JP2002535347A - ビオチンを含む生薬製剤 - Google Patents

ビオチンを含む生薬製剤

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ハンスユルゲン ドリラー、
ヴォルフガンク ヴォールラブ、
ローター モティトシュケ、
クリストプ フシュカ、
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ａ）ビオチン、ビオチンの生理学的に共存される塩、ビオチンエステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と、ｂ）尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とを含む生薬製剤に関する。上記製剤は、皮膚、毛髪および／または爪を美容的および／または医学的に治療するための局所投与製剤としての使用に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステル
およびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と、
尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とを含み、皮膚、
毛髪および／または爪を美容的または医学的に治療する、例えばヒトまたは動物
の皮膚、毛髪および／または爪の疾患または機能障害を治療するのに適した、局
所適用可能な生薬製剤に関する。
【０００２】 ビオチンの化学名はヘキサヒドロ−２−オキシオチエノ［３，４−ｄ］イミダ
ゾール−４−吉草酸である。化学構造は下記の式で表される。
【０００３】
【化１】 皮膚、毛髪および爪疾患におけるビオチンの有効性については、過去に様々な
方法で評価されてきた。継続的なビオチン治療により、軟化し、脆弱で、分裂し
た爪、種々のタイプの脱毛症、ならびにアトピー性および脂漏性皮膚炎について
、検出可能な手段によりその有効性を示すことができたとはいうものの、副作用
は全くないにもかかわらず、数カ月にわたる長期間の治療を必要とするためにそ
の使用は制限されていた（Ｒ．Ｂｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｂｉ
ｏｔｉｎ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌ
ｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｖ．Ｅ．Ｃｏｌｏｍｂｏ ｅｔ
ａｌ．（１９９０） Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｉｔｔｌｅ ｆｉｎｇｅ
ｒｎａｉｌｓ ａｎｄ ｏｎｙｃｈｏｓｃｈｉｚｉａ ｗｉｔｈ ｂｉｏｔｉｎ
：ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．Ｊ．Ａｍ．Ａ
ｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２３：１１２７−１１３２；Ｇ．Ｌ．Ｆｌｏｅｒｓ
ｈｅｉｍ（１９８９） Ｂｅｈａｎｄｌｕｎｇ Ｂｒｕｃｈｉｇｅｒ Ｆｉｎｇ
ｅｒｎａｇｅｌ ｍｉｔ Ｂｉｏｔｉｎ［Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｉｔ
ｔｌｅ ｆｉｎｇｅｒｎａｉｌｓ ｗｉｔｈ ｂｉｏｔｉｎ］．Ｚ．Ｈａｕｔｋ
ｒ．６４：４１−４８；Ｇ．Ｌ．Ｆｌｏｅｒｓｈｅｉｍ（１９９２） Ｐｒｕｆ
ｕｎｇ ｄｅｒ Ｗｉｒｋｕｎｇ ｖｏｎ Ｂｉｏｔｉｎ ａｕｆ Ｈａａｒａ
ｕｓｆａｌｌ ｕｎｄ Ｈａａｒｑｕａｌｉｔａｔ［Ｔｅｓｔｉｎｇ ｔｈｅ
ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｔｉｎ ｏｎ ｈａｉｒ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｈａ
ｉｒ ｑｕａｌｉｔｙ］．Ｚ．Ｈａｕｔｋｒ．６７：２４６−２５５；Ｗ．Ｇｅ
ｈｒｉｎｇ（１９９６） Ｄｅｒ Ｅｉｎｆｌｕｓｓ ｖｏｎ Ｂｉｏｔｉｎ
ｂｅｉ ｒｅｄｕｚｉｅｒｔｅｒ Ｎａｇｅｌｑｕａｌｉｔａｔ．Ｅｉｎｅ ｐ
ｌａｚｅｂｏｋｏｎｔｒｏｌｌｉｅｒｔｅ ｄｏｐｐｅｌｂｌｉｎｄｅ ｋｌｉ
ｎｉｓｃｈｅ Ｓｔｕｄｉｅ［Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｂｉｏｔｉ
ｎ ｏｎ ｒｅｄｕｃｅｄ ｎａｉｌ ｑｕａｌｉｔｙ．Ａ ｐｌａｃｅｂｏ−
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕ
ｄｙ］．Ａｋｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２２：２０−２５；Ｕ．Ｓｉｅｂｅｒｔ
ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｚｕｒ Ｄｏｓｉｅｒｕｎｇ ｕｎｄ Ｗｉｒｋｕ
ｎｇ ｖｏｎ Ｂｉｏｔｉｎ ｂｅｉ Ｎａｇｅｌ− ｕｎｄ Ｈａａｒｗａｃ
ｈｓｔｕｍｓｓｔｏｒｕｎｇｅｎ［Ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ ａｎｄ ａｃｔｉｏ
ｎ ｏｆ ｂｉｏｔｉｎ ｉｎ ｎａｉｌ ａｎｄ ｈａｉｒ ｇｒｏｗｔｈ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ］．Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ Ｈａｕｔｎａｈ ６：４３８
−４４３）。
【０００４】 ビオチン含有量が０．２５％および０．５０％のビオチン含有製剤を局所適用
することにより、高齢者の皮膚でしわの発生が明らかに減少することが知られて
いる（Ｌ．Ｇｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（１９９５） Ｂｅｅｉｎｆｌｕｓｓｕｎ
ｇ ｄｅｒ Ｆａｌｔｃｈｅｎａｕｓｐｒａｇｕｎｇ ｂｅｉ Ａｌｔｅｒｓｈ
ａｕｔ ｄｕｒｃｈ ｔｏｐｉｓｃｈ ａｐｐｌｉｚｉｅｒｔｅｓ Ｂｉｏｔｉ
ｎ［Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｗｒｉ
ｎｋｌｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｏｆ ｏｌｄ ｐｅｏｐｌｅ ｂｙ ｍ
ｅａｎｓ ｏｆ ｔｏｐｉｃａｌｌｙ ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｔｉｎ］．Ｚ．
Ｈａｕｔｋｒ．７０（６）：４１９−４２５）。これらの研究では、治療部位に
