WO2020106055A2 - 탈수소 아비에틱산을 포함하는 피부 장벽 강화용 또는 보습용 피부 외용제 조성물 - Google Patents

탈수소 아비에틱산을 포함하는 피부 장벽 강화용 또는 보습용 피부 외용제 조성물

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WO2020106055A2
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acid
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강영규
이은수
김동현
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Definitions

  • the present disclosure relates to a composition for external application for skin barrier strengthening or moisturizing, which contains dehydrogenated abietic acid, an isomer thereof, a precursor thereof, a salt thereof, a hydrate or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Skin is largely divided into three layers of epidermis, dermis, and subcutaneous tissue in order from the outside, and it has the function of protecting the organs in the body from changes in temperature and humidity, ultraviolet rays, and other physical and chemical stimuli.
  • the epidermis plays an important role in preventing moisture evaporation inside the human body.
  • the epidermis is divided into stratum corneum, granular layer, polar layer, and basal layer in order from the outside to the outside, and the cells of the stratum corneum act as bricks, and the intercellular lipids between keratinocytes act as a mortar to form a skin barrier.
  • a healthy human keratinocyte has a high concentration of natural moisturizing factor (NMF) to help retain moisture in the skin.
  • NMF natural moisturizing factor
  • substances such as amino acids are water-soluble, water is effectively combined with moisture to absorb moisture from the skin. Inhibits drying (J. Invest. Dermatol. 54, 24-31, 1970).
  • PPARs Peroxisome proliferator-activated receptors
  • the present inventors have studied the skin efficacy of natural ingredients derived from plants to activate peroxisome proliferative activation receptor alpha (PPAR ⁇ ) using dehydrogenated abietic acid, which is known to exhibit a conventional anti-aging or skin whitening effect, and activate its gene It was intended to provide a composition that induces differentiation of skin keratinocytes through expression control and strengthens the skin barrier.
  • PPAR ⁇ peroxisome proliferative activation receptor alpha
  • the technique disclosed herein provides a composition for external application for skin comprising dehydrogenated abietic acid, an isomer thereof, a precursor thereof, a salt thereof, a hydrate or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the composition exhibits skin moisturizing, skin keratinocyte differentiation, or skin barrier strengthening effect.
  • the composition may include dehydrogenated abietic acid, isomers thereof, precursors thereof, salts thereof, hydrates or solvates thereof, in an amount of 0.001 to 10% by weight based on the total weight of the composition.
  • the composition is capable of inducing the transcriptional activity of the peroxisome proliferative activating receptor alpha (PPAR ⁇ ), or the filamenta gene (filaggrin) gene, transglutaminase 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) gene , Hyaluronic acid synthase 2 (HAS 2) gene expression can be increased.
  • PPAR ⁇ peroxisome proliferative activating receptor alpha
  • filamenta gene filamenta gene
  • transglutaminase 1 Transglutaminase 1, TGase 1
  • HAS 2 Hyaluronic acid synthase 2
  • the composition may be a cosmetic composition.
  • the composition may be a pharmaceutical composition.
  • the present inventors dehydrogenated abietic acid activates peroxisome proliferator activation receptor alpha (PPAR ⁇ ) and induces differentiation of skin keratinocytes through regulation of its gene expression, strengthens the skin barrier, and also moisturizes the skin.
  • PPAR ⁇ peroxisome proliferator activation receptor alpha
  • a precursor protein of the natural moisturizing factor, the philagrin gene, the transglutaminase 1 gene which plays a decisive role in the formation of the cornea of the skin, and the extracellular matrix component that functions to maintain skin moisture. It was found that the expression of the hyaluronic acid synthase 2 gene was increased and the present invention was completed.
  • 1 is a graph showing PPAR ⁇ activation degree after treatment with ethanol-treated negative control, WY14643-treated positive control, and dehydrogenated abietic acid according to an embodiment of the present disclosure.
  • the technique disclosed herein provides a composition for external application for skin comprising dehydrogenated abietic acid, an isomer thereof, a precursor thereof, a salt thereof, a hydrate or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the “isomers” include especially optical isomers, conformational isomers, positional isomers (especially tautomers) or geometric isomers.
  • the “precursor” means that a compound is chemically changed to control physical and chemical properties, and does not exhibit physiological activity itself, but after administration, it is converted into the original compound by the action of a chemical or enzyme in the body to exert its efficacy. Can be.
  • salt means “a pharmaceutically acceptable salt”
  • pharmaceutically acceptable is generally safe, non-toxic and useful for preparing a biologically or otherwise desirable pharmaceutical composition, as well as for veterinary use. It also means that it is useful for human pharmaceutical use.
  • salts means salts that are pharmaceutically acceptable and have the desired pharmacological activity as defined above. These salts are formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or the like, or organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, Maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxy Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthal
  • hydrate means "a pharmaceutically acceptable hydrate".
  • the "hydrate” is present when the compounds of the present invention contain water.
  • the hydrate may contain one or more water molecules per molecule of the compound of the present invention. Exemplary non-limiting examples include monohydrate, dihydrate, trihydrate and tetrahydrate. Hydrates may contain one or more compound molecules of the invention per molecule of water. Exemplary non-limiting examples include semi-hydrates.
  • water can be retained in the crystals in a variety of ways, such that water molecules can occupy lattice positions within the crystals, or form bonds with the salts of the compounds described above.
  • the hydrate must be "acceptable” in the sense that it is not harmful to its containment.
  • solvate means “a pharmaceutically acceptable solvate”, and the “solvate” means that the compound of the present invention contains one or more pharmaceutically acceptable solvents.
