KR102611023B1 - 탈수소 아비에틱산을 포함하는 피부 장벽 강화용 또는 보습용 피부 외용제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부 장벽 강화용 또는 보습용 피부 외용제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 함유함으로써 생체 내 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(PPAR α)를 활성화시켜 그 발현을 증가시킬 뿐만아니라, 필라그린 유전자, 트랜스글루타미네이즈 1 유전자 및 히알루론산합성효소 2 유전자의 발현을 증가시켜 피부 각질 세포의 분화를 유도하고 피부 장벽을 강화하며 피부 수분 함량을 증가시키는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
Description
본 개시는 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부 장벽 강화용 또는 보습용 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
피부는 외부에서부터 순서대로 표피, 진피, 피하 조직의 3개층으로 크게 구분되며, 체내의 제 기관을 기온 및 습도 변화, 자외선, 기타 물리적, 화학적인 외부 환경의 자극으로부터 보호해 주는 기능이 있다. 특히, 표피에서는 인체 내부의 수분 증발을 방지하는 중요한 역할을 한다.
상기 표피는 외부로부터 외부로부터 순서대로 각질층, 과립층, 유극층, 기저층으로 구분되며, 각질층의 세포들은 벽돌과 같은 역할을 하고 각질세포 사이의 세포간 지질들은 모르타르와 같은 역할로 작용하여 피부 장벽을 구성한다(J. Invest. Dermatol. 80(Suppl.), 44-49. 1983). 또한, 건강한 사람의 각질세포에는 고농도의 자연보습인자 (Natural Moisturing Factor, NMF)가 존재하여 피부의 수분 보유를 돕는데, 예를 들면 아미노산과 같은 물질은 수용성이기 때문에 효과적으로 수분과 결합하여 피부에서 수분이 건조되는 것을 억제한다(J. Invest. Dermatol.54, 24-31, 1970). 그러나 요즘과 같이 환경의 변화나 생활 패턴의 변화에 따른 냉/난방의 인위적인 온도 조절, 사회 생활에서 발생되는 각종 스트레스와 환경 오염으로 인한 피부 스트레스, 화장 습관에 따른 잦은 세안 및 연령 증가에 따른 자연적인 피부 노화 등의 여러 가지 원인으로 인하여 각질층의 수분이 감소하여 피부가 건조해지고 표면이 거칠게 되며 피부가 푸석거리고 촉촉함을 잃어 생기가 없어 보이는 등의 현상이 발생하기 때문에 피부 장벽 강화용 또는 피부 보습용 조성물의 필요가 증가하고 있다. 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(Peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)는 세포 증식/분화의 조절, 염증 매개체들의 조절 등에 있어 중요한 역할을 담당하며, 포도당, 지질 및 호르몬의 대사 조절에도 중요한 역할을 한다고 보고되어 있는 대표적인 핵호르몬 수용체이다(쿠엔즐리, 에스.(Kuenzli, S.), 사우랏, 제이. 에이치.(Saurat, J. H.), Peroxisome proliferator-activated receptors in cutaneous biology, Br. J. Dermatol., 149 (2003), 229-236; 데스베르그네, 비.(Desvergne, B.), 와흘리, 더블유.(Wahli, W.), Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism, Endocrine Reviews, 20 (1999) 649~688.). 특히, 피부의 표피에서 각질형성세포 분화를 촉진하고 증식을 억제하며 지질대사를 통한 피부장벽 형성을 촉진하고 염증 반응을 억제하여 피부 기능의 항상성 유지에 중요한 역할을 수행함이 밝혀졌다.
이에 본 발명자들은 식물 유래 천연 성분의 피부 효능에 대하여 연구하여 종래 항노화 또는 피부 미백 효과를 나타내는 것으로 알려진 탈수소 아비에틱산을 이용하여 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)를 활성화 시키고 그 유전자 발현 조절을 통하여 피부 각질 세포의 분화를 유도하고 피부 장벽을 강화하는 조성물을 제공하고자 하였다.
본 명세서에서 개시하는 기술은 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 피부 보습, 피부 각질 세포 분화, 또는 피부 장벽 강화 효과를 나타낸다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%로 포함할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)의 전사활성을 유도할 수 있거나, 필라그린 (filaggrin) 유전자, 트랜스글루타미네이즈 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) 유전자, 히알루론산합성효소 2 (hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자 발현을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물일 수 있다.
