JPH092952A - セラミド合成促進剤 - Google Patents
セラミド合成促進剤Info
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- JPH092952A JPH092952A JP12087196A JP12087196A JPH092952A JP H092952 A JPH092952 A JP H092952A JP 12087196 A JP12087196 A JP 12087196A JP 12087196 A JP12087196 A JP 12087196A JP H092952 A JPH092952 A JP H092952A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明の目的は、皮膚表層内部で表皮細胞自身
のセラミド合成を活発化させ、皮膚バリアー機能の回復
を通して、荒れ肌改善、及び各種皮膚疾患の治療に、よ
り持続的な効果が期待されるセラミド合成促進剤を提供
することにある。 【解決手段】本発明は、ニコチン酸またはニコチン酸誘
導体、もしくはニコチニックアルコールないしはニコチ
ニックアルコール塩を有効成分とするセラミド合成促進
剤に関する。
のセラミド合成を活発化させ、皮膚バリアー機能の回復
を通して、荒れ肌改善、及び各種皮膚疾患の治療に、よ
り持続的な効果が期待されるセラミド合成促進剤を提供
することにある。 【解決手段】本発明は、ニコチン酸またはニコチン酸誘
導体、もしくはニコチニックアルコールないしはニコチ
ニックアルコール塩を有効成分とするセラミド合成促進
剤に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚表皮層内部で
細胞自身のセラミド合成を活発化させ、皮膚バリアー機
能を改善することにより、荒れ肌改善及び各種皮膚疾患
の改善に期待されるセラミド合成促進剤に関する。
細胞自身のセラミド合成を活発化させ、皮膚バリアー機
能を改善することにより、荒れ肌改善及び各種皮膚疾患
の改善に期待されるセラミド合成促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】脂質の一種であるセラミドは、生体内で
大部分を占めるグリセロ脂質に比べて量的には少ない
が、重要な生理的役割を持つ事が最近知られてきてい
る。ヒトを始めとする哺乳類の生体分布においても生理
的に要となっている場所にあるが、中でも脳、肝臓、皮
膚などに蓄積されている事が知られている。皮膚表皮に
おける角質層は、皮膚の保湿能や生体の物理的保護を始
めとする一連の生理的役割を演じており、生命活動にお
いて重要な役割をになっている。しかし、いわゆる肌荒
れやアトピー性皮膚炎、乾癬を始めとする皮膚疾患で
は、健全な角質層の形成が妨げられていることが多い。
大部分を占めるグリセロ脂質に比べて量的には少ない
が、重要な生理的役割を持つ事が最近知られてきてい
る。ヒトを始めとする哺乳類の生体分布においても生理
的に要となっている場所にあるが、中でも脳、肝臓、皮
膚などに蓄積されている事が知られている。皮膚表皮に
おける角質層は、皮膚の保湿能や生体の物理的保護を始
めとする一連の生理的役割を演じており、生命活動にお
いて重要な役割をになっている。しかし、いわゆる肌荒
れやアトピー性皮膚炎、乾癬を始めとする皮膚疾患で
は、健全な角質層の形成が妨げられていることが多い。
【０００３】皮膚では特に表皮角質層にセラミドが集積
しているが、これは表皮細胞によって合成分泌され、細
胞間に独特のラメラ構造を形成している細胞間脂質の主
成分となっている（Lukas Landmann：Anat Embryol ,１
７８, １- ３, １９８８）。角質層は、皮膚の保湿能や
生体の物理的保護を始めとする一連の生理的役割、いわ
ゆるバリアー機能を持っているが、細胞間脂質はこのバ
リアー機能の実体であり、生命維持において最も重要な
役割の一つを担っている（芋川玄爾：香粧会誌、１
（４）、２５０- ２５３、１９９１）。この意味から、
皮膚セラミドは生体防御の要の物質の１つになっている
と言える。
しているが、これは表皮細胞によって合成分泌され、細
胞間に独特のラメラ構造を形成している細胞間脂質の主
成分となっている（Lukas Landmann：Anat Embryol ,１
７８, １- ３, １９８８）。角質層は、皮膚の保湿能や
生体の物理的保護を始めとする一連の生理的役割、いわ
ゆるバリアー機能を持っているが、細胞間脂質はこのバ
リアー機能の実体であり、生命維持において最も重要な
役割の一つを担っている（芋川玄爾：香粧会誌、１
（４）、２５０- ２５３、１９９１）。この意味から、
皮膚セラミドは生体防御の要の物質の１つになっている
と言える。
【０００４】肌荒れや乾燥肌、また各種皮膚疾患では、
この角質層の健全な形成が妨げられ、バリアー機能低下
の起きている事が数多く報告されている。具体的な例と
しては、皮膚表面の加齢に伴う表皮層のターンオーバー
の低下、あるいは光や温度、気象条件などの外的要因に
よって生じる肌荒れや乾燥肌があげられる。これはバリ
アー機能の低下が生じ、本来皮膚が有している保水能力
の低下と水分蒸散量の増加が生じた結果誘発されると考
えられている（赤崎秀一ほか：日皮会誌、９８（１）、
４１ー５１、１９８８）。