  • the solvate may contain one or more solvent molecules for one molecule of the compound of the present invention, or may contain one molecule of the compound of the present invention for one molecule of the solvent.
  • the solvent may remain in the crystal in a variety of ways, such that water molecules can occupy lattice positions within the crystal, or form bonds with the salts of the compounds described above.
  • the composition may be a composition for external application for skin moisturizing, skin keratinocyte differentiation, or skin barrier strengthening.
  • the present invention may be directed to a method of moisturizing skin, comprising administering an effective amount of dehydrogenated abietic acid, its isomer, its precursor, its salt, its hydrate or solvate to a subject in need thereof. have.
  • the present invention may relate to the use of dehydrogenated abietic acid, isomers thereof, precursors thereof, salts thereof, hydrates or solvates thereof, for preparing a composition for moisturizing skin.
  • the present invention may be directed to dehydrogenated abietic acid, its isomer, its precursor, its salt, its hydrate or solvate for use in skin moisturizing applications.
  • the present invention may relate to the use of dehydrogenated abietic acid, its isomer, its precursor, its salt, its hydrate or solvate for moisturizing the skin.
  • the present invention is a method for differentiating skin keratinocytes, comprising administering an effective amount of dehydrogenated abietic acid, its isomer, its precursor, its salt, its hydrate or solvate to a subject in need thereof. It may be about
  • the present invention may relate to the use of dehydrogenated abietic acid, isomers thereof, precursors thereof, salts thereof, hydrates or solvates thereof, for preparing compositions for skin keratinocyte differentiation.
  • the present invention may relate to dehydrogenated abietic acid, isomers thereof, precursors thereof, salts thereof, hydrates or solvates thereof, for use in skin keratinocyte differentiation applications.
  • the present invention may relate to the use of dehydrogenated abietic acid, its isomer, its precursor, its salt, its hydrate or solvate thereof for skin keratinocyte differentiation.
  • the present invention relates to a method of strengthening the skin barrier, comprising administering an effective amount of dehydrogenated abietic acid, its isomer, its precursor, its salt, its hydrate or solvate to a subject in need thereof May be
  • the present invention may relate to the use of dehydrogenated abietic acid, isomers thereof, precursors thereof, salts thereof, hydrates or solvates thereof, for preparing compositions for strengthening the skin barrier.
  • the present invention may relate to dehydrogenated abietic acid, its isomer, its precursor, its salt, its hydrate or solvate for use in strengthening the skin barrier.
  • the present invention may relate to the use of dehydrogenated abietic acid, its isomer, its precursor, its salt, its hydrate or solvate for strengthening the skin barrier.
  • administration of the method may be performed according to the administration method and administration dose described herein.
  • the composition is for inducing the transcriptional activity of the peroxisome proliferator activating receptor alpha (PPAR ⁇ ), for increasing expression of the filamenta gene, transglutaminase 1, TGase 1
  • hyaluronic acid synthase 2 hyaluronic acid synthase 2, HAS 2 may be a composition for external application for skin to increase expression of genes.
  • the content of the dehydrogenated abietic acid, its isomer, its precursor, its salt, its hydrate or solvate thereof may be 0.001 to 10% by weight based on the total weight of the composition. If the content is less than 0.001% by weight, the skin epidermal differentiation inducing effect, the skin moisturizing effect and the skin barrier strengthening effect cannot be obtained, and if it exceeds 10% by weight, the increase in effect is not significant compared to the increase in content, which is rather inefficient.
  • the content of the dehydrogenated abietic acid is 0.001% by weight or more, 0.01% by weight or more, 0.1% by weight or more, 0.5% by weight or more, 1% by weight or more, 1.5% by weight or more, 2% by weight relative to the total total amount of the composition Or more, 2.5% or more, 2.75% or more, 3% or more, 3.25% or more, 3.5% or more, 3.75% or more, 4% or more, 4.25% or more, 4.5% or more, or 4.75% or more % Or more, 10% or less, 9% or less, 8.5% or less, 8% or less, 7.75% or less, 7.5% or less, 7.25% or less, 7% or less, 6.75% or less, 6.5 It may be up to 6% by weight, up to 6.25% by weight, up to 6%, up to 5.75%, up to 5.5%, or up to 5.25%.
  • the composition for external application for skin may induce the transcriptional activity of peroxisome proliferative activation receptor alpha (PPAR ⁇ ).
  • PPAR ⁇ peroxisome proliferative activation receptor alpha
  • the composition for external application for skin may increase the expression of the filaggrin gene.
  • the filaggrin gene is a gene that expresses a precursor protein of a natural moisturizing factor (NMF), and has an effect of increasing skin moisturization when expression of the filaggrin gene is increased.
  • NMF natural moisturizing factor
  • the composition for external application for skin may increase transglutaminase 1 (TGase 1) gene expression.
  • TGase 1 transglutaminase 1
  • the transglutaminase 1 gene induces skin keratinocyte differentiation by performing a role of forming a corneal layer of the skin.
  • the composition for external application for skin may increase the expression of hyaluronic acid synthase 2 (HAS 2) gene.
  • HAS 2 hyaluronic acid synthase 2
  • the hyaluronic acid synthase 2 gene is responsible for synthesizing hyaluronic acid, and as the expression of the gene increases, the function of maintaining skin moisture is improved.
  • the composition for external application for skin may be a cosmetic composition.
  • the formulation of the cosmetic composition is not particularly limited, and may be appropriately selected according to the purpose.