상기와 같이 본 발명자들은 탈수소 아비에틱산이 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(PPAR α)를 활성화시키고 그 유전자 발현 조절을 통해 피부 각질세포의 분화를 유도하고 피부 장벽을 강화하며, 또한 피부 보습을 담당하는 천연보습 인자의 전구 단백질인 필라그린 유전자, 피부 각화막 형성에 결정적인 역할을 수행하는 트랜스글루타미네이즈 1 유전자, 및 피부 수분유지 기능을 수행하는 세포외기질 성분인 히알루론산의 합성을 담당하는 히알루론산합성효소 2 유전자의 발현을 증가시킴을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
도 1은 본 개시의 실시예에 따라 인체 각질형성 세포주에 에탄올을 처리한 음성대조군, WY14643를 처리한 양성대조군 그리고 탈수소 아비에틱산을 처리한 후의 PPARα 활성화도를 나타낸 그래프이다.
본 명세서에서 개시하는 기술은 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
상기 “이성질체”는 특히 광학 이성질체, 형태 이성질체, 위치 이성질체 (특히, 호변 이성체) 또는 기하 이성질체를 포함한다.
상기 “전구체”는 어떤 화합물을 화학적으로 변화시켜 물리, 화학적 성질을 조절한 것을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 화합물로 바뀌어 효능을 발휘할 수 있다.
상기 “염”은 “약학적으로 허용 가능한 염”을 의미하며, 상기 “약학적으로 허용 가능한”은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간에 대한 약학 용도에도 유용함을 의미한다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 상기 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능하고 목적하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성되는 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 대체될 경우 형성되는 염;이 포함된다.
상기 “수화물”은 “약학적으로 허용 가능한 수화물”을 의미한다. 상기 "수화물"은 본 발명의 화합물이 물을 함유할 때 존재한다. 수화물은 본 발명의 화합물의 1분자에 대하여 1개 이상의 물 분자를 함유할 수 있다. 예시적인 비제한적인 예는 모노수화물, 디수화물, 트리수화물 및 테트라수화물을 포함한다. 수화물은 물 분자 1개에 대하여 1개 이상의 본 발명의 화합물 분자를 함유할 수 있다. 예시적인 비제한적인 예는 반(semi)수화물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 물은 다양한 방식으로 결정 내에 유지될 수 있고, 이에 따라 물 분자는 결정 내에 격자 위치를 차지할 수 있고, 또는 상기에 기재된 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다. 수화물은 그의 수용물에 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능한"이어야 한다.
상기 “용매화물”은 “약학적으로 허용 가능한 용매화물”을 의미하며, 상기 "용매화물"은, 본 발명의 화합물이 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매를 함유한다는 것을 의미한다. 용매화물은 본 발명의 화합물의 1분자에 대하여 1개 이상의 용매 분자를 함유할 수 있고, 또는 용매 1분자에 대하여 본 발명의 화합물의 분자 1개를 함유할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 용매는 다양한 방식으로 결정 내에 유지될 수 있고, 이에 따라 물 분자는 결정 내에 격자 위치를 차지할 수 있고, 또는 상기에 기재된 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 피부 보습용, 피부 각질 세포 분화용, 또는 피부 장벽 강화용 피부 외용제 조성물일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)의 전사활성 유도용, 필라그린 (filaggrin) 유전자의 발현 증가용, 트랜스글루타미네이즈 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) 유전자 발현 증가용, 히알루론산합성효소 2 (hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자 발현 증가용 피부 외용제 조성물일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%일 수 있다. 그 함량이 0.001 중량% 미만이면 피부 표피 분화 유도 효과, 피부 보습력 부여 효과 및 피부 장벽 강화 효과를 얻을 수 없고, 10 중량%를 초과하면 함량 증가에 비해 효과의 증가가 크지 않기 때문에 오히려 비효율적 이다. 화장료 조성물에 포함되는 탈수소 아비에틱산의 함량으로 표현하기 위해서는 제형예를 필요로 합니다. 탈수소 아비에틱산이 포함되는 화장료 조성물의 제형예를 알려주시면 감사드리겠습니다. 하기에 예시로 제형예를 작성하였습니다.