この角質層の健全な形成が妨げられ、バリアー機能低下
の起きている事が数多く報告されている。具体的な例と
しては、皮膚表面の加齢に伴う表皮層のターンオーバー
の低下、あるいは光や温度、気象条件などの外的要因に
よって生じる肌荒れや乾燥肌があげられる。これはバリ
アー機能の低下が生じ、本来皮膚が有している保水能力
の低下と水分蒸散量の増加が生じた結果誘発されると考
えられている（赤崎秀一ほか：日皮会誌、９８（１）、
４１ー５１、１９８８）。
【０００５】また皮膚疾患のなかで、アトピー性皮膚炎
では患者の炎症部のみならず非炎症部でもバリアー機能
の低下や崩壊が見られ、患者皮膚中セラミドの全般的
な、あるいは特定の種類の含量低下が報告されている
（川島真：香粧会誌、１５（４）、２６１- ２６２、１
９９１）。
では患者の炎症部のみならず非炎症部でもバリアー機能
の低下や崩壊が見られ、患者皮膚中セラミドの全般的
な、あるいは特定の種類の含量低下が報告されている
（川島真：香粧会誌、１５（４）、２６１- ２６２、１
９９１）。
【０００６】このほか乾癬でも患者皮膚中のセラミド量
の変動が報告されており（StefaniaMotta etc ：ARCH D
ERMATOLO, １３０, APR , ４５２- ４５６、１９９
４）、この場合もこの変動がバリアー崩壊と関係してい
ると考えられる。
の変動が報告されており（StefaniaMotta etc ：ARCH D
ERMATOLO, １３０, APR , ４５２- ４５６、１９９
４）、この場合もこの変動がバリアー崩壊と関係してい
ると考えられる。
【０００７】このような皮膚バリアーの低下や崩壊から
くる皮膚の疾患や不全に対しては、従来、保湿成分の投
与で皮膚の乾燥状態を防ぎ潤いを持たせることや、抗炎
症剤による湿疹の抑制が試みられてきた。しかし、これ
らの方法は、角質表面の水分あるいは保湿成分の一部を
補給する為にその効果が一時的なものに留まり、皮膚内
部に充分な潤いを持続的に与える事ができなかったり
（武村俊之：ファルマシア、２８、１、１９９２）、一
時的な炎症を抑えても効果の持続性や副作用に問題のあ
ることが多かった。
くる皮膚の疾患や不全に対しては、従来、保湿成分の投
与で皮膚の乾燥状態を防ぎ潤いを持たせることや、抗炎
症剤による湿疹の抑制が試みられてきた。しかし、これ
らの方法は、角質表面の水分あるいは保湿成分の一部を
補給する為にその効果が一時的なものに留まり、皮膚内
部に充分な潤いを持続的に与える事ができなかったり
（武村俊之：ファルマシア、２８、１、１９９２）、一
時的な炎症を抑えても効果の持続性や副作用に問題のあ
ることが多かった。
【０００８】これに対し、最近バリアー構成主要成分で
あるセラミドの外部補給で皮膚の改善治療を試みる事も
行われ、肌荒れ状態やアトピー性皮膚炎に有効な事も報
告された（檜垣祐子ほか：アレルギーの臨床、１３（１
２）、２６- ２８、１９９３）。
あるセラミドの外部補給で皮膚の改善治療を試みる事も
行われ、肌荒れ状態やアトピー性皮膚炎に有効な事も報
告された（檜垣祐子ほか：アレルギーの臨床、１３（１
２）、２６- ２８、１９９３）。
【０００９】しかしながら、この方法は効果の出現が早
いと思われる半面、従来から用いられていた保湿剤など
と同様、効果の持続性の点で不十分であり、皮膚の状態
によっては経皮吸収の低下で効果発現が不十分になるな
どの欠点も考えられる。
いと思われる半面、従来から用いられていた保湿剤など
と同様、効果の持続性の点で不十分であり、皮膚の状態
によっては経皮吸収の低下で効果発現が不十分になるな
どの欠点も考えられる。
【００１０】一方、ニコチン酸とその誘導体が皮膚の血
行促進効果を持つことは従来知られていたが（British
Journal of Dermatology：J.S.C.ENGLISH etc, 116, 34
1-349,1987）、試験例１で示すような、表皮細胞のセラ
ミド合成を著しく促進することはこれまで報告されてい
なかった。従って、試験例２で示すように、ニコチン酸
とその誘導体が、セラミド合成と密接に関係があると考
えられる皮膚バリアーの回復効果を持つことも予想でき
なかった。
行促進効果を持つことは従来知られていたが（British
Journal of Dermatology：J.S.C.ENGLISH etc, 116, 34
1-349,1987）、試験例１で示すような、表皮細胞のセラ
ミド合成を著しく促進することはこれまで報告されてい
なかった。従って、試験例２で示すように、ニコチン酸
とその誘導体が、セラミド合成と密接に関係があると考
えられる皮膚バリアーの回復効果を持つことも予想でき
なかった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
とするところは、これらの状況より、皮膚表層内部で表
皮細胞自身のセラミド合成を活発化させ皮膚バリアー機
能の回復を通し、荒れ肌改善、及び各種皮膚疾患の治療
に、より持続的な効果が期待されるセラミド合成促進剤
を提供するにある。
とするところは、これらの状況より、皮膚表層内部で表
皮細胞自身のセラミド合成を活発化させ皮膚バリアー機
能の回復を通し、荒れ肌改善、及び各種皮膚疾患の治療
に、より持続的な効果が期待されるセラミド合成促進剤