  • skin lotion, skin softener, skin toner, astringent, lotion, milk lotion, moisture lotion, nutrition lotion, massage cream, nutrition cream, moisture cream, hand cream, foundation, essence, nutrition essence, pack, soap, cleansing Foam, cleansing lotion, cleansing cream, body lotion and body cleanser may be prepared from one or more formulations selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the formulation of the present invention is a paste, cream, or gel
  • animal fibers, plant fibers, wax, paraffin, starch, trakant, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, or zinc oxide as carrier components Etc. can be used.
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component, and in particular, in the case of a spray, additionally chlorofluorohydrocarbon, propane / Propellant such as butane or dimethyl ether.
  • a solvent, a solvating agent or an emulsifying agent is used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1 , 3-butyl glycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or sorbitan fatty acid ester.
  • liquid diluents such as water, ethanol, or propylene glycol
  • suspensions such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, micro Crystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar or trakant, etc. can be used.
  • the formulation of the present invention is an interface-lubricating agent-containing cleanser
  • Amide ether sulfates, alkylamidobetaines, aliphatic alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable oils, linolin derivatives or ethoxylated glycerol fatty acid esters and the like can be used.
  • the cosmetic composition may further include functional additives other than the dehydrogenated abietic acid and components included in the general cosmetic composition.
  • the functional additive may include a component selected from the group consisting of water-soluble vitamins, oil-soluble vitamins, polymer peptides, polymer polysaccharides, sphingo lipids, and seaweed extract.
  • the composition for external application for skin may be a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition may further contain a preservative, a stabilizing agent, a hydrating agent or an emulsifying accelerator, a pharmaceutical adjuvant such as a salt and / or buffer for regulating osmotic pressure, and other therapeutically useful substances. It can be formulated in an old dosage form.
  • the parenteral dosage form may be a transdermal dosage form, for example, a lotion, ointment, gel, cream, patch or spray formulation, but is not limited thereto.
  • the dosage of the active ingredient is within the level of those skilled in the art, and the daily dosage of the drug varies depending on various factors such as the degree of progression, onset time, age, health condition, and complications of the subject to be administered.
  • the composition can be administered by dividing the composition 1 ⁇ g / kg to 200 mg / kg, preferably 50 ⁇ g / kg to 50 mg / kg, 1 to 3 times a day, and the dosage is by any method. Nor is it intended to limit the scope of the invention.
  • the dehydrogenated abietic acid of the present disclosure may be represented by the following Chemical Formula 1 (CAS No .: 1740-19-8).
  • the dehydrogenated abietic acid of the present disclosure induces transcriptional activity of the peroxisome proliferative activation receptor alpha (PPAR ⁇ ) or increases its expression to induce differentiation of keratinocytes of the skin, thereby strengthening the skin barrier and increasing skin moisturization. .
  • PPAR ⁇ peroxisome proliferative activation receptor alpha
  • transglutaminase 1 which plays a critical role in the formation of the filarggrin gene
  • NMF natural moisturizing factor
  • HAS 2 hyaluronic acid synthase 2
  • HaCaT a human keratinocyte
  • DMEM medium containing 10% fetal calf serum
  • phenol red-free medium was used to remove the effect of phenol red by estrogen.
  • the plasmid has a PPARs response element (“PPRE”) that is activated by combining a plasmid with a PPAR ⁇ gene and a ligand-bound PPARs after a universal promoter expressed in general culture conditions as a promoter and acts as a reporter behind it.
  • PPRE PPARs response element
  • HaCaT cells were dispensed into a 24 well plate at a concentration of 5x10 4 and cultured for 24 hours, and then the plasmid gene was transiently transfected. After incubation for 24 hours, washed with a phosphate buffer solution (PBS), and treated with dehydrogenated abietic acid of Chemical Formula 1 purchased from Ramidus AB and a positive control, the PPAR ⁇ ligand WY14643 was treated with 10 ⁇ M, respectively. WY14643 is a PPAR ⁇ ligand that has been reported to induce differentiation of keratinocytes and strengthen the barrier. For the negative control group, a group treated with ethanol used to dissolve the sample was used. After incubation for 24 hours, washed with PBS and harvested, the luciferase activity was measured and shown in Table 1.
  • PBS phosphate buffer solution
  • Table 1 shows the results of transfecting the PPRE promoter reporter plasmid and the PPAR ⁇ expression plasmid in the HaCaT cell line, and then treating the drug and measuring the luciferase activity. The calculated value of each treatment group was expressed as a ratio with the negative control group. As can be seen in Table 1, dehydrogenated abietic acid exhibited a high luciferase activity similar to that of the positive control WY14643 to induce PPAR ⁇ activity (see FIG. 1).
  • HaCaT was cultured in DMEM medium containing 10% fetal bovine serum (Dulbecco's modified Eagle's Medium, Gibco 1210-0038). 6 ⁇ 1 aliquots were dispensed into 75T flasks and cultured for 24 hours. Thereafter, DMEM medium containing no fetal bovine serum was treated and cultured for 24 hours, followed by treatment with dehydrogen abietic acid in a medium not containing fetal bovine serum for 24 hours. Then, the cells are recovered, washed with a cooled phosphate buffer solution (PBS), and 1 ml of trizol reagent [TRIzol TM reagent, Life Technologies, Inc.] is added to extract total RNA for quantitative reverse transcription. PCR was performed.
  • PBS cooled phosphate buffer solution
  • Primer sequences of PPAR ⁇ , TGase 1, filaggrin, and HAS 2 for performing PCR are shown in Table 2 below.
  • a reverse transcriptase of 0.5 ⁇ g / ⁇ l oligo (dT) 16 and 200 units of SuperScript II [SuperScript II, GiboBRL] were added and reacted at 42 ° C for 1 hour.