다른 측면에서, 상기 탈수소 아비에틱산의 함량은 조성물 총 중랑에 대하여 0.001 중량% 이상, 0.01 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 1.5 중량% 이상, 2 중량% 이상, 2.5 중량% 이상, 2.75 중량% 이상, 3 중량% 이상, 3.25 중량% 이상, 3.5 중량% 이상, 3.75 중량% 이상, 4 중량% 이상, 4.25 중량% 이상, 4.5 중량% 이상, 또는 4.75 중량% 이상이며, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8.5 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7.75 중량% 이하, 7.5 중량% 이하, 7.25 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6.75 중량% 이하, 6.5 중량% 이하, 6.25 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5.75 중량% 이하, 5.5 중량% 이하, 또는 5.25 중량% 이하일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)의 전사활성을 유도할 수 있다. 상기 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파의 활성이 증가하면 피부 각질 세포 분화가 유도되어 피부 장벽이 강화되고 피부 보습이 증가된다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 필라그린 (filaggrin) 유전자의 발현을 증가시킬 수 있다. 상기 필라그린 유전자는 천연 보습 인자 (Natural Moisturizing Factor, NMF)의 전구체 단백질을 발현하는 유전자로, 필라그린 유전자의 발현이 증가되면 피부 보습이 증가되는 효과가 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 트랜스글루타미네이즈 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) 유전자 발현을 증가시킬 수 있다. 상기 트랜스글루타미네이즈 1 유전자는 피부 각화막 형성을 하는 역할을 수행하여 피부 각질 세포 분화를 유도한다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 히알루론산합성효소 2 (hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자 발현을 증가시킬 수 있다. 상기 히알루론산합성효소 2 유전자는 히알루론산 합성을 담당하는데, 해당 유전자 발현이 증가하면 피부 수분 유지 기능이 향상된다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 화장료 조성물일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스쳐크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클렌저로 이루어진 군 중에서 선택된 1 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림, 또는 젤인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀루로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아마이드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로하이드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서, 물, 에탄올, 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활정제 함유 클렌저인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물에는 상기 첨가된 탈수소 아비에틱산 이외의 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 약학 조성물일 수 있다.
상기 약학 조성물에는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 비경구 투여 형태로 경피 투여형 제형일 수 있으며, 예를 들어 로션, 연고, 겔, 크림, 패치 또는 분무제 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 약물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 미만 진행 정도, 발병 시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 성인을 기준으로 할 때 일반적으로는 상기 조성물 1㎍/kg 내지 200mg/kg, 바람직하게는 50㎍/kg 내지 50mg/kg을 1일 1 내지 3회 분할하여 투여할 수 있으며, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명할 것이다.
본 개시의 탈수소 아비에틱산은 하기 화학식 1 (CAS No.: 1740-19-8)로 나타낼 수 있다.
본 개시의 탈수소 아비에틱산은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)의 전사활성을 유도하거나, 그 발현을 증가시켜 피부 각질 세포의 분화를 유도하여 피부 장벽을 강화하고 피부 보습을 증가시킨다. 또한, 피부 표면에서 보습을 담당하는 천연보습 인자 (Natural Moisturizing Factor, NMF)의 전구 단백질인 필라그린 (filaggrin) 유전자, 피부 각화막 (cornified envelope) 형성에 결정적인 역할을 수행하는 트랜스글루타미네이즈 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) 유전자, 및 피부 수분 유지 기능을 수행하는 세포외 기질성분인 히알루론산의 합성을 담당하는 히알루론산합성효소 2 (hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자의 발현을 증가시킴으로써 우수한 피부 표피 분화 유도 효과, 피부 보습 부여 효과 및 피부 장벽 강화 효과를 제공한다.
실시예
1.