を提供するにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】かかる事情に鑑み、本発
明者等は、表皮細胞自身のセラミド合成を促進させる事
を意図し、培養表皮細胞での探索を鋭意検討してきた結
果、ニコチン酸もしくはニコチン酸誘導体、またはニコ
チニックアルコールもしくはニコチニックアルコール塩
が有効なセラミド合成促進作用を有することを見出し、
本発明を完成するに至った。
明者等は、表皮細胞自身のセラミド合成を促進させる事
を意図し、培養表皮細胞での探索を鋭意検討してきた結
果、ニコチン酸もしくはニコチン酸誘導体、またはニコ
チニックアルコールもしくはニコチニックアルコール塩
が有効なセラミド合成促進作用を有することを見出し、
本発明を完成するに至った。
【００１３】すなわち、本発明はニコチン酸もしくはニ
コチン酸誘導体、またはニコチニックアルコールもしく
はニコチニックアルコール塩を有効成分とするセラミド
合成促進剤に関するものである。
コチン酸誘導体、またはニコチニックアルコールもしく
はニコチニックアルコール塩を有効成分とするセラミド
合成促進剤に関するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】以下本発明の構成について詳述す
る。
る。
【００１５】本発明に用いられるニコチン酸は、市販
品、合成品のほか天然から抽出されたもので良く、また
ニコチン酸誘導体としては、例えば下記一般式（１）、
（２）、（３）または（４）で表される化合物等が挙げ
られ、市販品、合成品のほか天然から抽出されたもので
良く、具体的にはメチルニコチン酸、エチルニコチン
酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミド、クエン酸ニ
カメタート、ニコチン酸トコフェロール、キノリン酸、
ピリジン３，５- ジカルボン酸、ニコチンアミドアデニ
ンジヌクレオチドリン酸（以下ＮＡＤＰと略称する）、
およびニコチン酸モノヌクレオチド等が挙げられる。
品、合成品のほか天然から抽出されたもので良く、また
ニコチン酸誘導体としては、例えば下記一般式（１）、
（２）、（３）または（４）で表される化合物等が挙げ
られ、市販品、合成品のほか天然から抽出されたもので
良く、具体的にはメチルニコチン酸、エチルニコチン
酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミド、クエン酸ニ
カメタート、ニコチン酸トコフェロール、キノリン酸、
ピリジン３，５- ジカルボン酸、ニコチンアミドアデニ
ンジヌクレオチドリン酸（以下ＮＡＤＰと略称する）、
およびニコチン酸モノヌクレオチド等が挙げられる。
【００１６】
【化６】
【００１７】
【化７】
【００１８】
【化８】
【００１９】
【化９】
【００２０】本発明に用いられるニコチニックアルコー
ル塩としては、例えば一般式（５）で表される化合物で
あり、市販品、合成品のほか天然から抽出されたもので
も良く、具体的には酒石酸ニコチニックアルコール等が
挙げられる。
ル塩としては、例えば一般式（５）で表される化合物で
あり、市販品、合成品のほか天然から抽出されたもので
も良く、具体的には酒石酸ニコチニックアルコール等が
挙げられる。
【００２１】
【化１０】
【００２２】ニコチン酸もしくはニコチン酸誘導体、ま
たはニコチニックアルコールもしくはニコチニックアル
コール塩は溶液、軟膏、ローションなどさまざまな外用
状態に製剤化できる。すなわち、ニコチン酸もしくはニ
コチン酸誘導体、またはニコチニックアルコールもしく
はニコチニックアルコール塩を外用基剤に調合して製剤
化すればよく、基剤は公知の外用基剤ならば くに制限
されない。
たはニコチニックアルコールもしくはニコチニックアル
コール塩は溶液、軟膏、ローションなどさまざまな外用
状態に製剤化できる。すなわち、ニコチン酸もしくはニ
コチン酸誘導体、またはニコチニックアルコールもしく
はニコチニックアルコール塩を外用基剤に調合して製剤
化すればよく、基剤は公知の外用基剤ならば くに制限
されない。
【００２３】ニコチン酸もしくはニコチン酸誘導体、ま
たはニコチニックアルコールもしくはニコチニックアル
コール塩の皮膚外用剤への配合量は、組成物総量を基準
として、全組成量の０．００００１〜５重量％が好まし
い。
たはニコチニックアルコールもしくはニコチニックアル
コール塩の皮膚外用剤への配合量は、組成物総量を基準
として、全組成量の０．００００１〜５重量％が好まし
い。
【００２４】また本発明のセラミド合成促進剤を、各種
化粧品および医薬品素材として広く用いられているセラ
ミドおよびスフィンゴ脂質原料等の製造に用いる場合、
表皮細胞培養培地に最終濃度１０μＭから１ｍＭの範囲
で添加するのが望ましい。
化粧品および医薬品素材として広く用いられているセラ
ミドおよびスフィンゴ脂質原料等の製造に用いる場合、
表皮細胞培養培地に最終濃度１０μＭから１ｍＭの範囲
で添加するのが望ましい。
【００２５】
【実施例】以下、実施例により詳細に説明する。実施例
に先立ち、セラミド合成促進試験、及び動物モデル肌荒
れ抑制試験の２例について述べる。
に先立ち、セラミド合成促進試験、及び動物モデル肌荒
れ抑制試験の２例について述べる。
【００２６】試験例１ （セラミド合成促進試験） （１）方法 （ａ）培養表皮細胞 ヒト正常表皮細胞は市販品（Cascade Biology 社より購
