계 이당류인 말토오스 또는 락토오스가 화학적으로 결합하여 다음의 <화학식 Ⅰ> 또는 <화학식 Ⅱ>의 구조를 가지는 물질을 의미한다. 본 발명에서 '알도오스계 이당류'란 2개의 알도오스 단당류가 결합한 이당류이며, 대표적인 알도오스계 6탄당으로서 글루코오스(Glucose) 2분자가 결합한 말토오스와 글루코오스 1분자와 갈락토오스(Galactose) 1분자가 결합한 락토오스를 적용하였다.
하기 <화학식 Ⅰ>의 구조를 가지는 파이토스핑고신 유도체는 파이토스핑고신과 말토오스의 축합반응 생성물일 수 있으며, 하기 <화학식 Ⅱ>의 구조를 가지는 파이토스핑고신 유도체는 파이토스핑고신과 락토오스의 축합반응 생성물일 수 있다. 도 1은 본 발명의 파이토스핑고신 유도체를 생성하기 위한 개략적인 화학반응식으로서, 파이토스핑고신의 아미노기(Amino group, -NH2)에서 -H 와 말토오스 또는 락토오스 6번 탄소(C)의 -OH 가 이탈되면서 결합하는 축합반응의 결과 본 발명의 파이토스핑고신 유도체가 생성될 수 있다.
<화학식 A> Phytosphingosine
Figure 112015031346771-pat00003