  • Relative mRNA levels were analyzed by measuring changes in SYBR Green I fluorescence using ICycler software and are shown in Table 3.
  • a positive control a PPAR ⁇ ligand, WY14643, was used, and a relative mRNA level was shown when the value of the negative control ethanol treatment group was 1.
  • Table 3 is a result showing the effect of dehydrogenated abietic acid according to the present invention on the mRNA expression levels of PPAR ⁇ , TGase1, pilarggrin, and HAS 2.
  • the first column of each graph shows the ethanol-treated group as a negative control, and the second column is WY14643 treated by concentration as a positive control.
  • WY14643 is a PPAR ⁇ ligand that has been reported to induce differentiation of keratinocytes and strengthen the barrier.
  • the group treated with dehydrogenated abietic acid had a significant degree of PPAR ⁇ , transglutaminase 1 (TGase 1) gene, pilarggrin gene, and hyaluronic acid synthase 2 (HAS 2) gene. Expression was increased.
  • the dehydrogenated abietic acid according to the present invention induces PPAR ⁇ transcriptional activity or increases its expression, thereby inducing differentiation of keratinocytes of the skin and strengthening the skin barrier, thereby increasing the skin moisturizing effect.
  • transglu which increases the expression of the filarggrin gene
  • NMF natural moisturizing factor
  • Hyaluronic acid synthase 2 (HAS 2) gene, which is responsible for the synthesis of hyaluronic acid, an extracellular matrix component that increases the expression of the Taminase 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) gene and performs skin hydration. It showed the effect of increasing the expression of.
  • the present invention could provide a composition for external application for skin for strengthening or moisturizing a skin barrier containing dehydrogenated abietic acid as an active ingredient.
  • composition of the present invention is not limited to these examples.

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Abstract

본 발명은 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부 장벽 강화용 또는 보습용 피부 외용제 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 함유함으로써 생체 내 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(PPAR α)를 활성화시켜 그 발현을 증가시킬 뿐만아니라, 필라그린 유전자, 트랜스글루타미네이즈 1 유전자 및 히알루론산합성효소 2 유전자의 발현을 증가시켜 피부 각질 세포의 분화를 유도하고 피부 장벽을 강화하며 피부 수분 함량을 증가시키는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.

Description

탈수소 아비에틱산을 포함하는 피부 장벽 강화용 또는 보습용 피부 외용제 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 11월 21일자로 출원된 대한민국 특허출원 제10-2018-0144467호에 대한 우선권을 주장하며, 그 출원 내용 전체가 본 출원에 참조로서 통합된다.
기술분야
본 개시는 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부 장벽 강화용 또는 보습용 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
피부는 외부에서부터 순서대로 표피, 진피, 피하 조직의 3개층으로 크게 구분되며, 체내의 제 기관을 기온 및 습도 변화, 자외선, 기타 물리적, 화학적인 외부 환경의 자극으로부터 보호해 주는 기능이 있다. 특히, 표피에서는 인체 내부의 수분 증발을 방지하는 중요한 역할을 한다.
상기 표피는 외부로부터 외부로부터 순서대로 각질층, 과립층, 유극층, 기저층으로 구분되며, 각질층의 세포들은 벽돌과 같은 역할을 하고 각질세포 사이의 세포간 지질들은 모르타르와 같은 역할로 작용하여 피부 장벽을 구성한다(J. Invest. Dermatol. 80(Suppl.), 44-49. 1983). 또한, 건강한 사람의 각질세포에는 고농도의 자연보습인자 (Natural Moisturing Factor, NMF)가 존재하여 피부의 수분 보유를 돕는데, 예를 들면 아미노산과 같은 물질은 수용성이기 때문에 효과적으로 수분과 결합하여 피부에서 수분이 건조되는 것을 억제한다(J. Invest. Dermatol.54, 24-31, 1970). 그러나 요즘과 같이 환경의 변화나 생활 패턴의 변화에 따른 냉/난방의 인위적인 온도 조절, 사회 생활에서 발생되는 각종 스트레스와 환경 오염으로 인한 피부 스트레스, 화장 습관에 따른 잦은 세안 및 연령 증가에 따른 자연적인 피부 노화 등의 여러 가지 원인으로 인하여 각질층의 수분이 감소하여 피부가 건조해지고 표면이 거칠게 되며 피부가 푸석거리고 촉촉함을 잃어 생기가 없어 보이는 등의 현상이 발생하기 때문에 피부 장벽 강화용 또는 피부 보습용 조성물의 필요가 증가하고 있다. 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(Peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)는 세포 증식/분화의 조절, 염증 매개체들의 조절 등에 있어 중요한 역할을 담당하며, 포도당, 지질 및 호르몬의 대사 조절에도 중요한 역할을 한다고 보고되어 있는 대표적인 핵호르몬 수용체이다(쿠엔즐리, 에스.(Kuenzli, S.), 사우랏, 제이. 에이치.(Saurat, J. H.), Peroxisome proliferator-activated receptors in cutaneous biology, Br. J. Dermatol., 149 (2003), 229-236; 데스베르그네, 비.(Desvergne, B.), 와흘리, 더블유.(Wahli, W.), Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism, Endocrine Reviews, 20 (1999) 649~688.). 특히, 피부의 표피에서 각질형성세포 분화를 촉진하고 증식을 억제하며 지질대사를 통한 피부장벽 형성을 촉진하고 염증 반응을 억제하여 피부 기능의 항상성 유지에 중요한 역할을 수행함이 밝혀졌다.