入）を用いた。
入）を用いた。
【００２７】（ｂ）細胞培養用培地 培地としては、ＭＣＤＢ１５３ＨＡＡ培地（和光社より
購入）をベースにして、これにハイドロコーチゾン
（０. ５μＭ）、エタノールアミン（０. １ｍＭ）、ホ
スホエタノールアミン（０. １ｍＭ）、インシュリン
（５μｇ／ｍｌ）、およびＥＧＦ( 上皮細胞成長因子：
１０ｎｇ／ｍｌ）を加えたＫ−ＧＭ培地を用いた。又細
胞の増殖培養時には、これにＢＰＥ（牛脳下垂体抽出
液）（Cascade Biology 社より購入）を添加して( ２μ
ｌ／ｍｌ培地）用いた。
購入）をベースにして、これにハイドロコーチゾン
（０. ５μＭ）、エタノールアミン（０. １ｍＭ）、ホ
スホエタノールアミン（０. １ｍＭ）、インシュリン
（５μｇ／ｍｌ）、およびＥＧＦ( 上皮細胞成長因子：
１０ｎｇ／ｍｌ）を加えたＫ−ＧＭ培地を用いた。又細
胞の増殖培養時には、これにＢＰＥ（牛脳下垂体抽出
液）（Cascade Biology 社より購入）を添加して( ２μ
ｌ／ｍｌ培地）用いた。
【００２８】（ｃ）Ｈｅｐｅｓ緩衝液の調製 Ｈｅｐｅｓ７．１５g 、グルコース１．８g 、塩化カリ
ウム０．２２g 、塩化ナトリウム７．７g 、リン酸水素
二ナトリウム・１２水和物０．２７g を精製水に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４に調整
後、１ｌにメスアップした。
ウム０．２２g 、塩化ナトリウム７．７g 、リン酸水素
二ナトリウム・１２水和物０．２７g を精製水に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４に調整
後、１ｌにメスアップした。
【００２９】（ｄ）細胞培養 正常ヒト表皮細胞の細胞数をＫ−ＧＭ培地（ＢＰＥ添
加）にて１×１０５個／ｍｌに調整し、６０ｍｍコラー
ゲンコートディッシュ（ファルコン社製）に１ｍｌずつ
播種し、これにＫ−ＧＭ培地を加えた計３ｍｌ／ディッ
シュを、９５％空気（Ｖ／Ｖ）−５％（Ｖ／Ｖ）炭酸ガ
スの雰囲気下、３７℃で４日間静置培養した。
加）にて１×１０５個／ｍｌに調整し、６０ｍｍコラー
ゲンコートディッシュ（ファルコン社製）に１ｍｌずつ
播種し、これにＫ−ＧＭ培地を加えた計３ｍｌ／ディッ
シュを、９５％空気（Ｖ／Ｖ）−５％（Ｖ／Ｖ）炭酸ガ
スの雰囲気下、３７℃で４日間静置培養した。
【００３０】その後、培養上清を吸引除去し、後記実施
例１〜１２で調整した各薬剤溶液である最終濃度１μ
Ｍ、および１０μＭのニコチン酸、メチルニコチン酸、
エチルニコチン酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミ
ド、クエン酸ニカメタート、ニコチン酸トコフェロー
ル、キノリン酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、ＮＡ
ＤＰ、およびニコチン酸モノヌクレオチド、また１０μ
Ｍの酒石酸ニコチニックアルコールをそれぞれ添加した
各Ｋ−ＧＭ培地（ＢＰＥ添加：０. ４μｌ／ｍｌ培地）
で培地を交換して、９５％空気（Ｖ／Ｖ）−５％（Ｖ／
Ｖ）炭酸ガスの雰囲気下、３７℃で７日間静置培養し
た。この間２日置きに培地交換を行った。
例１〜１２で調整した各薬剤溶液である最終濃度１μ
Ｍ、および１０μＭのニコチン酸、メチルニコチン酸、
エチルニコチン酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミ
ド、クエン酸ニカメタート、ニコチン酸トコフェロー
ル、キノリン酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、ＮＡ
ＤＰ、およびニコチン酸モノヌクレオチド、また１０μ
Ｍの酒石酸ニコチニックアルコールをそれぞれ添加した
各Ｋ−ＧＭ培地（ＢＰＥ添加：０. ４μｌ／ｍｌ培地）
で培地を交換して、９５％空気（Ｖ／Ｖ）−５％（Ｖ／
Ｖ）炭酸ガスの雰囲気下、３７℃で７日間静置培養し
た。この間２日置きに培地交換を行った。
【００３１】７日目に０. ５μＣｉの[ 14Ｃ]-セリン
（アマシャム社製）を培地に添加して、培養を２日間更
に行った。培養後、以下のごとく細胞を処理した。
（アマシャム社製）を培地に添加して、培養を２日間更
に行った。培養後、以下のごとく細胞を処理した。
【００３２】（ｅ）脂質の抽出 培地上澄を吸引除去し、5 m1のＨｅｐｅｓ 緩衝液で２
回洗浄した後、細胞をセルスクレーパー（住友べークラ
イト製）でディッシュからかきとった。これを１．６ m
l のＨｅｐｅｓ 緩衝液に懸濁し、４ ml のメタノール
と２ ml のクロロホルムを加え混合する。２０分間室温
で静置した後、それぞれ１. ６mlのクロロホルムと１.
６mlのＨｅｐｅｓ緩衝液を更に加え、よく撹拌後３００
０ｒｐｍ、２０分間の遠心分離を行った後、クロロホル
ム層をとり、脂質画分を得た。クロロホルムを減圧遠心
濃縮機により除き１mlのベンゼンに再溶解した。
回洗浄した後、細胞をセルスクレーパー（住友べークラ
イト製）でディッシュからかきとった。これを１．６ m
l のＨｅｐｅｓ 緩衝液に懸濁し、４ ml のメタノール
と２ ml のクロロホルムを加え混合する。２０分間室温
で静置した後、それぞれ１. ６mlのクロロホルムと１.