おける上皮の変化および組織病理学的変化の可能性についてはまったく示めされ
なかった。
【０００５】 ビオチンを用いて肯定的な臨床経験が得られているにも拘わらず、作用機序に
ついての知識は不完全なものである。現在得られている知見から、ビオチンは、
様々な生体代謝機能に関連するいくつかのカルボキシラーゼに対して補酵素とし
て関係している（Ｒ．Ｂｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｂｉｏｔｉｎ
．Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａ
ｆｔ ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）。補酵素としてのその機能に加え、ビオチ
ンの独立した薬理作用、例えばケラチン構造への影響に対して、治療の用途にお
いて興味が持たれている。しかし、角化細胞の成長および分化挙動に対する影響
の根元的メカニズムは議論の的である（Ａ．Ｆｒｉｔｓｃｈｅ（１９９０） Ｂ
ｉｏｔｉｎ ｖｅｒａｎｄｅｒｔ ｄａｓ Ｚｙｔｏｋｅｒａｔｉｎｍｕｓｔｅ
ｒ ｖｏｎ ｋｕｌｔｉｖｉｅｒｔｅｎ Ｋｅｒａｔｉｎｏｚｙｔｅｎ［Ｂｉｏ
ｔｉｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｔｈｅ ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ ｐａｔｔｅｒｎ
ｏｆ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ］，ｉｎａｕｇｕｒａｌ
ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｚｕｒｉｃｈ；Ａ
．Ｆｒｉｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｓ
ｃｈｅ Ｗｉｒｋｕｎｇｅｎ ｖｏｎ Ｂｉｏｔｉｎ ａｕｆ Ｅｐｉｄｅｒｍ
ｉｓｚｅｌｌｅｎ［Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ
ｂｉｏｔｉｎ ｏｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｃｅｌｌｓ］．Ｓｃｈｗｅｉｚ．Ａ
ｒｃｈ．Ｔｉｅｒｈｅｉｌｋ．１３３：２７７−２８３；Ａ．Ｌｉｍａｔ ｅｔ
ａｌ．（１９９６） Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅ
ｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｈｕｍａｎ ｆｏｌｌｉｃｕｌａ
ｒ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ ａｒｅ ｎｏｔ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄ ｂ
ｙ ｂｉｏｔｉｎ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２８８：３１−３８
）。
【０００６】 ビオチンは親水性であるために、通常状態では親油性で含水率の低い角質層が
特定のサイズの浸透バリアとなる物質に属する。そのために、ビオチンを局所適
用するためには、特定の生薬の条件がある。
【０００７】 したがって、ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステ
ルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される化合物を含み、皮膚、毛髪
および／または爪を美容的または医学的に治療するのに適した、局所適用可能な
生薬製剤を利用できるようにするという目的が生じた。
【０００８】 驚くことに、この目的は ａ）ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよび
これらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と ｂ）尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とを含む生
薬製剤の提供によって達成されることが明らかとなった。
【０００９】 本発明はさらに、 −局所適用可能な生薬製剤を製造するための、ビオチン、ビオチンの生理学的
に許容される塩、ビオチンエステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択
される１つまたは複数の化合物と、尿素および尿素誘導体から選択される１つま
たは複数の化合物との使用、 −ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよびこ
れらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と、尿素およ
び尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とが、適当な場合には他の
活性化合物、賦形剤および／または媒体と共に、適当な製剤とされることを特徴
とする、局所適用可能な生薬製剤を製造するための方法に関する。
【００１０】 本発明の生薬製剤は、ヒトおよび動物のいずれにも適用することができる。本
発明の生薬製剤は、化粧品ならびにヒトおよび獣医用医薬品のいずれにも用いる
ことができる。本発明の生薬製剤の使用領域は、皮膚疾患、皮膚の機能障害、皮
膚老化過程および乾燥皮膚状態の治療、予防および／またはメタフィラキシスに
関する。
【００１１】 本発明はさらに、 −ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよびこ
れらの化合物の立体異性体から選択される化合物の、ヒトまたは動物の皮膚、粘
膜および／または爪のより深層への浸透を改善することと、 −ヒトもしくは動物の皮膚の正常な機能および構造の保護、維持、および／も
しくは再生のため、ならびに／または環境に関連する皮膚損傷、例えばＵＶに関
連する皮膚損傷防止と、 −ヒトまたは動物の皮膚の毛髪、皮脂腺および／または汗腺の疾患治療と、 −美容的皮膚治療、特に皮膚ケアのための、局所適用可能な生薬製剤を製造す
るための、 ａ）ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよび
これらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と ｂ）尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物と の使用に関する。
【００１２】 特に、「ヒトの皮膚のより深層へのビオチンの浸透」は、例えば本発明の文脈