퍼옥시좀
증식체
활성화 유도체 수용체 알파 (
PPAR
α) 활성화 효과
인체 각질형성 세포주(human keratinocyte)인 HaCaT을 10% 우태아 혈청을 포함하는 DMEM 배지에 계대 배양하였고, 페놀 레드의 에스트로겐에 의한 효과를 제거하기 위해 페놀 레드-프리(phenol red-free) 배지를 사용하였다. 플라스미드는 일반적인 배양 조건에서도 발현되는 유니버설(universal) 프로모터 뒤에 PPARα 유전자를 지닌 플라스미드와 리간드 결합형의 PPARs가 결합하여 활성화되는 PPARs 반응 요소(PPARs Response Element, “PPRE”)를 프로모터로 가지고 뒤에 리포터로써 역할을 하는 반디불(firefly) 루시퍼라제(luciferase) 유전자를 지닌 것, 그리고 참조(reference)로 사용될 유니버설 프로모터에 β-갈락토시다제(β-galactosidase) 유전자가 결합된 플라스미드가 사용되었다[클리워, 에스. 에이.(Kliewer, S. A.), 포만, 비. 엠.(Forman, B.M.), 블럼버그, 비.(Blumberg, B.), 옹, 이. 에스.(Ong, E. S.), 보르그메이어, 유.(Borgmeyer, U.), 만겔스도프, 디. 제이.(Mangelsdorf, D. J.), 우메소노, 케이.(Umesono, K.), 에반스, 알. 엠.(Evans, R. M.), Differential expression and activation of a family of murine peroxisome proliferator-activated receptors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 (1994) 7355-7359.].
HaCaT 세포를 5x104 의 농도로 24웰(well)형 플레이트에 분주하고 24 시간 배양한 후, 상기 플라스미드 유전자를 일시적 트랜스펙션(transient transfection)하였다. 24 시간 배양 후 인산완충용액(PBS)으로 세척한 후, Ramidus AB사 에서 구매한 상기 화학식 1의 탈수소 아비에틱산과 양성대조군으로 PPARα 리간드인 WY14643을 각각 10 μM로 처리하였다. WY14643은 PPARα 리간드로서 각질세포의 분화를 유도하고 장벽을 강화시켜 주는 물질로 보고되어 있다. 음성대조군은 시료를 녹일 때 사용한 에탄올로 처리한 군을 사용하였다. 24 시간 배양 후 PBS로 세척하고 세포를 수확하여 루시퍼라제 활성을 측정하여 표 1에 나타내었다.
| 성분 | PPARα 활성화도(%) |
| 음성대조군 | 100 |
| WY14643 | 286.9 |
| 탈수소 아비에틱산 | 291.5 |
표 1은 HaCaT 세포주에 PPRE 프로모터 리포터 플라스미드와 PPARα 발현 플라스미드를 트랜스펙션 시킨 후, 약물을 처리하고 루시퍼라제 활성을 측정한 결과이다. 각 처리군들의 계산값은 음성대조군과의 비율로 나타내었다. 표 1에서 알 수 있듯이, 탈수소 아비에틱산은 양성 대조군인 WY14643과 유사한 높은 루시퍼라제 활성을 나타내어 PPAR α 활성을 유도하였다 (도 1 참조).
실시예 2. PPARα, TGase 1, 필라그린 및 HAS2 유전자 발현의 조절 효과
HaCaT를 10% 우태아혈청(fetal bovine serum)을 포함한 DMEM 배지[둘베코의 수정된 이글스 배지(Dulbecco's modified Eagle's Medium), 집코(Gibco) 1210-0038]에서 배양하였다. 75T플라스크에 1x106개씩 분주하여, 24시간 배양하였다. 그 후, 우태아혈청이 포함되지 않은 DMEM 배지를 처리하여 24시간 동안 배양한 다음 역시 우태아혈청이 포함되지 않은 배지에 탈수소 아비에틱산을 24 시간 동안 처리하였다. 그 후 세포를 회수하여 냉각된 인산완충용액(PBS)로 세척하고 트리졸 시약[TRIzol™reagent, 라이프 테크놀로지스, 인크.