<화학식 B> Maltose
Figure 112015031346771-pat00004

<화학식 C> Lactose
Figure 112015031346771-pat00005

<화학식 Ⅰ>
Figure 112015031346771-pat00006

<화학식 Ⅱ>
Figure 112015031346771-pat00007

본 발명의 상기 <화학식 Ⅰ> 또는 <화학식 Ⅱ>의 구조를 가지는 파이토스핑고신 유도체를 제조하기 위해서는 상기 <화학식 A>의 파이토스핑고신과 상기 <화학식 B> 또는 <화학식 C>의 알도오스계 이당류를 1 : 0.8 내지 1 : 1.2의 몰비율로 축합반응시키되, 산(Acid) 또는 염기(Base) 촉매를 사용하는 것이 가능하다. 더욱 바람직하게는 파이토스핑고신과 알도오스계 이당류를 1 : 1.05의 몰비율로 반응시키며, 여기에 0.05 ~ 0.1 당량의 촉매를 사용할 수 있다. 또한 반응 용매는 극성 용매를 사용하되, 저가 알코올로서 메탄올이나 에탄올을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 <화학식 Ⅰ> 또는 <화학식 Ⅱ>의 구조를 가지는 파이토스핑고신 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 항균성 조성물 또는 피부질환 개선용 피부외용제 조성물일 수 있으며, 그 제형 및 용도에 따라 의약용, 화장용 또는 세정용 피부외용제로서, 본 발명의 <화학식 Ⅰ> 또는 <화학식 Ⅱ>의 구조를 가지는 파이토스핑고신 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 조성물이다.
피부외용제의 기재로서 사용하는 경우에 본 발명의 배합비율은 특별히 한정되지 않고 피부외용제의 형태, 효능 등에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 다른 피부외용기재를 사용하여 적당한 제형, 예컨대, 액상, 겔상, 페이스트상, 크림상, 분말상, 고체상 등으로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 피부외용제 조성물은 표피층 또는 진피층에 적용되는 화장료 조성물, 두발용(두피용 및 모발용) 조성물, 피부세정제 조성물, 의약품 조성물, 의약부외품 조성물 등에 널리 적용하는 것이 가능하고, 그 제형도 피부에 적용할 수 있는 것이라면 제한이 없으며, 용액계, 화장수 등의 가용화계, 유액이나 크림 등의 유화계, 분말 분산계, 수(水)-유(油) 2층계, 수(水)-유(油)-분말 3층계, 분산액, 연고, 젤, 에어졸계, 종래의 피부외용제에 사용되고 있는 임의의 제형이 적용될 수 있다. 이들을 조제하는 데 있어서, 사용하는 성분의 종류 및 분량은 당업자가 통상의 범위에서 조정하는 것이 가능하다.
또한, 피부외용약제 또는 피부외용 화장료로 제형화하는 경우에는 본 발명의 조성물과, 일반적으로 사용되는 다른 외용기재, 계면활성제, 유지류, 보습제, 안정제, 방부제, 증점제, 색소나 향료, 청량제 등의 성분을 적절히 혼합할 수 있다.
상기 다른 외용기재로서는 예컨대, 백색 와셀린, 세탄올, 유동파라핀, 스쿠알렌, 스쿠알란, 라놀린, 중쇄지방산 트리글리세리드 등이 가능하며, 상기 계면활성제로서는 예컨대, 글리세린 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 레시틴, 폴리옥시에틸렌(POE) 경화피마자유, 라우르산나트륨 등이 가능하다. 상기 안정제로서는 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)의 4 또는 2 알칼리염, POE 소르비탄 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 상기 방부제로서는 예컨대, 파라옥시벤조산에스테르, 소르브산, 페놀, 벤질알코올 등이 가능하며, 상기 증점제로서는 예컨대, 아라비아검, 구아검, 카라기넌, 카르복시메틸셀룰로오스, 아세트산비닐수지에멀션, 폴리아크릴산염 등이 가능하고, 상기 향료 및 청량제로서는 예컨대, 박하유, 유칼립투스유, 멘톨, 장미유, 라벤더유, 오렌지유, 바닐라향, 과일향, 바닐린 등이 가능하다. 또한, 이외에 첨가 가능한 배합 성분은 이에 한정되는 것은 아니며, 또한 상기 어느 성분도 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 배합 가능하다.
또한 본 발명의 항균성 조성물 또는 피부질환 개선용 피부외용제 조성물은 유효성분으로 상기 <화학식 Ⅰ> 또는 <화학식 Ⅱ>의 구조를 가지는 파이토스핑고신 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 포함하거나, 피부질환 개선 및 치료를 위한 증상 개선성분 또는 유효 치료성분을 1종 이상 추가로 포함하는 것이 가능하다. 예컨대, 소양증 완화작용이 있는 부펙사막, 알란토인, 글리시리즈산디칼륨, 리도카인 등이 배합 가능하다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의해 보다 상세히 설명하고자 한다. 하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술 사상 범위 내에서 여러 가지 변형 또는 수정할 수 있음은 이 분야의 통상의 기술을 가진자에게는 명백한 것이다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 따라서, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
1. 파이토스핑고신 유도체의 합성
1-1. 제조방법
<제조예 1>
파이토스핑고신 3.17g, 말토오스 모노하이드레이트(Maltose monohydrate) 3.78g 및 아세트산(Acetic acid) 30㎕를 메탄올(Me-OH) 40㎖에 넣고 환류(reflux)하면서 12시간 동안 반응시킨다. 반응이 종결되면 용액을 상온으로 냉각시킨 후, 아세톤(Acetone)을 첨가하여 생성물을 석출한다. 석출된 파이토스핑고신 유도체를 여과하여 건조한다.
1H NMR (300MHz, D2O) δ: 0.89 (3H), 1.10 ~ 1.50 (26H), 2.90 ~ 3.20 (4H), 3.25 ~ 4.20 (14H), 4.66 & 5.20 ~ 5.45 (1H)
<제조예 2>
상기 제조예 1의 말토오스 모노하이드레이트(Maltose monohydrate) 대신 락토오스 모노하이드레이트(Lactose monohydrate)를 이용하여 상기 <제조예 1>과 같은 방법으로 파이토스핑고신 유도체를 제조하였다.
1H NMR (300MHz, D2O) δ: 0.89 (3H), 1.10 ~ 1.50 (26H), 2.90 ~ 3.20 (4H), 3.25 ~ 4.20 (14H), 4.66 & 5.20 ~ 5.45 (1H)
2. 파이토스핑고신 유도체의 용해도 테스트
2-1. 실시 방법
<실시예 A>
50 ~ 60℃의 증류수에 상기 <제조예 1>에서 얻어진 파이토스핑고신 유도체를 전체 수용액 중량 대비 일정 함량(0.1 중량% 및 1.0 중량%)을 용해시킨 후 상온에서 시간이 지남에 따라 석출 거동을 살펴보았다.
<실시예 B>
50 ~ 60℃의 증류수에 상기 <제조예 2>에서 얻어진 파이토스핑고신 유도체를 전체 수용액 중량 대비 일정 함량(0.1 중량% 및 1.0 중량%)을 용해시킨 후 상온에서 시간이 지남에 따라 석출 거동을 살펴보았다.
<비교예>
50 ~ 60℃의 증류수에 파이토스핑고신을 전체 수용액 중량 대비 일정 함량(0.1 중량% 및 1.0 중량%)을 용해시킨 후 상온에서 시간이 지남에 따라 석출 거동을 살펴보았다.
2-2. 테스트 결과
<표 1>
Figure 112015031346771-pat00008
○ : 석출되지 않음
△ : 눈에 띄게 석출되지는 않았으나 미세한 입자들이 생성됨
× : 눈에 띄게 석출됨
상기 <표 1>에서 나타난 바와 같이, 비교예인 파이토스핑고신에 비하여 본 발명의 파이토스핑고신 유도체인 <실시예 A> 및 <실시예 B>의 수중 용해도가 증대되었으며, 또한 장기간 보관시에도 석출되는 양이 발견되지 않았기 때문에 수중 안정도 또한 우수한 것으로 나타났다.
3. 파이토스핑고신 유도체의 항균 테스트
3-1. 실시 방법
<실시예 1>
(1) 시험균액 준비
피부질환을 유발하는 대표적 미생물(진균, 세균)로서 말라세시아 글로보사균(Malassezia globosa), 말라세지아 레스트릭타(Malassezia restricta), 칸디다알비칸스(C. albicans), 아스페르길루스 니게르(A. niger), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 브레분디모나스 베시큘라리스(Brevundimonas vesicularis)의 6종을 각각 P.ovale 배지에 접종하여 32℃에서 3일간 진탕 배양하고 배양액을 P.ovale로 1.0 x 107 CFU/㎖ 희석한 것을 시험균액으로 사용하였다.
(2) 시료용액 준비
P.ovale 배지에 상기 <제조예 1>에서 제조된 파이토스핑고신 유도체 0.8%를 현탁한 현탁액을 시료용액으로 사용하였다.
(3) 시험 방법
① 96 well plate의 첫 번째 행에 (2)의 시료용액을 200㎕ 씩 넣는다. 나머지 well들에는 P.ovale 100㎕씩을 넣는다.
② 상기 첫 번째 행의 혼합액을 잘 섞어준 다음 100㎕를 취하여 두 번째 행에 넣고 잘 섞어준 다음, 다시 100㎕를 취하여 세 번째 행에 넣는 방식으로 이중희석(double dilution)을 행한다.
③ 32℃에서 48시간 배양 한 후 현탁이 된 정도로 균의 증식 유무를 판단하여 균의 증식이 없는 최소농도를 MIC(Minimum Inhibitory Concentration) 값으로 결정한다. 만약 혼합액이 불투명하여 균의 증식 유무를 판단하기 어려우면 현미경 관찰을 통하여 확인한다.
<비교예>
상기 (2) 시료용액으로 파이토스핑고신 0.8% 현탁액을 사용하되, (1) 시험균액 및 (3) 시험방법은 상기 <실시예 1>과 동일하게 실시하였다.
3-2. 테스트 결과
<표 2>
Figure 112015031346771-pat00009