においては、ビオチンがヒトの皮膚の角質層を通って浸透することを意味する。
浸透促進剤なしには、ビオチンはヒトの皮膚の角質層を通って浸透しないか、ま
たは有効な濃度で浸透しない。しかし、例えば、局所適用されたビオチンの角質
層を通ってのヒト皮膚への浸透は、ビオチンを浸透促進剤、好ましくは尿素、特
に好ましくは乳濁液中で尿素と組み合わせた場合に改善されることが明らかにさ
れた。このタイプの浸透促進剤とビオチンとの組み合わせは、例えば、生体表皮
へのビオチンの有効な濃度での浸透を可能にすることが明らかにされた。
【００１３】 本発明の文脈において、浸透促進剤は、例えば活性化合物の適用部位における
透過性を高める、または浸透を増大させる物質と定義される。
【００１４】 本発明の生薬製剤の適用により、例えば、皮膚の毛髪、皮脂腺および／または
汗腺の疾患治療のために十分な、少なくとも１０-5ｍｏｌ／ｌの濃度でのビオチ
ンの浸透が可能となる。本発明の生薬製剤の手指および／または足指の爪への使
用により、例えば、爪の深部および／または爪母基への少なくとも１０-5ｍｏｌ
／ｌの濃度でのビオチンの浸透が可能となる。通常、例えば皮膚の有棘細胞層お
よび／または基底細胞層への本発明の生薬製剤の局所適用後およそ１０分から２
４時間で、表皮脂質合成の刺激に適し、少なくとも１０-5ｍｏｌ／ｌのビオチン
濃度が得られる。
【００１５】 さらに、脂質合成に対するビオチンの影響は濃度依存的であることが明らかに
されている。この結果を図１から４に示している。
【００１６】 基質中の低いビオチン濃度（１０-6ｍｏｌ／ｌ）は無効と分類することができ
るが、角化細胞の脂質合成力は基質中のより高いビオチン濃度（１０-5から１０ -3 ｍｏｌ／ｌ）で高めることができた。
【００１７】 ビオチン作用下で、脂肪酸であるミリスチン酸（ＭＡ）、パルミチン酸（ＰＡ
）、ステアリン酸（ＳＡ）およびオレイン酸（ＯＡ）の濃度上昇が、ＨａＣａＴ
角化細胞の培養物および天然ヒト角化細胞の両方で認められた。リノール酸（Ｌ
Ａ）の濃度上昇が認められないことについては、角化細胞が多価不飽和脂肪酸を
独自に合成することができないことと関連して考えるべきである。ヒト培養Ｈａ
ＣａＴ角化細胞に対するビオチンの作用について、結果を図１から４に示してい
る。
【００１８】 ヒト皮膚へのビオチンの浸透は媒体依存的で、Ｗ／Ｏ媒体からの浸透は、より
親水性のＯ／Ｗ媒体からの浸透に比べて著しく低いことも、さらに明らかにされ
ている。しかし、いかなる浸透促進剤も含まない標準的Ｗ／Ｏおよび標準的Ｏ／
Ｗ媒体はいずれも、脂質合成を刺激するのに十分高い表皮ビオチン濃度を達成す
るには適していない。浸透促進剤を含まない標準的Ｏ／Ｗ媒体からのビオチンの
不十分な浸透を、角質層については図５に、表皮については図６に示している（
図５および６のＳＴ Ｏ／Ｗの値参照）。
【００１９】 媒体の最適化が、本発明に従い標準的媒体に尿素を加えることによって達成さ
れた。尿素を標準的媒体に組み込むことによって、本発明の製剤はヒト皮膚への
ビオチンの浸透増大をもたらす結果となる。浸透の増大は用いる媒体の範囲に依
存する。
【００２０】 例えば、Ｏ／Ｗ乳濁液を本発明の１０％尿素と共に用いると、３０分という短
い作用期間の後でも、有効な表皮ビオチン濃度が得られる。効果は３００分の長
期適用期間の後でも認められた。これらの結果を同様に図５および６に示してい
る（図５および６のＵ Ｏ／Ｗの値参照）。
【００２１】 ｅｘ ｖｉｖｏでのヒト皮膚への標準的Ｏ／Ｗ媒体からのビオチン浸透後（Ｓ
Ｔ Ｏ／Ｗの値参照）、および対応する尿素１０重量％含有媒体からのビオチン
浸透後（Ｕ Ｏ／Ｗの値参照）の、真皮におけるビオチン濃度の比較を図７に示
している。
【００２２】 ｅｘ ｖｉｖｏでヒト皮膚に１０重量％の尿素を含む媒体からビオチンを浸透
させた後の真皮におけるビオチン濃度は３０分後と３００分後の両方で０．０１
ｎｍｏｌ／ｍｍ3を著しく下回っている。０．０１ｎｍｏｌ／ｍｍ3の濃度は、図
２から１０-5ｍｏｌ／ｌの有効なビオチン濃度に相当する。このことは、尿素を
含む本発明の製剤の局所適用によって、角質層を通ってのビオチンの浸透が、表
皮における有効ビオチン濃度を超えるが、真皮では不十分であるような様式で有
利に制御できることを示している（図６および７参照）。
【００２３】 ＵＳ５１６６１６８において、ビオチンまたはビオチンの医薬品として許容さ
れる塩を含み、爪疾患の治療に適した局所適用可能な製剤が記載されている。こ
れらの製剤は浸透促進剤、例えばメントール、プロピレングリコール、ジメチル
スルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびアゾンを有
効な量で含むことができる。しかし、浸透促進剤としての尿素または尿素誘導体
について情報はない。
【００２４】 ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよびこれ
らの化合物の立体異性体から選択される化合物は生薬製剤中に、例えば光学異性
体、ジアステレオマーまたはラセミ体として存在することができる。
【００２５】 ビオチンエステルは下記の一般構造式によって特徴付けられる。
【００２６】
【化２】 本発明によれば、Ｒは１から１８個のＣ原子を有する分枝もしくは直鎖アルキ
ル基または１から１８個のＣ原子を有する分枝もしくは直鎖アルケニル基である
。好ましいビオチンエステルはＲがメチルまたはエチルのものである。
【００２７】 ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよびこれ
らの化合物の立体異性体から選択される化合物の中で、ビオチンが好ましく、特
に下記の式のＤ−シス−ヘキサヒドロ−２−オキソチエノ［３，４］ｄ］イミダ
ゾール−４−吉草酸が好ましい。
【００２８】
【化３】 ビオチンは、本発明においていかなる公知の医薬品として許容される塩の形で
製剤に用いることができる。ビオチンの生理学的に許容される好ましい塩は、例
えば、Ｎａ、Ｋ、ＭｇまたはＣａ塩などのアルカリ金属、アルカリ土類金属また
はアンモニウム塩や、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジ
エチルアミノエタノール、エチレンジアミン、ピペリジン、モルホリン、２−ピ
ペリジノエタノール、ベンジルアミンおよびプロカインなどの有機塩基由来の塩
である。
【００２９】 適当な尿素誘導体は、例えば切断後に尿素を放出するものである。尿素誘導体
の中ではアラントインが好ましい。
【００３０】 尿素および尿素誘導体から選択される化合物の中では尿素が好ましい。
【００３１】 本発明の生薬製剤の中では、したがって、ビオチンおよび／または尿素を含む
ものが好ましい。