(Life Technologies, Inc.)] 1ml를 첨가하여 총 RNA를 추출하여 정량적인 역전사 PCR을 수행하였다. PCR을 수행을 위한 PPARα, TGase 1, filaggrin, HAS 2의 프라이머 서열은 하기 표 2과 같다. 총 RNA 4 ㎍을 50 mM 트리스-HCl(Tris-HCl, pH 8.3), 75 mM KCl, 3 mM MgCl2, 0.1M DTT, 10 mM dNTP, 40 유닛/㎕ RNase 저해제가 함유된 역전사 반응 완충액 25 ㎕에 넣고, 0.5 ㎍/㎕ 올리고(dT)16의 프라이머와 200유닛 수퍼스크립트 II[SuperScript II, 집코비알엘(GiboBRL)]의 역전사 중합효소를 첨가하여 42℃에서 1시간 반응시킨다. 이후 역전사 반응 용액 2.5 ㎕를 엠플리택(AmpliTaq)DNA 중합효소[0.04U, 퍼킨 엘멀, 쉘튼, 씨티(Perkin Elmer, Shelton, CT)], 50 mM 트리스(pH 8.3), 0.25 mg/ml 우혈청알부민, 3 mM MgCl2, 0.25 mM dNTPs, SYBR 그린 I의 1/50,000 희석액[몰레큘라 프로브, 유진, 오알(Molecular Probes, Eugene, OR)]이 함유된 PCR 반응 완충액 50L에 섞고, 10 μM의 프라이머를 첨가하여 94℃에서 30초, 53℃에서 30초, 72℃에서 1분인 사이클을 30회 수행하였다. 상대적인 mRNA 레벨은 아이사이클러(ICycler) 소프트웨어를 이용하여 SYBR 그린 I 형광 변화를 측정함으로써 분석하여 표 3에 나타내었다. 양성 대조군으로는 PPARα 리간드인 WY14643을 사용하였으며, 음성대조군인 에탄올 처리군의 값이 1일 때를 기준으로 상대적인 mRNA 레벨을 나타내었다.
| PCR에 사용된 프라이머 서열 | ||||||
| 유전자/NCBI Gene ID |
프라이머 서열 | 서열 번호 |
중복 산물크기(bp) | PCR 반응온도(℃) | ||
| 변성 | 어닐링 | 확장 | ||||
| β-actin | 5'-ATC CCA TCA CCA TCT TCC AG-3' | 1 | 579 | 94 | 58 | 72 |
| 5'-CCT GCT TCA CCA CCT TCT TG -3' | 2 | |||||
| PPARα | 5'-ATG TCC GAA GCA AAC ATC AC -3' | 3 | 401 | 94 | 58 | 72 |
| 5'-TAA TGT CCA GGA AGT AGG TG -3' | 4 | |||||
| TGase1 | 5'-CCT GTA GCC CAC GTC GTA GC -3' | 5 | 374 | 94 | 58 | 72 |
| 5'-TTG ACC TCA GCG CTG AGT TG -3' | 6 | |||||
| Filaggrin | 5'-ACT CGG GGA TAA ATA GTT CCA A-3' | 7 | 357 | 94 | 60 | 70 |
| 5'-CCT TAC ATA TAT ATT CCC CAG CAT-3' | 8 | |||||
| HAS2 | 5'-TGA AGG ACC CTG CGA ACT TTC-3' | 9 | 185 | 95 | 61 | 70 |
| 5'-GAA CAC TCG CTC AAA CCA GC-3' | 10 | |||||
| 5'-AGG TGT ATT GAC CCA TGC TAG AT-3' | 11 | |||||
하기 표 3은 본 발명에 의한 탈수소 아비에틱산이 PPARα, TGase1, 필라그린 (filaggrin), HAS 2의 mRNAs 발현량에 미치는 영향을 보여주는 결과이다. 각 그래프의 첫 번째 칼럼은 음성 대조군으로서 에탄올 처리한 군을 나타낸 것이며, 두 번째 칼럼은 양성대조군으로 WY14643을 농도별로 처리한 것이다. WY14643은 PPARα 리간드로서 각질세포의 분화를 유도하고 장벽을 강화시켜 주는 물질로 보고되어 있다. 표 3에서 알 수 있듯이, 탈수소 아비에틱산을 처리된 군은 유의한 정도로 PPARα, 트랜스글루타미네이즈 1(TGase 1) 유전자, 필라그린(filaggrin) 유전자 및 히알루론산합성효소 2(HAS 2) 유전자의 발현을 증가시켰다.