이에 본 발명자들은 식물 유래 천연 성분의 피부 효능에 대하여 연구하여 종래 항노화 또는 피부 미백 효과를 나타내는 것으로 알려진 탈수소 아비에틱산을 이용하여 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)를 활성화 시키고 그 유전자 발현 조절을 통하여 피부 각질 세포의 분화를 유도하고 피부 장벽을 강화하는 조성물을 제공하고자 하였다.
본 명세서에서 개시하는 기술은 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 피부 보습, 피부 각질 세포 분화, 또는 피부 장벽 강화 효과를 나타낸다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%로 포함할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)의 전사활성을 유도할 수 있거나, 필라그린 (filaggrin) 유전자, 트랜스글루타미네이즈 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) 유전자, 히알루론산합성효소 2 (hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자 발현을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물일 수 있다.
상기와 같이 본 발명자들은 탈수소 아비에틱산이 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(PPAR α)를 활성화시키고 그 유전자 발현 조절을 통해 피부 각질세포의 분화를 유도하고 피부 장벽을 강화하며, 또한 피부 보습을 담당하는 천연보습 인자의 전구 단백질인 필라그린 유전자, 피부 각화막 형성에 결정적인 역할을 수행하는 트랜스글루타미네이즈 1 유전자, 및 피부 수분유지 기능을 수행하는 세포외기질 성분인 히알루론산의 합성을 담당하는 히알루론산합성효소 2 유전자의 발현을 증가시킴을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
도 1은 본 개시의 실시예에 따라 인체 각질형성 세포주에 에탄올을 처리한 음성대조군, WY14643를 처리한 양성대조군 그리고 탈수소 아비에틱산을 처리한 후의 PPARα 활성화도를 나타낸 그래프이다.
본 명세서에서 개시하는 기술은 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공한다.
상기 “이성질체”는 특히 광학 이성질체, 형태 이성질체, 위치 이성질체 (특히, 호변 이성체) 또는 기하 이성질체를 포함한다.
상기 “전구체”는 어떤 화합물을 화학적으로 변화시켜 물리, 화학적 성질을 조절한 것을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 화합물로 바뀌어 효능을 발휘할 수 있다.
상기 “염”은 “약학적으로 허용 가능한 염”을 의미하며, 상기 “약학적으로 허용 가능한”은 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간에 대한 약학 용도에도 유용함을 의미한다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 상기 정의된 바와 같이 약학적으로 허용 가능하고 목적하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나, 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성되는 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 대체될 경우 형성되는 염;이 포함된다.
상기 “수화물”은 “약학적으로 허용 가능한 수화물”을 의미한다. 상기 "수화물"은 본 발명의 화합물이 물을 함유할 때 존재한다. 수화물은 본 발명의 화합물의 1분자에 대하여 1개 이상의 물 분자를 함유할 수 있다. 예시적인 비제한적인 예는 모노수화물, 디수화물, 트리수화물 및 테트라수화물을 포함한다. 수화물은 물 분자 1개에 대하여 1개 이상의 본 발명의 화합물 분자를 함유할 수 있다. 예시적인 비제한적인 예는 반(semi)수화물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 물은 다양한 방식으로 결정 내에 유지될 수 있고, 이에 따라 물 분자는 결정 내에 격자 위치를 차지할 수 있고, 또는 상기에 기재된 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다. 수화물은 그의 수용물에 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능한"이어야 한다.
상기 “용매화물”은 “약학적으로 허용 가능한 용매화물”을 의미하며, 상기 "용매화물"은, 본 발명의 화합물이 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매를 함유한다는 것을 의미한다. 용매화물은 본 발명의 화합물의 1분자에 대하여 1개 이상의 용매 분자를 함유할 수 있고, 또는 용매 1분자에 대하여 본 발명의 화합물의 분자 1개를 함유할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 용매는 다양한 방식으로 결정 내에 유지될 수 있고, 이에 따라 물 분자는 결정 내에 격자 위치를 차지할 수 있고, 또는 상기에 기재된 화합물의 염과 결합을 형성할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 피부 보습용, 피부 각질 세포 분화용, 또는 피부 장벽 강화용 피부 외용제 조성물일 수 있다.
본 발명은 다른 측면에서, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부 보습 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 보습용 조성물을 제조하기 위한, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 보습 용도로 사용하기 위한, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 보습을 위한, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부 각질 세포 분화 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 각질 세포 분화용 조성물을 제조하기 위한, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 각질 세포 분화 용도로 사용하기 위한, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 각질 세포 분화를 위한, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부 장벽 강화 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 장벽 강화용 조성물을 제조하기 위한, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 장벽 강화 용도로 사용하기 위한, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 또 다른 측면에서, 피부 장벽 강화를 위한, 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 일 관점에서, 상기 방법의 투여는 본 명세서에 기재된 투여 방법 및 투여 용량에 따라 수행될 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)의 전사활성 유도용, 필라그린 (filaggrin) 유전자의 발현 증가용, 트랜스글루타미네이즈 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) 유전자 발현 증가용, 히알루론산합성효소 2 (hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자 발현 증가용 피부 외용제 조성물일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%일 수 있다. 그 함량이 0.001 중량% 미만이면 피부 표피 분화 유도 효과, 피부 보습력 부여 효과 및 피부 장벽 강화 효과를 얻을 수 없고, 10 중량%를 초과하면 함량 증가에 비해 효과의 증가가 크지 않기 때문에 오히려 비효율적 이다.