【００３２】 尿素および尿素誘導体から選択される化合物は、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏ乳濁液な
ど、様々な生薬製剤に混合することができる。尿素はＯ／Ｗ乳濁液に混合するこ
とが好ましい。
【００３３】 生薬製剤は、ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステ
ルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と
、尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とを、適当な場
合には賦形剤および／または媒体と共に、適当な製剤の型とすることによって調
製する。賦形剤および媒体は担体、保存剤および他の通常使用されている賦形剤
の群からのものである。
【００３４】 ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよびこれ
らの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と、尿素および
尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とを主薬とする生薬製剤は、
外用に用いる。
【００３５】 言及されうる使用形態は、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、軟膏、
ゲル、クリーム、ローション、レーキ、粉末、セッケン、界面活性剤含有洗浄調
製物、油および噴霧剤である。ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、
ビオチンエステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは
複数の化合物と、尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物
とに加えて、任意の望ましい通常使用されている媒体、賦形剤および、適当な場
合にはさらなる追加化合物を製剤に加える。
【００３６】 本発明の生薬製剤に任意に含まれる賦形剤および活性化合物は、親水性または
親油性のいずれでもよい。
【００３７】 好ましい賦形剤は、保存剤、抗酸化剤、安定剤、可溶化剤、ビタミン、着色剤
および香り増強剤からなる群由来のものである。
【００３８】 軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、ビオチン、ビオチンの生理学的に許
容される塩、ビオチンエステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択され
る１つまたは複数の化合物と、尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは
複数の化合物とに加えて、通常使用されている媒体、例えば動物および植物性脂
肪、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチ
レングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛ま
たはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【００３９】 粉末および噴霧剤は、ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチ
ンエステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の
化合物と、尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とに加
えて、通常使用されている媒体、例えば乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニ
ウム、ケイ酸カルシウムおよび粉末ポリアミドまたはこれらの物質の混合物を含
むことができる。噴霧剤は通常使用されている噴射剤、例えばクロロフルオロ炭
化水素、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルをさらに含むことができる。
【００４０】 溶液および乳濁液は、ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチ
ンエステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の
化合物と、尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とに加
えて、溶媒、可溶化剤および乳化剤などの通常使用されている媒体、例えば水、
エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール
、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、油、
特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ
油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールならびにソルビタン
の脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【００４１】 懸濁液は、ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステル
およびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と、
尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とに加えて、希釈
液、例えば水、エタノールもしくはプロピレングリコール、懸濁化剤、例えばエ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタンエステルお
よびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化
アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれらの物質の混
合物などの通常使用されている媒体を含むことができる。
【００４２】 セッケンは、ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステ
ルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と
、尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とに加えて、脂
肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸モノエステル塩、脂肪酸蛋白質水解物、イソチオ
ネート、ラノリン、脂肪族アルコール、植物油、植物抽出物、グリセロール、糖
またはこれらの物質の混合物などの通常使用されている媒体を含むことができる
。
【００４３】 界面活性剤含有洗浄製品は、ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、
ビオチンエステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは
複数の化合物と、尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物
とに加えて、脂肪族アルコールサルフェート、脂肪族アルコールエーテルサルフ
ェート、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸蛋白質水解物、イソチオネート、
イミダゾリニウム誘導体、メチルタウレート、サルコシネート、脂肪酸アミドエ
ーテルサルフェート、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリ
セリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物および合成油、ラノリン誘導体、エト
キシ化グリセロール脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などの通常使用
されている媒体を含むことができる。
【００４４】 顔用および体用油は、ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチ
ンエステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の
化合物と、尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とに加
えて、脂肪酸エステルなどの合成油、脂肪族アルコール、シリコーン油、植物油
および油状植物抽出物などの天然油、パラフィン油、ラノリン油またはこれらの
物質の混合物などの通常使用されている媒体を含むことができる。
【００４５】 ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよびこれ
らの化合物の立体異性体から選択される化合物、浸透促進剤もしくは増進剤、な
らびに／または賦形剤は、本発明の生薬製剤中にコロイド担体系に組み込まれ、
特にナノ粒子、リポソームまたはマイクロエマルジョンに組み込まれていること
が好ましい。
【００４６】 さらに典型的な生薬適用形態は、口紅、ケア用リップスティック、マスカラ、
アイライナー、アイシャドウ、ほお紅、粉おしろい、乳液およびろう状化粧品、
ならびに日焼け止め、日焼け前処置および日焼け後処置用の化粧品でもある。
【００４７】 好ましい適用形態はペースト、軟膏、クリーム、乳液、ゲルおよびレーキであ
る。この文脈において、本発明の生薬製剤はＯ／Ｗ乳濁液であることが特に好ま
しい。手指および／または足指の爪への適用は、レーキとして実施することが好
ましい。
【００４８】 ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよびこれ
らの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物の、本発明の生
薬製剤中の比率は、全生薬製剤に対して０．０５から５重量％であることが好ま
しい。
【００４９】 尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物の、本発明の生
薬製剤中の比率は、全生薬製剤に対して１から４０重量％であることが好ましい
。
【００５０】 生薬製剤は、ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステ
ルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と
、尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とに加えて、フ
リーラジカル捕捉剤としての性質を有する１つまたは複数の物質、特にビタミン
Ｅ、ビタミンＣおよび／またはそれらのエステルを含むことが好ましい。フリー
ラジカル捕捉剤としての性質を有する１つまたは複数の化合物の比率は、全生薬
製剤に対して０．０１から３０重量％であることが好ましく、１から３０重量％
であることが特に好ましい。
【００５１】 生薬製剤中で用いることができるすべての化合物または成分は、公知で市販さ
れているか、または公知の方法によって合成することができるかのいずれかであ
る。
【００５２】 下記の実施例は本発明を例示するために示すもので、いかなる場合にも本発明
を限定すると解釈されるべきではない。パーセンテージはすべて、別に示す場合
を除き、重量パーセンテージである。
【００５３】 実施例１および２において下記の化合物または成分を用いた。
【００５４】
【表１】 用いた原料のＩＮＣＩ名は下記のとおりである。
【００５５】
【表２】 実施例において下記の装置および器具を用いた。
【００５６】
【表３】 実施例１および２で用いたＭｃＩｌｏａｉｎｅの緩衝液は、実施例４および５
のビオチンを含まない緩衝液に相当し、下記のとおりに調製される。０．２Ｍリ
ン酸水素二ナトリウム一水和物溶液８６ｍｌを０．１Ｍクエン酸一水和物溶液１
４ｍｌと混合する（ｐＨ：７．２）。
【００５７】 実施例１ ヒト角化細胞の脂質含有量試験 脂質代謝についての試験の実施： ＨａＣａＴ細胞（ヒト成人低カルシウム高温角化細胞）および天然ヒト角化細
胞を、Ｇｉｂｃｏの角化細胞無血清培地（ＳＦＭ）にＢＰＥ（２５μｇ／ｍｌウ
シ脳下垂体抽出物）およびｒＥＧＦ（０．１〜０．２ｎｇ／ｍｌ組換え表皮成長
因子）を加え、強度５％のＣＯ2雰囲気下（ｐＨ７．２〜７．４）、３６．６℃
、低カルシウム状態（０．０９ｍＭ）で、培養フラスコ中で培養（細胞１００万
個／ＳＦＭ ２０ｍｌ）し、播種後３日目にビオチン溶液（ビオチンをＭｃＩｌ
ｏａｉｎｅの緩衝液に溶解；培地濃度１０-7〜１０-3ｍｏｌ／ｌ、溶媒対照）で
処理する。６日目に融合性の単層を回収し、サンプルを調製して、それぞれ３０
０万細胞までのペレットを脂質抽出および蛋白質定量のために用いる。
【００５８】 脂質抽出の実施： ＢｌｉｇｈおよびＤｙｅｒの脂質抽出（Ｂ．Ｅ．Ｂｌｉｇｈ ｅｔ ａｌ．（
１９５９） Ａ ｒａｐｉｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｏｔａｌ ｌｉｐｉｄ
ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３７：９１１−９１７）に従って細胞を抽出する
。細胞ペレットを２０ｍｌの混合溶媒（クロロホルム：メタノール＝２：１）で
処理し、撹拌しながら均質化し、暗所で３０分間振盪しながら抽出する。次いで
、滅菌フィルタを通して濾過し、抽出液を真空ロータリーエバポレータで濃縮す
る。脂質フィルムを４ｍｌのメタノール（ＨＰＬＣ用勾配等級）に取り、ＧＣ−
ＭＳで分析する。
【００５９】 ＧＣ−ＭＳによる脂肪酸の分析： 抽出した角化細胞の脂質をメタノール溶液としてＧＣ−ＭＳで分析し、その中
に含まれる脂肪酸を定量する。蒸発性を改善するために、溶液１００μｌをそれ
ぞれ１μｌの０．２Ｍ水酸化トリメチルスルフィオニウムと反応させ、メチルエ
ステルを得る。
【００６０】
【表４】 蛋白質含有量の定量： 細胞の蛋白質含有量を、蛋白質アッセイキットを用いてＬｏｗｒｙの方法に従
い定量する。キットのための手順（Ｐ ５６５６）に従い調製した後、吸光度読
み取り装置により６９０ｎｍで測定を実施した。
【００６１】 ＨａＣａＴ角化細胞の脂肪酸含有量に対するビオチンの影響の結果を、図１か
ら４にビオチンの様々な濃度（ＭｃＩｌｏａｉｎｅの緩衝液に溶解）毎に示す。
対照として、対応するビオチンを含まない緩衝液作用後のＨａＣａＴ角化細胞の
脂肪酸含有量を図１から４にさらに示す。脂肪酸ミリスチン酸（ＭＡ）、パルミ
チン酸（ＰＡ）、ステアリン酸（ＳＡ）、オレイン酸（ＯＳ）およびリノール酸
（ＬＡ）の含有量を細胞の蛋白質含有量に基づいて示す。
【００６２】 実施例２ ｅｘ ｖｉｖｏでのヒト皮膚に対する浸透試験 モデルおよび実験条件の説明： 摘出したヒト皮膚における異なる乳濁液からのビオチンの浸透挙動を特徴付け
るために、ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルとしてＦＲＡＮＺの拡散セルを選ぶ。モデル
の選択は、モデルのｉｎ ｖｉｔｒｏデータとｉｎ ｖｉｖｏでの結果との間に
相関する結果を認めることができた（Ｒ．Ｊ．Ｆｅｌｄｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．
（１９７０）：Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏ
ｍｐｏｕｎｄｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｉｎ ｍａｎ．Ｊ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．５４：３９９−４０４：Ｔ．Ｊ．Ｆｒａｎｚ（１
９７５）：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｏｎ ｔｈｅ
ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄａｔａ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．
Ｄｅｒｍａｔｏｌ．６４：１９０−１９５）発明者らの経験に基づいている。
【００６３】 ＦＲＡＮＺ拡散セルの基本ユニットは、二重壁の温度制御可能なガラスセクシ
ョンで構成される。撹拌によって持続的に均質状態に保たれる受容液がその中に
含まれる。受容液と直接接触するのは、ガラスリングと金属クランプによって安
定化されたガーゼ上のサンプル物質である。ガラスカバーは、試験期間中にほぼ
一定の水和状態を維持するための蒸発防護の機能を果たす。
【００６４】 受容媒質として水を用いることにより、親水性活性化合物のための「シンク」
状態が、調べようとする媒体の単回適用において実現される。実験条件を標準化
するために、年齢にばらつきの少ない対象物質を用いることができる。
【００６５】 短期および長期にわたる活性化合物の浸透の程度に関する情報を得るために、
３０分および３００分の作用時間後にデータ記録を行う。
【００６６】 ビオチンおよび尿素を含む本発明のＯ／Ｗ乳濁液（含水親水性軟膏）を、下記
の成分から調製する。
【００６７】
【表５】 調製： 活性化合物ビオチンをまずＭｃＩｌｏａｉｎｅの緩衝液に溶解し、尿素と共に
（本発明の尿素含有製剤の場合にのみ適用される）脱塩水に分散させる。次いで
、乳濁液の残りの成分の溶解親油相Ａに水相Ｂを比例的に組み込む。この系を温
度が下がるまで撹拌する。
【００６８】 参照元： （１）Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｒｔｉｎ
Ｌｕｔｈｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈａｌｌｅ−Ｗｉｔｔｅｎｂｅｒｇ （２）Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ ＧｍｂＨ、カールスルーエ （３）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ダルムシュタット 生物材料の調製： 浸透試験に用いる皮膚調製物は、乳房縮小形成手術から得たものである。試験
材料は手術後２時間〜４時間以内に処理する。このために、まず等張ＮａＣｌ溶
液による洗浄を行う。続いて、皮下脂肪組織の機械的除去およびパンチ（ｄ＝２
ｃｍ）を用いての円形断片の調製を行い、後にアルミホイルに個別に包んだ調製
物を急速冷凍庫内に−２０℃で最大３カ月間保存できるようにする。
【００６９】 対象者の年齢は１７歳から５３歳の間で、ほぼ同じ年齢の皮膚を利用する実験
計画の標準化のために試みられた。
【００７０】 放射性同位体標識物質による実験： 実験開始の約３０分前に、ＦＲＡＮＺ拡散セルに受容媒質である水を充填し、
温度を３２℃に調節する。媒体適用の直前に、セルをエタノールに溶解したトレ
ーサー14Ｃ−ビオチン（５μＣｉ）で処理する。未標識調製物との均質な混合お
よび溶媒の完全な蒸発が、ここでは重要と考えられる。次いで、解凍し、凍結水
を乾燥させた皮膚片の全表皮表面に綿棒で約２０ｍｇの乳濁液を均質に適用する
。媒体適用直後、この皮膚片をガーゼ上に置き、拡散セル中に固定する。
【００７１】 ３０分および３００分の実験時間経過後、皮膚をモデルから取り除き、残存す
る製剤を綿棒で注意深く除去する。さらに、アルミホイルで包んだポリスチレン
基板の端に試験物質をピンで固定する必要がある。鋳型を用い、Ｔｅｓａｆｉｌ
ｍを２０回剥離することによって、円形領域（ｄ＝１．６ｃｍ）の角質層を完全
に除去することができ、再現性もある。剥離を２回ずつ分ける（１０×２）こと
により、定量的に測定する。凍結ミクロトーム上で水平切片を調製する（表皮−
８×２０μｍ、真皮−３０×４０μｍ）ためのパンチ生検材料（ｄ＝０．６ｃｍ
）を生体皮膚からそれぞれ３つ採取する。サンプルを定量するために、表皮およ