６mlのＨｅｐｅｓ緩衝液を更に加え、よく撹拌後３００
０ｒｐｍ、２０分間の遠心分離を行った後、クロロホル
ム層をとり、脂質画分を得た。クロロホルムを減圧遠心
濃縮機により除き１mlのベンゼンに再溶解した。
【００３３】（ｆ）イアトロビーズカラムを用いたセラ
ミド画分の単離 ベンゼンに溶解した脂質試料を、イアトロビーズ（6RS-
8060：イアトロン社製）100 μl を充填したカラムに供
し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１）溶液で洗浄した
後、酢酸エチル１ｍl にて溶出させることにより、セラ
ミド画分を得た。
ミド画分の単離 ベンゼンに溶解した脂質試料を、イアトロビーズ（6RS-
8060：イアトロン社製）100 μl を充填したカラムに供
し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１）溶液で洗浄した
後、酢酸エチル１ｍl にて溶出させることにより、セラ
ミド画分を得た。
【００３４】（ｇ）[ 14Ｃ] ラベルされたセラミドの放
射活性測定 上記セラミド画分に取り込まれた放射活性を、液体シン
チレーションカウンター（ＳＣ３１、Ａｌｏｋａ社製）
にて測定した。
射活性測定 上記セラミド画分に取り込まれた放射活性を、液体シン
チレーションカウンター（ＳＣ３１、Ａｌｏｋａ社製）
にて測定した。
【００３５】（２）結果 ニコチン酸とそのエステル体であるメチルニコチン酸、
エチルニコチン酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミ
ド、クエン酸ニカメタート、ニコチン酸トコフェロー
ル、キノリン酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、ＮＡ
ＤＰ、ニコチン酸モノヌクレオチド、および酒石酸ニコ
チニックアルコールについて、ヒト表皮細胞に対するセ
ラミド合成促進効果を見た。結果は、薬剤無添加時のコ
ントロール値に対する各培養プレートあたりの放射活性
測定値の比率で示した。その結果、後記実施例１〜１２
の各薬剤溶液を適宜希釈し、培養ヒト表皮細胞の培地に
添加し、先に述べた方法でセラミドの合成量を測定した
ところ、図１に示した様にすべての化合物でセラミド合
成促進効果が見られた。
エチルニコチン酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミ
ド、クエン酸ニカメタート、ニコチン酸トコフェロー
ル、キノリン酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、ＮＡ
ＤＰ、ニコチン酸モノヌクレオチド、および酒石酸ニコ
チニックアルコールについて、ヒト表皮細胞に対するセ
ラミド合成促進効果を見た。結果は、薬剤無添加時のコ
ントロール値に対する各培養プレートあたりの放射活性
測定値の比率で示した。その結果、後記実施例１〜１２
の各薬剤溶液を適宜希釈し、培養ヒト表皮細胞の培地に
添加し、先に述べた方法でセラミドの合成量を測定した
ところ、図１に示した様にすべての化合物でセラミド合
成促進効果が見られた。
【００３６】試験例２ （動物モデル肌荒れ抑制試験） （１）方法 供試動物としてｈｒ- １系の雄ヘアレスマウス（日本Ｓ
ＬＣ）８週齢を用いた。購入後、２週間飼育した後１群
５匹で実験を開始した。
ＬＣ）８週齢を用いた。購入後、２週間飼育した後１群
５匹で実験を開始した。
【００３７】肌荒れ作成法はレチノイン酸（シグマ社よ
り購入）２０μg を５０μｌエタノールに溶解、直径
２. ５ｃｍの円内に均一になるように一日一回、２日間
で計３回（０、２４、４８時間後）塗布する方法を用い
た。
り購入）２０μg を５０μｌエタノールに溶解、直径
２. ５ｃｍの円内に均一になるように一日一回、２日間
で計３回（０、２４、４８時間後）塗布する方法を用い
た。
【００３８】抑制効果を見るために、エタノールに溶解
した０. ０１、０. １０、０. ５ｗｔ％濃度のニコチン
アミド（東京化成社より購入）を、各々別の群のマウス
にレチノイン酸と同様に一日一回塗布した。塗布時期に
ついては、最初の２日間では午前中にレチノイン酸を塗
布し、午後に経表皮水分喪失量（ＴＥＷＬ）を測定後、
各ニコチンアミドを塗布した。この時コントロールとし
て午前中にはレチノイン酸を塗布するが、午後はエタノ
ールの塗布のみを行い、各ニコチンアミド塗布群では、
午後の３種類の各濃度のニコチンアミドの塗布のみを行
い、ＴＥＷＬの推移を測定した。
した０. ０１、０. １０、０. ５ｗｔ％濃度のニコチン
アミド（東京化成社より購入）を、各々別の群のマウス
にレチノイン酸と同様に一日一回塗布した。塗布時期に
ついては、最初の２日間では午前中にレチノイン酸を塗
布し、午後に経表皮水分喪失量（ＴＥＷＬ）を測定後、
各ニコチンアミドを塗布した。この時コントロールとし
て午前中にはレチノイン酸を塗布するが、午後はエタノ
ールの塗布のみを行い、各ニコチンアミド塗布群では、
午後の３種類の各濃度のニコチンアミドの塗布のみを行
い、ＴＥＷＬの推移を測定した。
【００３９】ＴＥＷＬの測定はＡＭＵ−３（フォーショ
ン社製）を用いて行い、水分蒸散量（mg /cm2 /min）で
示した。測定は塗布開始直後、開始４８時間目、７２時
間目に行った。
ン社製）を用いて行い、水分蒸散量（mg /cm2 /min）で
示した。測定は塗布開始直後、開始４８時間目、７２時
間目に行った。
【００４０】（２）結果 図２に示す通り、２日間（４８時間）のレチノイン酸塗
布で、コントロール群の肌荒れの程度を示すＴＥＷＬ値
が７２時間目で著しく上昇するが、ニコチンアミド塗布
群のＴＥＷＬ値はニコチンアミド濃度に相関してコント
ロールより低かった。すなわち塗布開始７２時間目で
は、ニコチンアミド塗布群がコントロール群より肌荒れ
の程度が低かった。この結果から、ニコチンアミドはレ
チノイン酸による皮膚バリアー機能へのダメージを抑制
する事が分かった。
布で、コントロール群の肌荒れの程度を示すＴＥＷＬ値
が７２時間目で著しく上昇するが、ニコチンアミド塗布
群のＴＥＷＬ値はニコチンアミド濃度に相関してコント
ロールより低かった。すなわち塗布開始７２時間目で
は、ニコチンアミド塗布群がコントロール群より肌荒れ
の程度が低かった。この結果から、ニコチンアミドはレ
チノイン酸による皮膚バリアー機能へのダメージを抑制
する事が分かった。
【００４１】実施例１〜８ ニコチン酸（東京化成社より購入）（実施例１）、ニコ
チンアミド（東京化成社より購入）（実施例２）、クエ
ン酸ニカメタート（シグマ社より購入）（実施例３）、