상기 <표 2>의 항균 테스트 결과, <실시예 1>의 파이토스핑고신과 말토오스의 합성 유도체는 비교예 1의 파이토스핑고신과 비교해 봤을때 총 6종의 미생물 중 칸디다알비칸스(C. albicans), 아스페르길루스 니게르(A. niger), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)에 대하여 보다 우수한 항균 효과를 보였으며, 나머지 3종의 미생물에 대해서도 유사한 항균 효과를 보이는 것으로 나타났다.
4. 결과
본 발명의 파이토스핑고신에 알도오스계 이당류인 말토오스 또는 락토오스가 결합된 파이토스핑고신 유도체는 용해도 테스트와 항균 테스트 실시 결과, 종래의 파이토스핑고신에 비해, 수중 용해도가 향상될 뿐만 아니라, 항균 효과가 우수하거나 유사한 것을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 <화학식 Ⅰ>로 표시되는 파이토스핑고신 유도체.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112015031346771-pat00010

  2. 하기 <화학식 Ⅱ>로 표시되는 파이토스핑고신 유도체.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112015031346771-pat00011

  3. 제1항에 있어서,
    상기 파이토스핑고신 유도체는 파이토스핑고신(Phytosphingosine)과 말토오스(Maltose)의 축합반응 생성물인 것을 특징으로 하는 파이토스핑고신 유도체.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 파이토스핑고신 유도체는 파이토스핑고신(Phytosphingosine)과 락토오스(Lactose)의 축합반응 생성물인 것을 특징으로 하는 파이토스핑고신 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 파이토스핑고신 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항균성 조성물.
  6. 제1항의 파이토스핑고신 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 개선용 피부외용제 조성물로,
    상기 파이토스핑고신 유도체는 파이토스핑고신(Phytosphingosine)과 말토오스(Maltose)의 축합반응 생성물인 것을 특징으로 하는 피부질환 개선용 피부외용제 조성물.
  7. 알도오스계 이당류가 결합된 파이토스핑고신 유도체의 제조방법에 있어서,
    파이토스핑고신과 알도오스계 이당류를 1 : 0.8 내지 1 : 1.2의 몰비율로 축합반응시키되,
    상기 알도오스계 이당류는 말토오스 또는 락토오스인 것을 특징으로 하는 파이토스핑고신 유도체의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 축합반응은 산(Acid) 촉매 하에서 진행되는 것을 특징으로 하는 파이토스핑고신 유도체 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 축합반응은 염기(Base) 촉매 하에서 진행되는 것을 특징으로 하는 파이토스핑고신 유도체 제조방법.
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