び真皮切片ならびにパンチの残りをあらかじめシンチレーション測定容器内で１
００μｌまたは１ｍｌのＳｏｌｕｅｎｅに終夜浸して組織を完全に分解し、これ
らをメタノールおよびシンチレータ［ＰＰＯ（２，５−ジフェニルオキサゾール
）４．０ｇおよびＰＯＰＯＰ １，４−ジ−２−（５−フェニルオキサゾール）
ベンゼン０．１ｇのトルエン１．０ｌ溶液）］で処理する。これに続いて、サン
プルを液体シンチレーション計数器で２つのブランク値を加えて測定する。
【００７２】 本発明の１０重量％の尿素を含むこの実施例のＯ／Ｗ軟膏からのビオチン浸透
の結果（Ｕ Ｏ／Ｗの値参照）を、３０分と３００分の作用時間で、角質層につ
いては図５、表皮については表６、真皮については表７に示している。比較とし
て、図５から７には、本発明のＯ／Ｗ軟膏に対応して調製したが、尿素の代わり
に脱塩水５０重量％およびＭｃＩｌｏａｉｎｅ緩衝液５０重量％を含む軟膏から
のビオチン浸透についてさらに示している（ＳＴ Ｏ／Ｗの値参照）。結果は濃
度（角質層、表皮または真皮１ｍｍ3あたりのビオチンｎｍｏｌ）で示している
。
【００７３】 実施例３ ビオチンおよび尿素を含む本発明の手および爪用クリームを、下記の成分から
調整する。
【００７４】
【表６】 用いる保存剤は下記のものであってもよい。
【００７５】 ０．０５％ ４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（Ｎｏ．１０７４２７）、 ０．１５％ ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｎｏ．１０６７５７）または ０．３０％ Ｇｅｒｍａｌｌ １１５（ＩＳＰ、Ｆｒｅｃｈｅｎ）。
【００７６】 調製： Ａ相およびＢ相を別々に合わせて７５℃まで加熱する。次いで、Ｃ相をＢ相に
７５℃で撹拌しながら徐々に加え、均質な混合物が得られるまで撹拌する。次い
で、Ａ相を加え、混合物を均質になるまで撹拌する。この混合物を撹拌しながら
冷却し、約３５℃で香料を加える。
【００７７】 供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、 ダルムシュタット （２）ＩＣＩ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ、エッセン （３）Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ、デュッセルドルフ （４）Ｇｕｓｔａｖ Ｈｅｅｓｓ、シュトゥットガルト （５）Ｒｈｏｄｉａ、フランクフルト （６）Ｓｅｐｐｉｃ、フランス （７）ＢＡＳＦ ＡＧ、ルートヴィヒスハーフェン （８）Ｈ＆Ｒ、ホルツミンデン 実施例４ ビオチンおよび尿素を含む本発明のＯ／Ｗ乳濁液を、下記の成分から調整する
。
【００７８】
【表７】 調製： Ａ相およびＢ相を別々に合わせて７５℃まで加熱する。Ａ相をＢ相に撹拌しな
がら徐々に加え、得られた乳濁液を均質化する。次いで、この混合物を撹拌しな
がら３０℃まで冷却する。
【００７９】 供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、 ダルムシュタット （２）Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ、デュッセルドルフ （３）ＩＣＩ （４）ＩＳＰ 実施例５ ビオチンおよび尿素を含む本発明のＷ／Ｏ乳濁液を、下記の成分から調整する
。
【００８０】
【表８】 調製： Ａ相およびＢ相を別々に合わせて７５℃まで加熱する。次いで、Ｂ相をＡ相に
撹拌しながら徐々に加え、均質化する。次いで、この混合物を撹拌しながら室温
まで冷却する。
【００８１】 供給元： （１）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、 ダルムシュタット （２）Ｔｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｔ （３）Ｈｅｎｋｅｌ ＫＧａＡ、デュッセルドルフ （４）ＩＳＰ
【図面の簡単な説明】
【図１】 脂質合成に対するビオチンの影響
【図２】 脂質合成に対するビオチンの影響
【図３】 脂質合成に対するビオチンの影響
【図４】 脂質合成に対するビオチンの影響
【図５】 ビオチンの浸透濃度（角質層）
【図６】 ビオチンの浸透濃度（表皮）
【図７】 真皮におけるビオチン濃度の比較
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 7/02 Ａ６１Ｋ 7/02 Ｚ 7/021 7/021 7/06 7/06 7/42 7/42 7/48 7/48 7/50 7/50 9/06 9/06 9/08 9/08 9/10 9/10 9/14 9/14 45/00 45/00 47/16 47/16 Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 17/08 17/08 17/10 17/10 17/14 17/14 17/16 17/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ブーンガー、 ヨアヒム ドイツ連邦共和国 デー−64823 グロッ ス−ウームシュタット−ホイバッハ ヴィ ルヘルム−ロイシュナー−シュトラーセ 181 (72)発明者 ドリラー、 ハンスユルゲン ドイツ連邦共和国 デー−64823 グロッ ス−ウームシュタット サント−ティルソ −リンク 71 (72)発明者 ヴォールラブ、 ヴォルフガンク ドイツ連邦共和国 デー−06110 ハルレ ビーセナー シュトラーセ 221シー (72)発明者 モティトシュケ、 ローター ドイツ連邦共和国 デー−40723 ヒルデ ン アーム エイヒエルカンプ 18 (72)発明者 フシュカ、 クリストプ ドイツ連邦共和国 デー−06110 ハルレ グスタフ−ヘルツベルク−シュトラーセ ８ (72)発明者 ノイベルト、 ラインハルト ドイツ連邦共和国 デー−06120 ハルレ シュヴァットシュトラーセ 11エフ Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA09 AA11 AA16 AA22 AA24 AA29 AA51 BB31 CC18 CC24 DD54N FF34 FF68 4C083 AA081 AA111 AA121 AA122 AB171 AB211 AB221 AB352 AB381 AB431 AB441 AC011 AC021 AC022 AC071 AC072 AC101 AC121 AC122 AC151 AC171 AC181 AC182 AC341 AC351 AC352 AC421 AC422 AC432 AC441 AC442 AC482 AC642 AC681 AC682 