다른 측면에서, 상기 탈수소 아비에틱산의 함량은 조성물 총 중랑에 대하여 0.001 중량% 이상, 0.01 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 1.5 중량% 이상, 2 중량% 이상, 2.5 중량% 이상, 2.75 중량% 이상, 3 중량% 이상, 3.25 중량% 이상, 3.5 중량% 이상, 3.75 중량% 이상, 4 중량% 이상, 4.25 중량% 이상, 4.5 중량% 이상, 또는 4.75 중량% 이상이며, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8.5 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7.75 중량% 이하, 7.5 중량% 이하, 7.25 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6.75 중량% 이하, 6.5 중량% 이하, 6.25 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5.75 중량% 이하, 5.5 중량% 이하, 또는 5.25 중량% 이하일 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)의 전사활성을 유도할 수 있다. 상기 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파의 활성이 증가하면 피부 각질 세포 분화가 유도되어 피부 장벽이 강화되고 피부 보습이 증가된다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 필라그린 (filaggrin) 유전자의 발현을 증가시킬 수 있다. 상기 필라그린 유전자는 천연 보습 인자 (Natural Moisturizing Factor, NMF)의 전구체 단백질을 발현하는 유전자로, 필라그린 유전자의 발현이 증가되면 피부 보습이 증가되는 효과가 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 트랜스글루타미네이즈 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) 유전자 발현을 증가시킬 수 있다. 상기 트랜스글루타미네이즈 1 유전자는 피부 각화막 형성을 하는 역할을 수행하여 피부 각질 세포 분화를 유도한다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 히알루론산합성효소 2 (hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자 발현을 증가시킬 수 있다. 상기 히알루론산합성효소 2 유전자는 히알루론산 합성을 담당하는데, 해당 유전자 발현이 증가하면 피부 수분 유지 기능이 향상된다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 화장료 조성물일 수 있다.
상기 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스쳐크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클렌저로 이루어진 군 중에서 선택된 1 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림, 또는 젤인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀루로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아마이드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로하이드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서, 물, 에탄올, 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활정제 함유 클렌저인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물에는 상기 첨가된 탈수소 아비에틱산 이외의 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 상기 피부 외용제 조성물은 약학 조성물일 수 있다.
상기 약학 조성물에는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 비경구 투여 형태로 경피 투여형 제형일 수 있으며, 예를 들어 로션, 연고, 겔, 크림, 패치 또는 분무제 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 약물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 미만 진행 정도, 발병 시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 성인을 기준으로 할 때 일반적으로는 상기 조성물 1㎍/kg 내지 200mg/kg, 바람직하게는 50㎍/kg 내지 50mg/kg을 1일 1 내지 3회 분할하여 투여할 수 있으며, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명할 것이다.
본 개시의 탈수소 아비에틱산은 하기 화학식 1 (CAS No.: 1740-19-8)로 나타낼 수 있다.
Figure PCTKR2019015926-appb-img-000001
본 개시의 탈수소 아비에틱산은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)의 전사활성을 유도하거나, 그 발현을 증가시켜 피부 각질 세포의 분화를 유도하여 피부 장벽을 강화하고 피부 보습을 증가시킨다. 또한, 피부 표면에서 보습을 담당하는 천연보습 인자 (Natural Moisturizing Factor, NMF)의 전구 단백질인 필라그린 (filaggrin) 유전자, 피부 각화막 (cornified envelope) 형성에 결정적인 역할을 수행하는 트랜스글루타미네이즈 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) 유전자, 및 피부 수분 유지 기능을 수행하는 세포외 기질성분인 히알루론산의 합성을 담당하는 히알루론산합성효소 2 (hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자의 발현을 증가시킴으로써 우수한 피부 표피 분화 유도 효과, 피부 보습 부여 효과 및 피부 장벽 강화 효과를 제공한다.
실시예 1. 퍼옥시좀 증식체 활성화 유도체 수용체 알파 (PPAR α) 활성화 효과
인체 각질형성 세포주(human keratinocyte)인 HaCaT을 10% 우태아 혈청을 포함하는 DMEM 배지에 계대 배양하였고, 페놀 레드의 에스트로겐에 의한 효과를 제거하기 위해 페놀 레드-프리(phenol red-free) 배지를 사용하였다. 플라스미드는 일반적인 배양 조건에서도 발현되는 유니버설(universal) 프로모터 뒤에 PPARα 유전자를 지닌 플라스미드와 리간드 결합형의 PPARs가 결합하여 활성화되는 PPARs 반응 요소(PPARs Response Element, “PPRE”)를 프로모터로 가지고 뒤에 리포터로써 역할을 하는 반디불(firefly) 루시퍼라제(luciferase) 유전자를 지닌 것, 그리고 참조(reference)로 사용될 유니버설 프로모터에 β-갈락토시다제(β-galactosidase) 유전자가 결합된 플라스미드가 사용되었다[클리워, 에스. 에이.(Kliewer, S. A.), 포만, 비. 엠.(Forman, B.M.), 블럼버그, 비.(Blumberg, B.), 옹, 이. 에스.(Ong, E. S.), 보르그메이어, 유.(Borgmeyer, U.), 만겔스도프, 디. 제이.(Mangelsdorf, D. J.), 우메소노, 케이.(Umesono, K.), 에반스, 알. 엠.(Evans, R. M.), Differential expression and activation of a family of murine peroxisome proliferator-activated receptors, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 (1994) 7355-7359.].