キノリン酸（東京化成社より購入）（実施例４）、ピリ
ジン３，５- ジカルボン酸（東京化成社より購入）（実
施例５）、ＮＡＤＰ（和光社より購入）（実施例６）、
およびニコチン酸モノヌクレオチド（和光社より購入）
（実施例７）酒石酸ニコチニックアルコール（酒石酸及
びニコチニックアルコール（和光社より購入）より調
製）（実施例８）各０. ５ｇを蒸留水１００ｍｌに溶解
し、濾過穴径０. ２２μｍの膜（ミリポア社製）で濾過
して各水溶液を得た。
チンアミド（東京化成社より購入）（実施例２）、クエ
ン酸ニカメタート（シグマ社より購入）（実施例３）、
キノリン酸（東京化成社より購入）（実施例４）、ピリ
ジン３，５- ジカルボン酸（東京化成社より購入）（実
施例５）、ＮＡＤＰ（和光社より購入）（実施例６）、
およびニコチン酸モノヌクレオチド（和光社より購入）
（実施例７）酒石酸ニコチニックアルコール（酒石酸及
びニコチニックアルコール（和光社より購入）より調
製）（実施例８）各０. ５ｇを蒸留水１００ｍｌに溶解
し、濾過穴径０. ２２μｍの膜（ミリポア社製）で濾過
して各水溶液を得た。
【００４２】実施例９〜１２ メチルニコチン酸（東京化成社より購入）（実施例
９）、エチルニコチン酸（東京化成社より購入）（実施
例１０）、ベンジルニコチン酸（東京化成社より購入）
（実施例１１）、ニコチン酸トコフェロール（東京化成
社より購入）（実施例１２）各０. ５ｇを水に溶け易い
ように一旦エタノールに溶解し、ついで蒸留水を加えて
１００ｍｌにした後、濾過穴径０. ２２μｍの膜（ミリ
ポア社製）で濾過して各水溶液を得た。
９）、エチルニコチン酸（東京化成社より購入）（実施
例１０）、ベンジルニコチン酸（東京化成社より購入）
（実施例１１）、ニコチン酸トコフェロール（東京化成
社より購入）（実施例１２）各０. ５ｇを水に溶け易い
ように一旦エタノールに溶解し、ついで蒸留水を加えて
１００ｍｌにした後、濾過穴径０. ２２μｍの膜（ミリ
ポア社製）で濾過して各水溶液を得た。
【００４３】実施例１３ 下記親水性成分を湯浴で８０℃に加温し、混合した下記
親油性成分に攪拌しながら徐々に加えた。次に、ホモゲ
ナイザーで攪拌して、各成分を充分乳化分散させた後、
攪拌しながら徐々に冷却し、ニコチン酸の軟膏を得た。
親油性成分に攪拌しながら徐々に加えた。次に、ホモゲ
ナイザーで攪拌して、各成分を充分乳化分散させた後、
攪拌しながら徐々に冷却し、ニコチン酸の軟膏を得た。
【００４４】「親水性成分」 パラオキシ安息香酸メチル ０. １g プロピレングリコール ６. ７g 実施例１のニコチン酸水溶液 ４４. １g 「親油性成分」 スクワラン ４. ７g 白色ワセリン ２４. ０g ステアリルアルコール ８. ７g ミリスチン酸イソプロピール ６. ０g モノステアリン酸イソプロピール １. ３g ポリエチレンアルキルエーテルリン酸 ２. ３g モノステアリン酸グリセリン ２. ０g パラオキシ安息香酸ブチル ０. １g
【００４５】実施例１４〜２０ ニコチン酸の水溶液の代りに実施例２のニコチンアミド
水溶液（実施例１４）、実施例３のクエン酸ニカメター
ト水溶液（実施例１５）、実施例４のキノリン酸水溶液
（実施例１６）、実施例５のピリジン３，５- ジカルボ
ン酸水溶液（実施例１７）、実施例６のＮＡＤＰ水溶液
（実施例１８）、実施例７のニコチン酸モノヌクレオチ
ド水溶液（実施例１９）、および実施例８の酒石酸ニコ
チニックアルコール水溶液（実施例２０）をそれぞれ用
いる以外は実施例１３と同様な方法で、それぞれの軟膏
を得た。
水溶液（実施例１４）、実施例３のクエン酸ニカメター
ト水溶液（実施例１５）、実施例４のキノリン酸水溶液
（実施例１６）、実施例５のピリジン３，５- ジカルボ
ン酸水溶液（実施例１７）、実施例６のＮＡＤＰ水溶液
（実施例１８）、実施例７のニコチン酸モノヌクレオチ
ド水溶液（実施例１９）、および実施例８の酒石酸ニコ
チニックアルコール水溶液（実施例２０）をそれぞれ用
いる以外は実施例１３と同様な方法で、それぞれの軟膏
を得た。
【００４６】実施例２１〜２４ ニコチン酸の水溶液の代わりに実施例９のメチルニコチ
ン酸水溶液（実施例２１）、実施例１０のエチルニコチ
ン酸水溶液（実施例２２）、実施例１１のベンジルニコ
チン酸水溶液（実施例２３）、実施例１２のニコチン酸
トコフェロール水溶液（実施例２４）のそれぞれを用い
る以外は実施例１３と同様な方法で、それぞれの軟膏を
得た。
ン酸水溶液（実施例２１）、実施例１０のエチルニコチ
ン酸水溶液（実施例２２）、実施例１１のベンジルニコ
チン酸水溶液（実施例２３）、実施例１２のニコチン酸
トコフェロール水溶液（実施例２４）のそれぞれを用い
る以外は実施例１３と同様な方法で、それぞれの軟膏を
得た。
【００４７】実施例２５ 実施例１で得たニコチン酸水溶液１mlを以下の組成物に
加えて１００g のニコチン酸のローションを得た。
加えて１００g のニコチン酸のローションを得た。
【００４８】 エタノール １０. ０g 乳酸 ０. ３g クエン酸ナトリウム ０. １g グリセリン ２. ０g 防腐剤、香料及び界面活性剤 適量 精製水 １００g を総量とする残量
【００４９】実施例２６〜３２ ニコチン酸水溶液の代りに、実施例２のニコチンアミド
水溶液（実施例２６）、実施例３のクエン酸ニカメター
ト水溶液（実施例２７）、実施例４のキノリン酸水溶液
（実施例２８）、実施例５のピリジン３，５- ジカルボ
ン酸水溶液（実施例２９）、実施例６のＮＡＤＰ水溶液
（実施例３０）、および実施例７のニコチン酸モノヌク
レオチド水溶液（実施例３１）および実施例８の酒石酸
ニコチニックアルコール水溶液（実施例３２）を用いる
以外は実施例２５と同様な方法で、それぞれのローショ
ンを得た。
水溶液（実施例２６）、実施例３のクエン酸ニカメター
ト水溶液（実施例２７）、実施例４のキノリン酸水溶液
（実施例２８）、実施例５のピリジン３，５- ジカルボ
ン酸水溶液（実施例２９）、実施例６のＮＡＤＰ水溶液
（実施例３０）、および実施例７のニコチン酸モノヌク
レオチド水溶液（実施例３１）および実施例８の酒石酸
ニコチニックアルコール水溶液（実施例３２）を用いる
以外は実施例２５と同様な方法で、それぞれのローショ
ンを得た。
【００５０】実施例３３〜３６ ニコチン酸水溶液の代りに、実施例９のメチルニコチン
酸水溶液（実施例３３）、実施例１０のエチルニコチン
酸水溶液（実施例３４）、実施例１１のベンジルニコチ
ン酸水溶液（実施例３５）、実施例１２のニコチン酸ト
コフェロール水溶液（実施例３６）のそれぞれを用いる
以外は実施例２５と同様な方法で、それぞれのローショ
ンを得た。
酸水溶液（実施例３３）、実施例１０のエチルニコチン