AC711 AC781 AC791 AC811 AC841 AC851 AD041 AD071 AD151 AD152 AD211 AD241 AD261 AD301 AD351 AD352 AD411 AD511 AD532 AD611 AD612 AD641 AD661 BB04 BB05 BB06 BB12 BB13 BB41 BB44 BB48 BB49 CC04 CC05 CC06 CC12 CC13 CC14 CC19 CC23 CC28 DD08 DD11 DD17 DD22 DD23 DD28 DD30 DD32 DD33 DD41 DD45 EE10 EE12 EE13 EE17 EE22 4C084 AA01 AA02 AA03 AA17 BA44 CA62 MA02 MA05 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA43 MA63 NA05 NA11 ZA892 ZA922 ZC412 4C086 AA01 AA02 CB28 MA03 MA05 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA43 MA63 NA05 NA11 ZA89 ZA92

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ）ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチ
    ンエステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の
    化合物と、 ｂ）尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とを含む、
    生薬製剤。
  2. 【請求項２】 ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエ
    ステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合
    物の比率が、全生薬製剤に対して０．０５から５重量％であることを特徴とする
    、請求項１に記載の生薬製剤。
  3. 【請求項３】 ビオチンを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載
    の生薬製剤。
  4. 【請求項４】 尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合
    物の比率が、全生薬製剤に対して１から４０重量％であることを特徴とする、請
    求項１から３のいずれか一項に記載の生薬製剤。
  5. 【請求項５】 尿素を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一
    項に記載の生薬製剤。
  6. 【請求項６】 ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエ
    ステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合
    物に加え、また尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物に
    加えて、フリーラジカル捕捉剤としての性質を有する１つまたは複数の物質を含
    むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の生薬製剤。
  7. 【請求項７】 溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、
    ローション、レーキ、粉末、セッケン、界面活性剤含有洗浄調製物、油、口紅、
    ケア用リップスティック、マスカラ、アイライナー、アイシャドウ、ほお紅、粉
    おしろい、乳液もしくはろう状化粧品、日焼け止め、日焼け前処置および日焼け
    後処置用の調製物または噴霧剤の形態であることを特徴とする、請求項１から６
    のいずれか一項に記載の生薬製剤。
  8. 【請求項８】 局所適用可能な生薬製剤を製造するための ａ）ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよび
    これらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と、 ｂ）尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物との使用。
  9. 【請求項９】 ヒトまたは動物の皮膚、毛髪および／または爪の疾患または
    機能障害を治療するための、請求項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 皮膚疾患、皮膚の機能障害、皮膚老化過程および乾燥皮膚
    状態の治療、予防および／またはメタフィラキシスのための、請求項８に記載の
    使用。
  11. 【請求項１１】 ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチン
    エステルおよびこれらの化合物の立体異性体から選択される化合物の、ヒトまた
    は動物の皮膚、粘膜および／または爪のより深層への浸透を改善するための、請
    求項８に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 ヒトもしくは動物の皮膚の正常な機能および構造の保護、
    維持、および／もしくは再生のため、ならびに／または環境に関連する皮膚損傷
    防止のための、請求項８に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 ヒトまたは動物の皮膚の毛髪、皮脂腺および／または汗腺
    の疾患治療のための、請求項８に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 美容的皮膚治療のための、請求項８に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 局所適用可能な生薬製剤を製造するため方法であって、 ａ）ビオチン、ビオチンの生理学的に許容される塩、ビオチンエステルおよび
    これらの化合物の立体異性体から選択される１つまたは複数の化合物と、 ｂ）尿素および尿素誘導体から選択される１つまたは複数の化合物とを、適当
    な場合には他の活性化合物、賦形剤および／または媒体と共に、適当な生薬製剤
    とすることを特徴とする方法。
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