HaCaT 세포를 5x10 4 의 농도로 24웰(well)형 플레이트에 분주하고 24 시간 배양한 후, 상기 플라스미드 유전자를 일시적 트랜스펙션(transient transfection)하였다. 24 시간 배양 후 인산완충용액(PBS)으로 세척한 후, Ramidus AB사 에서 구매한 상기 화학식 1의 탈수소 아비에틱산과 양성대조군으로 PPARα 리간드인 WY14643을 각각 10 μM로 처리하였다. WY14643은 PPARα 리간드로서 각질세포의 분화를 유도하고 장벽을 강화시켜 주는 물질로 보고되어 있다. 음성대조군은 시료를 녹일 때 사용한 에탄올로 처리한 군을 사용하였다. 24 시간 배양 후 PBS로 세척하고 세포를 수확하여 루시퍼라제 활성을 측정하여 표 1에 나타내었다.
성분 PPARα 활성화도(%)
음성대조군 100
WY14643 286.9
탈수소 아비에틱산 291.5
표 1은 HaCaT 세포주에 PPRE 프로모터 리포터 플라스미드와 PPARα 발현 플라스미드를 트랜스펙션 시킨 후, 약물을 처리하고 루시퍼라제 활성을 측정한 결과이다. 각 처리군들의 계산값은 음성대조군과의 비율로 나타내었다. 표 1에서 알 수 있듯이, 탈수소 아비에틱산은 양성 대조군인 WY14643과 유사한 높은 루시퍼라제 활성을 나타내어 PPAR α 활성을 유도하였다 (도 1 참조).
실시예 2. PPARα, TGase 1, 필라그린 및 HAS2 유전자 발현의 조절 효과
HaCaT를 10% 우태아혈청(fetal bovine serum)을 포함한 DMEM 배지[둘베코의 수정된 이글스 배지(Dulbecco's modified Eagle's Medium), 집코(Gibco) 1210-0038]에서 배양하였다. 75T플라스크에 1x10 6개씩 분주하여, 24시간 배양하였다. 그 후, 우태아혈청이 포함되지 않은 DMEM 배지를 처리하여 24시간 동안 배양한 다음 역시 우태아혈청이 포함되지 않은 배지에 탈수소 아비에틱산을 24 시간 동안 처리하였다. 그 후 세포를 회수하여 냉각된 인산완충용액(PBS)로 세척하고 트리졸 시약[TRIzol™reagent, 라이프 테크놀로지스, 인크.(Life Technologies, Inc.)] 1ml를 첨가하여 총 RNA를 추출하여 정량적인 역전사 PCR을 수행하였다. PCR을 수행을 위한 PPARα, TGase 1, filaggrin, HAS 2의 프라이머 서열은 하기 표 2과 같다. 총 RNA 4 ㎍을 50 mM 트리스-HCl(Tris-HCl, pH 8.3), 75 mM KCl, 3 mM MgCl 2, 0.1M DTT, 10 mM dNTP, 40 유닛/㎕ RNase 저해제가 함유된 역전사 반응 완충액 25 ㎕에 넣고, 0.5 ㎍/㎕ 올리고(dT)16의 프라이머와 200유닛 수퍼스크립트 II[SuperScript II, 집코비알엘(GiboBRL)]의 역전사 중합효소를 첨가하여 42℃에서 1시간 반응시킨다. 이후 역전사 반응 용액 2.5 ㎕를 엠플리택(AmpliTaq)DNA 중합효소[0.04U, 퍼킨 엘멀, 쉘튼, 씨티(Perkin Elmer, Shelton, CT)], 50 mM 트리스(pH 8.3), 0.25 mg/ml 우혈청알부민, 3 mM MgCl 2, 0.25 mM dNTPs, SYBR 그린 I의 1/50,000 희석액[몰레큘라 프로브, 유진, 오알(Molecular Probes, Eugene, OR)]이 함유된 PCR 반응 완충액 50L에 섞고, 10 μM의 프라이머를 첨가하여 94℃에서 30초, 53℃에서 30초, 72℃에서 1분인 사이클을 30회 수행하였다. 상대적인 mRNA 레벨은 아이사이클러(ICycler) 소프트웨어를 이용하여 SYBR 그린 I 형광 변화를 측정함으로써 분석하여 표 3에 나타내었다. 양성 대조군으로는 PPARα 리간드인 WY14643을 사용하였으며, 음성대조군인 에탄올 처리군의 값이 1일 때를 기준으로 상대적인 mRNA 레벨을 나타내었다.
PCR에 사용된 프라이머 서열
유전자/NCBIGene ID 프라이머 서열 서열번호 중복 산물크기(bp) PCR 반응온도(℃)
변성 어닐링 확장
β-actin 5'-ATC CCA TCA CCA TCT TCC AG-3' 1 579 94 58 72
5'-CCT GCT TCA CCA CCT TCT TG -3' 2
PPARα 5'-ATG TCC GAA GCA AAC ATC AC -3' 3 401 94 58 72
5'-TAA TGT CCA GGA AGT AGG TG -3' 4
TGase1 5'-CCT GTA GCC CAC GTC GTA GC -3' 5 374 94 58 72
5'-TTG ACC TCA GCG CTG AGT TG -3' 6
Filaggrin 5'-ACT CGG GGA TAA ATA GTT CCA A-3' 7 357 94 60 70
5'-CCT TAC ATA TAT ATT CCC CAG CAT-3' 8
HAS2 5'-TGA AGG ACC CTG CGA ACT TTC-3' 9 185 95 61 70
5'-GAA CAC TCG CTC AAA CCA GC-3' 10
5'-AGG TGT ATT GAC CCA TGC TAG AT-3' 11
하기 표 3은 본 발명에 의한 탈수소 아비에틱산이 PPARα, TGase1, 필라그린 (filaggrin), HAS 2의 mRNAs 발현량에 미치는 영향을 보여주는 결과이다. 각 그래프의 첫 번째 칼럼은 음성 대조군으로서 에탄올 처리한 군을 나타낸 것이며, 두 번째 칼럼은 양성대조군으로 WY14643을 농도별로 처리한 것이다. WY14643은 PPARα 리간드로서 각질세포의 분화를 유도하고 장벽을 강화시켜 주는 물질로 보고되어 있다. 표 3에서 알 수 있듯이, 탈수소 아비에틱산을 처리된 군은 유의한 정도로 PPARα, 트랜스글루타미네이즈 1(TGase 1) 유전자, 필라그린(filaggrin) 유전자 및 히알루론산합성효소 2(HAS 2) 유전자의 발현을 증가시켰다.