酸水溶液（実施例３４）、実施例１１のベンジルニコチ
ン酸水溶液（実施例３５）、実施例１２のニコチン酸ト
コフェロール水溶液（実施例３６）のそれぞれを用いる
以外は実施例２５と同様な方法で、それぞれのローショ
ンを得た。
【００５１】
【発明の効果】以上の如く、本発明により、荒れ肌改善
及び皮膚バリアー崩壊を伴う皮膚疾患、例えばアトピー
性皮膚炎、乾癬等の治療改善に期待されるセラミド合成
促進剤を提供できることは明らかである。
及び皮膚バリアー崩壊を伴う皮膚疾患、例えばアトピー
性皮膚炎、乾癬等の治療改善に期待されるセラミド合成
促進剤を提供できることは明らかである。
【図１】試験例１で用いた、表皮細胞のセラミド合成に
及ぼす（Ａ）ニコチン酸、メチルニコチン酸、エチルニ
コチン酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミド, クエ
ン酸ニカメタート、ニコチン酸トコフェロールおよび
（Ｂ）キノリン酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、Ｎ
ＡＤＰ、ニコチン酸モノヌクレオチド、酒石酸ニコチニ
ックアルコールの効果を示す図である。
及ぼす（Ａ）ニコチン酸、メチルニコチン酸、エチルニ
コチン酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミド, クエ
ン酸ニカメタート、ニコチン酸トコフェロールおよび
（Ｂ）キノリン酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、Ｎ
ＡＤＰ、ニコチン酸モノヌクレオチド、酒石酸ニコチニ
ックアルコールの効果を示す図である。
【図２】試験例２で用いた、レチノイン酸塗布による動
物モデルの肌荒れに対するニコチンアミドの抑制の効果
を示す図である。
物モデルの肌荒れに対するニコチンアミドの抑制の効果
を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 21/02 Ｃ０７Ｈ 21/02 (72)発明者 外村 幹雄 神奈川県小田原市寿町５丁目３番28号 鐘 紡株式会社生化学研究所内 (72)発明者 内田 良一 神奈川県小田原市寿町５丁目３番28号 鐘 紡株式会社化粧品研究所内
Claims (4)
- 【請求項１】 ニコチン酸もしくはニコチン酸誘導体、
またはニコチニックアルコールもしくはニコチニックア
ルコール塩を有効成分とするセラミド合成促進剤。 - 【請求項２】 ニコチン酸誘導体が下記一般式（１）、
（２）、（３）または（４）で表される化合物のいずれ
かである請求項１記載のセラミド合成促進剤。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 - 【請求項３】 ニコチニックアルコール塩が下記一般式
（５）で表される化合物である請求項１記載のセラミド
合成促進剤。 【化５】 - 【請求項４】 ニコチン酸誘導体、ニコチニックアルコ
ール塩が、メチルニコチン酸、エチルニコチン酸、ベン
ジルニコチン酸、ニコチンアミド、クエン酸ニカメター
ト、ニコチン酸トコフェロール、キノリン酸、ピリジン
３，５- ジカルボン酸、ニコチンアミドアデニンジヌク
レオチドリン酸、ニコチン酸モノヌクレオチド、および
酒石酸ニコチニックアルコールから選ばれた化合物であ
る請求項１記載のセラミド合成促進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12087196A JP3508042B2 (ja) | 1995-04-17 | 1996-04-17 | セラミド合成促進剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11636795 | 1995-04-17 | ||
| JP7-116367 | 1995-04-17 | ||
| JP12087196A JP3508042B2 (ja) | 1995-04-17 | 1996-04-17 | セラミド合成促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH092952A true JPH092952A (ja) | 1997-01-07 |
| JP3508042B2 JP3508042B2 (ja) | 2004-03-22 |
Family
ID=26454709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12087196A Expired - Fee Related JP3508042B2 (ja) | 1995-04-17 | 1996-04-17 | セラミド合成促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3508042B2 (ja) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6183761B1 (en) | 1998-03-16 | 2001-02-06 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin appearance |
| US6224888B1 (en) | 1999-02-12 | 2001-05-01 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions |
| EP1051965A3 (en) * | 1999-05-10 | 2001-05-30 | Kao Corporation | External skin care composition |
| US6309657B2 (en) | 1999-02-12 | 2001-10-30 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions |
| US6455055B1 (en) | 1999-02-12 | 2002-09-24 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions |
| FR2823671A1 (fr) * | 2001-04-23 | 2002-10-25 | Dermaconcept Jmc | Composition dermatologique comprenant l'acide nicotinique ou un amide, et une base sphingoide |
| JP2002338504A (ja) * | 2001-05-16 | 2002-11-27 | Shiseido Co Ltd | 皮膚治療効果測定方法 |