| 성분 농도별 유전자 발현양 (Fold) | |||||
| 음성대조군 | WY14643 | 탈수소 아비에틱산 | |||
| - | 1μM | 10μM | 1μM | 10μM | |
| PPARα | 1 | 2.54 | 5.96 | 2.65 | 6.16 |
| TGase1 | 1 | 2.13 | 4.98 | 2.58 | 5.94 |
| filaggrin | 1 | 1.86 | 3.12 | 2.31 | 3.34 |
| HAS 2 | 1 | 9.64 | 35.93 | 12.4 | 40.15 |
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 탈수소 아비에틱산은 PPARα 전사활성을 유도하거나 그 발현을 증가시킴으로써, 피부 각질 세포의 분화를 유도하여 피부 장벽을 강화함으로써 피부보습을 증가시키는 효과를 보였다. 또한 피부 표면에서 보습을 담당하는 천연보습 인자(Natural Moisturizing Factor, NMF)의 전구 단백질인 필라그린(filaggrin) 유전자의 발현을 증가시키고, 피부 각화막(cornified envelope) 형성에 결정적인 역할을 수행하는 트랜스글루타미네이즈 1(Transglutaminase1, TGase 1) 유전자의 발현을 증가시키며, 피부 수분 유지 기능을 수행하는 세포외기질 성분인 히알루론산의 합성을 담당하는 히알루론산합성효소 2(hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자의 발현을 증가시키는 효과를 보였다.
이를 통하여, 본 발명에서는 탈수소 아비에틱산을 유효성분으로 함유하는 피부 장벽 강화용 또는 보습용 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있었다.
본 개시의 탈수소 아비에틱산을 유효성분으로 함유하는 조성물의 제형예를 하기에서 설명하지만, 본 발명의 조성물이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
[제형예 1] 로션형 제형
| 성분 | 함량 (중량%) |
| 탈수소 아비에틱산 | 0.50 |
| L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 | 1.00 |
| 수용성 콜라겐 (1% 수용액) | 1.00 |
| 시트르산나트륨 | 0.10 |
| 시트르산 | 0.05 |
| 감초 엑기스 | 0.20 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 3.00 |
| 정제수 | 잔량 |
[제형예 2] 크림형 제제
| 성분 | 함량 (중량%) |
| 탈수소 아비에틱산 | 1.00 |
| 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트 | 2.00 |
| 자기유화형 모노스테아르산글리세린 | 5.00 |
| 세틸알코올 | 4.00 |
| 스쿠알렌 | 4.00 |
| 트리2-에틸헥산글리세릴 | 6.00 |
| 스핑고당지질 | 1.00 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 7.00 |
| 정제수 | 잔량 |
[제형예 3] 팩형 제제
| 성분 | 함량 (중량%) |
| 탈수소 아비에틱산 | 3.00 |
| 폴리비닐알코올 | 13.00 |
| L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 | 1.00 |
| 라우로일히드록시프롤린 | 1.00 |
| 수용성콜라겐 (1% 수용액) | 2.00 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 3.00 |
| 에탄올 | 5.00 |
| 정제수 | 잔량 |
[제형예 4] 미용액형 제제
| 성분 | 함량 (중량%) |
| 탈수소 아비에틱산 | 0.10 |
| 히드록시에틸렌셀룰로오스 (3% 수용액) | 12.00 |
| 크산탄검 (2% 수용액) | 2.00 |
| 1,3-부틸렌글리콜 | 6.00 |
| 진한 글리세린 | 4.00 |
| 히알루론산나트륨 (1% 수용액) | 5.00 |
| 정제수 | 잔량 |
<110> AMOREPACIFIC CORPORATION
<120> COMPOSITION FOR SKIN BARRIER STRENGTHENING OR MOISTURIZING
EXTERNAL SKIN APPLICATION CONTAINING DEHYDROGENATED ABIETIC ACID
<130> 18P498IND
<160> 11
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer of beta-actin
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<223> Primer of beta-actin
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<220>
<223> Primer of HAS2
<400> 11
aggtgtattg acccatgcta gat 23
Claims (10)
- 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는, 필라그린 (filaggrin) 유전자의 발현 증가 및 히알루론산합성효소 2 (hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자의 발현 증가 중 적어도 어느 하나 이상에 의한 피부 보습용 피부 외용제 조성물.
- 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는, 트랜스글루타미네이즈 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) 유전자 발현 증가에 의한 피부 각질 세포 분화용 피부 외용제 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물은 함량이 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%로 포함되는 것인 피부 외용제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물인 피부 외용제 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물인 피부 외용제 조성물.
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