성분 농도별 유전자 발현량 (Fold)
음성대조군 WY14643 탈수소 아비에틱산
- 1μM 10μM 1μM 10μM
PPARα 1 2.54 5.96 2.65 6.16
TGase1 1 2.13 4.98 2.58 5.94
filaggrin 1 1.86 3.12 2.31 3.34
HAS 2 1 9.64 35.93 12.4 40.15
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 탈수소 아비에틱산은 PPARα 전사활성을 유도하거나 그 발현을 증가시킴으로써, 피부 각질 세포의 분화를 유도하여 피부 장벽을 강화함으로써 피부보습을 증가시키는 효과를 보였다. 또한 피부 표면에서 보습을 담당하는 천연보습 인자(Natural Moisturizing Factor, NMF)의 전구 단백질인 필라그린(filaggrin) 유전자의 발현을 증가시키고, 피부 각화막(cornified envelope) 형성에 결정적인 역할을 수행하는 트랜스글루타미네이즈 1(Transglutaminase1, TGase 1) 유전자의 발현을 증가시키며, 피부 수분 유지 기능을 수행하는 세포외기질 성분인 히알루론산의 합성을 담당하는 히알루론산합성효소 2(hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자의 발현을 증가시키는 효과를 보였다.
이를 통하여, 본 발명에서는 탈수소 아비에틱산을 유효성분으로 함유하는 피부 장벽 강화용 또는 보습용 피부 외용제 조성물을 제공할 수 있었다.
본 개시의 탈수소 아비에틱산을 유효성분으로 함유하는 조성물의 제형예를 하기에서 설명하지만, 본 발명의 조성물이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
[제형예 1] 로션형 제형
성분 함량 (중량%)
탈수소 아비에틱산 0.50
L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 1.00
수용성 콜라겐 (1% 수용액) 1.00
시트르산나트륨 0.10
시트르산 0.05
감초 엑기스 0.20
1,3-부틸렌글리콜 3.00
정제수 잔량
[제형예 2] 크림형 제제
성분 함량 (중량%)
탈수소 아비에틱산 1.00
폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트 2.00
자기유화형 모노스테아르산글리세린 5.00
세틸알코올 4.00
스쿠알렌 4.00
트리2-에틸헥산글리세릴 6.00
스핑고당지질 1.00
1,3-부틸렌글리콜 7.00
정제수 잔량
[제형예 3] 팩형 제제
성분 함량 (중량%)
탈수소 아비에틱산 3.00
폴리비닐알코올 13.00
L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 1.00
라우로일히드록시프롤린 1.00
수용성콜라겐 (1% 수용액) 2.00
1,3-부틸렌글리콜 3.00
에탄올 5.00
정제수 잔량
[제형예 4] 미용액형 제제
성분 함량 (중량%)
탈수소 아비에틱산 0.10
히드록시에틸렌셀룰로오스 (3% 수용액) 12.00
크산탄검 (2% 수용액) 2.00
1,3-부틸렌글리콜 6.00
진한 글리세린 4.00
히알루론산나트륨 (1% 수용액) 5.00
정제수 잔량
서열번호 1
atcccatcac catcttccag 20
서열번호 2
cctgcttcac caccttcttg 20
서열번호 3
atgtccgaag caaacatcac 20
서열번호 4
taatgtccag gaagtaggtg 20
서열번호 5
cctgtagccc acgtcgtagc 20
서열번호 6
ttgacctcag cgctgagttg 20
서열번호 7
actcggggat aaatagttcc aa 22
서열번호 8
ccttacatat atattcccca gcat 24
서열번호 9
tgaaggaccc tgcgaacttt c 21
서열번호 10
gaacactcgc tcaaaccagc 20
서열번호 11
aggtgtattg acccatgcta gat 23

Claims (10)

  1. 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 피부 보습용 피부 외용제 조성물.
  2. 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 피부 각질 세포 분화용 피부 외용제 조성물.
  3. 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 피부 장벽 강화용 피부 외용제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파 (PPAR α)의 전사활성을 유도시켜 피부 장벽을 강화시키는 것인 피부 외용제 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 필라그린 (filaggrin) 유전자의 발현을 증가시켜 피부 보습을 증진시키는 것인 피부 외용제 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 트랜스글루타미네이즈 1 (Transglutaminase 1, TGase 1) 유전자 발현을 증가시켜 피부 각질 세포를 분화시키는 것인 피부 외용제 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 히알루론산합성효소 2 (hyaluronic acid synthase 2, HAS 2) 유전자 발현을 증가시켜 피부 보습을 증진시키는 것인 피부 외용제 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 탈수소 아비에틱산, 그의 이성질체, 그의 전구체, 그의 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물은 함량이 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 10 중량%로 포함되는 것인 피부 외용제 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물인 피부 외용제 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물인 피부 외용제 조성물.
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