| WO2003053466A1 (fr) * | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Shiseido Company, Ltd. | Accelerateurs de reparation de la fonction barriere de la peau |
| EP1369114A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-10 | Peter Priv. Doz. Dr. Terness | Use of tryptophan metabolites as pharmaceutical agents |
| DE10241889A1 (de) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Chinolinsäure und/oder ihren Derivaten |
| JP2009269900A (ja) * | 2008-04-07 | 2009-11-19 | Kao Corp | タイトジャンクション形成促進剤 |
| JP2013533308A (ja) * | 2010-08-10 | 2013-08-22 | ダミ ケミカル カンパニー リミテッド | ニコチン酸アデニンディヌクレオチドリン酸又はその誘導体を含む薬学又は化粧料組成物 |
| JP2016135750A (ja) * | 2015-01-23 | 2016-07-28 | 株式会社ベスビオ | 化粧料 |
-
1996
- 1996-04-17 JP JP12087196A patent/JP3508042B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6183761B1 (en) | 1998-03-16 | 2001-02-06 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin appearance |
| US6224888B1 (en) | 1999-02-12 | 2001-05-01 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions |
| US6309657B2 (en) | 1999-02-12 | 2001-10-30 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions |
| US6455055B1 (en) | 1999-02-12 | 2002-09-24 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions |
| US6528071B2 (en) | 1999-02-12 | 2003-03-04 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions |
| EP1051965A3 (en) * | 1999-05-10 | 2001-05-30 | Kao Corporation | External skin care composition |
| WO2002085362A3 (fr) * | 2001-04-23 | 2004-01-22 | Dermaconcept Jmc | Composition dermatologique comprenant l'acide nicotinique ou un amide, et une base sphingoïde. |
| FR2823671A1 (fr) * | 2001-04-23 | 2002-10-25 | Dermaconcept Jmc | Composition dermatologique comprenant l'acide nicotinique ou un amide, et une base sphingoide |
| JP2002338504A (ja) * | 2001-05-16 | 2002-11-27 | Shiseido Co Ltd | 皮膚治療効果測定方法 |
| WO2003053466A1 (fr) * | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Shiseido Company, Ltd. | Accelerateurs de reparation de la fonction barriere de la peau |
| EP1369114A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-10 | Peter Priv. Doz. Dr. Terness | Use of tryptophan metabolites as pharmaceutical agents |
| DE10241889A1 (de) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Chinolinsäure und/oder ihren Derivaten |
| JP2009269900A (ja) * | 2008-04-07 | 2009-11-19 | Kao Corp | タイトジャンクション形成促進剤 |
| JP2013533308A (ja) * | 2010-08-10 | 2013-08-22 | ダミ ケミカル カンパニー リミテッド | ニコチン酸アデニンディヌクレオチドリン酸又はその誘導体を含む薬学又は化粧料組成物 |
| US8816065B2 (en) | 2010-08-10 | 2014-08-26 | Damy Chemical Co., Ltd. | Pharmaceutical or cosmetic composition containing nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate or derivative thereof |
| JP2016135750A (ja) * | 2015-01-23 | 2016-07-28 | 株式会社ベスビオ | 化粧料 |
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| JP3508042B2 (ja) | 2004-03-22 |
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